ПРИМЕНЕНИЕ ЖИДКОЙ ЭМБОЛИЗИРУЮЩЕЙ СИСТЕМЫ TRUFILL n-BCA ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСТАЛЬНОЙ ПЕРФОРАЦИИ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ В УСЛОВИЯХ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ Российский патент 2016 года по МПК A61M25/01 A61L24/00 A61B17/12 

Изобретение относится к медицине, а именно, к эндоваскулярной хирургии, и может быть использовано для лечения дистальной перфорации коронарной артерии в условиях гипокоагуляции.

Лечение такого грозного осложнения эндоваскулярной кардиохирургии, как перфорация коронарных артерий, зависит от ее типа. При перфорации типа I в случае стабильного размера облака экстравазального накопления контрастного вещества, специальные лечебные мероприятия не проводятся за исключением прекращения активных инструментальных действий. При увеличении размера пятна контраста предлагается проводить инактивацию гепарина протамина сульфатом с целью снижения значения аутологичного коагуляционного теста менее 150 секунд (Fucutomi Т., Suzuki Т., Popma J.J. et al. Early and late clinical outcomes following coronary perforation in patients undergoing percutaneous coronary intervention // Circ. J. - 2002. - Vol. 66. - P. 349). При перфорации типа II наряду с применением медикаментозных средств предлагается немедленно произвести продленное раздувание коронарного баллонного катетера (2-6 атмосфер в течение 10-45 минут) с целью «пломбирования» разрыва сосудистой стенки, прекращения кровотока и формирования стабильного тромба в зоне перфорации (Dippel E.J., Kereiakes D.J., Tramuta D.A. et al. Coronary perforation during percutaneous coronary intervention in the era of abciximab platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade: an algorithm for percutaneous management // Cathet. Cerdiovasc. Interv. - 2001. - Vol. 52. - P. 279-286). Длительное раздувание баллонного катетера и при необходимости выполнение перикардиоцентеза помогают избежать открытого хирургического вмешательства у 60-70% больных с коронарной перфорацией.

Перфорация типа III требует агрессивной лечебной стратегии. В дополнение к вышеперечисленным лечебным мероприятиям (восстановление активности свертывающей системы, длительное раздувание баллонного катетера) известен способ установки стента - графта, обеспечивающего успешное «пломбирование» разрыва в 91% случаев (Briguori С, Nishida Т., Anzuini A. et al. Emergency polytetrafluoroethylene-covered stent implantation to treat coronary ruptures // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 3028-3031).

Описаны другие методики «пломбирования» разрыва сосудистой стенки, эффективность которых мало исследована. Например, «сэндвич» стентирование представляет собой имплантацию нескольких обычных стентов в область перфорации (Pienvichit R, Waters J. Successful closure of coronary artery perforation using makeshift stent sandwich // Cathet Cardiovasc Interv. - 2001. - Vol. 54. - P. 209-213). Другой подход предполагает имплантацию специальным образом смонтированного в рентгеноперационной стента - графта, имеющего покрытие из собственной вены пациента (Caputo R.R, Amin N., Marvasti M. et al. Successful treatment of a saphenous vein graft perforation with an autologous vein-covered stent // Cathet. Cardiovasc. Interv. - 1999. - Vol. 48. - P. 382).

Недостатком перечисленных способов предотвращения кровотечения в перикард является возможность их применения при повреждении артерии диаметром не менее 2,25 мм.

В случаях разрыва дистальной части сосуда, сосуда незначительного диаметра рекомендуется выполнение эмболизации коронарной артерии при помощи различных агентов, например, микроспиралей, частиц поливинилалкоголя или аутогенными тромбами (Assali A.R., Moustapha A., Sdringola S. et al. Successful treatment of coronary artery perforation in an abciximab-treated patient by microcoil embolization // Cathet. Cardiovasc. Interv. - 2000. - Vol. 44. - P. 487; Yoo B.S., Yoon J., Lee S.H. et al. Guidewire-induced coronary perforation treated with transcatheter injection of polyvinyl alcohol form // Cathet. Cardiovasc. Diagn. - 2001. - Vol. 52. - P. 231; Cordero H., Gupta N., Underwood R.L. Intracoronary autologous blood to seal a coronary perforation // Hertz. - 2001. - Vol. 26. - P. 157;

Но при повреждении артерии диаметром менее 1,5 мм имплантация спиралей затруднительна, так как они предназначены для эмболизации полости аневризмы диаметром не менее 2 мм. Введение микрочастиц поливинилалкоголя не обеспечивает моментальную окклюзию поврежденной артерии, так как их форма не является идеально шарообразной. Кроме того, тенденция частиц к агрегированию может приводить, во-первых, к окклюзии более крупных проксимальных сосудов, во-вторых, к псевдоэмболизации целевого сосуда вследствие распада сомкнутых групп микрочастиц спустя несколько дней.

