ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] По настоящей заявке в соответствии с 35 U.S.C. §119(e) испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. № 62/623299, поданной 29 января 2018 г., содержание которой во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам, применимых для ингибирования общей регулирующей содержание аминокислот киназы 2 с постоянной репрессией ("GCN2"). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и способам применения указанных композиций для лечения разных нарушений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] GCN2 (общая регулирующая содержание аминокислот киназа 2 с постоянной репрессией) представляет собой повсеместно экспрессирующуюся протеинкиназу, участвующую в клеточных ответах на недостаток аминокислот в эукариотах (Castilho et al., 2014). Недостаток одной или большего количества аминокислот в клетках приводит к накоплению незаряженных родственных транспортных RNAs (tRNAs), которые прямо связывает GCN2, что приводит к активации киназы и фосфорилированию эукариотного фактора инициирования 2 α (eIF2α) по серину 51 (Wek et al., 1989; Dong et al., 2000). Фосфорилирование eIF2α приводит к инициированию трансляции белка, что вызывает уменьшение трансляции большей части mRNAs, приводящему к уменьшению общего использования аминокислот. Одновременно фосфорилирование eIF2α усиливает трансляцию специфического поднабора mRNAs, содержащих некоторые открытые рамки считывания в обратном направлении в их 5' нетранслированных областях (5'-UTRs), таких как фактор транскрипции ATF4 у млекопитающих (Vattem and Wek, 2004), который стимулирует восстановление гомеостаза белка. Поэтому GCN2 является критическим детерминантом гибели клеток в ответ на уменьшение содержания аминокислот.

[0004] Индуцирование клеточных ответов на недостаток аминокислот оказывается важным механизмом регуляции иммунной системы млекопитающего, в особенности при некоторых заболеваниях, включающих рак и аутоиммунитет. Сообщали, что разные типы иммуносупрессивных клеток, участвующих в регулировании иммунных ответов в этих случаях, включают толерогенные дендритные клетки, супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSCs), толерогенные/M2 макрофаги и сами раковые клетки, используют уменьшение содержания аминокислот для подавления T-клеточных ответов (Munn et al., 2004; Munn et al., 2005; Rodriguez et al., 2010; Whyte et al., 2011; Uyttenhove et al., 2003). Это осуществляется путем внутриклеточного транспорта аминокислот, связанного со сверхэкспрессией катаболизирующих аминокислоты ферментов в этих клетках, таких как катаболизирующие триптофан ферменты индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) и триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) и катаболизирующие аргинин ферменты аргиназа 1 и 2 (ARG1, ARG2). В результате в этих клетках могут уменьшаться локальные внутриклеточные концентрации конкретных аминокислот независимо от их местонахождения и поэтому антигенспецифическим образом индуцируется активность GCN2 в находящихся рядом T-клетках (Munn et al., 2004). Показано, что у мышей in vitro и in vivo уменьшение локальных концентрации триптофана или аргинина, например, с помощью экспрессирующих IDO- или ARG1 дендритных клеток, индуцирует пролиферативную блокировку и толерантность в T-клетках зависимым от GCN2 образом (Munn et al., 2005; Rodriguez et al., 2007; Fletcher et al., 2015). Кроме того, индуцирование и/или поддержание MDSCs и иммуносупрессивных регуляторных T-клеток (T-regs) также может зависеть от активности GCN2 при условиях уменьшения содержания аминокислот (Fletcher et al., 2015; Fallarino et al., 2006). Кроме того, в другой публикации указано на участие активации GCN2 посредством IDO в толерогенных макрофагах, как ключевой механизм подавления системных аутоиммунных ответов на апоптические клетки (Ravishankar et al., 2015). Эти данные показывают, что GCN2 является возможным ключевым эффектором иммуносупрессивных эффектов уменьшения содержания аминокислот, связанных с разными патологическими состояниями.

