СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/194 A61K31/455 A61K31/525 A61K31/5375 A61K31/573 A61N1/32 A61P17/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и касается сочетанного медикаментозного и физиотерапевтического методов лечения склеродермии.

В последние десятилетия отмечается тенденция к возрастанию общего числа больных ограниченной склеродермией [1-3]. Развивающиеся поражения при данном заболевании могут нарушать качество жизни пациента, приводить к ограничению трудоспособности и инвалидизации [4,5]. Все эти явления осложняют социальную адаптацию больных и причиняют им значительные моральные страдания из-за серьезных, в ряде случаев, косметических дефектов.

Основной способ лечения ограниченной склеродермии включает глюкокортикостероидные препараты (преднизолон внутрь по 20-40 мг в сутки в течение 3-12 недель; топические глюкокортикостероиды в виде аппликаций 1 раз в сутки курсами по 2-12 недель или окклюзионных повязок 1 раз в сутки курсами по 2-3 недели), вазодилатирующие (пентоксифиллин внутрь по 100-200 мг в сутки, 4-6 недель), антифиброзные (пеницилламин внутрь по 125-500 мг ежедневно или через день в течение 6-12 месяцев и более) и ферментные препараты (гиалуронидаза внутримышечно по 32-64 УЕ 1 раз в сутки ежедневно или через день, на курс 15-20 инъекций или подкожно обкалывание очагов поражения по 64 УЕ на процедуру, 1 раз в 2-3 дня, всего 10-15 инъекций), препараты, улучшающие метаболизм в тканях (актовегин внутрь по 200 мг 3 раза в сутки, 1 месяц; наружно - 5% мазь при атрофии кожи и наличии эрозивно-язвенных дефектов с целью улучшения регенерации и трофики, 2-3 раза в сутки 1-2 месяца), противовоспалительное средство для местного применения - диметилсульфоксид-аппликации 25-75% водного раствора 1 раз в сутки 3-4 недели, а также физиотерапевтические методы (ПУВА-терапия, ультразвук, лазеротерапия, лекарственный форез, УФА1-терапия) [Кубанова А.А. Клинические рекомендации дерматовенерология, 2010]. Способ применения и режим дозирования вышеуказанных препаратов подбирают индивидуально каждому больному в зависимости от формы, локализации, стадии и тяжести течения заболевания.

Недостатки: необходимость длительного системного применения гормональных препаратов, в частности глюкокортикостероидов, возможность побочного действия указанной терапии, прогрессирование атрофии на фоне аппликаций топических кортикостероидов, медленный регресс высыпаний, возникновение рецидивов ввиду прекращения проводимого лечения.

Ближайшим аналогом можно считать способ лечения ограниченной склеродермии, который включает проведение стандартной лекарственной терапии в сочетании с физиотерапией. В качестве физиотерапии назначают воздействие инфракрасным излучением. Воздействие осуществляют от установки "Инфракрасная сауна". Воздействуют длиной волны 2500-18000 нм, при температуре 38-40°C. Время воздействия 20 минут ежедневно. На курс 8-10 процедур.

Недостатки: необходимость специального оборудования, его высокая стоимость, системное воздействие инфракрасным излучением на весь организм, низкая эффективность, наличие множества противопоказаний к проведению данной процедуры.

Задачи: улучшение результатов лечения больных ограниченной склеродермией; сокращение сроков лечения больных, как следствие - сокращение курсов системной и местной кортикостероидной терапии; достижение более длительной ремиссии; устранение косметических дефектов; улучшение качества жизни пациентов.

Патогенетически оправданным в лечении ограниченной склеродермии следует считать применение способов терапии, направленных на коррекцию гипоксических состояний и микроциркуляторных нарушений. До настоящего времени с этой целью применяют только вазодилатирующие средства (пентоксифиллин).

Сущностью изобретения является лечение ограниченной склеродермии, включающее использование стандартной медикаментозной терапии, в том числе глюкокортикостероидов. Новизной является то, что больному проводят коррекцию про- и антиоксидантной систем путем включения в лечение препарата «Цитофлавин» и местной ультратонотерапии с параметрами: выходное напряжение 3,0 кВ, частота синусоидального выходного напряжения 22 кГц, курсом 20-25 дней, при этом «Цитофлавин» назначают двукратно - утром и вечером, не позднее 17 часов, с интервалом между приемами 8-10 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, в стандартной дозировке - по 760 мг, причем первый прием препарата назначают за 3-4 часа до однократного ежедневного сеанса ультратонотерапии в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага, на фоне преднизолона в средней суточной дозе 30 мг ежедневно, повторные курсы лечения по показаниям назначают через 25-30 дней.