Известен способ внутрисосудистого введения клеевых смесей с целью коррекции патологии крупных и среднего диаметра сосудов различных (не коронарных) артериальных бассейнов в экстренных, а также в нестандартных ситуациях, к которым можно отнести эмболизацию n-бутиловым цианакрилатом ветвей наружной сонной артерии при неконтролируемых кровотечениях после экстракции зуба (Michael W., Basavaraj G., Jasjit K.D. Exsanguinating hemorrhage following third molar extraction: report of a case and discussion of materials and methods in selective embolization / J. Oral Maxillofac. Surg. - 2012. - Vol. 70. - P. 2271-2275,), артерий доброкачественного сосудистого образования почки (Seif Hany М.А., Elma-lah Hosam G. Polyvinyl alcohol and n-butyl cyanoacrylate for transarterial embolization of ruptured renal angiomyolipomas / Egypt J. Radiol. Nucl. Med. - 2014. - Vol. 4. - P. 567-569.), а также обструкцию или уменьшение притока крови к церебральным артериовенозным мальформациям и фистулам (Bradford Т. March, Mahesh V. Jayaraman, Aneurysms / Arteriovenous malformations, and dural arteriovenous fistulas: diagnosis and treatment, seminars in roentgenology. - 2014. - Vol. 49(1). - P. 10-21; Matthew R. Sanborn, Min S. Park, Cameron G. McDougall, Felipe C. Albuquerque. Endovascular 4

Approaches to Pial Arteriovenous Malformations / Neurosurgery Clinics of North America. - 2014. - Vol. 25(3). - P. 529-537; Lotfi Hacein-Bey, Angelos Aristeidis Konstas, John Pile-Spellman. Natural history, current concepts, classification, factors impacting endovascular therapy, and pathophysiology of cerebral and spinal dural arteriovenous fistulas / Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2014. - Vol. 121. - P. 64-75).

Наиболее близким предлагаемому способу лечения дистальной перфорации коронарной артерии является описанный в литературе случай интракоронарного введения стерильного синтетического клея в ситуации перфорации дистального участка правой коронарной артерии при выполнении перикардиоцентеза по поводу тампонады сердца (Pravin K.G. Delayed and repeated cardiac tamponade following microleak in RCA successfully treated with intraarterial sterile glue injection / Catheterization and cardiovascular interventions. - 2009. - Vol. 73 (6). - P. 797-800).

Однако данный метод не позволяет осуществлять рентгенологический контроль эффективности и безопасности процедуры, а также не подразумевает возможности управления скоростью полимеризации эмболизирующего агента.

Данных об использовании жидкой эмболизирующей системы TRUFILL® n-ВСА в интервенционной кардиологии в доступной литературе не имеется.

Поставлена задача разработать малотравматичный, рентгенологически контролируемый и эффективный в условиях гипокоагуляции способ лечения дистальной перфорации коронарной артерии.

Поставленная задача достигается введением под рентгеноскопическим контролем жидкой эмболизирующей системы TRUFILL® n-ВСА в поврежденную коронарную артерию малого диаметра <1,3 мм.

С 2000 года более 15000 пациентов прошли лечение артериовенозных мальформаций с помощью TRUFILL® n-ВСА (www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/Р990040с). TRUFILL® n-ВСА - это 5

прозрачная, свободно текущая жидкость, которая представляет собой смесь n-бутилового цианакрилата TRUFILL®, этиодизированного масла TRUFILL® и танталового порошка TRUFILL®, используемых в единой системе. При контакте с биологическими жидкостями или тканями смесь полимеризуется в твердый материал благодаря n-бутиловому цианакрилату. Танталовый порошок обеспечивает рентгеноконтрастность смеси.

Соотношение этиодизированного масла и n-бутилового цианакрилата определяет скорость полимеризации. Лабораторные испытания динамики полимеризации TRUFILL® n-ВСА в зависимости от соотношения указанных компонентов смеси проводились в бычачьей плазме, находившейся в статическом состоянии. Увеличение концентрации n-бутилового цианакрилата ускоряет полимеризацию смеси. Увеличение концентрации этиодизированного масла увеличивает время полимеризации фиг. 1, где по горизонтали обозначен спектр возможных соотношений этиодизированного масла и n-бутилового цианакрилата в смеси, а по вертикали указано соответствующее ориентировочное время полимеризации смеси в секундах. (http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/P990040c).