[0005] Для разрастания начинающихся раковых заболевании необходимо обойти противораковый иммунитет хозяина (Corthay, 2014). Это можно выполнить путем модуляции представления опухолевого антигена и/или путем использования механизмов ухода опухоли от иммунного надзора для активного подавления иммунной атаки. Значительную экспрессию катаболизирующих аминокислоту ферментов, таких как IDO и ARG1, наблюдали для значительной части пациентов с раком, у которых имелись опухоли разных типов, в самих раковых клетках и в типах иммуносупрессивных клеток хозяина, которые накапливаются в опухолях, дренирующих опухоль лимфатических узлах и/или периферическом кровотоке (Uyttenhove et al., 2003; Pilotte et al., 2012; Zea et al., 2005). Поэтому уменьшение содержания аминокислот может быть эффективным и распространенным механизмом ухода опухоли от иммунного надзора, при котором ограничивается противораковый иммунитет. Установлено, что уменьшение содержания аминокислот в опухолях и дренирующих опухоль лимфатических узлах является механизмом резистентности у имеющимся иммуноонкологическим средствам, включая антитела, блокирующие рецептор контрольных точек, в некоторых сингенных моделях опухолей на мышах (Holmgaard et al., 2013; Spranger et al., 2014). В связи с этим ингибиторы IDO и TDO в настоящее время все шире используются в клинических исследованиях рака и ингибиторы катаболазы дополнительной аминокислоты находятся в доклинической разработке. Соответственно, ингибиторы GCN2 также могут быть применимы для лечения рака путем разрушения узлового эффекторного сигнала при уменьшении содержания аминокислот в иммунной системе и для обеспечения противоракового иммунного ответа. Генетическая абляция GCN2 хорошо переносится мышами при стандартных условиях роста (Zhang et al., 2002) и ингибиторы GCN2 могут найти более широкое применение, чем ингибиторы катаболазы отдельной аминокислоты, поскольку GCN2 реагирует на уменьшение содержания некоторых разных аминокислот.

[0006] Кроме того, в отличие от нормальных тканей, в разных опухолях людей наблюдалась активация и сверхэкспрессия GCN2 (Ye et al., 2010; Wang et al., 2013). Уменьшение содержания GCN2 приводило к уменьшению роста эмбриональных фибробластов у мышей и раковых клеток у людей in vitro при условиях сильного уменьшения содержания аминокислот или глюкозы и блокировало рост ксенотрансплантатов опухолей людей у мышей (Ye et al., 2010). Поэтому ингибиторы GCN2 могут оказывать прямое противораковое воздействие вследствие частого нарушения подачи питательных веществ в микроокружение опухоли.

[0007] По этим причинам необходима разработка активных и селективных ингибиторов GCN2 для лечения рака, в виде от дельных средств или в комбинации, например, с антителами, блокирующими контрольные точки CTLA4 и PD1/PD-L1.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые содержащие их композиции, эффективны в качестве ингибиторов GCN2 киназы. Такие соединения обладают общей формулой I:

или их фармацевтически приемлемая соль, где каждая переменная является такой, как определено и описано в настоящем изобретении.

[0009] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемые содержащие их композиции, применимы для лечения различных заболеваний, нарушений или патологических состояний, связанных с регуляцией сигнальных путей с участием GCN2 киназы. Такие заболевания, нарушения или патологические состояния включают описанные в настоящем изобретении.

[0010] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для исследования фермента GCN2 в биологических и патологических явлениях; исследования путей внутриклеточной передачи сигналов в тканях организма; и сравнительного исследования новых ингибиторов GCN2 или других регуляторов киназ, путей передачи сигналов и содержания цитокина in vitro или in vivo.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

1. Общее описание некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения:

[0011] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и содержащие их композиции, применимы в качестве ингибиторов протеинкиназы GCN2. В некоторых вариантах осуществления предлагаемое соединение ингибирует GCN2.

[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

кольцо A выбрано из группы, включающей 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, фенил, 8-10-членное бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, 4-8-членное частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, необязательно сконденсировано с 5-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное спироциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или

Het, где Het представляет собой 4-8-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное насыщенное спироциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное насыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 7-12-членное насыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу;

Кольцо B представляет собой , или ;

Кольцо C представляет собой

или ;

каждый R независимо означает водород или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, включающей C_1-6 алифатическую группу, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, фенил, 8-10-членное бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу; или

две группы R вместе необязательно образуют двухвалентную C_2-4алкиленовую цепь;

две группы R необязательно вместе с находящимися между ними атомами образуют необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу;

каждый R' независимо означает водород или C_1-3 алифатическую группу, необязательно замещенную галогеном;

