СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭКЗЕМЫ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/44 A61P17/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и к профпатологии, и может быть использовано для лечения экземы.

Среди аллергодерматозов одним из самых распространенных является экзема, которая встречается в 10-40% всех случаев поражений кожных покровов (Кубанова А.А. и соавт., 2006). Экзема входит в тройку лидеров среди профессиональных заболеваний, на ее долю приходится 90% всех профдерматозов (van Coevorden AM. PhD Thesis. Rijksuniversiteit, Groningen; 2005. Hand eczema. Clinical efficacy of interventions, and burden of disease). Высокие экономические затраты связаны с потерей трудоспособности, снижением качества жизни пациентов (Cvetkovski RS, Rothman KJ, Olsen J, Mathiesen B, Iversen L, Johansen JD, Agner T. Relation between diagnoses on severity, sick leave and loss of job among patients with occupational hand eczema. BrJ Dermatol. 2005; 152(1):93-98. doi:10.1111/j.1365-2133.2005.06415.x.) Таким образом, проблема эффективной терапии экземы достаточно актуальна. В настоящее время препаратами выбора для местного лечения данного заболевания являются кортикостероидные гормоны, но их длительное применение сопряжено с широким спектром побочных эффектов (атрофии, телеангиэктазии, стрии, угри, фолликулит и т.д.), а также с развитием тахифилаксии. Вышеперечисленное создает необходимость поиска альтернативных безопасных методов долгосрочного местного лечения.

Альтернативой кортикостероидам могут стать топические ингибиторы кальциневрина. Основными преимуществами ингибиторов кальциневрина по сравнению с кортикостероидами являются более выраженная избирательность действия, отсутствие значительной системной абсорбции и многих побочных эффектов кортикостероидной терапии. Топические ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекролимус) подавляют не только выработку кальциневрина и экспрессию генов цитокинов, но также и ингибируют активацию Т-лимфоцитов кожи и клеток Лангерганса, участвующих в патогенезе экземы. Эффективность ингибиторов кальциневрина была продемонстрирована в ряде последних российских и зарубежных исследований при лечении псориаза, себорейного дерматита, бляшечной формы склеродермии (Luger Т, Paul С. Potential new indications on topical calcineurin inhibitors. Dermatology 2007; 215 (Suppl 1):45-54. Epub 2007 Dec 18; Н.Н. Потекаев, В.В. Вавилов. Оценка эффективности топической терапии Такролимусом при очаговой склеродермии у взрослых с помощью индекса mLoSSI. Клиническая дерматология и венерология. 6, 2013. Стр. 46-51.)

Таким образом, представляется актуальным решение, направленное на патогенетически обоснованное применение топических ингибиторов кальциневрина с целью оптимизации терапии экземы.

Известен способ лечения экземы с помощью кортикостероидных средств наружной терапии (Клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2010 / [под ред. А.А. Кубановой]. - М.: ДЭКС-Пресс. - 428 с.). Данные препараты оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и противозудное действие. Кортикостероидные мази (кремы) наносят тонким слоем на пораженные участки кожи одно-/двухкратно в сутки. В течение 30 минут после применения кортикостероидов не рекомендуется нанесение на участок, покрытый кортикостероидным средством любых других препаратов, прием водных процедур. Курс лечения определяют индивидуально для каждого пациента в зависимости от тяжести заболевания. К недостаткам способа можно отнести риск развития многочисленных побочных эффектов местной кортикостероидной терапии, часто необратимых, а также снижение терапевтического эффекта при длительном применении, т.е. развитие тахифилаксии.

За ближайший аналог принят способ лечения экземы топическим кортикостероидом мометазона фуроатом 0,1% в форме мази тонким слоем 1p./сут. (Клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2010 / [под ред. А.А. Кубановой]. - М.: ДЭКС-Пресс. - 428 с.) Длительность лечения определяется врачом для каждого пациента индивидуально. В течение 30 минут после применения мометазона фуроата не рекомендуется нанесение на участок, покрытый данным средством любых других препаратов, прием водных процедур. Отмечаются многочисленные побочные эффекты: жжение, зуд, кожная сыпь и парестезии. При длительном применении препарата возможны обострение кожных заболеваний, фурункулез, сухость кожных покровов, контактный аллергический дерматит, эритема, тошнота, вторичные инфекции, а также развитие необратимых побочных эффектов, таких как атрофии кожи, гипертрихоз, гипопигментации, стрии.

