Область техники
Настоящее изобретение относится к соединению-антагонисту PD-L1 и способу его применения для лечения/профилактики расстройств, связанных с иммунизацией.
Предшествующий уровень техники
Иммунотерапия опухолей была названа журналом Science самым важным научным прорывом года в 2013 году благодаря своей превосходной эффективности и инновациям. Ожидается, что иммунотерапия опухолей станет инновацией в области лечения опухолей после хирургического вмешательства, химиотерапии, лучевой терапии и таргетной терапии. Иммунотерапия опухолей представляет собой применение иммунологических принципов и методов для улучшения иммуногенности опухолевых клеток и чувствительности к уничтожению эффекторных клеток, стимуляции и усиления противоопухолевого иммунного ответа организма, а также использования иммунных клеток и эффекторных молекул для введения хозяина в организм. Иммунная система убивает опухоли и подавляет их рост. Иммунотерапия опухолей в последнее время привлекает большое внимание и находится в центре внимания в области терапии опухолей. В последние годы хорошие новости об иммунотерапии опухолей продолжаются. В настоящее время иммунотерапия продемонстрировала сильную противоопухолевую активность при лечении некоторых типов опухолей, таких как меланома и немелкоклеточный рак легких, а некоторые препараты для иммунотерапии опухолей были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), одобренные для клинического применения.
PD-1 (рецептор запрограммированной смерти 1, запрограммированная смерть 1) является членом суперсемейства CD28. Иммуномодуляция, нацеленная на PD-1, имеет большое значение в противоопухолевых, противоинфекционных, антиаутоиммунных заболеваниях и выживаемости после трансплантации органов. Его лиганд PD-L1 также может быть использован в качестве мишени, и соответствующее антитело также может играть ту же роль. PD-L1 (лиганд 1 программируемой гибели клеток) представляет собой трансмембранный белок типа 1 с размером 40 кДа. В норме иммунная система реагирует на чужеродные антигены, которые накапливаются в лимфатических узлах или селезенке, способствуя пролиферации антигенспецифических Т-клеток. Комбинация PD-1 и PD-L1 может передавать ингибирующие сигналы и снижать пролиферацию Т-клеток.
Одним из способов, которым опухолевые клетки избегают разрушения Т-клетками, является продукция PD-L1 на их поверхности. Когда PD-1 на поверхности Т-клеток распознает PD-L1, он может передавать ингибирующие сигналы, а Т-клетки не могут обнаруживать опухолевые клетки и посылать сигналы атаки опухолевым клеткам. PD-1 - это новая иммунотерапия, которая ускользает от иммунной системы, обезоружив опухолевые клетки. Механизм действия иммунотерапии PD-1 заключается в разработке специфических белковых антител против PD-1 или PD-L1, блокировании процесса распознавания PD-1 и PD-L1 и частичном восстановлении функции Т-клеток, чтобы Т-клетки могли убивать опухолевые клетки.
PD-1 экспрессируется на активированных Т-клетках, В-клетках, миелоидных клетках и имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2. Оба PD-L1/L2 экспрессируются в антигенпрезентирующих клетках, a PD-L1 также экспрессируется в различных тканях. Связывание PD-1 с PD-L1 опосредует коингибирующий сигнал активации Т-клеток, регулирует активацию и пролиферацию Т-клеток и играет негативную регуляторную роль, аналогичную CTLA-4. Лаборатория китайского ученого Чень Лейпина впервые обнаружила, что PD-L1 в высокой степени экспрессируется в опухолевой ткани и регулирует функцию инфильтрирующих опухоль Т-клеток CD8. Поэтому иммуномодуляция, нацеленная на PD-1/PD-L1, имеет большое значение для борьбы с опухолями. Несколько терапевтических моноклональных антител (mAbs), нацеленных на взаимодействие PD-1/PD-L1, были одобрены FDA США. В дополнение к разработке родственных моноклональных антител, поиск пероральных низкомолекулярных соединений, удобных для больных раком для нацеливания и подавления иммунных контрольных точек, также является передовой областью иммунотерапии опухолей. Низкомолекулярные соединения могут проникать через клеточную мембрану и воздействовать на внутриклеточные мишени, поэтому они имеют широкий спектр применения. Во-вторых, химически модифицированные малые молекулы часто обладают хорошей биодоступностью и податливостью, эффективно избегая разложения и инактивации ферментов в пищеварительном тракте. В-третьих, исследования малых молекул также достаточно развиты с точки зрения производственного процесса, дизайна лекарственных форм и методов введения.
Большинство моноклональных антител (mAbs) вводятся путем внутривенной инъекции в высоких дозах. Низкомолекулярные препараты, которые больше подходят для перорального применения, могут уменьшить серьезные побочные эффекты, связанные с иммунитетом. По сравнению с моноклональными антителами низкомолекулярные ингибиторы лекарств имеют много других преимуществ, таких как более низкая стоимость производства, лучшая стабильность и лучшее проникновение в органы и опухоли. Принимая во внимание многочисленные преимущества кинетических свойств низкомолекулярных препаратов, это позволит обеспечить гибкость дозировки при монотерапии или других комбинированных режимах. Низкомолекулярные соединения настоящего изобретения могут обеспечить более превосходный терапевтический вариант для пациентов и врачей.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изотопное производное, гидрат, изомер, сольват или метаболит:
При этом L1 выбран из групп: - CRARB - и - С(О)-;
L2, L3 выбраны из групп: -(CRCRD)p, -(CRCRD)p-NRa-(CRCRD)q-, -(CRCRD)p-O-(CRCRD)q- и -C(O)-;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой CRL или N;
Каждый R1 независимо представляет собой водород, галоген, нитро, циано или -NRaRb или C1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, -O(C1-C6 алкил), -O(С0-С6 алкилен)(С5-С10 арил), -O(С0-С6 алкилен)(5-10-членный гетероарил), -O(С0-С6 алкилен)(С3-С6 циклоалкил) или -O(С0-С6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил); где заместители выбраны из: -ORa, циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(C1-С6 алкилена)ORa, циано C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, С3-C8 циклоалкила, -C(O)Ra, -(C1-С6алкилен)С(O)Ra, -C(O)ORa, -(C1-C6 алкил)C(O)ORa, -NRaRb, -(C1-C6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb;
R2, R3, R4, R5 каждый независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, -P(O)RaRb, C1-C6 алкил, -O(C1-C6 алкил), -O(С3-С6 циклоалкил), галоген(C1-С6 алкил) или С3-С6 циклоалкил;
Су представляет собой бензольное кольцо или шестичленный гетероарил, замещенные 0, 1, 2 или 3 R6, где шестичленный гетероарил может необязательно содержать 1 или 2 атома азота; где указанный R6 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra или P(O)RaRb или C1-C6 алкил, С3-С6 циклоалкил, -O(C1-C6 алкил), -O(С0-С6 алкилен) (С5-С10 арил), -O(С0-С6 алкилен)(5-10-членный гетероарил), -O(С0-С6 алкилен)(С3-С6 циклоалкил) или-O(С0-С6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил), замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями; где заместитель выбран из: -ORa, циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(C1-C6 алкилена)ORa, цианоС1-C6 алкила, C1-С6 галогеналкила, С3-С8циклоалкила, -C(O)Ra, -(C1-C6 алкилен)С(O)Ra, -C(O)ORa, -(C1-C6 алкилен)С(O)ORa, -NRaRb, -(C1-C6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -SO2Ra, -C(O)NRaSO2Rb или -NRaC(O)Rb;
При этом RL представляет собой: водород, C1-С6 алкил, -O(C1-C6 алкил), -O(С3-С6 циклоалкил), галоген, нитро, циано, -NRaRb, галоген(C1-С6 алкил) или С3-С6 циклоалкил;
Т и А каждый независимо представляет собой: -(C1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен) -(С3-С12 циклоалкил), -(С0-С6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл), -(С0-С6 алкилен) -(С6-С10 арил) или -(С0-С6 алкилен)-(5-10-членный гетероарил), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, причем заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(С0-С6 алкилена)ORa, циано C1-C6 алкила, галоген(C1-C6 алкила), С3-C8 циклоалкила, -(С0-С6 алкилен)С(O)Ra, -(С0-С6 алкилен)C(O)ORa, -(С0-С6 алкенил)C(O)ORa, -(С0-С6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и - NRaC(O)Rb;
При этом RA и RB каждый независимо представляют собой: водород, C1-C6 алкил, -(С0-С3 алкилен)(С3-С12 циклоалкил), -(С0-С3 алкилен)(3-12-членный гетероцикл), галоген(C1-С6 алкил) или галоген, или RA и RB вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
RC и RD каждый независимо представляет собой: водород, C1-С6 алкил, -(С0-С3 алкилен)(С3-С12 циклоалкил), -(С0-С3 алкилен)(3-12-членный гетероцикл), галоген(C1-С6 алкил) или галоген, или RC и RD вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
Ra и Rb каждый независимо представляет собой: водород, C1-C6 алкил, галоген(C1-С6 алкил), -(С0-С6 алкилен)ОН, -(С0-С3 алкилен)(С3-С12 циклоалкил), -(С0-С3 алкилен)(3-12-членный гетероцикл), -(С0-С3 алкилен) (С6-С10-арил), -(С0-С3 алкилен) (5-10-членный гетероарил) или галоген(C1-C6 алкил), или Ra и Rb вместе с атомами, к которым они обычно присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
При этом m и о каждый независимо представляют собой 0, 1 или 2;
При этом р и q каждый независимо представляют собой 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительно соединение формулы (I) имеет следующую структуру формулы (II):
При этом R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, Т, A, W1, W2, m, о имеют значения, определенные в формуле (I);
При этом r представляет собой 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительно соединение формулы (I) имеет следующую структуру формулы (III):
При этом R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, Т, A, W1, W2, m, о имеют значения, определенные в формуле (I);
При этом W3 представляет собой CRM или N;
При этом RM представляет собой: водород, C1-C6 алкил, -O(C1-C6 алкил), -O(С3-С6 циклоалкил), галоген, нитро, циано, -NRaRb, галоген(C1-C6 алкил) или С3-С6 циклоалкил;
При этом r представляет 0, 1 или 2.
Предпочтительно соединение формулы (I) имеет следующую структуру формулы (IV):
При этом R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, Т, A, W1, W2, m, о имеют значения, определенные в формуле (I);
При этом W4 представляет собой CRN или N;
При этом RN представляет собой: водород, C1-С6 алкил, -O(C1-C6 алкил), -O(С3-С6 циклоалкил), галоген, нитро, циано, -NRaRb, галоген(C1-С6 алкил) или С3-С6 циклоалкил;
При этом r представляет собой 0, 1 или 2.
В соединениях по настоящему изобретению L1 предпочтительно выбран из -CRARB-, при этом RA, RB каждый независимо выбран из водорода, галогена, C1-С6 алкила и галоген(C1-C6 алкил), предпочтительно водорода.
В соединениях по настоящему изобретению L2 и L3 каждый предпочтительно независимо выбраны из -CRCRD- и -CRCRD-NRa-(CRCRD)q-, при этом q выбран из 0, 1 или 2, при этом RC, RD каждый независимо выбран из водорода, галогена, C1-C6 алкила и галоген(C1-С6 алкила), предпочтительно водорода; каждый Ra независимо выбран из водорода, C1-С6 алкила, галоген(C1-C6 алкила) и -(С0-С3 алкилена)С3-С12 циклоалкила.
В соединении по настоящему изобретению каждый W1 и W2 предпочтительно независимо представляет собой СН или N.
В соединениях по настоящему изобретению W3 предпочтительно представляет собой СН или N.
В соединениях по настоящему изобретению W4 предпочтительно представляет собой СН или N.
В соединениях настоящего изобретения каждый Т и А предпочтительно независимо представляют собой, замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями: -(C1-C6 алкил), -(С0-С6 алкилен)-(С3-С12 циклоалкил) или -(С0-С6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл), при этом заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, C1-С6 алкила, -(С0-С6 алкилена)ORa, C1-С6 цианоалкила, галоген(C1-C6 алкила), С3-С8 циклоалкила, -(С0-С6 алкилен)С(O)Ra, -(С0-С6 алкилен)C(O)ORa, -(С0-С6 алкенил)C(O)ORa, -(С0-С6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb, при этом Ra и Rb каждый независимо представляют собой водород, C1-С6 алкил или галоген(C1-C6 алкил).
В соединениях по настоящему изобретению каждый Т и А предпочтительно независимо представляют собой C1-С6 алкильную группу, С3-С12 циклоалкильную группу или 3-12-членный гетероцикл, замещенные 0, 1 или 2 заместителями, при этом заместители выбраны из: циано, оксо, -ORa, -(С0-С6 алкилен)C(O)ORa, -(С0-С6 алкенил)C(O)ORa, -NRaC(O)Rb, -NRaSO2Rb и -C(O)NRaSO2Rb, при этом Ra и Rb независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил или галоген(C1-C6 алкил).
В соединениях по настоящему изобретению каждый Т и А предпочтительно независимо представляют собой следующие группы: 
необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, при этом заместители выбраны из: C1-С6 алкила, -ORa, -(С0-С6 алкилена)С(O)Ra и -(С0-С6 алкенил)C(O)ORa, при этом Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил, предпочтительно водород, при этом α представляет собой 1, 2 или 3.
В соединениях по настоящему изобретению, Т и А каждый предпочтительно независимо представляют собой следующие группы:
В соединениях по настоящему изобретению, каждый Т, А предпочтительно независимо представляют собой следующие группы: 
необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, при этом заместители выбраны из: C1-C6 алкила, -ORa и галогена, при этом Re и Ra каждый независимо представляют собой водород или C1-C6 алкил; при этом α представляет собой 1, 2, 3 или 4.
В соединениях по настоящему изобретению, Т и А каждый предпочтительно независимо представляют собой 
при этом Re представляет собой водород или C1-C6 алкил, при этом а представляет собой 1, 2, 3 или 4.
В соединениях по настоящему изобретению, Т и А каждый предпочтительно независимо представляют собой:
В соединениях по настоящему изобретению R1 предпочтительно представляет собой -O(C1-C6 алкил), -O(С0-С6 алкилен)(С5-С10 арил), -O(С0-С6 алкилен)(5-10-членный гетероарил), -O(С0-С6 алкилен)(С3-С6 циклоалкил) или -O(С0-С6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; при этом заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, циано C1-С6 алкила и C1-С6 галогеналкила.
В соединениях по настоящему изобретению R2 предпочтительно представляет собой водород, галоген, нитро, циано, -SO2Ra, C1-С6 алкил, галоген(C1-С6 алкил) или С3-С6 циклоалкил; при этом Ra представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген(C1-C6 алкил).
В соединениях по настоящему изобретению, R3 и R4 каждый предпочтительно независимо представляют собой водород, галоген, нитро или циано.
В соединениях по настоящему изобретению R5 предпочтительно представляет собой водород, галоген, нитро, циано, C1-С6 алкил, галоген(C1-C6 алкил) или С3-С6 циклоалкил.
В соединениях по настоящему изобретению, R6 предпочтительно представляет собой водород, галоген, нитро, циано, -SO2Ra, C1-С6 алкил, галоген(C1-C6 алкил) или С3-С6 циклоалкил, или -O(C1-C6 алкил), -O(С0-С6 алкилен) (С5-С10 арил), -O(С0-С6 алкилен)(5-10-членный гетероарил), -O(С0-С6 алкилен)(С3-С6 циклоалкил) или -O(С0-С6 алкилен) (3-6-членный гетероциклоалкил), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; при этом заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, циано C1-C6 алкила и C1-C6 галогеналкила.
В соединениях по настоящему изобретению RL предпочтительно представляет собой водород или галоген.
В соединениях по настоящему изобретению, RM и RN каждый предпочтительно независимо представляют собой водород.
Подробное описание настоящего изобретения
В частности, настоящее изобретение обеспечивает соединения, имеющие следующие структуры:
В дополнение к этому настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и необязательно дополнительно содержащую дополнительные терапевтические агенты и/или ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, которое можно лечить путем ингибирования связывания PD-L1 с PD-1. Предпочтительно заболевание выбирают из опухолей, рака, вирусных инфекций, заболеваний, связанных с воспалением и аутоиммунных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1. Предпочтительно заболевание или нарушение выбирают из опухолей, рака, вирусных инфекций, заболеваний, связанных с воспалением и аутоиммунных заболеваний.
Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения заболеваний или состояний (предпочтительно опухолей, рака, вирусных инфекций, заболеваний, связанных с воспалением и аутоиммунных заболеваний), которые можно лечить путем ингибирования связывания PD-L1 с PD-1, включающий введение соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ профилактики или лечения заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Термин "заболевание или нарушение, реагирующее на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1" означает любое заболевание или нарушение, при котором прогрессирование заболевания можно изменить путем ингибирования связывания PD-L1 с PD-1, или может привести к облегчению, подавлению, устранению и улучшению последствий заболеваний, состояний, расстройств и т.д. или предотвращение таких заболеваний или состояний. Предпочтительно заболевание или нарушение, реагирующее на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1, выбирают из группы, состоящей из опухолей, рака, вирусных инфекций, заболеваний, связанных с воспалением и аутоиммунных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования связывания PD-L1 с PD-1, который включает воздействие соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению на указанные PD-L1 и/или PD-1.
В вышеописанных вариантах осуществления, относящихся к соединениям, фармацевтическим композициям, а также применениям и способам применения соединений или фармацевтических композиций по настоящему изобретению, указанные соединения по настоящему изобретению, в частности, включают форму их фармацевтически приемлемых солей.
Репрезентативные примеры воспалительных, аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний могут включать, но не ограничиваются ими, артрит, ревматоидный артрит, спондилоартрит, подагрический артрит, остеоартрит, ювенильный артрит, другие артриты, волчанку, системную красную волчанку (SLE), кожные заболевания, псориаз, экзема, дерматит, аллергический дерматит, боль, заболевание легких, воспаление легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), легочный саркоидоз, хроническое воспалительное заболевание легких, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемически-реперфузионное повреждение миокарда, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, синдром раздраженного кишечника, астма, синдром Шегрена, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, крапивница (краснуха), рассеянный склероз, склеродермия, отторжение трансплантата органов, ксенотрансплантация, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP), болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, заболевания, связанные с диабетом, воспаления, воспалительные заболевания органов малого таза, аллергический ринит, аллергический бронхит, аллергический синусит, лейкемия, лимфома, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, миелома, острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), волосатоклеточный лейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, множественная миелома, миелодиспластический синдром (MDS), миелопролиферативная опухоль (MPN), Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и фолликулярная лимфома.
Репрезентативные примеры рака или опухолей могут включать, но не ограничиваются ими, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак молочной железы, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак легких, рак костей, рак головного мозга, нейроцитому, рак прямой кишки, рак толстой кишки, семейный аденоматозный полипозный рак, наследственный неполипозный колоректальный рак, рак пищевода, рак губы, рак гортани, рак гортаноглотки, рак языка, рак слюнных желез, рак желудка, аденокарцинома, медуллярный рак щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы, рак почки, рак почечной паренхимы, рак яичников, рак шейки матки, рак эндометрия, хориокарцинома, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак яичка, рак мочевыводящих путей, меланома, опухоли головного мозга, такие как глиобластома, астроцитома, менингиома, медуллобластома и периферическая нейроэктодермальная опухоль, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, острый лимфобластный лейкоз (ALL), хронический лимфолейкоз (CLL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), Т-клеточная лейкозная лимфома взрослых, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), Гепатоцеллюлярная карцинома, карцинома желчного пузыря, карцинома бронхов, мелко клеточный рак легкого, не мелко клеточный рак легкого, множественная миелома, базальноклеточная опухоль, тератома, ретинобластома, хориоидальная меланома, семинома, рабдомиосаркома, краниофарингиома, остеосаркома, хондросаркома, саркома, липосаркома, фибросаркома, саркома Юинга или плазмоцитома.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут оказывать усиленное противораковое действие при введении в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами или ингибиторами иммунных контрольных точек для лечения рака или опухолей.
Репрезентативные примеры терапевтических агентов для лечения рака или опухолей могут включать, но не ограничиваться ими, ингибиторы передачи клеточных сигналов, хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, карбамоилустин, ломустин, стрептозотоцин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, дакарбазин, темозоломид, прокарбазин, метотрексат, фторурацил, цитарабин, гемцитабин, сульфгидрилпурин, флударабин, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, доцетаксел, топотекан, иринотекан, этопозид, трабектедин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, дауномицин, митоксантрон, микстомицин, блеомицин, блеомицин, тамоксифен, флутамид, аналоги гонарелина, мегестрол кетоны, преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон, талидомид, интерферона, кальция фолинат, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, афатиниб, алисертиб, амуватиниб, апатиниб, акситиниб, бортезомиб, бозутиниб, бритиниб, кабозантиниб, седираниб, креноланиб, кризотиниб, дабрафениб, дакомитиниб, дануцетиб, дазатиниб, довитиниб, эрлотиниб, форетиниб, ганетеспиб, гефитиниб, ибрутиниб, котиниб, иматиниб, инипариб, лапатиниб, ленватиниб, линифаниб, линзитиниб, маситиниб, момелотиниб, мотисаниб, нератиниб, нилотиниб, нирапариб, опрозомиб, олапариб, пазопаниб, пиктилисиб, понатиниб, квизартиниб, регорафениб, ригосертиб, рукапариб, руксолитиниб, цикатиниб, саридегиб, Сорафениб, Сунитиниб, Тиратиниб, тивантиниб, тивозаниб, тофацитиниб, траметиниб, вандетаниб, велипариб, вемурафениб, вемодаги, воласертиб, алемтузумаб, бевацизумаб, белемумаб ведотин, катуксимаб, цетуксимаб, деносумаб, гемтузумаб, ипилимумаб, нимотузумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумумаб, трастузумаб, PI3K ингибиторы, CSF1R ингибиторы, А2А и/или А2В антагонист рецептора, IDO ингибитор, антитело анти-PD-1, LAG3 антитело, антитело TIM-3 и антитело анти-CTLA-4 или любая их комбинация.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут обеспечивать усиление терапевтического эффекта при введении в комбинации с дополнительными терапевтическими агентами, применимыми при лечении воспалительных, аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний.