каждый из R¹ независимо означает водород, галоген, -CN, -NO₂, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)₂, -C(O)N(R)S(O)₂R, -C(O)N=S(O)(R)₂, -N(R)₂, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)S(O)₂R, -N(R)S(O)₂N(R)₂, -OR, -ON(R)SO₂R, -P(O)(R)₂, -SR, -S(O)R, -S(O)₂R, -S(O)(NH)R, -S(O)₂N(R)₂, -S(NH₂)₂(O)OH,-N=S(O)(R)₂, -C(R)₂S(=O)(=NH)R, -C(R)₂NHSO₂CH₃, -CD₃, -CD₂N(R)S(O)₂R или R; или:

две группы R¹ вместе необязательно образуют =O, =NH или =NS(O)₂R; или

две группы R¹ вместе необязательно образуют двухвалентную C_2-4алкиленовую цепь;

каждый из R² независимо означает водород, галоген, -CN, -C(O)N(R')₂, -OR', -N(R')₂, -S(O)₂R, -S(O)₂N(R)₂, -O-фенил или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, включающей C_1-3 алифатическую группу, фенил, 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 4-8-членный насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу;

R³ означает водород, галоген, -CN, -OR', -N(R')₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, включающей C_1-3 алифатическую группу, фенил или 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу;

R⁴ означает водород, галоген, -CN, -OR, -N=S(O)(R)₂, -N(R)₂ или необязательно замещенную группу, выбранную из группы, включающей C_1-3 алифатическую группу, 4-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 7-12-членное насыщенное или частично ненасыщенное спироциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу;

m равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

n равно 0, 1 или 2;

p равно 0 или 1; и

q равно 0 или 1.

2. Соединения и определения:

[0013] Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают описанные в целом в настоящем изобретении и они дополнительно иллюстрируются классами, подклассами и типами, раскрытыми в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении применимы следующие определения, если не указано иное. Для задач настоящего изобретения химические элементы описываются в соответствии с Периодической системой элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие положения органической химии описаны в публикациях "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полные содержания которых включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.

[0014] Термин "алифатический" или "алифатическая группа" при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной цепью (т. е. неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одну или большее количество кратных связей, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или большее количество кратных связей, но не является ароматическим (также называющиеся в настоящем изобретении, как "карбоцикл", "циклоалифатический" или "циклоалкил"), который содержит одно положение присоединения к остальной части молекулы. Если не указано иное, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-4 алифатических атомов углерода. В других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-3 алифатических атомов углерода и в других вариантах осуществления алифатические группы содержат 1-2 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") означает моноциклический C₃-C₆ углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит одну или большее количество кратных связей, но не является ароматическим, который содержит одно положение присоединения к остальной части молекулы. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются только ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.

[0015] При использовании в настоящем изобретении термин "мостиковая бициклическая" означает любую бициклическую кольцевую систему, т. е. карбоциклическую или гетероциклическую, насыщенную или частично ненасыщенную, содержащую по меньшей мере один мостик. По определению IUPAC "мостик" представляет собой неразветвленную цепь атомов или атом, или валентную связь, соединяющую две головы мостика, где "головой мостика" является любой скелетный атом кольцевой системы, который связан с тремя или большим количеством скелетных атомов (исключая водород). В некоторых вариантах осуществления мостиковая бициклическая группа содержит 7-12 элементов кольца и 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Такие мостиковые бициклические группы хорошо известны в данной области техники и включают группы, указанные ниже, где каждая группа присоединена к остальной части молекулы по любому способному к замещению атому углерода или азота. Если не указано иное, мостиковая бициклическая группа необязательно замещена одним или большим количеством заместителей, указанных для алифатических групп. Дополнительно или альтернативно, любой способный к замещению атом азота мостиковой бициклической группы необязательно является замещенным. Типичные мостиковые бициклические системы включают:

[0016] Термин "низший алкил" означает C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу. Типичными низшими алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.

[0017] Термин "низший галогеналкил" означает C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу, которая замещена одним или большим количеством атомов галогенов.

[0018] Термин "гетероатом" означает один или большее количество атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного атома азота или; способный к замещению атом азота гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле)).

[0019] Термин "ненасыщенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что фрагмент содержит одну или большее количество кратных связей.

[0020] При использовании в настоящем изобретении термин "двухвалентная C_1-8 (или C_1-6) насыщенная или ненасыщенная, линейная или разветвленная, углеводородная цепь" означает двухвалентные алкиленовые, алкениленовые и алкиниленовые цепи, которые являются линейными или разветвленными, как определено в настоящем изобретении.