При длительном применении возможно развитие системных побочных эффектов, в том числе угнетения продукции гормонов корой надпочечников. Характерно развитие тахифилаксии (снижения терапевтического действия при длительном применении). Перечисленные побочные эффекты и феномен тахифилаксии ограничивают время применения мометазона фуроата, в то время как при экземе часто необходимы длительные курсы наружной терапии для полного разрешения высыпаний и достижения долговременной ремиссии.

Задачи:

- уменьшение риска развития побочных эффектов;

- устранение вероятности развития тахифилаксии;

- создание возможности длительного применения препарата;

- повышение эффективности терапии

Сущностью изобретения является то, что на фоне стандартной методики вместо местных кортикостероидных средств наносят на пораженные участки кожи препарат такролимус 0,1% тонким слоем в течение 1 месяца утром и вечером, а затем - в течение 2 месяцев - однократно, на ночь, причем в течение 2 часов после использования такролимуса исключают нанесение на участок, покрытый такролимусом, любых других средств, прием водных процедур.

Технический результат: использование способа позволяет снизить риск развития побочных явлений и устранить развитие тахифилаксии, следствием чего является возможность более длительного применения лекарственного препарата такролимус, повышение терапевтического эффекта, что обосновано тем, что такролимус, являясь ингибитором кальциневрина по химической структуре и фармакологическому действию отличается от кортикостероидных гормонов.

Такролимус связывается с цитозольным белком иммунофилином (FKBP12), образующийся комплекс подавляет активность кальциневрина, что приводит к ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции генов, кодирующих продукцию ключевых для Т-клеточного иммунного ответа цитокинов.

Кроме того, такролимус ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию ряда цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ФНОα и др.), которые принимают участие в активации Т-лимфоцитов.

Помимо этого под влиянием такролимуса происходит ингибирование высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов, снижение экспрессии FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор для иммуноглобулина Е) на клетках Лангерганса, что ведет к снижению их активности и презентирования антигена Т-лимфоцитам.

Способ осуществляют следующим образом: на фоне стандартной методики (Клинические рекомендации. Дерматовенерология. 2010 / [под ред. А.А. Кубановой]. - М.: ДЭКС-Пресс. - 428 с.) заменяют использование местных кортикостероидных средств нанесением на использование местных кортикостероидных средств нанесением на пораженные участки кожи медикаментозного средства мази такролимус 0,1% тонким слоем в течение 1 месяца утром и вечером, а затем - в течение 2 месяцев - однократно, на ночь, причем в течение 2 часов после использования такролимуса исключают нанесение на участок, покрытый такролимусом, любых других средств, прием водных процедур.

Способ апробирован на 53 больных, в т.ч.: 23 мужчинах, 20 женщинах в возрасте 18-65 лет в течение 2 лет. Результаты сведены в таблицу.

Таблица Показатели Лечение по предложенному способу Контрольная группа (стандартный способ) Побочные явления + +++++ Срок использования препарата 90 дней Определялся индивидуально, но не более 90 дней Излечение, % 95% 80% Отсутствие тахифилаксии (привыкания) + -

Пример 1

Пациент Б. Диагноз: дисгидротическая экзема. При поступлении: кожный патологический процесс носит распространенный, симметричный характер, локализуется на коже кистей рук. Представлен: эритема, микровезикулы, шелушение, корки, мокнутие. На коже кистей рук, на боковых поверхностях пальцев рук, на фоне яркой эритемы многочисленные микровезикулы с плотной покрышкой диаметром до 0,3 см, участки мокнутия, мелкопластинчатое шелушение, по периферии очагов локализуются участки отслаивающегося эпидермиса, наслоения серозных корок. Наблюдается чередование участков здоровой и пораженной кожи. Субъективно: выраженный зуд, жжение.

Проведено обследование:

OAK: эритроциты - 4,8·10⁹/л, лейкоциты - 8,4·10⁹/л, гемоглобин - 150 г/л, цв. пок. - 0,9 палоч. - 3%, сегм. - 57%, лимф. - 34%, моноц. - 4%, эоз. - 2%

Б/Х анализ крови - билируб.общ - 14 мкмоль/л, креатинин - 82 мкмоль/л, глюкоза - 3,82 ммоль/л, общ.белок - 63,8 г/л, холестерин - 3,41 ммоль/л, АСТ - 28 Е/л, АЛТ - 30,5 Е/л, альбумин - 35,7 г/л, триглицериды - 0,89 ммоль/л, ГГТ - 13 г/л, амилаза ДиаС 55,5 г/л, мочевина 3,2 ммоль/л

ОАМ: цв. - желтый, уд. вес - 1010, РН - 5,0 эпителий пл. - ед в п/зр, лейкоциты - ед в п/зр.