Репрезентативные примеры терапевтических средств для лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и иммуноопосредованных заболеваний могут включать, но не ограничиваться ими, стероидные препараты (например, преднизолон, преднизолон, метилпреднизон, кортизон, гидроксикортизон, бетаметазон, дексаметазон и др.), метотрексат, лефлуномид, анти-TNFα агенты (например, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб и др.), ингибитор кальциневрина (например, такролимус, пимекролимус и др.) и антигистаминные препараты (например, димедрол, гидроксизин, лоратадин, эбастин, кетотифен, цетиризин, левоцетиризин, фексофенадин и др.), и по меньшей мере одно выбранное из них терапевтическое средство может быть включено в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль можно вводить перорально или парентерально в качестве активного ингредиента в эффективном количестве от 0,1 до 2000 мг/кг массы тела/сутки у млекопитающих, включая человека (около 70 кг массы тела). Предпочтительно от 1 до 1000 мг/кг массы тела/день и вводить в виде одной или 4 разделенных доз в день или по графику. Дозировка активного ингредиента может быть скорректирована в соответствии с рядом соответствующих факторов, таких как состояние субъекта, подлежащего лечению, тип и тяжесть заболевания, частота введения и мнение врача. В некоторых случаях могут быть уместны количества, меньшие, чем указанные выше дозы. Можно использовать количество, превышающее указанную выше дозу, если оно не вызывает неблагоприятных побочных эффектов, и это количество можно вводить несколько приемов в день.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу ингибирования PD-L1, включающему воздействие соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической комбинации по настоящему изобретению на PD-L1.
Определения
Особо следует отметить, что в данном тексте при ссылке на «соединение», имеющее конкретную структурную формулу, его стереоизомеры, диастереомеры, энантиомеры, рацемические смеси и изотопы, как правило, также охватываются производными, а также фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, гидратами и подобные в их альтернативных формах. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что соли, сольваты и гидраты соединения представляют собой альтернативные существующие формы соединения, и все они могут быть превращены в соединение при определенных условиях, фармацевтически приемлемые соли, а также их сольваты и гидраты.
Аналогичным образом, когда речь идет о соединении в данном документе, обычно также включаются его пролекарства, метаболиты и оксиды азота.
Лекарственные соли или фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть получены с использованием неорганических или органических кислот, и «лекарственные соли» или «фармацевтически приемлемые соли» относятся к таким солям. В рамках разумного медицинского заключения они пригодны для контакта с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.д., что можно назвать разумным соотношением польза/риск. Соли могут быть получены на месте во время окончательного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно путем взаимодействия свободного основания или свободной кислоты с подходящим реагентом, как описано ниже. Например, свободное основание можно вводить в реакцию с подходящей кислотой. Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотный фрагмент, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия) и соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция или магния). Примерами лекарственных солей присоединения нетоксичных кислот являются аминогруппы с неорганическими кислотами (например, соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной и хлорной) или органическими кислотами (например, уксусной, щавелевой, малеиновой, винной, лимонной кислотой, янтарной кислотой или малоновой кислотой), или с использованием других способов, известных в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат натрия, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, лаурилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицеринфосфат, глюконат., гептаноат, капроат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, мезилат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, горькая соль, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, соль п-толуолсульфоновой кислоты, ундеканоат, валерат и т.д. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные соли аммония, соли четвертичного аммония и катионы аммония, образованные противоионами, например, галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкилсульфонаты и арилсульфонаты.
Лекарственные соли по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, например, путем растворения соединения по настоящему изобретению в смешиваемом с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол и ацетонитрил, с добавлением к нему избытка органического кислотой или водной минеральной кислотой для осаждения соли из полученной смеси, удаления из нее растворителя и оставшейся свободной кислоты и выделения осажденной соли.
Прекурсоры или метаболиты, описанные в настоящем изобретении, могут быть предшественниками или метаболитами, известными в данной области, при условии, что предшественники или метаболиты метаболизируются in vivo с образованием соединений. Например, «пролекарства» относятся к тем пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые, в рамках здравого медицинского заключения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., соответствуют разумному соотношению польза/риск и эффективны для применения по назначению. Термин «пролекарство» относится к соединению, которое подвергается быстрой трансформации в организме с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы, например, посредством метаболизма в организме или N-деметилирования соединений изобретения.
Используемый здесь термин «сольват» означает физическую ассоциацию соединения по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, будь то органического или неорганического. Эта физическая ассоциация включает водородные связи. В некоторых случаях, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества, сольват можно выделить. Молекулы растворителя в сольвате могут находиться в правильном и/или неупорядоченном расположении. Сольваты могут содержать стехиометрические или нестехиометрические количества молекул растворителя. «Сольваты» включает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Примеры сольватов включают, но не ограничиваются ими, гидраты, этаноляты, метанолаты и изопропанолаты. Методы сольватации хорошо известны в данной области техники.
«Стереоизомерия» в настоящем изобретении подразделяется на конформационную изомерию и конфигурационную изомерию, и конфигурационная изомерия также может быть разделена на цис-транс-изомерию и оптическую изомерию (т.е. оптическую изомерию). Конформационная изомерия относится к стереоизомерному явлению, при котором атомы или группы атомов в молекуле имеют различное расположение в пространстве из-за вращения или скручивания углерода и одинарных углеродных связей в органических молекулах с определенной конфигурацией. Обычными являются алканы и кольца. Структуры алканов, такие как конформации стула и лодки, которые встречаются в структуре циклогексана. «Стереоизомер» означает, что соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько центров асимметрии и, таким образом, доступны в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Соединения по настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии, каждый из которых будет давать два оптических изомера. Объем настоящего изобретения включает все возможные оптические изомеры и диастереомерные смеси, а также чистое или частично чистое соединение. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в таутомерных формах, имеющих различные точки присоединения водорода за счет смещения одной или нескольких двойных связей. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Каждый таутомер и их смеси входят в состав соединений по настоящему изобретению. Энантиомеры, диастереомеры, рацематы, мезомеры, цис-транс-изомеры, таутомеры, геометрические изомеры, эпимеры всех соединений формулы (I). Конструкты и их смеси и т.д. все входят в объем настоящего изобретения.
«Изотопные производные» по настоящему изобретению относятся к молекулам, в которых соединения помечены изотопами в этом патенте. В качестве изотопных маркеров обычно используются следующие изотопы: изотопы водорода: 2Н и 3Н; изотопы углерода: 11С, 13С и 14С; изотопы хлора: 35Cl и 37Cl; изотопы фтора: 18F; изотопы йода: 123I и 125I; изотоп азота: 13N и 15N; изотоп кислорода: 15O, 17O и 18O и изотопы серы 35S. Эти изотопно-меченые соединения можно использовать для изучения распределения лекарственных молекул в тканях. В частности, более широко используются дейтерий 2Н и углерод 13С, поскольку их легче метить и обнаруживать. Замена некоторых тяжелых изотопов, таких как дейтерий (2Н), может повысить метаболическую стабильность, продлить период полувыведения и, таким образом, обеспечить терапевтические преимущества с целью снижения доз. Соединения, меченные изотопами, обычно синтезируют из меченых исходных материалов, и их синтез осуществляют с использованием известных методов синтеза, как и для соединений, не меченных изотопами.
Соединения или фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с любым из обычных способов в дозированных формах, таких как таблетки, гранулы для перорального или парентерального введения (включая внутримышечный, внутривенный и подкожный пути, внутриопухолевую инъекцию), порошок, капсула, сироп, эмульсия, микроэмульсия, раствор или суспензия.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для перорального введения могут быть приготовлены путем смешивания активного ингредиента с носителем, таким как: целлюлоза, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, декстроза, фосфат кальция, стеариновая кислота, твердая жирная кислота магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгаторы и разбавители. Примерами носителей, используемых в композициях для инъекций по настоящему изобретению, являются вода, солевые растворы, растворы декстрозы, декстрозоподобные растворы (glucose-like solution), спирты, гликоли, простые эфиры (например, полиэтиленгликоль 400), масла, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды, поверхностно-активные вещества, суспендирующие и эмульгирующие агенты.
Другие особенности этого изобретения станут очевидными в ходе описания примерных вариантов осуществления этого изобретения, которые даны для иллюстрации изобретения, а не для его ограничения, и следующие примеры были подготовлены с использованием способов, раскрытых в этом изобретении.
Если не указано иное, термины, используемые в данной заявке (включая описание и формулу), определяются следующим образом. Следует отметить, что в описании и формуле изобретения форма единственного числа «а» включает множественное число, если контекст явно не требует иного. Если не указано иное, использовали обычные методы масс-спектрометрии, ядерного магнитного резонанса, ВЭЖХ, белковой химии, биохимии, методов рекомбинантной ДНК и фармакологии. В данной заявке использование «или» или «и» означает «и/или», если не указано иное.
В описании и формуле данные или название должны охватывать все стерео-и оптические изомеры и рацематы, в которых существуют вышеуказанные изомеры. Если не указано иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы входят в объем настоящего изобретения. В соединениях также могут существовать многочисленные геометрические изомеры двойных связей С=С, двойных связей C=N, кольцевых систем и т.д., и все такие стабильные изомеры охватываются настоящим изобретением. Настоящее изобретение описывает цис- и транс- (или Е- и Z-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, которые могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению и полученных с их помощью промежуточных соединений, считаются частью этого изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов их можно разделить обычными методами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. В зависимости от условий процесса конечный продукт изобретения получают в свободной (нейтральной) или солевой форме. Как свободные формы, так и соли этих конечных продуктов входят в объем настоящего изобретения. При желании одну форму соединения можно превратить в другую. Свободные основания или кислоты можно превратить в соли; соли можно превратить в свободные соединения или другую соль; смеси изомерных соединений по настоящему изобретению можно разделить на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободные формы и соли могут существовать в различных таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещаются в другие части молекулы, и химические связи между атомами молекулы таким образом перестраиваются. Следует понимать, что все таутомерные формы, которые могут существовать, охватываются настоящим изобретением.
Если не указано иное, определения заместителей по настоящему изобретению являются независимыми, а не взаимосвязанными, например, для Ra (или Rb) в заместителях они независимы в определениях разных заместителей. В частности, выбор определения для Ra (или Rb) в одном заместителе не означает, что Ra (или Rb) имеет такое же определение в других заместителях. Более конкретно, например (чтобы перечислить только неполный список) для NRaRb, когда определение Ra (или Rb) выбрано из водорода, это не означает, что в -С(О)-NRaRb Ra (или Rb) должен быть водородом.
Если не указано иное, когда заместитель обозначен как «необязательно замещенный», заместитель выбран, например, из таких заместителей, как алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, галоген, гидрокси, алкокси, оксо, алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, арилалкиламино, дизамещенные аминогруппы (где два аминозаместителя выбраны из алкила, арила или арилалкила), алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, замещенные алканоиламино, замещенный ариламино, замещенный аралканоиламино, тио, алкилтио, арилтио, арилалкилтио, арилтиокарбонил, арилалкилтиокарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, арилалкилсульфонил, сульфонамидо, например -SO2NH2, замещенные сульфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамоил, такие как -CONH2, замещенные карбамоильные группы, такие как -CONH алкил, -CONH арил, -CONH арилалкил, или имеющие два заместителя у атома азота, выбранные из алкила, арила или арилалкила, алкоксикарбонил, арил, замещенный арил, гуанидино, гетероциклические группы, такие как индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пирролидинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил и т.д., и замещенный гетероциклил.
Термины "алкил" или "алкилен", используемые здесь, предназначены для включения насыщенных алифатических углеводородных групп с разветвленной и прямой цепью, имеющих указанное число атомов углерода. Например, "С1-С6 алкил" означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентильное основание.
Термин «алкенил» относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или несколько двойных связей и обычно длиной от 2 до 20 атомов углерода. Например, «С2-С6 алкенил» содержит от двух до шести атомов углерода. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, винил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и т.п.
Термин "алкинил" относится к углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей одну или несколько тройных связей и обычно длиной от 2 до 20 атомов углерода. Например, "С2-С6 алкинил" содержит от двух до шести атомов углерода. Репрезентативные алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, например, этинил, 1-пропинил, 1-бутинил и т.п.
Термин "алкокси" или "алкилокси" относится к -О-алкилу. Предполагается, что "C1-С6 алкокси" (или алкилокси) включает C1, С2, С3, С4, С5, С6 алкокси. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, "алкилтио" или "тиоалкокси" представляет собой алкильную группу, как определено выше, имеющую указанное число атомов углерода, присоединенных через серный мостик, например, метил-S- и этил-S-.
Термин «карбонил» относится к органической функциональной группе (С=O), состоящей из двух атомов, углерода и кислорода, связанных двойной связью.
Термин "арил", сам по себе или как часть большего фрагмента, такого как "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к одиночному кольцу, содержащему в общей сложности от 5 до 12 членов в кольце, бициклическим или трициклическим кольцевым системам, где по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и при этом каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов кольца. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения "арил" относится к ароматической кольцевой системе, включающей, но не ограничивающейся этим, фенил, бифенил, инданил, 1-нафтил, 2-нафтил и тетрагидронафталиновое основание. Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к алкильному остатку, присоединенному к арильному кольцу. Неограничивающие примеры включают бензил, фенетил и т.п. Конденсированная арильная группа может быть присоединена к другой группе в подходящем положении на циклоалкильном или ароматическом кольце. Например, пунктирные линии, проведенные из системы колец, указывают, что связь может быть присоединена к любому подходящему атому кольца.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклической или бициклической циклической алкильной группе. Моноциклический циклический алкил относится к неразветвленному или разветвленному циклическому алкилу включая, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил, пропил с 1-метильным кольцом и 2-метилциклопропил. Бициклические циклические алкильные группы включают мостиковые, спиро- или конденсированные циклоалкильные группы.
Термин "циклоалкенил" относится к моноциклической или бициклической циклической алкенильной группе. Моноциклический циклический алкенил относится к неразветвленному или разветвленному циклическому алкенилу включая, но не ограничиваясь ими, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и норборненил, 1-метилциклопропенил и 2-метилциклопропенил. Бициклические циклические алкенильные группы включают мостиковые, спиро- или циклические алкенильные группы с конденсированным кольцом.
"Гало" или "галоген" включает фтор, хлор, бром и йод. Предполагается, что "галогеналкил" включает насыщенные алифатические углеводородные группы с разветвленной и прямой цепью, имеющие указанное число атомов углерода и замещенные одним или несколькими галогенами. Примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторэтилпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкильных групп также включают "фторалкильные группы", которые предназначены для включения насыщенных алифатических углеводородных групп с разветвленной и прямой цепью, имеющих указанное число атомов углерода и замещенных одним или несколькими атомами фтора.
"Галоалкокси" или "галогеналкилокси" означает галогеналкильную группу, как определено выше, имеющую указанное число атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, подразумевается, что "C1-C6 галогеналкокси" включает C1, С2, С3, С4, С5, С6 галогеналкокси. Примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, "галогеналкилтио" или "тиогалогеналкокси" представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, имеющую указанное число атомов углерода, присоединенных через серный мостик, например, трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
В настоящем раскрытии выражение Сх1-Сх2 используется при ссылке на некоторые замещающие группы, что означает, что количество атомов углерода в замещающих группах может быть от x1 до х2. Например, C0-C8 означает, что группа содержит 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, C1-C8 означает, что группа содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 атомов углерода, или 8 атомов углерода, С2-С8 означает, что группа содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, С3-C8 означает, что группа содержит 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, С4-С8 означает, что группа содержит 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, С0-С6 означает, что группа содержит 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, C1-C6 означает группу содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, Сг-Сб означает, что группа содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, С3-С6 означает, что группа содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
В данном раскрытии выражение «х1-х2-членное кольцо» используется в отношении циклических групп, таких как арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, которое относится к кольцевым атомам группы. Число может быть от x1 до х2. Например, 3-12-членная циклическая группа может представлять собой 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-членное кольцо, а количество атомов в кольце может составлять 3, 4, 5, 6., 7, 8, 9, 10, 11 или 12; 3-6-членное кольцо означающее, что циклическая группа может быть 3-, 4-, 5- или 6-членным кольцом, а количество атомов в кольце может быть 3, 4, 5 или 6; 3-8-членным кольцом означающим, что циклическая группа группа может быть 3, 4, 5, 6, 7 или 8-членным кольцом, а количество атомов в кольце может быть 3, 4, 5, 6, 7 или 8; 3-9-членным кольцом, означающим, что циклическая группа может быть 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9-членным кольцом, число атомов кольца может быть 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9; 4-7-членным кольцом означающим, что циклическая группа может быть 4-, 5-, 6- или 7-членным кольцом, а число атомов в кольце может быть 4, 5, 6 или 7; 5-8-членным кольцом означающим, что циклическая группа может быть 5, 6, 7 или 8-членным кольцом, а количество атомов в кольце может быть 5, 6, 7 или 8; 5-12-членным кольцом означающим, что циклическая группа может быть 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-членным кольцом, количество атомов в кольце может быть 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; 6-12-членным кольцом означающим, что циклическая группа может быть 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12-членным кольцом, количество атомов в кольце может быть 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12. Атомы кольца могут быть атомами углерода или гетероатомами, например, гетероатомами, выбранными из N, О и S. Когда кольцо представляет собой гетероцикл, гетероцикл может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более кольцевых гетероатомов, например, выбранных из N, О и S гетероатомов.
В контексте настоящего изобретения каждый из одного или нескольких галогенов может быть независимо выбран из фтора, хлора, брома и йода.
Термин "гетероарил" означает стабильные 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные ароматические моноциклические или ароматические бициклические или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-членные ароматические полициклические гетероциклы, которые являются полностью ненасыщенными, частично ненасыщенными и содержат атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и включают любую из следующих полициклических групп, где любой гетероцикл, как определено выше, представляет собой сливаются с бензольным кольцом. Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены. Атомы азота являются замещенными или незамещенными (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или, если определено, другой заместитель). Гетероциклы могут быть присоединены к их боковым группам на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные здесь гетероциклильные группы могут быть замещены у атома углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Азот в гетероцикле может быть необязательно кватернизован. Предпочтительно, когда общее количество атомов S и О в гетероцикле превышает 1, эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее количество атомов S и О в гетероцикле не превышало одного. При использовании термина "гетероцикл" подразумевается, что он включает гетероарильные группы. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, акридинил, азетидин, акридин, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, 4аН-карбазолил, карболин, хроманил, хроменил, циннолин, декагидрохинолинил, 2Н, 6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофуранил, фуранил, фуранил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, Ш-индазолил, имидазопиридил, псевдоиндоленил, индоленил, индолинил, индолил, ЗН-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолин, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридил, изоксазолил, изооксан оксазопиридил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридил, оксазолидинил, рилен, оксиндол, пиримидинил, фенантридин, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, фенокстиил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидинил, пиперонил, птеридинилпиридил, пиразинил, пуринил, пиразолинил, пиразолопиридил, пиразолил, пиридазинил, пир ид оксазолил, пирид о имидазолил, пиридотиазолил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, пирролидил, 2-пирролидинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хиназинил, хиноксалинил, тетрагидроаклилинил, хинузолилин тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазол основание, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндилдолил, индолин, 1H-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил. Термин "гетероарил" может также включать биарильные структуры, образованные определенным выше "арилом" и моноциклическим "гетероарилом", такие как, но не ограничиваясь ими, "-фенилбипиридил-", "-фенилбипиримидинил", "-пиридилбифенил", "-пиридилбипиримидинил-", "-пиримидинилбифенил-", где настоящее изобретение также включает конденсированные кольца, содержащие, например, указанные выше гетероциклы и спиросоединения.
Используемый здесь термин "гетероциклоалкил" или "гетероцикл" относится к моноциклической гетероциклоалкильной системе или бициклической гетероциклоалкильной системе, а также включает спирогетероцикл или мостиковый гетероциклоалкил. Моно циклический гетероциклоалкил относится к насыщенной или ненасыщенной, но не ароматической циклической алкильной системе, содержащей по крайней мере один гетероатом, выбранный из О, N, S, Р. Бициклические гетероциклоалкильные системы относятся к гетероциклоалкильной группе, конденсированной с фенильной группой, или к циклоалкильной группе, или к циклоалкенильной группе, или к гетероциклоалкильной группе, или к гетероарильной группе. Предпочтительно "гетероциклоалкил" или "гетероцикл" содержит по меньшей мере один или два гетероатома, выбранных из О, N и S.
Термин "мостиковый циклоалкил", используемый здесь, относится к полициклическим соединениям, имеющим два или более общих атомов углерода. Его можно разделить на бициклические мостиковые циклические углеводороды и полициклические мостиковые циклические углеводороды. Первый состоит из двух алициклических колец, имеющих более двух общих атомов углерода, второй представляет собой мостиковый циклический углеводород, состоящий из трех и более колец.
Используемый здесь термин "спироциклоалкил" относится к полициклическим углеводородам, в которых один атом углерода (называемый спироатомом) является общим для моноциклических колец.
Термин "мостиковая гетероциклическая группа", используемый в данном документе, относится к полициклическому соединению с общими двумя или более атомами углерода, и кольцо содержит по меньшей мере один атом, выбранный из О, N и S. Его можно разделить на бициклические мостиковые гетероциклы и полициклические мостиковые гетероциклы.
Термин "гетероспироциклил", используемый в данном документе, относится к полициклическим углеводородам с одним атомом углерода (называемым спироатомом), общим для одиночных колец, и кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S.
Термин "замещенный", используемый здесь, означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой при условии, что нормальные валентности сохраняются, и замещение приводит к стабильному соединению. Используемый здесь термин "кольцевая двойная связь" представляет собой двойную связь, образованную между двумя соседними кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
Когда атомы азота (например, амины) присутствуют в соединениях по настоящему изобретению, эти атомы азота могут быть преобразованы в N-оксиды обработкой окислителями (например, mCPBA и/или перекисью водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Соответственно, считается, что как показанный, так и заявляемый атомы азота охватывают как показанный азот, так и его N-оксиды для получения производных изобретения.