[0021] Термин "алкилен" означает двухвалентную алкильную группу. "Алкиленовая цепь" представляет собой полиметиленовую группу, т. е. -(CH₂)_n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно равным от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, в которой один или большее количество метиленовых атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0022] Термин "алкенилен" означает двухвалентную алкенильную группу. Замещенная алкениленовая цепь представляет собой полиметиленовую группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь, в которой один или большее количество атомов водорода заменены заместителем. Подходящие заместители включают описанные ниже для замещенной алифатической группы.

[0023] При использовании в настоящем изобретении термин "циклопропиленил" означает двухвалентную циклопропильную группу следующей структуры: .

[0024] Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

[0025] Термин "арил" при использовании по отдельности или в качестве части более крупного фрагмента, такого как "арилалкил", "арилалкоксигруппа" или "арилоксиалкил", означает моноциклические или бициклические кольцевые системы, содержащие всего от 5 до 14 элементов кольца, где по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 элементов кольца. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемым образом с термином "арильное кольцо". В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, "арил" означает ароматическую кольцевую систему, которая включает, но не ограничивается только ими, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и т.п., который может содержать один или большее количество заместителей. В объем термина "арил", как он используется в настоящем изобретении, также входит группа, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством неароматических колец, такая как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил и т.п.

[0026] Термины "гетероарил" и "гетероар-", при использовании по отдельности или в качестве части более крупного фрагмента, например, "гетероарилалкил" или "гетероарилалкоксигруппа", означают группы, содержащие от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащие 6, 10 или 14 π-электронов, обобщенных в циклической системе; и содержащие в дополнение к атомам углерода от 1 до 5 гетероатомов. Термин "гетероатом" означает азот, кислород или серу и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного атома азота. Гетероарильные группы включают, без наложения ограничений, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-" при использовании в настоящем изобретении также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, циклоалифатических или гетероциклильных колец, где радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемым образом с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", любой из этих терминов включают кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин "гетероарилалкил" означает алкильную группу, замещенную гетероарилом, где алкильные и гетероарильные фрагменты независимо являются необязательно замещенными.

[0027] При использовании в настоящем изобретении термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используют взаимозаменяемым образом и означают стабильный 5-7-членный моноциклический или 7-10-членный бициклический гетероциклический фрагмент, который является насыщенным или частично ненасыщенным и содержит в дополнение к атомам углерода один или большее количество, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, определенных выше. При использовании применительно к кольцевому атому гетероцикла термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу или азот, азот может представлять собой N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или ⁺NR (как в N-замещенном пирролидиниле).

[0028] Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе по любому гетероатому или атому углерода, если это приводит к стабильной структуре и любой из кольцевых атомов необязательно замещенным. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без наложения ограничений, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенилпирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклильное кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклический фрагмент" и "гетероциклический радикал" используют взаимозаменяемым образом в настоящем изобретении и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо сконденсировано с одним или большим количеством арильных, гетероарильных или циклоалифатических колец, такие как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил. Гетероциклильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" означает алкильную группу, замещенную гетероциклилом, где алкильные и гетероциклильные фрагменты независимо являются необязательно замещенными.

[0029] При использовании в настоящем изобретении термин "частично ненасыщенный" означает кольцевой фрагмент, который включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин "частично ненасыщенный" включает кольца, включающие несколько кратных связей, но не включает арильные или гетероарильные фрагменты, определенные в настоящем изобретении.

[0030] Как указано в настоящем изобретении, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут содержать "необязательно замещенные" фрагменты. Обычно термин "замещенный", независимо от того, находится ли перед ним термин "необязательно", означает, что один или большее количество атомов водорода указанного фрагмента заменены подходящим заместителем. Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа может содержать подходящий заместитель в каждом способном к замещению положении группы и, если более, чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более, чем одним заместителем, выбранным из заданной группы, заместители в разных положениях могут быть одинаковыми или разными. Комбинациями заместителей, приведенных в настоящем изобретении, предпочтительно являются такими, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин "стабильное" при использовании в настоящем изобретении означает соединения, которые существенно не меняются при условиях, обеспечивающих их получение, обнаружение и, в некоторых вариантах осуществления их извлечение, очистку и применение для одной или большего количества задач, раскрытых в настоящем изобретении.