Кровь на сифилис: ИФА - отрицательная, РМП - отрицательная.

Исследование крови на гепатиты В, С: Hbs Ag - не обн., АТк HCV - не обн.; Исследование крови на ВИЧ - АГ/АТ ВИЧ не обнаружены

Соскоб чешуек с м/пальцевых складок стоп: грибы не обнаружены.

Назначено лечение:

Медикаментозное: Физ. р-р 0,9% - 200,0+р-р Тиосульфата Na 30% - 10,0 в/в капельно 1 раз в сутки ежедневно №10.

Внутрь: лоратодин 10 мг 1 р./сут 20 дней; лигнин гидролизный 0,5-1 г/кг г 3 р./день в течение 2 недель, бромгидрохлорфенилбензодиазепин 0,25-0,5 1-2 р./день 7-9 дней.

Наружная терапия: 2% р-р борной кислоты 2р/день; метиленовая синь водная 2% 2р./день, мазь Такролимус 0,1% 2р./день в течение 1 месяца. 1-е повторное посещение (через 15 дней): наблюдается положительная динамика кожного патологического процесса. Жалобы на умеренный зуд. Новых высыпаний нет. Эритема угасает, мокнутие уменьшилось, на боковых поверхностях пальцев кистей единичные микровизикулы, визуализируются точечные эрозии, шелушения не отмечается.

В/в инфузии, прием бромгидрохлорфенилбензодиазепина и лигнина гидролизного завершены. Продолжить наружную терапию по вышеописанной схеме.

2-е повторное посещение (через 30 дней): кожный патологический процесс регрессирует. Новых элементов нет. Жалоб нет. Эритема угасла, мокнутия не отмечается, эрозии эпителизируются, по перифирии очагов единичные серозные корки.

Проведено повторное обследование:

OAK: эритроциты - 4,8·10⁹/л, лейкоциты - 8,4·10⁹/л, гемоглобин - 150 г/л, цв. пок. - 0,9 палоч. - 3%, сегм. - 57%, лимф. - 34%, моноц. - 4%, эоз. - 2%

Б/Х анализ крови - билируб.общ - 23 мкмоль/л, билируб. Прямой - 4,7 мкмоль/л, креатинин - 67 мкмоль/л, глюкоза - 4,58 ммоль/л, общ.белок - 73,3 г/л, холестерин - 3,67 ммоль/л, АСТ - 28,7 Е/л, АЛТ-32,4Е/л, альбумин - 40,7 г/л., ГГТ - 17 г/л, амилаза - 50 г/л, мочевина 4,3 ммоль/л.

ОАМ: цв - желтый, уд. вес - 1005, рН - 6,0, эпителий пл. - 2-3 в п/зр, лейкоциты - 1-2 в п/зр.

Прием лоратадина, нанесение борной кислоты и метиленовой сини завершены. Назначено: мазь такролимус 0,1% однократно, ежедневно, на ночь.

Заключительное посещение (через 90 дней): дерматоз в стадии ремиссии, кожный патологический процесс не визуализируется. Жалоб нет. Отдаленные результаты (осмотр через 6 месяцев): дерматоз в стадии ремиссии. Больной состоит на диспансерном учете.

Пример 2

Пациентка Ф. Диагноз: истинная экзема.

При поступлении: кожный патологический процесс носит распространенный, симметричный характер, локализуется на коже кистей рук. Представлен: эритема, микровезикулы, эрозии, корки, мокнутие. На коже кистей рук на фоне яркой эритемы многочисленные микровезикулы диаметром до 0,3 см, точечные эрозии, участки мокнутия, наслоения серозных корок. Наблюдается чередование участков здоровой и пораженной кожи. Субъективно: выраженный зуд.

Проведено обследование:

ОАК-эр - 4,3·10¹²/л, Hb - 136 г/л, цв.пок. - 0,9, лейкоц. - 6,0·10⁹/л, СОЭ - 7 мм/ч, пал. - 2, сегм - 55, лимф. - 37, мон - 2, эоз - 3.

Б/Х анализ крови - билируб.общ - 12 мкмоль/л, глюкоза - 5,06 ммоль/л, креатинин - 82 мкмоль/л, общ.белок - 75,6 г/л, холестерин - 4,09 ммоль/л, ACT - 21,7 ед/л, АЛТ - 21,5 ед/л, ГГТ-19 Е/л, альбумин 40,7 г/л.