Дополнительное сочетанное применение двух разноплановых приемов обеспечивает синергизм в лечении данной патологии: ввиду местного применения низкочастотного переменного синусоидального тока высокого напряжения и малой силы формируется между телом и стеклянным электродом «тихий» электрический разряд, эндогенное тепло и озон; за счет непосредственного и рефлекторного действия ультратонотерапия вызывает вегетососудистую реакцию, проявляющуюся расширением капилляров и артериол, повышением тонуса вен, незначительным увеличением местной температуры, улучшением крово- и лимфообращения; вазотропный эффект ультратонотерапии носит преимущественно местный характер; токи высокой частоты стимулируют функцию ретикулоэндотелиальной системы и повышают эпителиальную и сосудистую проницаемость, что также благоприятно влияет на обмен веществ, улучшает трофику кожи, усиливает процессы регенерации; ультратонотерапия обеспечивает антиспастическое действие в отношении спазмированных сосудов и мышц; вместе с улучшением микроциркуляции и понижением чувствительности рецепторов указанный эффект предопределяет обезболивающее действие фактора; применяемые токи способствуют устранению застойных и воспалительных явлений в тканях и уменьшают их отечность, ускоряют рассасывание инфильтратов, а образующийся во время процедуры озон оказывает местный санирующий эффект, задерживает развитие микроорганизмов на поверхности кожи.

С другой стороны, системный прием медикаментозного препарата естественных метаболитов цикла Кребса, обладающего антиоксидантным и антигипоксантным действием, оказывающего положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной системы.

Преимущество предлагаемого способа заключается в том, что использован «Цитофлавин», в который входят естественные метаболиты организма: янтарная кислота, рибофлавин, инозин, никотинамид, взаимодополняющее действие которых обуславливает метаболическую энергокоррекцию, антигипоксическую и антиоксидантную активность препарата. Рибофлавин витамин B₂ входит в состав флавинадениндинуклеотида (FAD). Ниацин никотиновая кислота, витамин РР, В₃ входит в состав никотинамидадениндинуклеотида (NAD), который является коферментом трех дегидрогеназ цикла Кребса. Тиамин (витамин В1) входит в состав тиаминдифосфата, который является коферментом альфа-кетоглутаратдегидрогеназы. Пантотеновая кислота витамин В₅ (пантотеновая кислота, пантотенат кальция) входит в состав кофермента А, который является кофактором, связывающим «активные» ацильные остатки, в ацетил-СоА.

Время ультратонотерапии соответствует периоду пиковой концентрации компонентов препарата «Цитофлавин» в кровяном русле пациента, тем самым обеспечивая максимальную защиту от свободнорадикальных процессов, возникающих при ультратонотерапии.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что ультратонотерапия в сочетании с системным приемом препарата «Цитофлавин» на фоне известной терапии позволяют сократить сроки лечения больных на 35-40%, как следствие, сократить курс системной и местной кортикостероидной терапии в 2,5-3 раза; достичь более длительной ремиссии - в 2,0-2,5 раза.

Способ осуществляют следующим образом: используют вазодилатирующие (пентоксифиллин, ксантинола никотинат и др.), антифиброзные (пеницилламин), ферментные препараты (гиалуронидаза), препараты, улучшающие метаболизм в тканях (актовегин), топические глюкокортикостероиды (мометазона фуорат, алклометазона дипропионат и др.) и противовоспалительные средства для местного применения (диметилсульфоксид) по рекомендуемой схеме, а также физиотерапевтические методы (лазеротерапия, УФА1-терапия и др.) по схеме, «Цитофлавин» назначают в дозировке - по 760 мг, двукратно - утром и вечером, с интервалом между приемами 8-10 часов, не позднее 17 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой. Ультратонотерапию проводят через 3-4 часа с момента первого приема препарата «Цитофлавин» однократно и ежедневно в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага, курсом 20-25 дней, на фоне преднизолона в средней суточной дозе 30 мг ежедневно, повторные курсы лечения по показаниям назначают через 25-30 дней.

Обследование и лечение проведено на 30 пациентах (8 мужчин и 22 женщин) в возрасте 34±5 года с бляшечной формой ограниченной склеродермии. Длительность заболевания составляла 2,3±1,2 года. Прогрессирующая стадия дерматоза определена у всех пациентов. Методом адаптивной рандомизации из этих пациентов было сформировано две группы.