[0031] Подходящие одновалентные заместители по способному к замещению атому углерода "необязательно замещенной" группы независимо являются галоген; -(CH₂)_0-4R°; -(CH₂)_0-4OR°; -O(CH₂)_0-4R^o, -O-(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4CH(OR°)₂; -(CH₂)_0-4SR°; -(CH₂)_0-4Ph, который может быть замещен группой R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph который может быть замещен группой R°; -CH=CHPh, который может быть замещен группой R°; -(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-пиридил который может быть замещен группой R°; -NO₂; -CN; -N₃; -(CH₂)_0-4N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)N(R°)₂; -N(R°)C(S)N(R°)₂; -(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)N(R°)₂; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH₂)_0-4C(O)OR°; -(CH₂)_0-4C(O)SR°; -(CH₂)_0-4C(O)OSi(R°)₃; -(CH₂)_0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH₂)_0-4SR, —SC(S)SR°; -(CH₂)_0-4SC(O)R°; -(CH₂)_0-4C(O)N(R°)₂; -C(S)N(R°)₂; -C(S)SR°; -(CH₂)_0-4OC(O)N(R°)₂; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH₂C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH₂)_0-4SSR°; -(CH₂)_0-4S(O)₂R°; -(CH₂)_0-4S(O)₂OR°; -(CH₂)_0-4OS(O)₂R°; -S(O)₂N(R°)₂; -(CH₂)_0-4S(O)R°; -(CH₂)_0-4S(O)(NR°)R°; -N(R°)S(O)₂N(R°)₂; -N(R°)S(O)₂R°; -N(R°)S(O)(NR°)(R°)₂; -N(OR°)R°; -N=S(O)(R°)₂; -N(OR°)SO₂R°; -C(NH)N(R°)₂; -P(O)₂R°; -P(O)(R°)₂; -OP(O)(R°)₂; -OP(O)(OR°)₂; -Si(R°)₃; -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)O-N(R°)₂; или -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)₂, где каждый R° может быть замещен, как определено ниже, и независимо означает водород, C_1-6 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph, -CH₂-(5-6-членное гетероарильное кольцо) или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или, независимо от приведенного выше определения, два независимо содержащихся R°, вместе с находящимся между ними атомом (атомами) образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, которое может быть замещенным, как определено ниже.

[0032] Подходящие одновалентные заместители у R° (или в кольце, образованном из двух независимо содержащихся R° вместе с находящимися между ними атомами), независимо означают галоген, -(CH₂)_0-2R^λ, -(галоген-R^λ), -(CH₂)_0-2OH, -(CH₂)_0-2OR^λ, -(CH₂)_0-2CH(OR^λ)₂; -O(галоген-R^λ), -CN, -N₃, -(CH₂)_0-2C(O)R^λ, -(CH₂)_0-2C(O)OH, -(CH₂)_0-2C(O)OR^λ, -(CH₂)_0-2SR^λ, -(CH₂)_0-2SH, -(CH₂)_0-2NH₂, -(CH₂)_0-2NHR^λ, -(CH₂)_0-2N(R^λ)₂, -NO₂, -Si(R^λ)₃, -OSi(R^λ)₃, -C(O)SR^λ, -(C_1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(O)OR^λ или -SSR^λ, где каждый R^λ является незамещенным или, если перед ним указан "галоген", замещен только одним или большим количеством галогенов и независимо выбран из группы, включающей C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Подходящие двухвалентные заместители у насыщенного атома углерода в R° включают =O и =S.

[0033] Подходящие двухвалентные заместители у насыщенного атома углерода в "необязательно замещенной" группе включают следующие: =O, =S, =NNR^*₂, =NNHC(O)R^*, =NNHC(O)OR^*, =NNHS(O)₂R^*, =NR^*, =NOR^*, =NSO₂R^*, -O(C(R^*₂))_2-3O- или -S(C(R^*₂))_2-3S-, где в каждом независимом случае появления R^* выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алифатическую группу которое может быть замещенным, как определено ниже, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с вицинальными способными к замещению атомами углерода "необязательно замещенной" группы включают: -O(CR^*₂)_2-3O-, где в каждом независимом случае появления R^* выбран из группы, включающей водород, C_1-6 алифатическую группу которое может быть замещенным, как определено ниже, или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу.

[0034] Подходящие заместители алифатической группы в R^* включают галоген, -R^λ, -(галоген-R^λ), -OH, -OR^λ, -O(галоген-R^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -N(R^λ)₂ или -NO₂, где каждый R^λ является незамещенным или, если перед ним указан "галоген", замещен только одним или большим количеством галогенов и независимо означает C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу.