Когда какая-либо переменная встречается более одного раза в любой композиции или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-3 группами R, группа необязательно может быть замещена группами R в количестве до трех, и в каждом случае R независимо выбран из определения R. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Термин "пациент", используемый здесь, относится к организму, подвергаемому лечению способами по настоящему изобретению. Такие организмы предпочтительно включают, но не ограничиваются ими, млекопитающих (например, мышей, приматов/обезьян, лошадей, крупного рогатого скота, свиней, собак, кошек и т.д.) и наиболее предпочтительно относятся к людям.
Термин "эффективное количество", используемый здесь, означает количество лекарственного средства или агента (т.е. соединения по изобретению), которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, например, требуемый исследователем или клиницист. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое приводит к улучшению лечения, излечению, предотвращению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению частоты заболевания по сравнению с соответствующим субъектом, не получающим таких количествах или скорости прогрессирования заболевания. Эффективное количество можно вводить за один или несколько приемов или доз, и его не предполагается ограничивать конкретным составом или путем введения. Термин также включает в себя количество, эффективное для улучшения нормальной физиологии.
Используемый здесь термин «лечение» включает его широкое значение, охватывающее терапевтическое и/или профилактическое лечение субъекта. В частности, «лечение» включает любое лечение, которое приводит к облегчению, ингибированию, устранению и улучшению и/или предупреждению состояния, заболевания, расстройства и т.д., такое как облегчение, уменьшение, модулирование, улучшение, устранение, предотвращение или облегчение его симптома. Терапевтическое лечение включает облегчение, ингибирование или улучшение симптомов или состояний заболевания, замедление развития осложнений, ослабление основного метаболического синдрома, торможение развития заболевания или симптома, например контроль развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или симптома; позволяет уменьшить заболевание или симптомы; облегчить осложнения, вызванные заболеванием или симптомами, или лечить симптомы, вызванные заболеванием или симптомами. Профилактическое лечение включает предварительное лечение для предотвращения, блокирования или задержки, замедления начала или прогрессирования или снижения тяжести заболевания или расстройства.
Подобным образом, "терапевтические средства" также включают средства или средства, обеспечивающие терапевтическое и/или профилактическое лечение субъекта.
Термины "фармацевтически приемлемый" или "фармацевтически приемлемый" используются здесь для обозначения тех соединений, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках здравого медицинского суждения, подходят для контакта с тканями человека и животных, токсичность, раздражение, аллергические реакции и/или другие проблемы или осложнения и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.
Некоторые аптечные и медицинские термины
Термин "рак", используемый в настоящем документе, относится к аномальному росту клеток, который является неконтролируемым и при определенных условиях способен к метастазированию (распространению). Этот тип рака включает, но не ограничивается ими, солидные опухоли (например, мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, грудной клетки, матки, сердца, почек, легких, лимфоидной ткани (лимфомы), яичников, поджелудочной железы или других эндокринных органов (например, щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома) или опухоль крови (например, нелейкемический лейкоз).
Термин "совместное введение" или аналогичные термины, используемые в настоящем документе, относятся к введению пациенту нескольких выбранных терапевтических средств, вводимых в одно и то же или разные введения в одно и то же или разное время.
Термин "усиление" или "можно усилить", используемый в настоящем документе, относится к способности желаемого результата усиливаться или продлеваться либо по эффективности, либо по продолжительности. Таким образом, при усилении терапевтического эффекта лекарственного средства термин "можно усилить" относится к способности лекарственного средства повышать или продлевать активность или продолжительность действия лекарственного средства в системе. Используемый здесь термин "синергия" относится к способности максимизировать способность другого терапевтического агента в идеальной системе.
Термин "иммунное заболевание" относится к заболеванию или состоянию неблагоприятного или вредного ответа на эндогенный или экзогенный антиген. Результатом обычно является дисфункция клеток, или разрушение и дисфункция клеток, или разрушение органов или тканей, которые могут вызывать иммунные симптомы.
Термины "комплект" и "упаковка продукта" являются синонимами.
Термины "субъект", "субъект" или "пациент" включают млекопитающих и немлекопитающих. К млекопитающим относятся, помимо прочего, млекопитающие: люди, нечеловеческие приматы, такие как орангутанги, обезьяны и мартышки; сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошади, козы, овцы, свиньи; домашний скот, такой как кролики, собаки; лабораторные животные, включая грызунов. Такие как крысы, мыши и морские свинки. Немлекопитающие животные включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и т.п. В предпочтительном варианте осуществления выбранным млекопитающим является человек.
В данном контексте соединение или фармацевтическая композиция при введении приводит к улучшению, особенно к уменьшению тяжести, отсрочке начала, замедлению прогрессирования или сокращению продолжительности заболевания, симптома или состояния. Постоянные или временные, непрерывные или прерывистые условия могут быть обусловлены или связаны с администрацией.
Способ введения
Подходящие способы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный, внутривенный, ректальный, аэрозольный, парентеральный, глазной, легочный, трансдермальный, вагинальный, через ушной канал, назальный и местный способ введения. Кроме того, только в качестве примера, парентеральное введение включает внутримышечное, подкожное, внутривенное, интрамедуллярное, вентрикулярное, внутрибрюшинное, внутрилимфатическое и интраназальное введение.
Введение соединений по настоящему изобретению может быть местным. В некоторых конкретных вариантах осуществления состав депо вводят путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. Кроме того, в другом варианте осуществления лекарственное средство вводят с помощью системы адресной доставки лекарственного средства. Например, липосомы, инкапсулированные органоспецифическими антителами. В этом конкретном варианте осуществления липосомы избирательно нацеливаются на определенные органы и абсорбируются.
Фармацевтический состав и дозировка
Термин "фармацевтически приемлемый носитель", используемый в данном документе, означает фармацевтическое вещество, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, технологическая добавка (такие как смазывающие вещества, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или стеарат цинка или стеариновая кислота) или вещества, инкапсулированные в растворителе, которые включают перенос или транспортировку рассматриваемого соединения из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами препарата и не вреден для пациента.
Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, включающую соединение по настоящему изобретению и необязательно другие фармацевтически приемлемые носители. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к среде, общепринятой в данной области техники для доставки биологически активного агента животному, в частности млекопитающему, включая (т.е.) адъюванты, эксципиенты или наполнители, такие как разбавители, консерванты, агенты, наполнители, регуляторы текучести, дезинтегрирующие вещества, агенты, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие и диспергирующие агенты в зависимости от способа введения и природы лекарственной формы.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению, составленных вместе, необязательно, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями (добавками) и/или разбавителями, и необязательно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. Соединения по настоящему изобретению можно вводить для любого из вышеуказанных применений любым подходящим способом, например, перорально, например, в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, суспензий (включая наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропы и эмульсии; сублингвально; трансбуккально; парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекции или инфузии (например, в стерильных инъекционных водных или неводных растворах или жидких суспензиях); назально, включая введение в носовые оболочки, например, с помощью ингаляционного спрея; местно, например, в виде крема или мази; или ректально, например, в виде суппозитория; или путем внутриопухолевой инъекции. Их можно вводить отдельно, но обычно вводят с использованием фармацевтического носителя, выбранного на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Фармацевтически приемлемые носители составляют в соответствии с рядом факторов, находящихся в компетенции специалистов в данной области. К таким факторам относятся, в частности, следующие: тип и природа активного агента; субъект, которому будет вводиться композиция, содержащая активный агент; предполагаемый путь введения композиции; целевое терапевтическое показание. Фармацевтически приемлемые носители включают водные и неводные жидкие среды и различные твердые и полутвердые лекарственные формы.
Такие носители могут включать множество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, причем другие ингредиенты включаются в состав по различным причинам, известным специалистам в данной области, таким как стабилизация активного агента, связующие вещества и т.п. Описание подходящих фармацевтических носителей и факторов, влияющих на выбор носителя, можно найти в ряде доступных источников, таких как Allen L.V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press.
Конечно, режимы дозирования соединений по настоящему изобретению будут варьироваться в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические свойства конкретного агента, способ и способ его введения, вид, возраст, пол, состояние здоровья и масса тела человека, реципиент, характер и выраженность симптомов, тип сопутствующего лечения, частота лечения, способ введения, почечная и печеночная функция пациента и желаемый эффект. Согласно общему руководству, суточная пероральная доза каждого активного ингредиента должна составлять от примерно 0,001 мг/день до примерно 10-5000 мг/день, предпочтительно от примерно 0,01 мг/день до примерно 1000 мг/день, и наиболее предпочтительно при применении для указанного эффекта обычно от примерно 0,1 мг/день до примерно 250 мг/день. Во время инфузии с постоянной скоростью наиболее предпочтительная внутривенная доза должна составлять от примерно 0,01 мг/кг/мин до примерно 10 мг/кг/мин. Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде разовой суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день.
Соединения обычно находятся в форме подходящих фармацевтических разбавителей, наполнителей или носителей (в дальнейшем именуемых фармацевтически приемлемыми носителями), соответственно выбранных в соответствии с предполагаемой формой введения (например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры и сиропы) и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой в виде смеси лекарственных носителей.
Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от примерно 1 мг до примерно 2000 мг активного ингредиента на дозированную единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве примерно 0,1-95% по массе в расчете на общую массу композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно соединение изобретения (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускали через сито 60 меш и расфасовывали в желатиновые капсулы размера 1.
Типичный состав для инъекций может быть приготовлен путем асептического помещения по крайней мере одного соединения по изобретению (250 мг) во флакон, асептической лиофилизации и укупоривания. Для использования содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора для получения препарата для инъекций.
В объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, содержащие либо отдельно, либо в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем терапевтически эффективное количество по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Необязательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами (например, противораковыми средствами или другими фармацевтически активными веществами).
Независимо от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению (которые могут быть использованы в подходящей гидратированной форме) и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению изготавливают в виде фармацевтических дозированных форм обычными способами, известными специалистам в данной области. Изобразительное искусство.
Фактический уровень дозировки активного ингредиента в фармацевтических композициях по настоящему изобретению можно варьировать для получения количества активного ингредиента, эффективного для достижения желаемого терапевтического ответа, композиции и способа введения для конкретного пациента, не являющегося токсичным, пациенту.
Выбранный уровень дозы будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного соединения изобретения или его используемого сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного используемого соединения; скорость и степень абсорбции, продолжительность лечения; другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в сочетании с конкретным используемым соединением; факторы, хорошо известные в области медицины, такие как возраст, пол, вес, состояние, общее состояние здоровья и предыдущая история болезни и т.д.
Врач или ветеринар, обладающие обычными знаниями в данной области, могут легко определить и прописать эффективное количество желаемой фармацевтической композиции. Например, для достижения желаемого терапевтического эффекта врач или ветеринар может инициировать дозу соединения по настоящему изобретению, используемого в фармацевтической композиции, на уровне ниже необходимого и постепенно увеличивать дозу до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект. В общем, подходящей суточной дозой соединения по настоящему изобретению будет такое количество соединения, которое представляет собой наименьшую дозу, эффективную для получения терапевтического эффекта. Такая эффективная доза обычно будет зависеть от факторов, обсуждавшихся выше. Как правило, пероральные, внутривенные, интрацеребровентрикулярные и подкожные дозы соединений по изобретению для пациентов составляют от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела/день. При желании эффективную суточную дозу активного соединения можно вводить отдельно в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз с соответствующими интервалами в течение дня, необязательно в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых аспектах изобретения дозирование составляет один раз в день. Хотя соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно, предпочтительно вводить соединения в форме фармацевтического состава (композиции).
Упаковка набора/продукта
Упаковка набора/продукта также описаны здесь для использования при лечении вышеупомянутых показаний. Эти наборы могут состоять из транспортера, упаковки или ящика с контейнерами, которые могут быть разделены на отсеки для размещения одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, пробирки и т.п., причем каждый контейнер содержит один компонент метод, описанный выше. Подходящие контейнеры включают, среди прочего, бутылки, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры изготовлены из приемлемых материалов, таких как стекло или пластик.
Например, контейнер может содержать одно или несколько описанных здесь соединений, которые могут присутствовать в виде фармацевтических компонентов или в смеси с другими описанными здесь ингредиентами. Контейнер может иметь стерильное выпускное отверстие (например, контейнер может представлять собой упаковку для внутривенных вливаний или бутылочку с пробкой, которую можно проткнуть иглой для подкожных инъекций). Такие наборы могут содержать соединение вместе с инструкциями по применению, маркировкой или инструкциями по эксплуатации, как описано в настоящем документе.
Типичный набор может включать один или несколько контейнеров, каждый из которых содержит один или несколько материалов (таких как реагенты или концентрированные исходные растворы и/или оборудование). Эти материалы включают, но не ограничиваются буферами, разбавителями, фильтрами, иглами, шприцами, дозаторами, пакетами, контейнерами, флаконами и/или пробирками с перечнем содержимого и/или инструкциями по применению, а также инструкциями по применению, внутренняя упаковка. Весь набор инструкций должен быть включен.
Метки могут быть отображены на контейнере или тесно связаны с ним. Наличие этикетки на контейнере означает, что буквы, цифры или другие элементы этикетки прикреплены, отлиты или выгравированы на контейнере; этикетка может также находиться в контейнерной или транспортной коробке, содержащей различные контейнеры, такие как как на вкладышах к продукту. Этикетка может использоваться для обозначения конкретного терапевтического использования содержимого. На этикетке также могут быть указаны инструкции по использованию содержимого, например, описанные в вышеописанном способе.
Все признаки, описанные в данном описании (включая любую изложенную формулу претанзии, реферат), и/или все этапы, включенные в любой способ или процесс, могут присутствовать в любой комбинации, за исключением случаев, когда определенные признаки или этапы являются взаимоисключающими в одном и том же сочетании.
Вышеупомянутые признаки, упомянутые в настоящем изобретении, или признаки, упомянутые в вариантах осуществления, могут произвольно комбинироваться. Все признаки, раскрытые в данном описании, могут быть использованы в сочетании с любой композицией, и каждый признак, раскрытый в описании, может быть заменен любыми альтернативными признаками, которые служат той же, эквивалентной или аналогичной цели. Следовательно, если не указано иное, раскрытые признаки являются только общими примерами эквивалентных или подобных признаков.
Настоящее изобретение будет дополнительно описано ниже в связи с конкретными вариантами осуществления. Следует понимать, что эти примеры используются только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. В следующих примерах экспериментальные методы без конкретных условий обычно соответствуют обычным условиям или условиям, предложенным производителем. Все проценты, отношения, отношения или части даны по массе, если не указано иное.
Единица массового процента в настоящем изобретении хорошо известна специалистам в данной области техники, например, она относится к массе растворенного вещества в 100 мл раствора. Если не указано иное, все используемые здесь профессиональные и научные термины имеют те же значения, что и термины, известные специалистам в данной области. Кроме того, в способах по настоящему изобретению можно использовать любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным. Способы и материалы для предпочтительных вариантов осуществления, описанные здесь, представлены только в иллюстративных целях.
Примеры
Если способ получения не указан, соответствующие промежуточные продукты имеются в продаже (например, из Sigma Aldrich, Alfa).
Общий процесс
Коммерчески доступные реагенты использовали без дополнительной очистки. Спектры 1H-ЯМР регистрировали на приборе Bruker при 500 МГц. Значения химического сдвига выражаются в частях на миллион, т.е. дельта-значениях. Следующие сокращения используются для множественности сигналов NMR.: s = унимодальный, brs = широкий, d = дублет, t = триплет, m = мультиплет. Константы связи указаны в значениях J, измеренных в Hz. Результаты NMR и масс-спектра были скорректированы на фоновые пики. Хроматография относится к колоночной хроматографии с использованием силикагеля 100 меш и проводится под давлением азота (флеш-хроматография). TLC для мониторинга реакции относится к TLC проводимой с использованием определенной подвижной фазы и силикагеля F254 от Merck в качестве стационарной фазы.
Эксперименты LC-MS проводились при следующих условиях:
Аппарат: Thermo U3000, ALLtech ELSD, MSQ, Комбинированный УФ-детектор ELSD и MSD (соотношение элюирования 4:1). Колонка: Waters X-Bridge С-18, 3.5 μm, 4.6×50 mm; Температура колонки: 30°С. Градиент [время] (мин) / растворитель В в А (%)]: 0.00/5.0, 0.70/95, 1.40/95, 1.41/5, 1.50/5 (Растворитель А=0,01% трифторуксусной кислоты в воде; Растворитель В=0,01% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле). UV обнаружение: 214/254/280/300 nm; DAD обнаружение: 200-400 nm; расход: 4 mL/min; MS: ESI, 100-1500 m/z
Препаративная HPLC обычно использует основной метод (градиент ацетонитрила и воды с 10 мМ бикарбоната аммония в воде); Thermo U3000 AFC-3000; Колонка: Globalsil С-18 12 nm, 250×20 mm, 10 μm, или эквивалент, скорость потока: 20 мл/мин для разделения.
Синтез промежуточных продуктов
Получение соединения INT-1:
2-Хлор-5-гидроксибензойную кислоту (29,0 г, 168 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли по каплям боран (1,0 М в тетрагидрофуране, 336 мл) в атмосфере азота и бани со льдом. После добавления по каплям реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Тестирование сырья TLC полностью потребляют, метанол добавляли по каплям к реакционному раствору на бане со льдом, чтобы погасить реакцию до тех пор, пока не перестанут появляться пузырьки. Растворитель концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества INT-1a (26.6 г, выход: 99.8%).
Соединение INT-1a (26,6 г, 168 ммоль) и имидазол (11,5 г, 169 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл). Порциями добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (25,5 г, 169 ммоль), предварительно растворенный в дихлорметане (100 мл), при 0°С. Смесь нагревали до 30°С и перемешивали в течение 16 часов, реакцию гасили водой (100 мл) и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением бледно-желтой жидкости INT-1b (33.4 г, выход: 73%).
Соединение INT-1b (8,0 г, 29,3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл), последовательно добавляли триэтиламин (14,8 г, 147 ммоль), хлорид магния (5,58 г, 58,6 ммоль) и параформальдегид (8,80 г, 293 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в атмосфере азота и энергично перемешивали в течение 20 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (100 мл), доводили до рН 3-4 насыщенным водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением твердого вещества белого цвета INT-1c (5.0 г, выход: 56.7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
Гидрохлорид 5-хлорметил-3-цианопиридина (3,20 г, 17,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), на бане со льдом добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,48 г, 42,4 ммоль) и карбонат калия (5,86 г, 42,4 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут к вышеуказанному реакционному раствору добавляли INT-1c (4,25 г, 14,1 ммоль) и йодид калия (234 мг, 1,41 ммоль). Реакционный раствор перемешивали на бане со льдом в течение 30 минут, затем нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали на бане со льдом. После добавления 100 мл воды осаждали твердое вещество. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили. Затем неочищенное твердое вещество отделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением белого твердого вещества INT-1d (5.00 г, выход: 84.9%). MS (ESI): m/z 417.2 (М+Н)+.
Соединение INT-1d (5,0 г, 12,0 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл), добавляли этиленгликоль (14,9 г, 240 ммоль) и п-толуолсульфокислоту (228 мг, 1,20 ммоль), затем по каплям добавляли триметилортоформиат (2,55 г, 24,0 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали на бане со льдом, гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением твердого вещества белого цвета INT-1e (5.50 г, выход: 99.5%). MS (ESI): m/z 461.2 (М+Н)+.
Соединение INT-1e (2,20 г, 4,77 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл), добавляли раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1 М, 7,16 мл) и реакционный раствор перемешивали при 30°С в течение получаса. Разбавляли водой (30 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали со смесью этилацетата и петролейного эфира (об./об.=3/100, 20 мл) и фильтровали, получая бледно-желтое твердое вещество. INT-1f (1.58 г, выход: 95.5%). MS (ESI): m/z 347.2 (М+Н)+.
Соединение INT-1f (1,50 г, 4,33 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,68 г, 13,0 ммоль), добавляли ангидрид метансульфокислоты (1,51 г, 8,65 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Затем добавляли смесь N,N-диизопропилэтиламина (1,68 г, 13,0 ммоль) и гидрохлорида диоксана (4 М, 1,62 мл) в дихлорметане (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 16 часов. Гасят водой (30 мл) и экстрагируют водную фазу дихлорметаном (50 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле, получая бледно-желтое твердое вещество INT-1g (1.40 г, выход: 88.6%). MS (ESI): m/z 365.2 (M+H)+.
Соединение INT-1 г (1,36 г, 3,72 ммоль), 4-бром-1H-индазол (734 мг, 3,72 ммоль) и карбонат калия (1,03 г, 7,45 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали на бане со льдом, добавляли 100 мл воды до образования твердого осадка, фильтровали, промывали водой и сушили; Полученное неочищенное твердое вещество разделяли хроматографией на колонке с силикагелем с получением бледно-желтого твердого вещества INT-1h (1.08 г, выход: 55.2%). 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H); MS (ESI): m/z 525.0 (M+H)+.
Соединение INT-1h (1,00 r, 1,90 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл), добавляли соляную кислоту (4,0 М в воде, 5,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Затем ее нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества INT-1i (900 мг, выход: 98.2%). MS (ESI): m/z 481.0 (М+Н)+.
Соединение INT-1i (840 мг, 1,74 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), трет-бутиловом эфире О-трет-бутил-L-серина (418 мг, 1,92 ммоль) и уксусной кислоте (209 мг), 3,48 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,48 г, 6,96 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 1 часа. Затем ее гасили добавлением воды (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле, получая бледно-желтое твердое вещество INT-1j (720 мг, выход: 60.5%), MS (ESI): m/z 682.1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение INT-1j (1,00 г, 1,46 ммоль), диборонат пинакола (558 мг, 2,20 ммоль), ацетат калия (431 мг, 4,39 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (107 мг, 0,15 ммоль). Смешать в диоксане (15 мл). Реакционный раствор нагревали до 90°С в атмосфере азота и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали через целит, промывали 100 мл этилацетата и концентрировали полученный фильтрат. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол, v/v=20/1) с получением бледно-желтого твердого вещества INT-1 (600 мг, выход: 56.1%). MS (ESI): m/z 730.7 (М+Н)+.