В первой группе (контроль) 14 пациентам проводили традиционное лечение, включающее преднизолон в средней суточной дозировке (ССД) 30 мг, пентоксифиллин в ССД 300 мг, пеницилламин в ССД 500 мг, гиалуронидаза в ССД 64 УЕ, актовегин ССД 500 мг; наружно: метилпреднизолона ацепонат крем, актовегин 5% гель, диметилсульфоксид 25% водный раствор.

Во второй (основной) группе 16 больным, помимо традиционного лечения (преднизолон в ССД 30 мг, пентоксифиллин в ССД 300 мг, пеницилламин в ССД 500 мг, гиалуронидаза в ССД 64 УЕ, актовегин ССД 500 мг; наружно: метилпреднизолона ацепонат крем, актовегин 5% гель, диметилсульфоксид 25% водный раствор), дополнительно проводили ультратонотерапию однократно, ежедневно в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага через 3-4 часа после приема препарата «Цитофлавин» в дозировке - по 760 мг, двукратно - утром и вечером, с интервалом между приемами 8-10 часов, не позднее 17 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой.

Исходные средние площади очага поражения как в контрольной, так и в основной группе были однотипными и составляли 8,3±1,8 см² и 8,2±1,9 см² соответственно (р>0,5). В контрольной группе на протяжении всего лечения - 22 дней, существенных изменений в динамике площади поражения за контрольный период не наблюдалось - сокращение площади к концу периода наблюдения произошло на 19,3%. В то время как в основной группе существенное сокращение площади поражения начинало наблюдаться с 10-12 суток и к концу периода наблюдения этот показатель составил 70,7% от исходного (р<0,5) (смотри чертеж, где представлена динамика площади поражения у больных склеродермией в зависимости от способа лечения).

Учитывая динамику кожного патологического процесса у наблюдаемых пациентов в контрольной группе к концу курса проводимого лечения, только у 2% больных глюкокортикостероидная терапия была прекращена, у 43% - была снижена до поддерживающей дозы - 5 мг, у остальных 55% ССД преднизолона оставалась прежней и составляла 30 мг. В основной группе глюкокортикостероидная терапия у 65% пациентов была отменена, у 31% снижена до 5 мг с последующей отменой через 2 недели, у 4% была продолжена в дозировке 10 мг с последующей постепенной отменой. Более того, при последующем контрольном осмотре пациентов обеих групп через 3 месяца было выявлено, что у больных контрольной группы рецидив наблюдался в 87% случаев, а в основной - в 21% случаев. Кроме того, в основной группе отмечен хороший косметический эффект.

Пример 1. Пациентка О., 27 лет, считает себя больной в течение одного года, когда появились первые высыпания на лице. Объективно: кожный патологический процесс носит ограниченный асимметричный характер, располагается на коже лица, представлен атрофией. На коже лица в щечной области справа визуализируется очаг атрофии округлой правильной формы, размером 3,5×2,7 см. Кожа в очаге цвета слоновой кости, плохо собирается в складку, волос в очаге нет, салоотделения не наблюдается, кожный рисунок сглажен. Пациентка в течение года принимала преднизолон 40 мг и пеницилламин 1000 мг - без эффекта. С момента обращения пациентка получила курс лечения: пентоксифиллин внутрь по 100 мг в сутки ежедневно, пеницилламин внутрь по 500 мг в сутки ежедневно, гиалуронидаза внутримышечно по 64 УЕ в сутки ежедневно, преднизолон в ССД 30 мг ежедневно, «Цитофлавин» двукратно - утром и вечером, с интервалом между приемами 8-10 часов, не позднее 17 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, в дозировке - по 760 мг и через 3-4 часа с момента первого приема препарата «Цитофлавин» однократно ультратонотерапию ежедневно, в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага, наружно актовегин 5% мазь 2 раза в сутки. Размер очага через 22 дня составлял 2,5×1,8 см. Кортикостероидная терапия постепенно отменена, дозировку пеницилламина снизили до 250 мг. Осмотрена через 3 месяца - рецидива нет. Косметический эффект хороший.