[0035] Подходящие заместители по способному к замещению атому азота в "необязательно замещенной" группе включают -R^†, -N(R^†)₂, -C(O)R^†, -C(O)OR^†, -C(O)C(O)R^†, -C(O)CH₂C(O)R^†, -S(O)₂R^†, -S(O)₂N(R^†)₂, -C(S)N(R^†)₂, -C(NH)N(R^†)₂ или -N(R^†)S(O)₂R^†; где каждый R^† независимо означает водород, C_1-6 алифатическую группу которое может быть замещенным, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или, независимо от приведенного выше определения, два независимо содержащихся R^† вместе с находящимся между ними атомом (атомами) образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу.

[0036] Подходящие заместители алифатической группы в R^† независимо означают галоген, -R^λ, -(галоген-R^λ), -OH, -OR^λ, -O(галоген-R^λ), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^λ, -NH₂, -NHR^λ, -N(R^λ)₂ или -NO₂, где каждый R^λ является незамещенным или, если перед ним указан "галоген", замещен только одним или большим количеством галогенов и независимо означает C_1-4 алифатическую группу, -CH₂Ph, -O(CH₂)_0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу.

[0037] При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, которые по результатам тщательной медицинской клинической оценки являются подходящими для соприкосновения с тканями людей и низших животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют разумному отношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S.M. Berge et al., подробно описали фармацевтически приемлемые соли в публикации J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают образованные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения с кислотами являются соли амина, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота или по другим методикам, использующимся в данной области техники, таким как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п.

[0038] Соли, образованные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄. Типичные соли щелочного или щелочноземельного металла l включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если они являются подходящими, нетоксичные соли аммониевого, четвертичного аммониевого и аминного катионов, образованные с противоионами, такими как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.

[0039] Если не указано иное, структуры, приведенные в настоящем изобретении, также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации каждого асимметрического центра, Z и E изомеры относительно двойных связей и Z и E конформационные изомеры. Поэтому, отдельные стреохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереоизомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, приведенные в настоящем изобретении, также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или большего количества изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, обладающие предлагаемыми структурами, включая в которых имеется замена водорода на дейтерий или тритий или замена углерода на ¹³C- или ¹⁴C-обогащенный углерод, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения применимы, например, в качестве аналитических средств, в качестве зондов в биологических исследованиях или в качестве терапевтических средств в соответствии с настоящим изобретением. В некоторых вариантах осуществления R^x в предлагаемом соединении включает один или большее количество атомов дейтерия.

[0040] При использовании в настоящем изобретении термин "ингибитор" определяется, как соединение, которое связывается с и/или ингибирует GCN2 с измеримым сродством. В некоторых вариантах осуществления ингибитор обладает значением IC₅₀ и/или константы связывания, равным менее примерно 50 мкМ, менее примерно 1 мкМ, менее примерно 500 нМ, менее примерно 100 нМ, менее примерно 10 нМ или менее примерно 1 нМ.

[0041] Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть привязано детектируемым фрагментом. Следует понимать, что такие соединения применимы в качестве визуализирующих средств. Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен понимать, что детектируемый фрагмент может быть присоединен к предлагаемому соединению с помощью подходящего заместителя. При использовании в настоящем изобретении термин "подходящий заместитель" означает фрагмент, который способен к ковалентному присоединению к детектируемому фрагменту. Такие фрагменты хорошо известны специалисту с общей подготовкой в данной области техники и включают группы, содержащие, например, карбоксилатный фрагмент, аминный фрагмент, тиольный фрагмент или гидроксильный фрагмент, если указать только некоторые примеры. Следует понимать, что такие фрагменты могут быть прямо присоединены к предлагаемому соединению или через присоединенную группу, такую как двухвалентная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь. В некоторых вариантах осуществления такие фрагменты могут быть присоединены с помощью клик-химии. В некоторых вариантах осуществления такие фрагменты могут быть присоединены посредством 1,3-циклоприсоединения азида к алкину, необязательно в присутствии медного катализатора. Методики использования клик-химии известны в данной области техники и включают описанные в публикации Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 и Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57.