ОАМ - цвет св. желтый, уд.вес - 1030; рН - 5,5, эпителий - ед. в п/з;, лейкоциты - ед. в п/з.

Кровь на сифилис: ИФА - отр, РМП - отр.

Кровь на ВИЧ - AT/AT ВИЧ не обнаружено.

Исследование крови на гепатиты: Hbs Ag - не обн., AT к HCV - не обн.; Соскоб на грибы с межпальцевых складок стоп (от 17.02.14.) - в чешуйках грибы не обнаружены.

Назначено лечение:

Медикаментозное: Физ р-р 0,9% - 200,0+р-р Кальция глюконата 10%-10,0 в/в кап №10, Физ.-р-р 0,9% 200,0+р-р Тиосульфата натрия 30%-10,0 в/в капельно 1 раз в сутки ежедневно №10.

Внутъ: лоратодин 10 мг 1 р./сут 20 дней; лигнин гидролизный 0,5-1 г/кг г 3 р./день в течение 2 недель, бромгидрохлорфенилбензодиазепин 0,25-0,5 1-2 р./день 7-9 дней.

Наружная терапия: 2% р-р борной кислоты 2р./день; Метиленовая синь водная 2% 2р./день, мазь Такролимус 0,1% 2р./день.

1-е повторное посещение (через 15 дней): наблюдается положительная динамика кожного патологического процесса. Жалобы на умеренный зуд. Новых высыпаний нет. Эритема угасает, мокнутие уменьшилось, эрозии эпителизируются.

В/в инфузии, прием бромгидрохлорфенилбензодиазепина и лигнина гидролизного завершены. Продолжить наружную терапию по вышеописанной схеме.

2-е повторное посещение (через 30 дней): кожный патологический процесс регрессирует. Новых элементов нет. Эритема угасла, мокнутия не отмечается, эрозии эпителизируются, по перифирии очагов единичные серозные корки.

Проведено повторное обследование:

ОАК-эр - 4,2*1012/л, Hb - 130 г/л, цв.пок. - 0,9, лейкоц. - 5,8*109/л, СОЭ - 4 мм/ч, пал. - 2, сегм. - 54, лимф. - 37, мон - 2, эоз - 3.

Б/Х анализ крови - билируб.общ - 12 мкмоль/л, глюкоза - 4,08 ммоль/л, креатинин - 81 мкмоль/л, общ.белок - 73,6 г/л, холестерин - 4,02 ммоль/л, ACT - 20,7 ед/л, АЛТ - 21,5 ед/л, ГГТ - 19 Е/л, альбумин 40,3 г/л.

ОАМ - цвет св. желтый, уд.вес - 1030; рН - 5,5, эпителий - ед. в п/з;, лейкоциты - ед. в п/з.

Прием лоратадина, нанесение борной кислоты и метиленовой сини завершены. Назначено: мазь такролимус 0,1% однократно, ежедневно, на ночь.

Заключительное посещение (через 90 дней): дерматоз в стадии ремиссии, кожный патологический процесс не визуализируется. Жалоб нет.

Отдаленные результаты (осмотр через 6 месяцев): дерматоз в стадии ремиссии. Больной состоит на диспансерном учете.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается способа лечения экземы, характеризующегося тем, что на фоне стандартной методики лечения, дополнительно наносят на пораженные участки кожи препарат такролимус 0,1% в течение 1 месяца утром и вечером, а затем в течение 2 месяцев однократно, на ночь, причем в течение 2 часов после использования такролимуса исключают нанесение на участок, покрытый такролимусом, любых других средств и прием водных процедур. Изобретение позволяет снизить или исключить риск развития побочных явлений и тахифилаксии, а также удлинить срок ремиссии. 2 пр.

Способ лечения экземы, характеризующийся тем, что на фоне стандартной методики лечения, включающей внутривенное введение кальция глюконата и/или тиосульфата натрия, введение внутрь лоратадина, гидролизного лигнина и бромгидрохлорфенилбензодиазепина, использование в виде наружной терапии борной кислоты и водной метиленовой сини, дополнительно наносят на пораженные участки кожи препарат такролимус 0,1% в течение 1 месяца утром и вечером, а затем в течение 2 месяцев однократно на ночь, причем в течение 2 часов после использования такролимуса исключают нанесение на участок, покрытый такролимусом, любых других средств и прием водных процедур.