Пример 2. Пациентка С., 23 года, считает себя больной в течение двух лет, когда появились первые высыпания на коже туловища. Объективно: кожный патологический процесс носит распространенный симметричный характер, располагается на коже туловища, представлен бляшкой и атрофией. На коже туловища в паховой области слева визуализируется очаг округлой правильной формы, размером 7,2×4,3 см, цвета слоновой кости, плотной консистенции, с гладкой поверхностью, восковидным блеском и с лиловым венчиком по периферии. Кожа в очаге плохо собирается в складку, пото- и салоотделение нарушены, волос в очаге нет. На коже туловища в паховой области справа визуализируется гиперпигментированный очаг атрофии округлой неправильной формы, размером 11,5×5,2 см, с гладкой поверхностью. Кожа в очаге легко собирается в складку, пото- и салоотделение нарушены, волос в очаге нет. Пациентка в течение двух лет проходила курсы лечения с применением преднизолона 30 мг и пеницилламина 500 мг, актовегина ССД 500 мг; наружно: бетаметазона дипропионат крем, актовегин 5% гель, диметилсульфоксид 25% водный раствор. Назначен курс лечения препаратом «Цитофлавин» в стандартной дозировке - по 760 мг, двукратно - утром и вечером, с интервалом между приемами 8-10 часов, не позднее 17 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, и ультратонотерапией - через 3-4 часа с момента первого приема препарата «Цитофлавин» однократно и ежедневно в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага, а также преднизолон в ССД 30 мг ежедневно, пентоксифиллин 100 мг в сутки ежедневно, актовегин 5% гель 2 раза в сутки. Размер очага в паховой области слева через 22 дня составлял 5,6×3,4 см, размер очага в паховой области справа - 10,7×4,8, при этом отмечалось изменение цвета кожи в очаге справа с темно-коричневого до светло-коричневого. Преднизолон постепенно был отменен. Осмотр через 3 месяца - рецидива нет. Косметический эффект хороший.

Литература:

1. Кубанова А.А., Тихонова Л.И. Дерматовенерология в России. Реальность и перспективы. Вестн. дерматол. и венерол. 2004; 2: 4-11.

2. Beltramelli М, Vercellesi Р, Frasin A, Gelmetti С, Corona F. Localized severe scleroderma: a retrospective study of 26 pediatric patients. Pediatr Dermatol. 2010; 27 (5):476-80.

3. Кубанова A.A., Лесная И.Н., Кубанов А.А. и др. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской федерации. Вестн. дерматол. и венерол. 2010; 5:4-21.

4. M.D. Mayes (ed.) A Visual Guide to scleroderma and approach to Treatment, - Springer Science + Business Media New York 2014: 5-21.

5. Nicolas Hunzelmann M.D., GerdHorneff M.D., Thomas Krieg M.D. Skin Manifestations of Localized Scleroderma (LS) Skin Manifestations in Rheumatic Disease 2014, pp 165-173.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения ограниченной склеродермии. Для этого проводят коррекцию про- и антиоксидантной систем путем назначения препарата «Цитофлавин» и местного воздействия с помощью аппарата «Ультратон» с параметрами: выходное напряжение 3,0 кВ, частота синусоидального выходного напряжения 22 кГц. При этом «Цитофлавин» назначают двукратно - утром и вечером, не позднее 17 часов, с интервалом между приемами 8-10 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, в стандартной дозировке - по 760 мг, причем первый прием препарата назначают за 3-4 часа до однократного ежедневного сеанса ультратонотерапии в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага, на фоне преднизолона в средней суточной дозе 30 мг ежедневно, повторные курсы лечения по показаниям назначают через 25-30 дней. Способ позволяет сократить курсы системной и местной кортикостероидной терапии при сокращении сроков лечения, достижении более длительной ремиссии, устранении косметических дефектов, улучшения качества жизни пациентов. 2 пр.

Способ лечения ограниченной склеродермии, включающий использование стандартной медикаментозной терапии, в том числе глюкокортикостероидов, отличающийся тем, что больному проводят коррекцию про- и антиоксидантной систем путем назначения препарата «Цитофлавин» и местной ультратонотерапии с параметрами: выходное напряжение 3,0 кВ, частота синусоидального выходного напряжения 22 кГц, курсом 20-25 дней, при этом «Цитофлавин» назначают двукратно - утром и вечером, не позднее 17 часов, с интервалом между приемами 8-10 часов, не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая водой, в стандартной дозировке - по 760 мг, причем первый прием препарата назначают за 3-4 часа до однократного ежедневного сеанса ультратонотерапии в режиме 22 кГц с зазором над очагом поражения 1-2 мм через марлевую салфетку с экспозицией 10-20 секунд на 1 см² площади очага, на фоне преднизолона в средней суточной дозе 30 мг ежедневно, повторные курсы лечения по показаниям назначают через 25-30 дней.