[0042] При использовании в настоящем изобретении термин "детектируемый фрагмент" используется взаимозаменяемым образом с термином "метка" и относится к любому фрагменту, способному к детектированию, например, первичные метки и вторичные метки. Первичные метки, такие как радиоизотопы (например, тритий, ³²P, ³³P, ³⁵S или ¹⁴C), масс-спектрометрические метки и флуоресцентные метки являются генерирующими сигналы репортерными группами, которые можно детектировать без дополнительных модификаций. Детектируемые фрагменты также включают люминесцентные и фосфоресцентные группы.

[0043] Термин "вторичная метка" при использовании в настоящем изобретении означает фрагменты, такие как биотин и разные антигены белков, в которых для выработки детектируемого сигнала необходимо наличие второго промежуточного продукта. Для биотина вторичный промежуточный продукт может включать конъюгаты стрептавидин-фермент. Для антигенных меток вторичные промежуточные продукты могут включать конъюгаты антитело-фермент. Некоторые флуоресцентные группы действуют, как вторичные метки, поскольку они переносят энергию к другой группе в процессе безызлучательного флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) и вторая группа вырабатывает детектируемый сигнал.

[0044] Термины "флуоресцентная метка", "флуоресцентный краситель" и "флуорофор" при использовании в настоящем изобретении означают фрагменты, которые поглощают световую энергию при определенной длине волны возбуждения и испускают световую энергию при другой длине волны. Примеры флуоресцентных меток включают, но не ограничиваются только ими: красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), карбоксиродамин 6G, карбокси-X-родамин (ROX), Cascade Blue, Cascade Yellow, кумарин 343, цианиновые красители (Cy3, Cy5, Cy3,5, Cy5,5), Dansyl, Dapoxyl, диалкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметоксифлуоресцеин, DM-NERF, эозин, эритрозин, флуоресцеин, FAM, гидроксикумарин, красители IRD (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine родамин B, Marina Blue, метоксикумарин, нафтофлуоресцеин, Oregon Green 488, Oregon Green 500, Oregon Green 514, Pacific Blue, PyMPO, пирен, родамин B, родамин 6G, родамин Green, родамин Red, Rhodol Green, 2',4',5',7'-тетрабромульфонфлуоресцеин, тетраметилродамин (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), Texas Red, Texas Red-X.

[0045] Термин "масс-спектрометрическая метка" при использовании в настоящем изобретении означает любой фрагмент, который можно однозначно детектировать по его массе с использованием методик детектирования посредством масс-спектрометрии (MS). Примеры масс-спектрометрических меток включают высвобождающие электрофор метки, такие как N-[3-[4'-[(п-метокситетрафторбензил)окси]фенил]-3-метилглицеронил]изонипекотиновая кислота, 4'-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пентафторфенокси)]метилацетофенон и их производные. Синтез и использование этих масс-спектрометрических меток описаны в патентах U.S. 4650750, 4709016, 53608191, 5516931, 5602273, 5604104, 5610020 и 5650270. Другие примеры масс-спектрометрических меток включают, но не ограничиваются только ими, нуклеотиды, дидезоксинуклеотиды, олигонуклеотиды разной длины и основного состава, олигопептиды, олигосахариды и другие синтетические полимеры разной длины и с разным составом мономеров. В качестве масс-спектрометрических меток также можно использовать большое количество органических молекул, нейтральных и заряженных (биомолекулы или синтетические соединения) с подходящим диапазоном молекулярных масс (100-2000 Да).

[0046] Термины "измеримое сродство" и "измеримо ингибирование" при использовании в настоящем изобретении означает измеримое изменение активности протеинкиназы GCN2 при переходе от образца, содержащего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или содержащую его композицию и протеинкиназу GCN2, к эквивалентному образцу, содержащему протеинкиназу GCN2, при отсутствии указанного соединения или содержащей его композиции.

3. Описание типичных вариантов осуществления:

[0047] Как указано выше, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I:

или его фармацевтически приемлемой соли, в которой:

кольцо A выбрано из группы, включающей 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое карбоциклическое кольцо, фенил, 8-10-членное бициклическое ароматическое карбоциклическое кольцо, 4-8-членное частично ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, необязательно сконденсировано с 5-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное спироциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное частично ненасыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 5-6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 8-10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или

Het, где Het представляет собой 4-8-членное насыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное насыщенное спироциклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, 7-12-членное насыщенное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу, или 7-12-членное насыщенное мостиковое бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород или серу;

Кольцо B представляет собой или ;

Кольцо C представляет собой

или ;