Получение соединения INT-2:
(S)-5-Гидроксиметил-2-пирролидон (10,0 г, 86,9 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (200 мл), добавляли фталимид (12,8 г, 86,9 ммоль) и трифенилфосфин (34,2 г, 130 ммоль). Диизопропилазодикарбоксилат (26,4 г, 130 ммоль) медленно добавляли по каплям к реакционному раствору в условиях бани со льдом и в атмосфере азота. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили, получая белое твердое вещество INT-2a (11.4 г, выход: 53.7%). MS (ESI): m/z 245.1 (М+Н)+.
Соединение INT-2a (1,0 г, 4,09 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл) и добавляли 80% гидразингидрат (512 мг, 8,19 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры образовавшийся осадок удаляли фильтрованием. После концентрирования фильтрата добавляли дихлорметан (50 мл) и полученный фильтрат дополнительно концентрировали в вакууме с получением желтой маслянистой жидкости INT-2 (430 мг, выход: 92.0%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2Н), 2.12-2.04 (m, 2Н), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.66 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H).
Получение соединения INT-3:
Пинаколовый эфир 4-формилбензолбороновой кислоты (4,50 г, 19,4 ммоль) и 1,3-дибром-2-хлорбензол (10,5 г, 38,8 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, диоксане и воде (60 мл, объем/объем = 5/1), добавляли карбонат калия (8,04 г, 58,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (1,42 г, 1,94 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 80°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили водой (100 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=4/1) с получением белого твердого вещества INT-3a (3.7 г, выход: 64.6%).
Соединение INT-3a (1,00 г, 3,38 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), затем соединение INT-2 (541 мг, 4,74 ммоль) и уксусную кислоту (203 мг, 3,38 ммоль)). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,87 г, 13,5 ммоль). Полученный реакционный раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета INT-3b (1.41 г, выход: 99.5%). MS (ESI): m/z 393.3 (М+Н)+.
Соединение INT-3b (1,41 г, 3,58 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл), последовательно добавляли триэтиламин (725 мг, 7,16 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (860 мг, 3,94 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли 200 мл дихлорметана; Полученную органическую фазу последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол, v/v=20/1) с получением твердого вещества белого цвета INT-3 (1.55 г, выход: 87.6%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.25 (m, 6H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI): m/z 493.3 (M+H)+.
Получение соединения INT-4:
Из 1,3-дибром-2-толуола, согласно методу синтеза соединения INT-3, можно получить белое твердое вещество INT-4. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 7H), 4.53 (s, 2H), 4.05-3.67 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI): m/z 473.4 (M+H)+.
Получение соединения INT-5:
Соединение INT-3a (1,50 г, 5,08 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), затем добавляли гидрохлорид (R)-3-гидроксипирролидина(1,88 г, 15,2 ммоль) и безводный ацетат натрия (1,25 г, 15,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,31 г, 20,3 ммоль) и реакционный раствор дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов; Реакцию гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол, v/v=20/1) с получением бледно-желтого твердого вещества INT-5 (1.60 г, выход: 80.6%). 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 7.71-7.67 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.83-2.76(m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H); MS (ESI): m/z 366.1 (M+H)+.
Получение соединения INT-6:
Начиная с 4-бром-2-метоксибензальдегида, обратитесь к заключительной стадии реакции этерификации соединения INT-1 с бором Судзуки для получения соединения INT-6a.
Начиная с соединения INT-ба, ссылаясь к способу синтеза соединения INT-3, чтобы получить соединение INT-6. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.47-4.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.47-1.26 (m, 9H). MS (ESI): m/z 523.2 (M+H)+.
Получение соединения INT-7:
Промежуточное соединение INT-1i (1,00 г, 2,08 ммоль), диборонат пинакола (635 мг, 2,50 ммоль), ацетат калия (612 мг, 6,24 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (152 мг, 0,21 ммоль), смешанные в растворе диоксана (20 мл). Реакционный раствор нагревали до 90°С в атмосфере азота и перемешивали в течение ночи. После охлаждения реакционного раствора до комнатной температуры его разбавляли этилацетатом (100 мл), фильтровали через целит, осадок на фильтре дополнительно промывали этилацетатом (100 мл), полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, об./об.=1/1) с получением бледно-желтого твердого вещества INT-7a (940 мг, выход: 85.5%). MS (ESI): m/z 529.2 (М+Н)+.
Соединение INT-7a (96,4 мг, 0,18 ммоль) и соединение INT-3 (75,0 мг, 0,15 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из диоксана и воды (11 мл, v/v=10/1) и добавляли карбонат калия. (63,0 мг, 0,46 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (11,1 мг, 0,015 ммоль), смесь нагревали до 80°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 3 часов. Затем гасили водой (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан/метанол, v/v=95/5) с получением бледно-желтого твердого вещества INT-7 (120 мг, выход: 96.9%). MS (ESI): m/z 815.2 (М+Н)+.
Получение соединения INT-8:
Начиная с соединений INT-1c и йодометана, обратитесь к синтезу INT-1i для получения соединения INT-8b. MS (ESI): m/z 379.1 (M+H)+.
Начиная с соединения INT-8b, обратитесь к синтезу соединения INT-7, чтобы получить соединение INT-8c и соединение INT-8. Их спектральная информация, следующая:
INT-8c: 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.31 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.0 Hz, 1H),7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.42 (s, 12H); MS (ESI): m/z 427.3 (M+H)+.
INT-8: MS (ESI): m/z 713.5 (M+H)+.
Получение соединения INT-9:
Начиная с соединения INT-8c и соединения INT-6, соединение INT-9 получают со ссылкой на синтез соединения INT-8. MS (ESI): m/z 743.6 (М+Н)+.
Получение соединения INT-10:
Начиная с 3-бром-2-хлорфенола, обратитесь к способу синтеза соединения INT-7a для получения соединения INT-10a. MS (ESI): m/z 253.3 (M-H)-.
Начиная с соединения INT-10а и 6-хлор-2-метокси-3-пиридальдегида, соединение INT-10b было получено путем обращения к способу синтеза соединения INT-3a. MS (ESI): m/z 262.0 (М-Н)-.
Соединение INT-10b (500 мг, 1,90 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (490 мг, 3,80 ммоль), ледяную баню охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением по каплям ангидрида трифторметансульфокислоты (804 мг, 2,85 ммоль). Реакционный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 2 часов. Его гасили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением оранжевого маслянистого вещества INT-10 (482 мг, выход: 64.2%). MS (ESI): m/z 396.2 (М+Н)+.
Получение соединения INT-11:
Растворяют (R)-1-Вос-3-карбоксипирролидин (1,00 г, 4,65 ммоль), йодметан (1,00 г, 7,05 ммоль) и карбонат калия (2,00 г, 14,5 ммоль) при 25 25°С N'N-диметилформамид (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Затем ее разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2); Органические фазы объединяли, промывали 50 мл насыщенного солевого раствора, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желтого маслянистого вещества INT-11a. (1.00 г, выход: 93.9%).
К раствору соединения INT-11a (1,00 г, 4,36 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли соляную кислоту (4 M в 1,4-диоксане, 5 мл). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета INT-11 (700 мг, выход: 96.9%). 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (brs, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H).
Получение соединения INT-12:
Начиная с соединения INT-8c и соединения INT-5, соединение INT-12 получают со ссылкой на синтез соединения INT-8. MS (ESI): m/z 586.4 (М+Н)+.
Получение соединения INT-13:
Добавляют тионилхлорид (11,7 г, 98,6 ммоль) к раствору 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (5,0 г, 32,9 ммоль) в метаноле (20 мл) в условиях бани со льдом; реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали и к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл); Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого маслянистого вещества. INT-13a (5.25 г, выход: 96.1%).
К соединению INT-13a (5,25 г, 31,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) добавляли йодметан (5,83 г, 41,1 ммоль) и карбонат калия (8,73 г, 63,2 ммоль); Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали и к остатку добавляли этилацетат (100 мл) и воду (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого маслянистого вещества INT-13b. (5.6 г, выход: 98.4%).
К раствору соединения INT-13b (1,0 г, 5,55 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли трифторметансульфонат серебра (1,57 г, 6,10 ммоль) и йод (1,55 г, 6,10 ммоль); Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Затем фильтровали, фильтрат разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали водным раствором сульфита натрия (5% масс./масс., 50 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, чтобы получить INT-13 в виде твердого вещества оранжевого цвета. (1.6 г, выход: 94.2%). 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI): m/z 306.9 (M+H)+.
Получение соединения INT-14:
Тионилхлорид (185 мг, 1,55 моль) добавляли к раствору транс-(N-Boc-4-аминоциклогексил)уксусной кислоты (100 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (3 мл); Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение 3 часов. После концентрирования реакционного раствора получали белое твердое вещество INT-14. (70 мг, выход: 86.7%). 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 7.92 (m, 3Н), 3.56 (s, 3Н), 2.87 (s, 1Н), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.06-0.95 (m, 2H).
Получение соединения INT-15:
К раствору 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (1,10 г, 4,98 ммоль) в метаноле (10 мл) по каплям добавляли метоксид натрия (5,4 М в метаноле, 1,11 мл) в условиях бани со льдом). Реакционный раствор перемешивали в тех же условиях в течение 3 часов. Реакцию гасили соляной кислотой (1 M в воде, 12 мл) и перемешивали в течение 10 минут; Полученный раствор дополнительно разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат, v/v=10/1) с получением твердого вещества белого цвета INT-15а (660 мг, выход: 56.9%) и твердого вещества белого цвета INT-15b (204 мг, выход: 16.7%).
Соединение INT-15a: 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.36 (s, 1H), 6.97-6.93 (m, 2Н), 3.94 (s, 3Н).
Соединение INT-15b: 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.42 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 3.90 (s, 6H).
Начиная с соединения INT-15a, относящегося к способу синтеза соединения INT-6, может быть получено соединение INT-15. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 9H); MS (ESI): m/z 541.5 (M+H)+.
Получение соединения INT-16:
Начиная с соединения INT-8c и соединения INT-15, соединение INT-16 получают со ссылкой на синтез соединения INT-8. MS (ESI): m/z 761.7 (М+Н)+.
Получение соединения INT-17:
Раствор S-2-аминоадипиновой кислоты (5 г, 31 ммоль) в уксусной кислоте и воде (25 мл, v/v=1/4) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. После концентрирования реакционного раствора полученный остаток растворяли в этаноле. Непрореагировавшие исходные материалы не растворяются в этаноле. Этаноловый фильтрат концентрировали с получением твердого вещества белого цвета INT-17a (3 г, выход: 67.6%). MS (ESI): m/z 142.1 (М-Н)-
Начиная с соединения INT-17a и ссылаясь на способ синтеза соединения INT-13а, можно получить бесцветное масло INT-17b.
При 0°С к раствору соединения INT-17b (450 мг, 2,9 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (433 мг, 11,5 ммоль); Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли небольшое количество уксусной кислоты, чтобы погасить реакцию, полученный реакционный раствор концентрировали и полученный остаток растворяли в дихлорметане. Органическую фазу промывали небольшим количеством насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением бесцветного маслянистого вещества INT-17c (369 мг, выход: 99.8%). MS (ESI): m/z 130.2 (М+Н)+.
Начиная с соединения INT-17c и ссылаясь на метод синтеза соединения INT-2, можно получить светло-желтое масло INT-17. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 2Н), 2.18-1.98 (m, 2Н), 1.75 (brs, 2Н), 1.64 1.50 (m, 2Н), 1.37-1.18 (m, 2Н).
Получение соединения INT-18:
Начиная с соединения INT-15a, относящегося к заключительной стадии реакции этерификации бора Сузуки соединения INT-1 и способа синтеза соединения INT-3а, может быть получено соединение INT-18а. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 3.96 (s, 3Н).
Начиная с соединения INT-18а, обратитесь к последней стадии реакции этерификации соединения INT-1 с бором Судзуки, чтобы получить соединение INT-18. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1Н), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS (ESI): m/z 391.7 (M+H)+.
Синтез примерных соединений
Пример 1:
Начиная с соединения INT-1 и соединения INT-5, обратитесь к синтезу соединения INT-7 для получения соединения 1a. MS (ESI): m/z 889.9 (М+Н)+.
Соединение 1a (20 мг, 0,022 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 6 часов. После концентрирования реакционного раствора остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке с получением белого твердого вещества 1. (6.5 mg, выход: 37.4%). 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 7H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.74-5.69 (m, 2H), 5.11-5.05 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.93 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.65 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 777.8 (M+H)+.
Пример 2:
Начиная с соединения INT-1 и соединения INT-4, обратитесь к синтезу соединения 1 для получения соединения 2. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1Н), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 6H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.5, 1H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.14-5.08 (m, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 784.3 (M+H)+.
Пример 3:
Начиная с соединения INT-1 и соединения INT-3а, обратитесь к синтезу соединения INT-7 для получения соединения 3а. MS (ESI): m/z 818.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения 3а и морфолина, обратитесь к стадии восстановительного аминирования в синтезе соединения INT-3b для получения соединения 3b. MS (ESI): m/z 889.9 (М+Н)+.
Начиная с соединения 3b, обратитесь к последнему этапу снятия защиты Вое при синтезе соединения 1 для получения соединения 3. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.56-7.45 (m, 7H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13-5.05 (m, 2H), 3.92 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.63-3.56 (m, 6H), 3.52 (s, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.40 (s, 4H); MS (ESI): m/z 777.6 (M+H)+.
Пример 4:
Начиная с соединения 3а и N-метилэтаноламина, соединение 4 было получено в соответствии с синтезом соединения 3. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 6H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14-5.06 (m, 2H), 3.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI): m/z 765.7 (M+H)+.
Пример 5:
Начиная с соединения 3а и этаноламина, обратитесь к синтезу соединения 3 для получения соединения 5. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.49-7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13-5.05 (m, 2H), 3.90 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 3H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.65 (t, J=6.0 Hz, 2H); MS (ESI): m/z 751.4 (M+H)+.
Пример 6:
Начиная с соединений INT-3а и N-метилэтаноламина, обратитесь к стадии восстановительного аминирования в синтезе соединения INT-3b для получения соединения 6а. MS (ESI): m/z 354.2 (М+Н)+.
К раствору соединения 6а (207 мг, 0,58 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в условиях бани со льдом (203 мг, 1,17 ммоль) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (226 мг, 1,75 ммоль) и ангидрид метансульфокислоты. Реакционный раствор перемешивали на бане со льдом в течение получаса, затем нагревали до 25°С и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой (20 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2), объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая соединение 6b. К раствору (R)-(-)-3-гидрокситетрагидрофурана (103 мг, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли водород натрия (60 мас. % в керосине) в условиях бани со льдом в атмосфере азота, 46,8 мг; Реакционный раствор перемешивали на бане со льдом в течение получаса, а затем добавляли полученное выше соединение 6b. Полученный реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи, после охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор гасили водой (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2); Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли препаративной тонкослойной хроматографией (дихлорметан/метанол, v/v=15/1) с получением соединения 6с в виде желтого масла. (110 мг, выход: 44.4%). MS (ESI): m/z 424.3 (М+Н)+.
Начиная с соединения INT-1 и соединения 6 с, соединение 6 получают со ссылкой на синтез соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 7H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.55 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H); MS (ESI): m/z 835.7 (M+H)+.
Пример 7:
На бане со льдом добавляли соединение INT-3 (200 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) с водородом натрия (60% мас./мас. в керосине, 32,4 мг), реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение получаса в условиях бани со льдом. Затем к реакционному раствору при комнатной температуре добавляли метилйодид (86 мг, 0,61 ммоль), полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор гасили водой (20 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2); Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол, об./об.=10/1) с получением желтого маслянистого вещества 7а (200 мг, выход: 97%). MS (ESI): m/z 507.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения INT-1 и соединения 7а, обратитесь к синтезу соединения 1 для получения соединения 7. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99-8.90 (m, 1H), 8.90-8.79 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15-5.05 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.68-3.52 (m, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 5H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.87 1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.6 (M+H)+.
Пример 8:
Начиная с соединения INT-1 и соединения INT-6, обратитесь к синтезу соединения 1 для получения соединения 8. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15-5.06 (m, 2H), 3.95 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 834.7 (M+H)+.
Пример 9:
Начиная с соединений INT-1 и 1,3-дибром-2-хлорбензола, обратитесь к реакции Suzuki, последней стадии синтеза соединения INT-7, для получения соединения 9а. MS (ESI): m/z 792.6 (М+Н)+.
Начиная с соединения 9а, обратитесь к синтезу соединения INT-7a для получения соединения 9b. MS (ESI): m/z 840.6 (М+Н)+.
Начиная с соединения 9b и 2-бром-5-альдопиридина, обратитесь к реакции Suzuki, последней стадии синтеза соединения INT-7, для получения соединения 9 с. MS (ESI): m/z 819.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения 9 с и соединения INT-2, обратитесь к стадии восстановительного аминирования в синтезе соединения INT-3b для получения соединения 9d. MS (ESI): m/z 917.8 (M+H)+.
Начиная с соединения 9d, ссылаясь на последнюю стадию удаления Вос-защиты в синтезе соединения 1, получают соединение 9. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.15-5.05 (m, 2H), 3.99-3.73 (m, 4H), 3.69-3.55 (m, 3Н), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.58-2.52 (m. 2H), 2.18-2.03 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.8 (M+H)+.
Пример 10:
Начиная с соединения 9b и 5-бром-2-пиридальдегида, соединение 10 было получено в соответствии с синтезом соединения 9. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.62-7.44 (m, 6H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14-5.05 (m, 2H), 3.93-3.73 (m, 4H), 3.68-3.50 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.58 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.3 (M+H)+.
Пример 11:
Начиная с соединения 9b и 4-бром-3-метоксибензальдегида, соединение 11 было получено в соответствии с синтезом соединения 9. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 6Н), 3.58-3.56 (m, 1Н), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H); MS (ESI): m/z 834.7 (M+H)+.
Пример 12:
Начиная с эфира пинакола 4-формилфенилбороновой кислоты и 1,3-дибром-2-фторбензола, обратитесь к синтезу соединения INT-3а для получения соединения 12а. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.08 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.5 Hz, 1H).
Начиная с соединения 12a, соединения INT-2 и соединения INT-1, соединение 12 получают со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 8.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.15-5.07 (m, 2H), 3.90 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.56 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 788.3 (M+H)+.
Пример 13:
Начиная с эфира пинакола 4-формилфенилбороновой кислоты и 2,6-дибромбензонитрила, обратитесь к синтезу соединения INT-3а для получения соединения 13а. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H).
Начиная с соединения 13a, соединения INT-2 и соединения INT-1, соединение 13 получают со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.78-5.73 (m, 2H), 5.06-4.99 (m, 2H), 3.90 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 3H), 3.71 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.73-1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+.
Пример 14:
Начиная с эфира пинакола 4-формилфенилбороновой кислоты и 1-бром-3-иодбензола, обратитесь к синтезу соединения INT-3а для получения соединения 14а.
Начиная с соединения 14а, соединения INT-2 и соединения INT-1, соединение 14 получают со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 4H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.38 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 2H), 5.16-5.08 (m, 2H), 3.94 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
Пример 15:
При комнатной температуре 3-бром-4-хлоранилин (2,06 г, 9,98 ммоль) растворяли в серной кислоте (25% вес./вес. водный раствор, 40 мл) и перемешивали в течение получаса; Затем реакционный раствор охлаждали до -50°С, медленно добавляли по каплям водный (10 мл) раствор с предварительно растворенным нитритом натрия (826 мг, 12,0 ммоль). После завершения прикапывания реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 1 часа при -5°С; затем по каплям добавляли смешанный раствор этилацетата и воды (50 мл, v/v=3/2) с предварительно растворенным йодидом калия (3,31 г, 20,0 ммоль), при этом поддерживали температуру реакции ниже -5°С. Водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2), объединенную органическую фазу последовательно промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением светло-желтого твердого вещества 15а. (2.05 г, выход: 64.7%). 1Н NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H).
Пинаколовый эфир 4-формилфенилбороновой кислоты (439 мг, 1,89 ммоль) и соединение 15а (500 мг, 1,58 ммоль) растворяли в смеси диоксана и воды (10 мл, об/об=4/1), бикарбоната натрия (397 мг, 4,73 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (58 мг, 0,079 ммоль). Реакционный раствор в атмосфере азота нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию гасили водой (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=10/1) с получением желтого маслянистого вещества 15b (271 мг, выход: 58,2%).
Начиная с соединения 15b, соединения INT-2 и соединения INT-1, соединение 15 получают со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (s, 1Н), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 5H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.13-5.04 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.63-3.53 (m, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 804.7 (M+H)+.
Пример 16:
При комнатной температуре в раствор N,N-диметилформамида (3 мл) с 3-бром-4-метиланилином (584 мг, 3,14 ммоль) добавляли растворенный N-хлорсукцинимид (419 мг, 3,14 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Используя воду (50 mL) реакцию гасили (50 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=10/1) с получением белого твердого вещества 16а (292 мг, выход: 42,2%). 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
Начиная с Пинакола 4-формилфенилбороновой кислоты и соединения 16а, обратитесь к синтезу соединения INT-3а для получения соединения 16b.
При комнатной температуре в ацетонитриле (1 мл) добавляли растворенный трет-бутилнитрит (50 мг, 0,49 ммоль) соединения 16b (100 мг, 0,41 ммоль) и бромид меди(I) (91 мг, 0,63 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Реакцию гасили водой (20 мл), водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенную органическую фазу представляющую собой насыщенный раствор соли (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат, v/v=10/1) с получением белого твердого вещества 16 с (28 мг, выход: 22,2%). 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.09 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2Н), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H).
Начиная с соединения 16c, соединения INT-2 и соединения INT-1, соединение 16 получают со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98-8.88 (m, 1H), 8.85-8.77 (m, 1Н), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.11-5.04 (m, 2H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.08-2.04(m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.5 (M+H)+.
Пример 17:
Начиная с 3-бром-4-хлоранилина, обратитесь к синтезу соединения 16 для получения соединения 17. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.88 (m, 1H), 8.85-8.76 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.09-4.99 (m, 2H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 838.2 (M+H)+.
Пример 18:
Начиная с 4-бромфенилэтанола, соединение 18а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-7a. MS (ESI): m/z 249.1 (M+H)+.
Начиная с соединения 18а и 1,3-дибром-2-толуола, обратитесь к синтезу соединения INT-3а для получения соединения 18b. MS (ESI): m/z 311.0 (М+Н)+.
Начиная с соединения 18b, соединение 18 с получают со ссылкой на синтез соединения 6Ъ. MS (ESI): m/z 389.0 (М+Н)+.
При 50°С раствор ацетонитрила (10 мл) с соединением 18 с (290 мг, 0,74 ммоль), гидрохлоридом (R)-3-гидроксипирролидина (138 мг, 1,12 ммоль) и карбонатом цезия (727 мг, 2,23 ммоль) перемешивали в течение 16 часов. Реакцию гасили водой (30 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол, v/v=10/1) с получением желтого маслянистого вещества 18d (140 мг, выход: 49,0%). MS (ESI): m/z 380.2 (М+Н)+.
Начиная с соединения 18d и соединения INT-1, соединение 18 получают со ссылкой на синтез соединения 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.08 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.20-4.18(m, 1H), 3.86 3.81 (m, 2H), 3.53 3.51 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.0 Hz, 1H), 2.80-2.76 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H); MS (ESI): m/z 791.5 (M+H)+.
Пример 19:
Начиная с 4-бромфенилпропанола, обратитесь к синтезу соединения 18 для получения соединения 19. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 5H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13-4.98 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 3H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 3H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H); MS (ESI): m/z 805.7 (M+H)+.
Пример 20:
При 25°C N-хлорсукцинимид (639 мг, 4,78 ммоль) порциями добавляли к раствору ацетонитрила (20 мл) с растворенным 2,6-диброманилином (1,00 г, 3,99 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. После добавления воды к реакционному раствору осаждается твердое вещество. Полученное таким образом твердое вещество дополнительно промывали водой и сушили с получением белого твердого вещества 20а (1,10 г, выход: 96,7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 7.53 (s, 2Н), 5.48 (s, 2Н).
Начиная с соединения 20а, обратитесь к синтезу соединения 16 с, в котором бромид меди заменяют хлоридом меди для получения соединения 20b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 2Н).
Начиная с соединения 20b, обратитесь к синтезу соединения 12, чтобы получить соединение 20. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95-8.88 (m, 1H), 8.83-8.76 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.56-7.41 (m, 7H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.79-6.66 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13-5.01 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.61 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.73-1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 838.3 (M+H)+.
Пример 21:
При 25°С N-бромсукцинимид (6,28 г, 35,3 ммоль) порциями добавляли к раствору ацетонитрила (30 мл) с растворенным 5-хлор-2-метиланилином (2,00 г, 14,1 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили водой (100 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением темно-красного твердого вещества 21а (4,00 г, выход: 94,6%). 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.27 (s, 1H), 4.25 (s, 2Н), 2.18 (s, 3Н).
При 25°С и атмосфере азота трет-бутилнитрит (3,91 г, 33,4 ммоль) медленно добавляли по каплям к раствору в этаноле (30 мл) с растворенным соединением 21а (4,00 г, 13,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при 50°С. Реакционный раствор концентрировали после охлаждения. Полученный остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем с получением белого твердого вещества 21b (2,1 г, выход: 55,3%). 1Н NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.41 (s, 2Н), 2.29 (s, 3Н).
Начиная с соединения 21b, со ссылкой на синтез соединения 12, получают соединение 21. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.31 8.29 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.14-5.04 (m, 2H), 3.93 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 3H), 3.14 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.8 (M+H)+.
Пример 22:
Начиная с соединения INT-7 и трет-бутилового эфира глицина, соединение 22 получают путем обращения к восстановительному аминированию при синтезе соединения INT-1j и стадии удаления защитной группы Вое при синтезе соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 9H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 3H), 1.75-1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 774.7 (M+H)+.
Пример 23:
Начиная с соединения INT-7 и изопропилсерина, соединение 23 получают со ссылкой на синтез соединения 22. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.54 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J=5.0 Hz, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 846.7 (M+H)+.
Пример 24:
Начиная с соединения INT-7 и этаноламина, соединение 24 получают в соответствии с синтезом соединения 22. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.5Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 8H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.79 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.47 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.72-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 760.6 (M+H)+.
Пример 25:
Начиная с соединения INT-7 и трет-бутилового эфира пролина, соединение 25 получают в соответствии с синтезом соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 9H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.14-5.06 (m, 2H), 3.98 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 5H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 4H); MS (ESI): m/z 814.8 (M+H)+.
Пример 26:
Начиная с соединения INT-1j, соединение 26b получают путем обращения к восстановительному аминированию при синтезе соединения INT-1j и стадии этерификации бора при синтезе соединения INT-1. MS (ESI): m/z 744.6 (М+Н)+.
Начиная с соединения 26b и соединения INT-3, соединение 26 получают со ссылкой на синтез соединения 1. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.57-7.43 (m, 9H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.82-3.69 (m, 6H), 3.66-3.58 (m, 2H), 2.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 818.8 (M+H)+.
Пример 27:
Начиная с соединения INT-7, соединение 27a получают путем обращения к стадии удаления защитной группы Вое во время синтеза соединения 1. MS (ESI): m/z 715.5 (М+Н)+.
При 25°С в N'N-диметилформамиде (2 мл) с соединением 27а (45 мг, 0,054 ммоль) растворяли гидрохлорид (11)-3-гидроксипирролидина (21 мг, 0,14 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (70 мг, 0,54 ммоль). ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при той же температуре, а затем добавляли борогидрид триацетата натрия (58 мг, 0,27 ммоль). Реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 16 часов при 25°С. После добавления воды (20 мл) к реакционному раствору его экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органическую фазу концентрировали, а остаток отделяли с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением белого твердого вещества 27 (10 мг, выход: 22,6%). 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 9H), 7.15 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.77 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 3H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 3Н), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 814.8 (M+H)+.
Пример 28:
Начиная с соединения INT-7a, соединения INT-6 и изопропилового эфира серина, соединение 28 получают со ссылкой на синтез соединения INT-7 и соединения 23. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.78 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.19 (t, J=5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 876.2 (M+H)+.
Пример 29:
Начиная с соединения INT-10, соединения INT-2, соединения INT-7a и этаноламина, соединение 29 получают со ссылкой на синтез соединения INT-3, соединения INT-7 и соединения 23. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.48 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 791.6 (M+H)+.
Пример 30:
Начиная с соединения INT-8 и трет-бутилового эфира О-трет-бутилового эфира L-серина, соединение 30 было получено в соответствии с синтезом соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 9H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.89 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.57 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.5 (M+H)+.
Пример 31:
Начиная с соединений INT-8 и (R)-(-)-4-амино-3-гидроксимасляной кислоты, соединение 31 получают со ссылкой на синтез соединения 27. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 7H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 3H), 1.75-1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 716.7 (M+H)+.
Пример 32:
Начиная с соединения INT-8 и трет-бутилового эфира глицина, соединение 32 получают в соответствии с синтезом соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1Н), 7.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 7H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.07 (s, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.72-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 672.6 (M+H)+.
Пример 33:
Начиная с соединения INT-8 и соединения INT-11, соединение 33а получают со ссылкой на синтез соединения INT-5. MS (ESI): m/z 826.7 (М+Н)+.
При 25°С в смешанный раствор метанола и воды (9 мл, объем/объем = 8/1) с соединением 33а (90 мг, 0,11 ммоль) добавляли растворенный гидроксид лития (10 мг, 0,42 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при той же температуре. Реакционный раствор концентрировали и затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Объединенную органическую фазу концентрировали. Остаток растворяли в смешанном растворе дихлорметана и трифторуксусной кислоты (4 мл, v/v=3/1) и продолжали реакцию в течение 2 часов при 25°С. После концентрирования реакционного раствора остаток разделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением белого твердого вещества 33 (10,3 мг, выход: 23,5%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
Пример 34:
Начиная с (R)-1-Вос-3-гидроксипирролидина, соединение 34а получают путем синтеза соединения INT-11 со ссылкой на соединение INT-11.
Начиная с соединения 34а и соединения INT-8, соединение 34 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1Н NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 8H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.69- 2.62 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
Пример 35:
Начиная с формиата N-Вос-(R)-3-пиперидина, соединение 35а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-11.
Начиная с соединения 35а и соединения INT-8, соединение 35 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 8H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 4H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
Пример 36:
Начиная с формиата N-Вос-(S)-3-пиперидина, соединение 36а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-11.
Начиная с соединения 36а и соединения INT-8, соединение 36 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 4H), 1.79- .73 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
Пример 37:
Начиная с метил-4-пиперидиноата и соединения INT-8, соединение 37 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 7H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H); MS (ESI): m/z 726.7 (M+H)+.
Пример 38:
Начиная с гидрохлорида бутана азота 3-метилформиата и соединения INT-8, соединение 38 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 8H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 3H), 2.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.16-2.06 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 698.7 (M+H)+.
Пример 39:
Начиная с гидрохлорида метилбициклоата и соединения INT-8, соединение 39 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 7H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.40 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 4H), 1.88 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.80 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H), 0.94-0.84 (m, 2H); MS (ESI): m/z 754.8 (M+H)+.
Пример 40:
Начиная с гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклогексаноата и соединения INT-8, соединение 40 получают в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1Н), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.62 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 4H), 2.04 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.94 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.37-1.22 (m, 4H); MS (ESI): m/z 740.7 (M+H)+.
Пример 41:
Начиная с гидрохлорида метилцис-4-аминоциклогексаноата и соединения INT-8, соединение 41 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.61 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 4H); MS (ESI): m/z 740.7 (M+H)+.
Пример 42:
Начиная с гидрохлорида метилового эфира транс-4-гидроксил-L-пролина и соединения INT-8, соединение 42 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 7H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.6-3.57 (m, 3H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 728.7 (M+H)+.
Пример 43:
Начиная с гидрохлорида метилового эфира L-пролина и соединения INT-8, соединение 43 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 10H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.93 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.04 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.90- 1.83 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H); MS (ESI): m/z 712.7 (M+H)+.
Пример 44:
Начиная с соединения INT-8 и гидрохлорида 4-аминометилбензоата, соединение 44а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-5. MS (ESI): m/z 862.7 (М+Н)+.
Начиная с соединения 44а, соединение 44b получают путем обращения к стадии восстановительного аминирования в синтезе соединения INT-1j. MS (ESI): m/z 876.8 (M+H)+.
Начиная с соединения 44b, соединение 44 получают со ссылкой на последние две стадии синтеза соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 7H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 6H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 762.7 (M+H)+.
Пример 45:
Начиная с соединения INT-8 и метил-п-аминофенилацетата, соединение 45 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 762.7 (M+H)+.
Пример 46:
Начиная с соединения INT-8 и метил-п-аминобензоата, соединение 46 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 5H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H); MS (ESI): m/z 748.7 (M+H)+.
Пример 47:
Начиная с соединения INT-8 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 47 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 8H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.13-2.07 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 3H), 0.82 - 0.73 (m, 2H); MS (ESI): m/z 768.4 (M+H)+.
Пример 48:
Начиная с 4-бром-2-метилбензальдегида, соединение 48а было получено путем обращения к стадии синтеза этерификации бора соединения INT-7a. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
Начиная с соединения 48a и 1,3-дибром-2-хлорбензола, соединение 48b было получено в соответствии с синтезом соединения INT-3а. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 2.66 (s, 3H).
Начиная с соединения 48b, соединения INT-2, соединения INT-8c и соединения INT-11, соединение 48 получают путем ссылки на синтез соединения INT-3, соединения INT-8 и соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 7.30 -7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.61 (m, 2H), 2.59 - 2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 726.2 (M+H)+.
Пример 49:
Начиная с 4-бром-2-хлорбензальдегида, соединение 49 было получено в соответствии с синтезом соединения 48. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.61 -2.56 (m, 2H), 2.53 -2.50 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.6 (M+H)+.
Пример 50:
Начиная с 4-бром-3-хлорбензальдегида, соединение 50 было получено в соответствии с синтезом соединения 48. 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.39 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H); MS (ESI): m/z 746.5 (M+H)+.
Пример 51:
Начиная с 4-бром-2-(трифторметокси) бензальдегида, соединение 51 было получено в соответствии с синтезом соединения 48. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 5Н), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.65 (t, J=6.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 796.7 (M+H)+.
Пример 52:
Начиная с соединения INT-9 и соединения INT-11, соединение 52 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 742.2 (M+H)+.
Пример 53:
Начиная с соединения INT-9 и трет-бутилового эфира О-трет-бутилового эфира L-серина, соединение 53 было получено в соответствии с синтезом соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 5H), 7.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.88 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 3H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.60 -3.57 (m, 1H), 3.14 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.76 -1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 732.6 (M+H)+.
Пример 54:
Начиная с соединения INT-9 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 54 было получено со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-J6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 5H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.32 -1.20 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 784.7 (M+H)+.
Пример 55:
Начиная с соединения INT-9 и гидрохлорида метил бициклоата, соединение 55 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.66- 3.62 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.58 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 9H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 798.7 (M+H)+.
Пример 56:
Начиная с гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклогексаноата и соединения INT-9, соединение 56 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.68 (m,2H), 3.65-3.59 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 4H), 1.92- 1.80 (m, 4H), 1.72- 1.63 (m, 1H), 130
- 1.18 (m, 2H), 1.05 -0.95 (m, 2H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
Пример 57:
Начиная с гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклогексаноата и соединения INT-9, соединение 57 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.14 - 2.10 (m, 7H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.8 (M+H)+.
Пример 58:
Начиная с соединения INT-9 и соединения INT-2, соединение 58 получают со ссылкой на синтез соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (d,J=8.0Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 2H); MS (ESI): m/z 741.8 (M+H)+.
Пример 59:
Начиная с гидрохлорида метилцис-4-аминоциклогексаноата и соединения INT-9, соединение 59 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 4H); MS (ESI): m/z 770.7 (M+H)+.
Пример 60:
Начиная с гидрохлорида метилцис-4-аминоциклогексаноата и соединения INT-9, соединение 60 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.45 -2.40 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.7 (M+H)+.
Пример 61:
Начиная с соединения INT-11 и соединения INT-12, соединение 61 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s,1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 -7.48 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35 (s,1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.8 (M+H)+.
Пример 62:
Начиная с соединения INT-12 и соединения 35а, соединение 62 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.22 -2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H); MS (ESI): m/z 699.7 (M+H)+.
Пример 63:
Начиная с соединения INT-12 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 63 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.38 (m, 3H), 7.17 (d,J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 3.64 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 6H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.31 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H); MS (ESI): m/z 727.5 (M+H)+.
Пример 64:
Начиная с (S)-3-гидроксипирролидина гидрохлорида и соединения INT-3a, соединение 64а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-5 и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 586.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения 64а и соединения INT-11, соединение 64 было получено со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 2Н), 2.90 - 2.82 (m, 1Н), 2.70 - 2.56 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.5 (M+H)+.
Пример 65:
Начиная с гидрохлорида 3-гидроксиазетана, соединение 65 было получено в соответствии с синтезом соединения 64. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 4H), 7.38 - 7.33 (m, ЗН), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.23 -4.19 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 6H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.82 -2.78 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H); MS (ESI): m/z 671.6 (M+H)+.
Пример 66:
Начиная с N-ацетилэтилендиамина и соединения INT-3а, соединение 66а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-3. MS (ESI): m/z 481.2 (М+Н)+.
Начиная с соединения 66а, соединения INT-8c и соединения INT-11, соединение 66 получают со ссылкой на синтез соединения INT-8 и соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.16 -3.12 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.57 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.45 -2.42 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (s, 3H); MS (ESI): m/z 700.2 (M+H)+.
Пример 67:
Начиная с (R)-5-гидроксиметил-2-пирролидона и соединения INT-3a, соединение 67а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-2 и соединения INT-3. MS (ESI): m/z 493.2 (М+Н)+.
Начиная с соединения 67а, соединения INT-8c и соединения INT-11, соединение 67 получают со ссылкой на синтез соединения INT-8 и соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 712.6 (M+H)+.
Пример 68:
В условиях ледяной бани метансульфоновый ангидрид (135 мг, 0,77 ммоль) и триэтиламин (102 мг, 1,01 ммоль) последовательно добавляли к дихлорметану (3 мл), растворенному в М-трет-бутоксикарбонил-1,2-этилендиамине (99 мг, 0,62 ммоль); Реакционный раствор в тех же условиях перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества 68а (160 мг, выход: 86,6%).
В дихлорметан (2 мл) добавляли раствор соединения 68а (160 мг, 0,67 ммоль), растворенного в соляной кислоте (4 М раствор в 1,4-диоксане, 1,7 мл). Реакционный раствор при 20°С перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали с получением желтого маслянистого вещества 68b (90 мг, выход: 76,8%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 3Н), 7.36 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 2H).
Начиная с соединения 68b, соединение 68 получают со ссылкой на синтез соединения 64. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 -7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.54 - 3.52 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.89 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.67 -2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 736.9 (M+H)+.
Пример 69:
Начиная с соединения INT-11, соединения INT-За и соединения INT-8c, соединение 69а получают со ссылкой на синтез соединения INT-5 и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 628.5 (М+Н)+.
Начиная с соединения 69а и (R)-3-гидроксипирролидина гидрохлорида, соединение 69 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (d,J=14.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J=14.5 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.74 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.58 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 1H); MS (ESI): m/z 685.3 (M+H)+.
Пример 70:
Начиная с соединения INT-11, 4-бром-2-метоксибензальдегида и соединения INT-8c, соединение 70а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-5 и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 658.4 (M+H)+.
Начиная с соединения 70a и соединения INT-2, соединение 70 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1Н), 7.75 (d,J=8.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 - 3.59 (m, 4H), 3.58 - 3.56 (m, 4H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 742.7 (M+H)+.
Пример 71:
Начиная с соединения 70а и (R)-3-гидроксипирролидина гидрохлорида, соединение 71 было получено в соответствии с синтезом соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 4H), 7.36 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H); MS (ESI): m/z 715.8 (M+H)+.
Пример 72:
В раствор ацетонитрила (6 мл) с метил 4-(бромметил)-3-хлорбензоатом (200 мг, 0,76 ммоль) и 4-броминдазолом (150 мг, 0,76 ммоль) добавляли растворенный карбонат калия (231 мг, 1,67 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 10 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Затем фильтрат концентрировали и полученный остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=100/0 - 100/30) с получением белого твердого вещества 72а (150 мг, выход: 52,1%). MS (ESI): m/z 379.2 (М+Н)+.
При -65°С в дихлорметане (10 мл) медленно по каплям добавляли раствор соединения 72а (150 мг, 0,40 ммоль) гидрида диизобутилалюминия (1,5 М раствор в толуоле, 0,79 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали в течение получаса при той же температуре. Затем реакционный раствор гасили метанолом (2 мл), нагревали до комнатной температуры и тщательно перемешивали в течение 2 часов после добавления тартрата калия-натрия (10% вес/вес.водный раствор, 10 мл). В полученную таким образом смесь добавляли дихлорметан (20 мл). Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали с получением бесцветного маслянистого вещества 72b (130 мг, выход: 93,6%). MS (ESI): m/z 351.1 (М+Н)+.
В раствор дихлорметана (6 мл) с растворенным соединением 72b (130 мг, 0,37 ммоль) добавляли окислитель Десс-Мартина (157 мг, 0,37 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при 25°С. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметан (20 мл), полученную таким образом органическую фазу дополнительно промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали, а остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=100/0 - 100/30) с получением бесцветного маслянистого вещества 72 с (120 мг, выход: 92,8%). MS (ESI): m/z 349.1 (М+Н)+.
Начиная с соединения 72 с, О-трет-бутилового эфира L-серина и соединения INT-3, соединение 72 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-1 и соединения 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.75 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 8H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.90 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 3H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 672.5 (M+H)+.
Пример 73:
В раствор тетрахлорметана (8 мл) с метил 2-метокси-4-метилбензоатом (250 мг, 1,39 ммоль) и N-бромсукцинимидом (296 мг, 1,66 ммоль) добавляли растворенный азобис(изобутиронитрил) (9,4 мг, 0,17 ммоль). Реакционный раствор при 80°С перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=100/0 - 100/25) с получением белого твердого вещества 73а (204 мг, выход: 34,0%).
Начиная с соединения 73а, 4-броминдазола, О-трет-бутилового эфира L-серина и соединения INT-3, соединение 73 было получено в соответствии с синтезом соединения INT-1 и соединения 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 8.16 (m, 2Н), 7.87 (s, 1H), 7.77(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.78 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.12- 2.06 (m, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 668.7 (M+H)+.
Пример 74:
В раствор дихлорметана (10 мл) с 6-гидроксиметилметилникотинатом (470 мг, 2,81 ммоль) добавляли растворенный тионилхлорид (1,67 г, 14,1 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Реакционный раствор концентрировали и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=0/100 - 40/100) с получением белого твердого вещества 74а (420 мг, выход: 80,5%). MS (ESI): m/z 186.0 (М+Н)+.
Начиная с соединения 74а, соединение 74 получают со ссылкой на синтез соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.48 -7.44 (m, 6H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.09 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 639.5 (M+H)+.
Пример 75:
В раствор N,Nдиметилформамида (5 мл) с соединением INT-13 (550 мг, 1,80 ммоль) добавляли растворенный цианид меди (322 мг, 3,59 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при 120°С и атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали, фильтрат концентрировали, остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=100/0 - 100/30) с получением белого твердого вещества 75а (210 мг, выход: 57,0%).
Из соединения 75а соединение 75 было получено в результате синтеза соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 6H), 7.18 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.55 - 2.54 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 693.2 (M+H)+.
Пример 76:
В условиях бани со льдом в концентрированную серную кислоту (2 мл) с растворенным соединением INT-13b (100 мг, 0,55 ммоль) по каплям добавляли раствор концентрированной серной кислоты (0,5 мл) с предварительно растворенным нитратом калия (56,1 мг, 0,55 ммоль). Затем реакционный раствор в тех же условиях перемешивали в течение получаса. В реакционный раствор добавляли воду со льдом, таким образом, выпавшее в осадок твердое вещество промывали водой со льдом и сушили с получением белого твердого вещества 76а (115 мг, выход: 92,0%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.82 (s, 3Н), 2.64 (s, 3Н).
Начиная с соединения 76а, соединение 76 получают со ссылкой на синтез соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) 5 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.43 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.87 (d,J=15.4Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 713.8 (M+H)+.
Пример 77:
В концентрированную серную кислоту (3 мл) с соединением INT-13b (300 мг, 1,66 ммоль) добавляли растворенный N-хлорсукцинимид (467 мг, 3,50 ммоль). Реакционный раствор при 25°С перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли воду со льдом (25 мл) и этилацетат (25 мл). Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл) и сушили безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали с получением желтого твердого вещества 77а (360 мг, выход: 86,8%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 3.84 (s, 3Н), 3.80 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н); MS (ESI): m/z 249.7 (M+H)+.
Начиная с соединения 77a, соединение 77 получают со ссылкой на синтез соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMS-d6) δ 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.95 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.82-3.79 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 3.20 (t, J=5.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.58 (m, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.7 (M+H)+.
Пример 78:
В условиях бани со льдом в концентрированной серной кислоте (2 мл) с метил-3-хлор-4-метилбензоатом (500 мг, 2,71 ммоль) добавляли растворенный N-йодсукцинимид (731 мг, 3,25 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при 25°С. Добавляли воды со льдом (50 мл) и этилацетата (50 мл) к реакционному раствору. Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл) и сушили безводным сульфатом натрия. Фильтрат концентрировали и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=100/0 - 100/15) с получением белого твердого вещества 78а (820 мг, выход: 97,5%).
В атмосфере азота и при 100°С в метаноле (5 мл) раствор с соединением 78а (1,00 г, 3,22 ммоль), иодидом меди (61,3 мг, 0,32 ммоль), 1,10-фенантролином (116 мг, 0,64 ммоль) и карбонатом цезия (2,10 г, 6,44 ммоль) перемешивали в течение 24 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли тионилхлорид (1,4 мл). Полученный таким образом реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при 60°С. К реакционному раствору добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл). Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили безводным сульфатом натрия. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, об./об.=100/0-100/5) с получением белого твердого вещества 78b (480 мг, выход: 69,4%). 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
Начиная с соединения 78b, соединение 78 получают со ссылкой на синтез соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 5H), 7.14-7.11 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.94 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 4H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.7 (M+H)+.
Пример 79:
Начиная с соединения 78а, соединение 79а получают в соответствии со способом синтеза соединения 75а.
Начиная с соединения 79а, соединение 79 получают со ссылкой на синтез соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 5H), 7.18 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.95 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.81 -3.74 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.12 (t,J=5.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.72 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 697.5 (M+H)+.
Пример 80:
В хлороформ (35 мл) добавляли раствор 2-гидрокси-6-метилникотиновой кислоты (1,00 г, 6,53 ммоль), растворенный йодметан (3,24 г, 22,9 ммоль) и карбонат серебра (1,81 г, 6,55 ммоль). Реакционный раствор при 65°С перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением бесцветного маслянистого вещества 80а (390 мг, выход: 33,0%). 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI): m/z 182.0 (M+H)+.
В ацетонитриле (10 мл) добавляли раствор соединения 80а (363 мг, 2,00 ммоль) N-хлорсукцинимида (321 мг, 2,40 ммоль). Реакционный раствор при температуре 70°С перемешивали в течение 10 часов. Реакционный раствор концентрировали, остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=100/0 - 100/20) с получением бесцветного маслянистого вещества 80b (420 мг, выход: 97,2%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1Н), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
Начиная с соединения 80b, соединение 80 получают со ссылкой на синтез соединения 73. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44(m, 7H), 7.14 (d,J=7.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 5H), 3.38 (s, 3H), 3.13 -3.08 (m, 1H), 2.58 -2.54 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 703.2 (M+H)+.
Пример 81:
Начиная с 3-метокси-4-метилбензойной кислоты, соединение 81а было получено в соответствии с синтезом соединения 80b. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
В дихлорметановом (8 мл) растворе соединения 81а (300 мг, 1,50 ммоль) растворяли оксалилхлорид (345 мг, 2,72 ммоль) и добавляли 1 каплю N,N-диметилформамида. Реакционный раствор при температуре 25°С перемешивали в течение 3 часов, затем реакционный раствор концентрировали. Полученный таким образом остаток повторно растворяли в дихлорметане (3 мл), затем раствор добавляли к дихлорметану (8 мл), раствор с 4-броминдазолом (265 мг, 1,35 ммоль), 4-диметиламинопиридином (18,3 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламином (302 мг, 2,99 ммоль) растворяется. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при 25°С. Реакционный раствор концентрировали и остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, об./об.=100/0 -100/20) с получением белого твердого вещества 81b (410 мг, выход: 72,2%).
Начиная с соединения 81b, соединение 81 с получают со ссылкой на синтез соединения 73а.
В N'N-диметилформамиде (2 мл) с соединением 81 с (120 мг, 0,26 ммоль) и трет-бутиловым эфиром О-изопропил-L-серина (171 мг, 0,78 ммоль) растворяли карбонат калия (72 мг, 0,52 ммоль). Добавлен реакционный раствор, который перемешивали в течение 1 часа при 25°С. Добавление этилацетата (20 мл) и воды (20 мл) к реакционному раствору. Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным раствором соли (20 мл), сушили безводным сульфатом натрия. Остаток разделяли на пластине для тонкослойной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v=4/1) с получением белого твердого вещества 81d (70 мг, выход: 45,0%).MS (ESI): m/z 594.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения 81d, соединение 81е получают путем обращения к стадии этерификации бора в процессе синтеза INT-1. MS (ESI): m/z 642.8 (М+Н)+.
При 90°С и атмосфере азота раствор в 1,4-диоксане (4 мл) с соединением 81е (35 мг, 0,038 ммоль), соединением INT-3 (18,9 мг, 0,038 ммоль), Pd(dppf)C12 (2,8 мг, 0,0038 ммоль) и фторид калия (6,7 мг, 0,11 ммоль) перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали и остаток разделяли на пластине для тонкослойной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, объем/объем=20/1) с получением бесцветного маслянистого вещества 81f (20 мг, выход: 36,7%). MS (ESI): m/z 928.2 (М+Н)+.
Начиная с соединения 81f, соединение 81 получают путем обращения к последней стадии синтеза соединения 1 для удаления защитной группы Вос. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.47 -7.40 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.69 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 716.0 (M+H)+.
Пример 82:
Начиная с соединения 80b, соединение 82а получают путем ссылки на стадию бромирования соединения 73а, стадию замещения соединения 72а и стадии гидролиза сложного эфира и кислотно-аминной конденсации во время синтеза соединения INT-11d. MS (ESI): m/z 595.4 (M+H)+.
Начиная с соединения 82а и соединения INT-3, соединение 82 получают со ссылкой на последние две стадии процесса синтеза соединения 81. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 7H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.28 - 4.26 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.59 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 1H); MS (ESI): m/z 717.2 (M+H)+.
Пример 83:
При 80°C раствор ацетонитрила (20 мл) с 4-броминдазолом (500 мг, 2,54 ммоль) и тетрафторборатом 1-фтор-4-метил-1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (4,49 г, 12,7 ммоль) растворяли. Перемешивали в течение 15 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат (100 мл), затем раствор промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл) и сушили безводным сульфатом натрия. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем с получением белого твердого вещества 83а (231 мг, выход: 42,3%).MS (ESI): m/z 215.1 (М+Н)+.
Начиная с соединения 83а, О-трет-бутилового эфира L-серина и соединения INT-3, соединение 83 было получено в соответствии с синтезом соединения INT-8 и соединения 1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 7.79 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 8H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.17 - 3.15 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 2H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 1H); MS (ESI): m/z 720.6 (M+H)+.
Пример 84:
При 25°C раствор N'N-диметилформамида (3 мл) с растворенным 4-броминдазолом (200 мг, 1,02 ммоль), N-хлорсукцинимидом (149 мг, 1,12 ммоль) перемешивали в течение 15 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат (50 мл), затем раствор промывали водой (50 мл) и сушили насыщенным раствором соли (50 мл), безводным сульфатом натрия. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением белого твердого вещества 84а (122 мг, выход: 51,9%). MS (ESI): m/z 231.3 (М+Н)+.
Начиная с соединения 84а, соединение 84 получают со ссылкой на синтез соединения 83. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 6H), 7.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.89 - 3.86 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.11 2.06 (m, 3H), 1.70 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.5 (M+H)+.
Пример 85:
Начиная с соединений INT-8 и 5-аминоэтилтетразола, соединение 85 было получено в соответствии с синтезом соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1Н), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.38 (m, 9H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 696.1 (M+H)+.
Пример 86:
Начиная с соединения INT-1c, трет-бутилбромацетата и 4-броминдазола, соединение 86а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-1i. MS (ESI): m/z 479.4 (M+H)+.
Начиная с соединения 86а, соединения INT-3 и этаноламина, соединение 86 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-7 и соединения 22. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 9H), 7.15 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 3H), 2.86 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 702.4 (M+H)+.
Пример 87:
Начиная с (R)-3-гидроксипирролидина гидрохлорида, 4-бром-2-метоксибензальдегида и соединения INT-8c, соединение 87а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-5 и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 616.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения 87а и соединения INT-11, соединение 87 было получено со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 5H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 3H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H); MS (ESI): m/z 715.7 (M+H)+.
Пример 88:
Начиная с этаноламина, 4-бром-2-метоксибензальдегида и соединения INT-8 с, соединение 88а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 690.4 (М+Н)+.
Начиная с соединения 88а и соединения INT-11, соединение 88 было получено со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 689.6 (M+H)+.
Пример 89:
Начиная с соединения 76а, соединение 89а получают со ссылкой на синтез соединения 73. MS (ESI): m/z 925.5 (М+Н)+.
В раствор уксусной кислоты (3 мл) с растворенным соединением 89а (150 мг, 0,16 ммоль) добавляли порошок цинка (32 мг, 0,49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 70°С в течение получаса. Реакционный раствор концентрировали и остаток разделяли с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол, v/v.=20/1) с получением желтого маслянистого вещества 89b (30 мг, выход: 20,7%). MS (ESI): m/z 895.9 (М+Н)+.
Начиная с соединения 89b, соединение 89 получают путем обращения к последней стадии удаления защитной группы Вос во время синтеза соединения 1. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.84(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 8H), 7.14 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 3.84 - 3.73 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 3H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 683.1 (M+H)+.
Пример 90:
Начиная с 1,3-дибром-2-толуола, 4-бром-2-метоксибензальдегида, соединения INT-2 и соединения INT-8c, соединение 90а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-3 и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 723.5 (М+Н)+.
Начиная с соединения 90а и соединения INT-11, соединение 90 получают со ссылкой на синтез соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 4H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H); MS (ESI): m/z 722.3 (M+H)+.
Пример 91:
Начиная с соединения INT-10, соединения INT-2, соединения INT-8c и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 91 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-3, соединения INT-8 и соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 -7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 9H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 799.7 (M+H)+.
Пример 92:
Начиная с соединения 76а, 4-броминдазола, соединения INT-6, соединение 92а получают со ссылкой на синтез соединения 73а, соединения 82а и соединения INT-8. MS (ESI): m/z 754.5 (М+Н)+.
Начиная с соединения 92а и транс-4-аминоциклогексаноата метилхлорида, соединение 92 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.08 -7.04 (m, 1H), 6.11-6.08 (m, ЗН), 3.82 (s, 3Н), 3.78 -3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.48 (s, ЗН), 2.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 4H); MS (ESI): m/z 795.7 (M+H)+.
Пример 93:
Начиная с гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклобутаноата и соединения INT-9, соединение 93 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.04 - 2.98 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 756.6 (M+H)+.
Пример 94:
Начиная с (4-пиперидина) метилацетата и соединения INT-9, соединение 94 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 5H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H); MS (ESI): m/z 770.6 (M+H)+.
Пример 95:
Начиная с соединения INT-9 и соединения INT-14, соединение 95 получают со ссылкой на синтез соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 2.04 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.76 - 1.71 (m, 4H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.29- 1.20 (m, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 2H); MS (ESI): m/z 798.7 (M+H)+.
Пример 96:
Что касается синтеза соединения 92, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексаноата был заменен гидрохлоридом метиламиноциклогексаноата для получения соединения 96. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d,J=8.5Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.19 (d,J=6.9 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 6.13 -6.11 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.64 -2.62 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 4H), 1.89-1.81 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.33- 1.24 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 809.8 (M+H).
Пример 97:
Начиная с соединения 4-бром-2-гидроксибензальдегида, соединение 97а было получено со ссылкой на этерификацию бора соединения INT-7a и синтез соединения INT-3a.
Начиная с соединения 97а, соединение 97b было получено со ссылкой на стадию реакции алкилирования соединения INT-8a. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Начиная с соединения 97b, соединения INT-2, соединения INT-8c и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 97 было получено в соответствии с синтезом соединения 48. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.08 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 9H), 1.86 - 1.75 (m, 4H), 1.72- 1.66 (m, 1H), 1.46- 1.40 (m, 1H), 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.84 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.8 (M+H). Пример 98:
Что касается синтеза соединения 97, то йодэтан был заменен 2-йодпропаном для получения соединения 98. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.01 -6.97 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 9H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 6H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 826.7 (M+H).
Пример 99:
Начиная с (R)-N-Вос-3-тетрагидропирролуксусной кислоты, соединение 99а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-14. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 - 8.91 (m, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1Н), 2.55 - 2.49 (m, 3Н), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H).
Начиная с соединения 99a и соединения INT-9, соединение 99 было получено со ссылкой на синтез соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.15 -2.05 (m, 4H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.72 -1.64 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H); MS (ESI): m/z 756.7 (M+H).
Пример 100:
Начиная с соединения INT-9 и гидрохлорида метил бициклоата, соединение 100а получают со ссылкой на синтез соединения INT-5 и стадию удаления защитной группы Вос на последней стадии синтеза соединения 1. MS (ESI): m/z 798.7 (M+H).
В N,N-диметилформамиде (2 мл) с соединением 100а (40 мг, 0,050 ммоль) растворяют формальдегид (34% водный раствор, 0,10 мл), уксусную кислоту (6,0 мг, 0,10 ммоль) и боргидрид триацетата натрия (42 мг, 0,20 мл), ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 25°С в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением коричневого маслянистого вещества 100b (35 мг, выход: 84,5%). MS (ESI): m/z 826.7 (M+H).
Начиная с соединения 100b, соединение 100 получают со ссылкой на стадию гидролиза сложного эфира в синтезе соединения 33. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 5H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 -2.05 (m, 9H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.32 -1.21 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.7 (M+H).
Пример 101:
Начиная с соединения INT-16 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 101 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 4H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 816.3 (M+H).
Пример 102:
Начиная с соединения INT-15b, соединение 102a получают со ссылкой на синтез соединения INT-3. MS (ESI): m/z 553.6 (M+H).
Начиная с соединения 102а, соединения INT-8c и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 102 было получено в соответствии с синтезом соединения INT-8 и соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (d,J=8.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 4Н), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 9H), 1.89 - 1.79 (m, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 2H); MS (ESI): m/z 828.5 (M+H).
Пример 103:
При 25°C раствор диметилсульфоксида (5 мл) с растворенным L-пролином (132 мг, 1,14 ммоль), гидроксидом натрия (46 мг, 1,14 ммоль) перемешивали в течение 1 часа. Затем добавляли соединение INT-13 (350 мг, 1,14 ммоль), метансульфинат натрия (1,17 г, 11,4 ммоль) и иодид меди (218 мг, 1,14 ммоль). Полученный реакционный раствор заменяли азотом 3 раза и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота и при температуре 120°С. Реакционный раствор разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат, v/v.=1/1) с получением белого твердого вещества 103а (232 мг, выход: 94,5%). 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.98 (s, 3Н), 3.89 (s, 3Н), 3.07 (s, 3Н), 2.74 (s, 3Н); MS (ESI): m/z 259.1 (M+H).
Начиная с соединения 103a, соединение 103 получают со ссылкой на синтез соединения 92. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.3 l(s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 3H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 828.2 (M+H).
Пример 104:
Начиная с соединения INT-9 и гидрохлорида цис-3-аминоциклобутандикарбоксилата, соединение 104 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.52 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 3H), 1.94- 1.87 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.71 - 1.64 (m, 1H); MS (ESI): m/z 755.9 (M+H).
Пример 105:
Начиная с соединения INT-9 игидрохлорид метилового эфира 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты, соединение 105 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1Н), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 7H), 1.60 - 1.49 (m, 6H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
Пример 106:
Начиная с соединений INT-9 и 6-аминосиренона [3.3] гептан-2-метилкарбоксилата гидрохлорида, соединение 106 было получено со ссылкой на синтез соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (d,J=7.0Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 9H), 1.88 (s, 3H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 2H); MS (ESI): m/z 796.2 (M+H).
Пример 107:
Начиная с соединения 75а, соединение 107 было получено со ссылкой на синтез соединения 92. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 2Н), 2.54-2.52 (m, 2Н), 2.39-2.36 (m, 1Н), 2.12-2.06 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 4H); MS (ESI): m/z 775.3 (M+H).
Пример 108:
Что касается синтеза соединения 107, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли соединением INT-14 с получением соединения 108. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 8H), 1.78- 1.68 (m, 5H), 1.59 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 2H); MS (ESI): m/z 789.1 (M+H).
Пример 109:
Начиная с ЦИС-(N-ВОС-4-аминоциклогексил) уксусной кислоты, соединение 109а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-14. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (brs, 3Н), 3.57 (s, 3Н), 3.18 - 3.08 (m, 1Н), 2.27 (d, J=7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.69- 1.56 (m, 4H), 1.54-1.38 (m, 4H).
Начиная с соединения 109a и соединения INT-9, соединение 109 получают со ссылкой на синтез соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1Н), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.13-2.04(m,3H), 2.07 (s, 3H), 1.98 1.91 (m, 1H), 1.72- 1.66 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 6H); MS (ESI): m/z 798.3 (M+H).
Пример 110:
В условиях ледяной бани трибромид бора (1 м раствора дихлорметана, 3,95 мл) добавляли по каплям к 10 мл раствора дихлорметана (500 мг, 1,32 ммоль), растворенного в соединении INT-8b (500 мг, 1,32 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при тех же условиях. К реакционному раствору добавляли ледяную воду (30 мл) для охлаждения, и полученную смесь дополнительно перемешивали в течение получаса. Водную фазу экстрагировали (50 мл х 2) дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением соединения 110а в виде белого твердого вещества (370 мг, выход: 76,8%).MS (ESI): m/z 365.2 (M+H).
Начиная с соединения 110а, соединение 110b получают со ссылкой на стадию реакции алкилирования соединения INT-8a. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 6H).
Начиная с соединения 110b, соединения INT-6 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 110 было получено в соответствии с синтезом соединения INT-8 и соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.14 2.06 (m, 9H), 1.87- 1.77 (m, 4H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.48- 1.39 (m, 1H), 1.30- 1.22 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.86 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 826.3 (M+H).
Пример 111:
Начиная с 2-фтор-5-гидроксибензойной кислоты, соединение 111а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-1c и соединения INT-8b. MS (ESI): m/z 363.1 (M+H).
Начиная с соединения 111а, соединения INT-2 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 111 было получено в соответствии с синтезом соединения INT-8 и соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 6H), 7.18 -7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H); MS (ESI): m/z 752.3 (M+H).
Пример 112:
Начиная с 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты, соединение 112а было получено в соответствии с синтезом соединения INT-1c и соединения INT-8b. MS (ESI): m/z 359.2 (M+H).
Начиная с соединения 112а, соединения INT-6 и гидрохлорида метилбициклоата, соединение 112 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-8 и соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.67 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 2.04 (m, 9H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 778.4 (M+H).
Пример 113:
Начиная с соединения INT-16 и транс-4-аминоциклобутаноата метилхлорида, соединение 113 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 -7.45 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.62- 3.58 (m. 1H), 3.57 (s, 3H), 3.27 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.22 -2.15 (m, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 774.2 (M+H).
Пример 114:
Начиная с соединения INT-16 и транс-4-аминоциклогексаноата метилхлорида, соединение 114 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 -6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m,l H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (brs, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.12 -2.03 (m, 7H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.32 -1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 802.2 (M+H).
Пример 115:
Начиная с соединения INT-16 и соединения 109а, соединение 115 получают со ссылкой на синтез соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 -3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.36 -2.31 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 5H), 1.78- 1.70 (m, 4H), 1.68- 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 0.98 - 0.86 (m, 2H); MS (ESI): m/z 816.2 (M+H).
Пример 116:
Начиная с соединения INT-16 и гидрохлорида метилового эфира 4-аминобицикло [2.2.2] октан-1-карбамата, соединение 116 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 -7.88 (m, 1Н), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.76- 1.69 (m, 6H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
Пример 117:
Начиная с 4-бром-6-хлороиндазола, соединение 117 было получено в соответствии с синтезом соединения INT-8 и соединения 30. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1Н), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 8H), 7.24 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 7H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H); MS (ESI): m/z 736.0 (M+H).
Пример 118:
Начиная с соединения 118а, соединение 118b было получено со ссылкой на синтез соединения INT-14.
Начиная с соединения 118b и соединения INT-9, соединение 118 было получено со ссылкой на синтез соединения 44.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.14-2.03 (m, 10H), 1.80- 1.73 (m, 2H), 1.72- 1.65 (m, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
Пример 119:
В атмосфере азота растворяли трет-бутил-3-оксоциклобутилкарбамат (1,0 г, 5,4 ммоль) и этоксиформилметилентрифенилфосфин (2,1 г, 5,9 ммоль) в толуоле (15 ммоль). мл) раствор перемешивали при 110°С в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл), водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением соединения 119а (1,1 г, выход: 79,8%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI): m/z 256.3 (M+H).
В атмосфере водорода раствор соединения 119а (1,1 г, 4,3 ммоль), палладия (10% масс/масс, адсорбированного на активированном угле, 150 мг) в метаноле (15 мл) перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением белого твердого вещества 119b (1,1 г, выход: 99,8%). MS (ESI): m/z 258.3 (M+H).
К раствору соединения 119b (1,1 г, 4,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли соляную кислоту (4М в 1,4-диоксане, 5,4 мл), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, получая 119 с в виде бесцветного масла (0,83 г, выход: 99,5%).
Начиная с соединения 119 с и соединения INT-9, соединение 119 было получено со ссылкой на синтез соединения 44 (судя по ЯМР, соединение должно представлять собой смесь цис- и транс-изомеров в соотношении 6:4). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s,1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J=1.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 0.4H), 2.74 - 2.69 (m, 0.6H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1.2H), 2.23 - 2.06 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 0.8H), 1.91 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 0.8H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1.2H); MS (ESI): m/z 770.0 (M+H).
Пример 120:
Начиная с транс-4-(Вос-амино) циклогексилформальдегида, соединение 120b было получено в соответствии с синтезом соединения 119а и соединения 119 с. MS (ESI): m/z 198.6 (M+H).
Начиная с соединения 120b и соединения INT-9, соединение 120 получают со ссылкой на синтез соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 7H), 1.86-1.75 (m, 4H), 1.75- 1.66 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
Пример 121:
Начиная с соединения 120а, соединение 121 получают со ссылкой на синтез соединения 119. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (brs, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 6H), 1.81 1.65 (m, 5H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.29-1.17 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
Примеры 122 и 123:
Начиная с соединения INT-9, циклопропиламина и метил-4-оксоциклогексаноата, соединение 122 и соединение 123 были получены со ссылкой на синтез соединения 44.
Соединение 122: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.83 -1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H), 0.40 -0.35 (m, 2H), 0.26 - 0.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H).
Соединение 123: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 1H), 2.13 -2.03 (m, 5H), 1.70 - 1.65 (m, 1H), 1.60 -1.55 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 4H), 0.37 - 0.32 (m, 2H), 0.22 - 0.17 (m, 2H); MS (ESI): m/z 810.2 (M+H). Пример 124:
Что касается синтеза соединения 110, изопропилиодид заменяли йодоэтаном с получением соединения 124. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.08 -7.05 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.65 -3.61 (m, 1H), 3.36 (brs, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.89 1.80 (m, 4H), 1.72 1.66 (m, 1H), 1.50 1.42 (m, 1H), 1.29 1.24 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 2H); MS (ESI): m/z 812.2 (M+H).
Пример 125:
Начиная с соединения INT-9, гидрохлорида метилового эфира транс-4-аминоциклогексаноата и бензальдегида, соединение 125 было получено в соответствии с синтезом соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 4H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, 2H); MS (ESI): m/z 860.1 (M+H).
Пример 126:
Начиная с соединения INT-9, транс-4-аминоциклогексаноата метилхлорида и циклопропилформальдегида, соединение 126 было получено со ссылкой на синтез соединения 44. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.10 -7.08 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 7.68 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.56 -2.53 (m, 2H), 2.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 4H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 5H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.37 -0.31 (m, 2H), 0.03 - 0.00 (m, 2H); MS (ESI): m/z 824.1 (M+H).
Пример 127:
Что касается синтеза соединения 110, то изопропил иодид был заменен 2-бромацетамидом для получения соединения 127. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 -7.47 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (d,J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.58 -2.55 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.69 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.43 (m, 1H), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI): m/z 841.2 (M+H).
Пример 128:
Что касается синтеза соединения 110, то изопропил иодид был заменен трет-бутил2-бромацетатом для получения соединения 128. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.42 -7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 -2.05 (m, 5H), 1.86 1.80 (m, 4H), 1.71 1.66 (m, 1H), 1.59 1.50 (m, 1H), 1.29 1.23 (m, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H); MS (ESI): m/z 843.2 (M+H).
Пример 129
Начиная с соединения INT-9 и транс-4-аминоциклогексаноата метилхлорида, соединение 129а было получено в соответствии с синтезом соединения 44 (за исключением последней стадии de-Boc). MS (ESI): m/z 883.6 (M+H).
Начиная ссоединения 129а и метансульфонамида, соединение 129 было получено в соответствии с условиями конденсации кислоты и амина при синтезе соединения 82а и условиями de-Boc соединения 1 на последней стадии. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.65 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.88- 1.78 (m, 4H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 4H); MS (ESI): m/z 861.3 (M+H).
Пример 130:
Начиная с соединения INT-16 и соединения 118b, соединение 130 получают со ссылкой на синтез соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 -3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 10H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.58 -1.51 (m, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 830.1 (M+H).
Пример 131:
Начиная с соединения INT-16 и соединения 121а, соединение 131 получают со ссылкой на синтез соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 -3.69 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.89 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI): m/z 830.1 (M+H).
Пример 132:
Начиная с соединения INT-16 и соединения 120b, соединение 132 получают со ссылкой на синтез соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 8H), 1.84 - 1.74 (m, 4H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.34- 1.24 (m, 2H), 1.16- 1.07 (m, 2H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
Пример 133:
Что касается синтеза соединения 91, гемостатический гидрохлорид метилового эфира заменяли гидрохлоридом 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата метилового эфира с получением соединения 133. lH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.49 (m, ЗН), 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77- 1.65 (m, 7H), 1.61- 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 811.1 (M+H).
Пример 134:
Что касается синтеза соединения 110, изопропилиодид заменяли на (S)-5-бромметил-2-пирролидон с получением соединения 134. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.89 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d,J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.08 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 5H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 3H), 0.85 - 0.77 (m, 2H); MS (ESI): m/z 881.2 (M+H).
Пример 135:
Начиная с соединения 80b, 4-броминдазола и соединения INT-15, соединение 135а было получено со ссылкой на синтез соединения 73а и соединения INT-16. MS (ESI): m/z 661.4 (M+H).
Начиная с соединения 135а и гидрохлорида 4-аминобицикло [2.2.2] октан-1-метилкарбоксилата, соединение 135 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.73 (m, 2H), 3.58 -3.56 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.70 -1.67 (m, 6H), 1.64 - 1.62 (m, 1H), 1.54 - 1.51 (m, 6H); MS (ESI): m/z 829.2 (M+H)/
Пример 136:
Начиная с соединения INT-16 и гидрохлорида 3-аминобицикло[1.1.1] пентан-1-карбамата, соединение 136 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 -6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.89 (s, 6H), 1.68 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 786.0 (M+H).
Пример 137:
Начиная с соединения INT-10, соединения INT-2, соединения 80b и 4-броминдазола, соединение 137а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-3, соединения 73а и соединения 16. MS (ESI): m/z 644.3 (M+H).
Начиная с соединения 137а и гидрохлорида 4-аминобицикло [2.2.2] октан-1-метилкарбоксилата, соединение 137 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.80 (m, 3Н), 7.70 - 7.65 (m, ЗН), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.73 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.63 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (brs, 2H), 2.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.14- 2.07 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 7H), 1.56-1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 812.1 (M+H).
Пример 138:
Что касается синтеза соединения 107, соединение INT-6 было заменено соединением INT-15 с получением соединения 138. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3Н), 3.76 - 3.73 (m, 2Н), 3.71 (s, 3Н), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.49 (s, 2Н), 2.60-2.55 (m, 2Н), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.12(s, 3Н), 2.10-2.04 (m, 3Н), 1.94- 1.92 (m, 2H), 1.81 -1.79 (m, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 5H); MS (ESI): m/z 793.0 (M+H).
Пример 139:
Что касается синтеза соединения 138, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли гидрохлоридом метилового эфира транс-4-аминоциклобутанкарбоновой кислоты с получением соединения 139. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1Н), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 -3.56 (m, 1H), 3.26 (brs, 2H), 3.03 - 3.01 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.66 - 1.62 (m, 1H); MS (ESI): m/z 765.1 (M+H).
Пример 140:
Что касается синтеза соединения 138, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли гидрохлоридом метилового эфира 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилатас получением соединения 140. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.87 (s, ЗН), 3.75 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 2.09 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.75 - 1.72 (m, 6H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.56 (m, 6H); MS (ESI): m/z 819.0 (M+H).
Пример 141:
Что касается синтеза соединения 138, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли соединением INT-14 с получением соединения 141. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 5H), 1.77- 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.58 -1.52 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H); MS (ESI): m/z 807.1 (M+H).
Пример 142:
Что касается синтеза соединения 92, соединение INT-6 было заменено соединением INT-15 с получением соединения 142. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 813.3 (M+H).
Пример 143:
Что касается синтеза соединения 142, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли гидрохлоридом метилового эфира транс-4-аминоциклобутанкарбоновой кислоты с получением соединения 143. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1Н), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 4H), 7.17 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI): m/z 785.3 (M+H).
Пример 144:
Что касается синтеза соединения 142, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли соединением INT-14 с получением соединения 144. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 5H), 1.78- 1.70 (m, 4H), 1.67 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.98-0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 827.1 (M+H).
Пример 145:
Что касается синтеза соединения 142, гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли гидрохлоридом метилового эфира 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилатас получением соединения 145. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 6H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (s, 6H); MS (ESI): m/z 839.1 (M+H).
Пример 146:
К раствору соединения INT-13 (50 мг, 0,16 ммоль) и метилфторсульфонилдифтор ацетата (314 мг, 1,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли иодид меди (156 мг, 0,82 ммоль), полученную смесь перемешивали при 150°С в течение 4 часов. После фильтрации реакционного раствора к фильтрату добавляли смесь этилацетата и воды (100 мл, v/v=1/1). Полученную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 146а в виде белого твердого вещества (40 мг, выход: 98,7%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI): m/z 249.0 (M+H).
Исходя из соединения 146a, касательно синтеза соединения 92, в котором гидрохлорид метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты заменяли соединением INT-14, получили соединение 146. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.07 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.65 -3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.12 -2.06 (m, 6H), 2.02 (d,J=7.1Hz, 2H), 1.76- 1.67 (m, 5H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.29 -1.21 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 2H); MS (ESI): m/z 832.2 (M+H).
Пример 147:
Что касается синтеза соединения 146, соединение INT-6 было заменено соединением INT-15 с получением соединения 147. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2Н), 7.57 - 7.47 (m, 4Н), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.36 -2.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 5H), 1.77 - 1.69 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 2H); MS (ESI): m/z 850.1 (M+H).
Пример 148:
Что касается синтеза соединения 147, соединение INT-14 заменяли гидрохлоридом метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты с получением соединения 148. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2Н), 7.57 - 7.46 (m, 4Н), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3Н), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 4H), 1.94- 1.87 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 4H); MS (ESI): m/z 836.1 (M+H).
Пример 149:
Что касается синтеза соединения 147, соединение INT-14 заменяли гидрохлоридом метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты с получением соединения 149. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3Н), 7.57 - 7.47 (m, 4Н), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.68 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI): m/z 808.1 (M+H).
Пример 150:
Что касается синтеза соединения 147, соединение INT-14 заменяли гидрохлоридом метилового эфира 4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты с получением соединения 150. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2Н), 7.58 - 7.47 (m, 4Н), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.86 (s, ЗН), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.74 - 1.68 (m, 6H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 862.1 (M+H).
Пример 151:
Что касается синтеза соединения 137, соединение 151 было получено путем замены гидрохлорида метил-4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата на гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.78 (m, 3Н), 7.72 - 7.63 (m, 3Н), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50 -7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.55 -2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.29 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 786.0 (M+H).
Пример 152:
Что касается синтеза соединения 91, гидрохлорид метилгемостатической кислоты заменяли гидрохлоридом метилового эфира транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты с получением соединения 152. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.66 -3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 2.56 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 4H); MS (ESI): m/z 784.8 (M+H).
Пример 153:
Что касается синтеза соединения 57, соединение INT-2 было заменено соединением INT-17 с получением соединения 153. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.91 (s, 1Н), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 4H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.10(brs, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.61 - 2.58 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI): m/z 799.1 (M+H).
Пример 154:
При -78°С, диизопропиламид лития (2,0 М в тетрагидрофуране, 2,6 мл) добавляли к раствору 1-хлор-2-бром-4-фторбензола (1,0 г, 4,8 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл); Полученный реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляли N,N-диметилформамид (1,7 г, 24 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония (40 мл, 5% вес./вес.) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир=10/1) с получением белого твердого вещества 154а (830 мг, выход: 73,2%).MS (ESI): m/z 237.1 (M+H).
Соединение 154a (830 мг, 3,5 ммоль), гидразингидрат (2,0 мл, аналитическая чистота 85%) в диметиловом эфире этиленгликоля (5 мл) перемешивали при 90°С в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси к реакционному раствору добавляли этилацетат (50 мл) и воду (50 мл), органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат/петролейный эфир=10/1) с получением соединения 154b в виде бледно-желтого твердого вещества (725 мг, выход: 89,6%). MS (ESI): m/z 231.0 (M+H).
Начиная с соединения 154b, соединение 154 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-9 и соединения 30. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 3H), 3.65 - 3.64 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.13 3.11 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.11 2.06 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 765.9 (M+H).
Пример 155:
Порциями добавляли 4-бром-2-фторанилин (1,0 г, 5,3 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) N-хлорсукцинимид (843 мг, 6,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора добавляли 5% водный раствор карбоната калия (50 мл), полученную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (элюент -петролейный эфир) с получением соединения 155а в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход: 84,6%). 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (brs, 2H).
При комнатной температуре раствор соединения 155а (1.0 г, 4.5 ммоль) в водной серной кислоте (25% w/w) перемешивали в течение получаса, затем охлаждали до -5°С и затем медленно по каплям добавляли растворенный нитрит натрия (369 мг, 5,4 ммоль) в воде (5 мл). Реакционный раствор дополнительно перемешивали при -5°С в течение 1 часа и при той же температуре добавляли смешанный раствор этилацетата и воды (50 мл, v/v=3/2), растворенный в йодиде калия (1,5 г, 8,9 г), ммоль) медленно добавляли по каплям. Полученный реакционный раствор реагировал при комнатной температуре в течение 1 часа.
После разделения реакционного раствора водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (элюент - петролейный эфир) с получением соединения 155b (800 мг, выход: 53,6%) в виде бесцветного маслянистого вещества. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.45 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 1H).
В атмосфере азота и при 80°С смешанный раствор 1,4-диоксана и воды (11 мл, v/v=10/1) с соединением 155b (1,0 г, 3,0 ммоль), винилборатпинаколовым эфиром (1,4 г, 9,0 ммоль)), смесь Pd(dppf)C12 (109 мг, 0,15 ммоль) и бикарбоната натрия (504 мг, 6,0 ммоль) перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (элюент -петролейный эфир) с получением бесцветного маслянистого вещества 155 с (550 мг, выход: 58,7%).
При комнатной температуре периодат (1,4 г, 6,6 ммоль). Реакционный раствор при той же температуре перемешивают в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду (30 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат, об./об.=10/1) с получением бесцветного маслянистого вещества 155d (400 мг, выход: 76,3%). 1H NMR (500 MHz, Chloroform-J) δ 10.40 (brs, 1H), 7.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H).
Начиная с соединения 155d, соединение 155 получают со ссылкой на синтез соединения INT-16 и соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7.93 (s, 1H), 7.76 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 -7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 8H), 1.86- 1.77 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 3H), 0.85-0.75 (m, 2H); MS (ESI): m/z 832.2 (M+H).
Пример 156:
Метоксид натрия (1,8 г, 33,5 ммоль) добавляли к раствору в тетрагидрофуране (40 мл) с растворенным метил-4,6-дихлорникотинатом (4,6 г, 22,3 ммоль). Полученный реакционный раствор при 50°С перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли воду (100 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенную органическую фазу представляли собой насыщенный раствор соли (150 мл), промывали, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением белого твердого вещества 156а (2,8 г, выход: 62,2%). MS (ESI): m/z 202.1 (M+H).
Начиная с соединения 156а, соединение 156b было получено со ссылкой на синтез соединения 72 с. MS (ESI): m/z 172.1 (M+H).
Начиная с соединения 156b, соединение 156 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-10 и соединения 133. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d,J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 7H), 1.61 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 811.1 (M+H).
Пример 157:
Начиная с соединения INT-15a, соединение 157а было получено со ссылкой на синтез соединения INT-le. MS (ESI): m/z 276.8 (M+H).
Начиная с соединения 157а, соединение 157с было получено со ссылкой на синтез 155 с. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
При 0°C боргидрид натрия (29 мг, 0,77 ммоль) добавляли к раствору в тетрагидрофуране (20 мл) с растворенным соединением 157 с (400 мг, 1,53 ммоль). Затем реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. В реакционный раствор добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенную органическую фазу представляли собой насыщенный раствор соли (50 мл), промывали, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества 157d (400 мг, выход: 99,2%). MS (ESI): m/z 263.3 (M+H).
Начиная с соединения 157d, соединение 157е получают в соответствии с синтезом соединения INT-8c и соединения INT-li. MS (ESI): m/z 445.5 (M+H).
Начиная с соединения 157е, соединение 157 получают со ссылкой на синтез соединения 133. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d,J=3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 2.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m,3H), 1.89 (s, 3H), 1.74-1.69 (m, 6H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 6H); MS (ESI): m/z 829.3 (M+H).
Пример 158:
Начиная с 1-хлор-2-фтор-4-бромбензола, соединение 158 было получено в соответствии с синтезом соединения 154. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4Н), 7.45 - 7.39 (m, 2Н), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.04 - 6.00 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.22 (m, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 2.11 2.05 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI): m/z 766.0 (M+H).
Пример 159:
Что касается синтеза соединения 116, соединение 159 было получено путем замены формальдегида, используемого на стадии восстановительного аминирования, на ацетальдегид. 1Я NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1Н), 7.76 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 2.10 - 2.03 (m, 3H), 1.72- 1.66 (m, 6H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.51 (m, 6H), 0.78 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ESI): m/z 842.1 (M+H).
Пример 160:
При 60°С раствор тионилхлорида (2 мл) с растворенной 4-(((бензилокси)карбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислотой (150 мг, 0,49 ммоль) перемешивали в течение 2 часов. После концентрирования реакционного раствора остаток растворяли в ацетонитриле (3 мл) и добавляли триметилсилилированный диазометан (2Mb н-гексане, 0,24 мл). Полученный реакционный раствор при комнатной температуре перемешивали в течение 2 часов. Затем при 0°С в вышеуказанный раствор добавляли триэтиламин (0,13 мл), трифторацетат серебра (154 мг, 0,70 ммоль) и метанол (1 мл). Полученный реакционный раствор при комнатной температуре перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток разделяли хроматографией на колонке с силикагелем с получением белого твердого вещества 160а (50 мг, выход: 32,4%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5Н), 6.87 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.53 (s, ЗН), 2.05 (s, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 6H); MS (ESI): m/z 332.4 (M+H).
При комнатной температуре и в атмосфере водорода раствор метанола (3 мл) с растворенным соединением 160а (100 мг, 0,30 ммоль) и гидроксидом палладия (10% масс./масс, адсорбированный на активированном угле, 20 мг) перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали, остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (4Mb этилацетате, 0,15 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали в течение получаса при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали с получением твердого остатка и промывали этилацетатом с получением белого твердого вещества 160b (60 мг, выход: 85,1%). MS (ESI): m/z 198.5 (M+H).
Начиная с соединения INT-16 и соединения 160b, соединение 160 получают со ссылкой на синтез соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 -3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 12H); MS (ESI): m/z 842.3 (M+H).
Пример 161:
Что касается синтеза соединения 116, соединение 161 было получено заменой 2-хлор-1,3-дибромбензола на 2-метил- 1,3-дибромбензол. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d,J=1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 6H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.60- 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 808.1 (M+H).
Пример 162:
Начиная с соединения INT-16 и транс-4-аминоциклогексанола, соединение 162 было получено в соответствии с синтезом соединения 101. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 -7.48 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.43 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.36 - 2.33 (m, 1H), 2.10-2.04(m, 6H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.72- 1.67 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H); MS (ESI): m/z 774.1 (M+H).
Пример 163:
Что касается синтеза соединения 135, соединение 163 было получено путем замены гидрохлорида метил-4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилата на гидрохлорид метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 1Н), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 5.83 - 5.76 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.36 (m, 3H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 4H); MS (ESI): m/z 803.1 (M+H).
Пример 164:
Что касается синтеза соединения 133, соединение 164 было получено заменой 2-хлор-1,3-дибромбензола на 2-метил- 1,3-дибромбензол. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.77 (m, 2Н), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 -7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 3.66 -3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.54 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.75 - 1.69 (m, 6H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 6H); MS (ESI): m/z 791.0 (M+H).
Пример 165:
При -78°C и в атмосфере азота гидрид диизобутилалюминия (1Mb толуоле, 30,6 мл) медленно добавляли по каплям к раствору в тетрагидрофуране (40 мл) с растворенным 5-бром-3-фтор-2-пиридинкарбонитрилом (4,1 г, 20,4 ммоль). Затем реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем в реакционный раствор добавляли воду (50 мл) и раствор фильтровали через диатомовую землю. Полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу представляли собой насыщенный раствор соли (100 мл), промывали, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением белого твердого вещества 165а (2,7 г, выход: 64,9%). MS (ESI): m/z 204.0 (M+H).
Начиная с соединения 165а, соединение 165b получают со ссылкой на синтез соединения 156а. MS (ESI): m/z 216.3 (M+H).
Начиная с соединения 165b и 3-бром-2-метилфенола, соединение 165 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-10 и соединения 133. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.55 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.77 - 1.71 (m, 6H), 1.71 -1.65 (m, 1H), 1.61 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 791.0 (M+H).
Пример 166:
Что касается синтеза соединения 135, соединение 166 было получено заменой 2-хлор-1,3-дибромбензола на 2-метил- 1,3-дибромбензол. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.76 - 1.70 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 809.1 (M+H).
Пример 167:
Что касается синтеза соединения 133, соединение INT-2 было заменено соединением 67а с получением соединения 167. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1Н), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.54 - 2.53 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 6H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 6H); MS (ESI): m/z 828.1 (M+H).
Пример 168:
Что касается синтеза соединения 133, соединение INT-2 было заменено соединением INT-18 с получением соединения 168. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.19 -7.11 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.12 -2.07 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 8H), 1.58 - 1.54 (m, 7H), 1.34 - 1.27 (m, 1H); MS (ESI): m/z 842.1 (M+H).
Пример 169:
Что касается синтеза соединения 137, соединение 169 было получено заменой 2-хлор-1,3-дибромбензола на 2-метил- 1,3-дибромбензол. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 7H), 1.61 - 1.44 (m, 6H); MS (ESI): m/z 792.2 (M+H).
Пример 170:
При 0°C раствор воды (50 мл) с растворенным нитритом натрия (10 г, 147 ммоль) медленно по каплям добавляли к смешанному раствору ацетонитрила и воды (250 мл, v/v=3/2) с 2-амино Предварительно растворяли -5-бром-3-метоксипиразин (2 г, 9,8 ммоль) и йодисто водородную кислоту (57 мас. %, 50 мл). Реакционный раствор нагревали до 50°С при перемешивании и реагировали в тех же условиях в течение 16 часов. Реакционный раствор нейтрализовали 20% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли (по 150 мл каждого), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле с получением коричневого твердого вещества 170а (1,55 г, выход: 50,2%).
В атмосфере азота и при -40°С изопропилмагнийхлорид-хлорид лития (1,3 М в растворе в тетрагидрофуране, 1,83 мл) медленно добавляли по каплям к раствору в тетрагидрофуране (10 мл) с растворенным соединением 170а (500 мг, 1,6 ммоль). Реакционный раствор дополнительно перемешивали в тех же условиях в течение получаса, затем нагревали до 15°С и затем медленно добавляли N,N-диметилформамид (1,2 мл). Полученный реакционный раствор дополнительно перемешивали в течение 2 часов при 15°С. Реакционный раствор нейтрализовали лимонной кислотой и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенную органическую фазу представляли собой насыщенный раствор соли (100 мл), промывали, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали. Остаток разделяли с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с получением светло-желтого твердого вещества 170b (300 мг, выход: 87,1%). MS (ESI): m/z 217.0 (M+H).
Начиная с соединения 165b и 3-бром-2-метилфенола, соединение 170 было получено со ссылкой на синтез соединения INT-10 и соединения 133. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.60 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.73 - 1.67 (m, 7H), 1.58 - 1.53 (m, 6H); MS (ESI): m/z 792.1 (M+H).
Пример 171:
Начиная с соединения INT-16, транс-4-аминоциклогексаноата метилхлорида и трет-бутилдиметилсилоксилацетальдегида, соединение 171 было получено со ссылкой на синтез соединения 125. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.78 -3.47 (m, 5H), 3.60 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 5H), 1.94- 1.87 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 4H); MS (ESI): m/z 832.0 (M+H).
Пример 172:
Что касается синтеза соединения 135, соединение INT-2 было заменено соединением INT-18 с получением соединения 172. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.17 -7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 3H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.79 - 1.68 (m, 8H), 1.60 - 1.52 (m, 7H), 1.35 - 1.28 (m, 1H); MS (ESI): m/z 843.1 (M+H).
Пример 173:
При 0°С концентрированную серную кислоту (1 мл) с растворенным нитратом калия (55 мг, 0,54 ммоль) по каплям добавляли к концентрированной серной кислоте (2 мл) с предварительно растворенным метил-3-хлор-4-метилбензоатом (100 мг, 0,54 ммоль). Реакционный раствор в тех же условиях перемешивали в течение получаса. Затем реакционный раствор выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (30 мл), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток разделяли колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1, об./об.) с получением бесцветного маслянистого вещества 173а (100 мг, выход: 80,4%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
Начиная с соединения 173a и транс-4-аминоциклогексаноата метилхлорида, соединение 173 с было получено со ссылкой на синтез соединения 72 с и восстановительное аминирование соединения 44. MS (ESI): m/z 549.0 (M+H).
Добавляют порошок цинка (44 мг, 0,67 ммоль) к раствору уксусной кислоты (4 мл), растворенному в соединении 173 с (74 мг, 0,13 ммоль); полученный реакционный раствор нагревают и перемешивают при 60°С в течение 2 часов.
После концентрирования реакционного раствора добавляли этилацетат (20 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл); органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, и после концентрирования получали соединение 173d.MS (ESI): m/z 519.0 (M+H).
Начиная с соединения 173d, соединения INT-18 и соединения INT-2, соединение 173 получают путем ссылки на реакцию Suzuki соединения INT-7, реакцию восстановительного аминирования соединения INT-3b и реакцию гидролиза сложного эфира соединения 33.1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 1H), 2.23 (brs, 1H), 2.10-1.95 (m, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 4H); MS (ESI): m/z 787.8 (M+H).
Пример теста
Обнаружение биологической активности ингибирования передачи сигналов PD-1/PD-L1 на клеточном уровне
Этот метод обнаружения используют для оценки биологической активности на клеточном уровне соединений по настоящему изобретению. Экспериментальный принцип
В этом методе обнаружения используется метод репортерного гена люциферазы для обнаружения биологической активности соединения в отношении ингибирования сигнала PD-1/PD-L1 на клеточном уровне. PD-1/NFAT - репортер - клетки Jurkat стабильно экспрессируют человеческий PD-1 и экспрессируют репортерный ген люциферазы, регулируемый элементом NFAT; TCR Активатор / PD-L1 СНО клеткистабильно экспрессирует элементы PD-L1 человека и активатора TCR. При совместном культивировании двух клеточных линий связывание PD-1/PD-L1 ингибировало сигнальный путь TCR, тем самым ингибируя экспрессию нижестоящего репортерного гена люциферазы, контролируемого NFAT. Когда добавляют антитело или ингибитор PD-1/PD-L1, этот ингибирующий эффект отменяется, и люцифераза экспрессируется, так что можно обнаружить влияние ингибитора PD-1/PD-L1 на активность люциферазы. Экспериментальные материалы и оборудование
PD-1 / NFAT - Reporter - Jurkat клетка (кат. №60535) и TCR activator / PD-L1 - СНО клетка (кат. №60536) были приобретены у BPS Bioscience Компании; PD-L1 антитело (Atezolizumab, кат. №А2004) был приобретено у Selleck Компании. Реагент для обнаружения люциферазы (ONE-Glo™ Luciferase Assay System, кат. №E6120) был приобретен у Promega Компании; Многофункциональный детектор для микропланшетов (модель SpectraMax i3x) был приобретен у Molecular Devices Компании. Основные процедуры эксперимента
Клетки PD-1/NFAT-Reporter-Jurkat и активатор TCR/PD-L1-CHO культивировали в соответствии с обычным протоколом культивирования клеток.
Активатор TCR/PD-L1 - клетки СНО собирали и высевали в 96-луночный культуральный планшет по 35000 клеток/лунку в объеме среды 100 мкл и инкубировали в течение ночи при 37°С. На следующий день среду удаляли, добавляли соединение и инкубировали в течение 30 минут, в то время как контрольный растворитель (диметилсульфоксид, ДМСО, конечная концентрация 0,1%) и антитело PD-L1 (атезолизумаб, конечная концентрация около 10 нМ) в качестве были установлены положительные контроли. Затем добавляли клетки PD-1/NFAT-reporter-Jurkat. После культивирования в течение 6 часов активность люциферазы определяли в соответствии с инструкциями к реагенту для обнаружения люциферазы.
Используя антитело PD-L1 в качестве положительного контроля, рассчитывают степень ингибирования связывания PD-1/PD-L1 с тестируемым соединением (%)=(значение хемилюминесценции в лунках, обработанных соединением/среднее значение значения хемилюминесценции в лунках с контролем растворителя-1)/(Среднее значение хемилюминесценции в лунке с антителом PD-L1/среднее значение хемилюминесценции в контрольной лунке с растворителем - 1)×100%.
В соответствии с указанным выше методом обнаружения соединения по настоящему изобретению оценивали на их биологическую активность на клеточном уровне, и результаты активности показаны в следующей таблице.
Из приведенных выше результатов видно, что соединения по настоящему изобретению могут эффективно ингибировать PD-1/PD-L1 и обладают хорошей ингибирующей активностью в отношении PD-1/PD-L1.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2014 |
|
RU2734760C2 |
| Способ получения ингибитора ацетилхолинэстеразы (AChE) и ингибитор, полученный способом | 2021 |
|
RU2779555C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНОНА, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2015 |
|
RU2690853C2 |
| БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ | 2006 |
|
RU2597364C2 |
| БИ-АРИЛ-МЕТА-ПИРИМИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ | 2006 |
|
RU2589878C2 |
| АРИЛСУЛЬФОНИЛМЕТИЛЬНЫЕ ИЛИ АРИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АРОМАТИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, ВОСПРИИМЧИВЫХ К ЛЕЧЕНИЮ ЛИГАНДАМИ ДОФАМИНОВЫХ D РЕЦЕПТОРОВ, С ИХ ПОМОЩЬЮ | 2005 |
|
RU2442781C2 |
| Производные бензимидазол-2-пиперазина, полезные в качестве ингибитора поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) | 2014 |
|
RU2649002C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2,1-IJ]ХИНОЛИН-1-ИЛИДЕН-2-ТИОКСОТИАЗОЛИДИН-4-ОНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ XA И XIA | 2023 |
|
RU2819897C1 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2686314C1 |
| Способ получения нового производного на основе аминокислоты и ингибитор ацетилхолинэстеразы (AChE) на его основе | 2021 |
|
RU2774827C1 |
Настоящее изобретение относится к соединению-антагонисту PD-L1, а именно к соединению Формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, или изомеру. В Формуле (I): L1 выбран из: -CRARB- и -C(O)-; L2, L3, выбраны из: -(CRCRD)p, -(CRCRD)p-NRz-(CRCRD)q-, -(CRCRD)p-O-(CRCRD)q- и -C(O)-; W1, W2 каждый независимо представляет CRL или N; R1 каждый независимо представляет водород или -NRaRb, или -O(C1-C6 алкил), -O(C0-C6 алкилен)(C3-C6 циклоалкил) или -O(C0-C6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота), замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями; R2 представляет водород, галоген, нитро, циано, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, C1-C6 алкил, -O(C1-C6 алкил), -O(C3-C6 циклоалкил), галоген(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкил; R3 и R4 каждый независимо представляет водород или галоген; R5 независимо представляет водород, галоген, циано, C1-C6 алкил, галоген(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкил; Cy представляет бензольное кольцо или шестичленный гетероарил, замещенные 0, 1, 2 или 3 R6, причем шестичленный гетероарил может необязательно содержать 1 или 2 атома азота; R6 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или -O(C1-C6 алкил), замещенный 0, 1, 2 или 3 галогенами, -O(C0-C6 алкилен)(C3-C6 циклоалкил) или -O(C0-C6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил); RL представляет водород, -O(C1-C6 алкил), -O(C3-C6 циклоалкил), галоген или циано; T представляет -(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил) или -(C0-C6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; A представляет -(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил), -(C0-C6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота), -(C0-C6 алкилен)-(C6-C10 арил) или -(C0-C6 алкилен)-(5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; m, o каждый независимо представляет 0, 1 или 2; и p, q каждый независимо представляет 0, 1, 2 или 3; значения RA, RB RC, RD, Ra и Rb определены в формуле изобретения. Также предложены соединение, выбранное из группы индивидуальных соединений, фармацевтическая композиция, применение указанных соединений или фармацевтической композиции, способ лечения и способ ингибирования связывания PD-L1 с PD-1. Предложенные соединения обладают ингибирующей активностью в отношении PD-L1/PD-1 и могут применяться для лечения/профилактики расстройств, реагирующих на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 табл., 173 пр.
1. Соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, или изомер:
при этом L1 выбран из: -CRARB- и -C(O)-;
L2, L3, выбраны из: -(CRCRD)p, -(CRCRD)p-NRz-(CRCRD)q-, -(CRCRD)p-O-(CRCRD)q- и -C(O)-;
W1, W2 каждый независимо представляет собой CRL или N;
R1 каждый независимо представляет собой водород или -NRaRb, или -O(C1-C6 алкил), -O(C0-C6 алкилен)(C3-C6 циклоалкил) или -O(C0-C6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота), замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями;
причем заместители выбраны из: циано, оксо, -C(O)ORa и -C(O)NRaRb;
R2 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, -NRaRb, -SO2Ra, -S(O)Ra, C1-C6 алкил, -O(C1-C6 алкил), -O(C3-C6 циклоалкил), галоген(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород или галоген;
R5 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-C6 алкил, галоген(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкил;
Cy представляет собой бензольное кольцо или шестичленный гетероарил, замещенные 0, 1, 2 или 3 R6, причем шестичленный гетероарил может необязательно содержать 1 или 2 атома азота; причем R6 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или -O(C1-C6 алкил), замещенный 0, 1, 2 или 3 галогенами, -O(C0-C6 алкилен)(C3-C6 циклоалкил) или -O(C0-C6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил);
при этом RL представляет собой: водород, -O(C1-C6 алкил), -O(C3-C6 циклоалкил), галоген или циано;
T представляет собой: -(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил) или -(C0-C6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; причем заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(C0-C6 алкилен)ORa, циано C1-C6алкила, галоген(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкила, -(C0-C6 алкилен)C(O)Ra, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa, -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, -(C0-C6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb;
A представляет собой: -(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил), -(C0-C6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота), -(C0-C6 алкилен)-(C6-C10 арил) или -(C0-C6 алкилен)-(5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; причем заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(C0-C6 алкилен)ORa, цианоC1-C6 алкила, галоген(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкила, -(C0-C6 алкилен)C(O)Ra, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa, -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, -(C0-C6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb;
при этом RA, RB каждый независимо представляет собой: водород, C1-C6 алкил, -(C0-C3 алкилен)(C3-C12 циклоалкил), -(C0-C3 алкилен)(3-12-членный гетероцикл), галоген(C1-C6 алкил) или галоген, или RA и RB вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
RC, RD каждый независимо представляет собой: водород, C1-C6 алкил, -(C0-C3 алкилен)(C3-C12 циклоалкил), -(C0-C3 алкилен)(3-12-членный гетероцикл), галоген(C1-C6 алкил) или галоген, или RC и RD вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо;
Ra, Rb каждый независимо представляет собой: водород, C1-C6 алкил, галоген(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)OH, -(C0-C3 алкилен)(C3-C12 циклоалкил), или -(C0-C3 алкилен)(3-12-членный гетероцикл);
Rz представляет собой водород, C1-C6 алкил, галоген(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)OH, -(C0-C3 алкилен)(C3-C12 циклоалкил), -(C0-C3 алкилен)(C6-C10 арил), или галоген(C1-C6 алкил);
причем m, o каждый независимо представляет собой 0, 1 или 2; и
причем p, q каждый независимо представляет собой 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение Формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение Формулы (I) имеет следующую структуру Формулы (II):
при этом R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o такие, как определено в пункте 1;
при этом r представляет собой 0, 1, 2 или 3.
3. Соединение Формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер, где соединение Формулы (I) имеет следующую структуру Формулы (III):
при этом R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o такие, как определено в пункте 1;
при этом W3 представляет собой CRM или N;
при этом RM представляет собой: водород, C1-C6 алкил, -O(C1-C6 алкил) или галоген;
при этом r представляет собой 0, 1 или 2.
4. Соединение Формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, или изомер, где соединение Формулы (I) имеет структуру Формулы (IV):
при этом R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, L3, T, A, W1, W2, m, o такие, как определено в пункте 1;
при этом W4 представляет собой CRN или N;
при этом RN представляет собой: водород, C1-C6 алкил, -O(C1-C6 алкил) или галоген;
при этом r означает 0, 1 или 2.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где L1 выбран из -CRARB- и, при этом RA и RB каждый независимо выбран из водорода, галогена, C1-C6 алкила и галоген(C1-C6 алкила), предпочтительно водорода.
6. Соединение по любому из пп. 1-4, где L2 и L3 каждый независимо выбран из -CRCRD- и -CRCRD -NRz- (CRCRD)q-, при этом q выбран из 0, 1 или 2 и, при этом RC, RD каждый независимо выбран из водорода, галогена, C1-C6 алкила и галоген(C1-C6 алкила), предпочтительно водорода; Rz каждый независимо выбран из водорода, C1-C6алкила, галоген(C1-C6 алкила) и -(C0-C3алкилен)C3-C12 циклоалкила.
7. Соединение Формулы (I) по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, или изомер, где W1, W2 каждый независимо представляет собой CH или N.
8. Соединение по любому из пп. 3, 5 или 6, где W3 представляет собой CH или N.
9. Соединение по любому из пп. 4-6, где W4 представляет собой CH или N.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где T представляет собой -(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил) или -(C0-C6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, и где заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(C0-C6 алкилен)ORa, цианоC1-C6 алкила, галоген(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкила, -(C0-C6 алкилен)C(O)Ra, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa, -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, -(C0-C6алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb, при этом Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген(C1-C6 алкил); и
A представляет собой: -(C1-C6 алкил), -(C0-C6 алкилен)-(C3-C12 циклоалкил) или -(C0-C6 алкилен)-(3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями; и причем заместители выбраны из: циано, оксо, галогена, C1-C6 алкила, -(C0-C6 алкилен)ORa, цианоC1-C6алкила, галоген(C1-C6 алкил), C3-C8 циклоалкила, -(C0-C6 алкилен)C(O)Ra, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa, -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, -(C0-C6 алкилен)NRaRb, -C(O)NRaRb, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb, причем Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил.
11. Соединение по п. 10, где T представляет собой C1-C6 алкил, C3-C12 циклоалкил или 3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота и атома кислорода, замещенные 0, 1 или 2 заместителями, где заместители выбраны из: циано, оксо, -ORa, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa, -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb, где Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген(C1-C6 алкил), и
A представляет собой: -(C1-C6 алкил), C3-C12 циклоалкил или 3-12-членный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, замещенные 0, 1 или 2 заместителями; причем заместители выбраны из: циано, оксо, ORa, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa, -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, -NRaSO2Rb, -C(O)NRaSO2Rb и -NRaC(O)Rb, причем Ra и Rb каждый независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил.
12. Соединение по п. 11, где T представляет собой:
, 
, необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, причем заместители выбраны из C1-C6алкила, -ORa, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa и -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, где Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил, предпочтительно водород, где α представляет собой 1, 2 или 3, и
A представляет собой: , , необязательно замещенные 0, 1 или 2 заместителями, причем заместители выбраны из C1-C6алкила, -ORa, -(C0-C6 алкилен)C(O)ORa и -(C0-C6 алкенил)C(O)ORa, где Ra представляет собой водород или C1-C6 алкил, предпочтительно водород, где α представляет собой 1, 2 или 3, где α представляет собой 1, 2, 3 или 4.
13. Соединение по п. 12, где T представляет собой следующие группы:
и A представляет собой следующие группы:
.
14. Соединение по п. 11, где Т, А каждый независимо представляет собой 
необязательно замещенный 0, 1 или 2 заместителями, причем заместители выбраны из: C1-C6 алкила, -ORa и галогена, где Re, Ra каждый независимо представляет собой водород или C1-C6 алкил; где α представляет собой 1, 2, 3 или 4.
15. Соединение по п. 14, где Т, А каждый независимо представляет собой где Re представляет собой водород или C1-C6 алкил, где α представляет собой 1, 2 , 3 или 4.
16. Соединение по п. 11, где Т, А каждый независимо представляет собой:
.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R1 представляет собой -O(C1-C6 алкил), -O(C0-C6 алкилен)(C3-C6 циклоалкил) или -O(C0-C6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом азота), замещенные 0, 1, 2 или 3 заместителями, где заместители выбраны из: циано и оксо.
18. Соединение по любому из пп. 1-16, где R2 представляет собой водород, галоген, нитро, циано, -SO2Ra, C1-C6 алкил, галоген(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкил; где Ra представляет собой водород, C1-C6 алкил или галоген(C1-C6 алкил).
19. Соединение по любому из пп. 1-16, где R3, R4 каждый независимо представляет водород или галоген.
20. Соединение по любому из пп. 1-16, где R5 представляет собой водород, галоген, циано, C1-C6 алкил, галоген(C1-C6 алкил) или C3-C6 циклоалкил.
21. Соединение по любому из пп. 1-16, где R6 представляет собой водород, галоген, C1-C6 алкил, C3-C6 циклоалкил или -O(C1-C6 алкил), замещенные 0, 1, 2 или 3 галогенами, -O(C0-C6 алкилен)(C3-C6 циклоалкил) или-O(C0-C6 алкилен)(3-6-членный гетероциклоалкил).
22. Соединение по любому из пп. 1-21, где RL представляет собой водород или галоген.
23. Соединение по любому из пп. 1-21, где RM, RN каждый предпочтительно независимо представляют собой водород.
24. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
25. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания или состояния, которое реагирует на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1, содержащая соединение по любому из пп. 1-24 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
26. Применение соединения по любому из пп. 1-24 или фармацевтической композиции по п. 25 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, которое реагирует на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1.
27. Применение по п. 26, в котором заболевание или состояние выбрано из опухолей, рака, вирусных инфекций, заболеваний, связанных с воспалением, и аутоиммунных заболеваний.
28. Способ лечения заболевания или состояния, которое реагирует на ингибирование связывания PD-L1 с PD-1, включающий введение соединения по любому из пп. 1-24, или фармацевтической композиции по п. 25 млекопитающему, нуждающемуся в этом.
29. Способ ингибирования связывания PD-L1 с PD-1, включающий воздействие соединения по любому из пп. 1-24 или фармацевтической композиции по п. 25 на PD-L1 и/или PD-1.
| CN 109665968 A, 23.04.2019 | |||
| EA 201990221 A1, 28.06.2019 | |||
| EA 201690316 A1, 29.07.2016 | |||
| EA 201691857 A1, 28.02.2017 | |||
| WO 2018195321 A1, 25.10.2018. |