Соотношения объемов, использованные в проспективном рандомизированном клиническом исследовании системы TRUFILL® n-ВСА, составили от 10% до 70% n-бутилового цианакрилата и от 30% до 80% этиодизированного масла. Другие соотношения клинически испытаны не были и не рекомендуются (http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/P990040c). Увеличение концентрации n-бутилового цианакрилата, ускоряя полимеризацию смеси, ограничивает зону окклюзии ближайшим к микрокатетеру участком сосудистого русла. Увеличение концентрации этиодизированного масла, увеличивая время полимеризации, позволяет выполнить эмболизацию более удаленных, расположенных дистально по отношению к микрокатетеру, участков сосудистого русла. Доставку компонентов системы производят через суперселективный катетер под рентгеноскопическим контролем.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом.

6

Эмболизацию поврежденной коронарной артерии выполняют в ангиографической лаборатории. Способ обезболивания пациента - анестезия сопровождения. После пункции по Сильдингеру бедренной артерии справа по диагностическому проводнику в восходящий отдел аорты заводят проводниковый катетер. По проводниковому катетеру, установленному в правую или левую коронарную артерию, с помощью микропроводника диаметром 0,18 мм в целевую зону проксимальнее перфорации заводят микрокатетер с внутренним диаметром 0,4 мм. После ангиографического контроля с помощью селективного введения контрастного вещества в микрокатетер выбирают точную позицию его дистального конца (не более 5 мм проксимальнее места перфорации), которая обеспечит окклюзию артерии в области перфорации при минимальном вовлечении интактных участков. Затем 1 мл приготовленной смеси TRUFILL® n-ВСА вводят в целевой сосуд.

Для приготовления смеси, в соответствии с инструкцией по применению TRUFILL® n-ВСА, необходимое количество этиодизированного масла и танталоволого порошка переносят в стерильный стеклянный стакан. Указанные компоненты необходимо тщательно перемешать перед добавлением n-бутилового цианакрилата. Для смешивания можно выполнять аспирацию содержимого стакана в шприц пока смесь не станет однородной. Нельзя использовать n-бутиловый цианакрилат в смеси только с танталовым порошком. Соотношение n-бутилового цианакрилата и этиодизированного масла зависит от клинической ситуации. В частности, при диаметре коронарной артерии менее 1,3 см соотношение этиодизированного масла к n-бутиловому цианакрилату составляет 1/3, т.е. 25% этиодизированного масла и 75% n-бутилового цианакрилата.

Перед инъекцией с помощью рентгеноскопии определяют рентгеноконтрастность смеси, набранной в шприц, по сравнению с контрастом в аналогичном шприце. Недостаточная визуализация смеси может стать причиной неадекватной эмболизации.

7

N-бутиловый цианакрилат быстро фиксируется к большинству тканей организма (Lopera R., Harper М., Cura G., Kroma F., El-Merhi R., Abstract No. 49: In-Vitro Model of Translumbar Embolization of Endoleaks with n-ВСА: Risk of "Gluing" of Different Access Devices / J. Vase, and Interv. Radiol. - 2009. - Vol. 20(2), Supplement. - P. S20-S21). Чтобы избежать преждевременной полимеризации и окклюзии системы доставки или фиксации катетера к стенке сосуда, перед применением систему доставки промывают 5% раствором глюкозы и физиологическим раствором. При введении клеевой субстанции используют шприцы объемом от 1 до 3 мл.

После введения раствора TRUFILL® n-ВСА под рентгеноскопическим контролем в целевой сосуд быстро (в течение 5-7 секунд) извлекают микрокатетер из зоны клеевого компонента, т.к. концевая часть микрокатетера может твердо зафиксироваться и создать проблемы при его извлечении из коронарной артерии. Кроме того, оставшийся на конце катетера полимеризованный раствор может привести к окклюзии проксимального сегмента целевой артерии при извлечении катетера. Поэтому перед извлечением катетера необходимо выполнить аспирацию инъекционным шприцем, чтобы предотвратить утечку неполимеризованной смеси в процессе извлечения катетера.

После удаления микрокатетера выполняют многопроекционную коронароангиографию для объективизации результата эмболизации: определения протяженности зоны окклюзии, подтверждения отсутствия кровотока дистальнее зоны окклюзии и струи экстравазации крови. На этом операция заканчивается.

С целью определения динамики сосудистого ремоделирования миокарда в бассейне эмболизированной артерии рекомендуется повторное выполнение коронароангиографии через 6 месяцев после оперативного вмешательства.

Клинические примеры применения Клиническое наблюдение 1.

8

У пациента 51 года с диагнозом «Ишемическая болезнь сердца. Нестабильная стенокардия II В. Постинфарктный кардиосклероз» при срочной мультипроекционной коронароангиографии в первичном сосудистом центре выявлена тотальная окклюзия передней межжелудочковой артерии (ПМЖА) в проксимальной трети (фото 1, указано стрелкой), стеноз правой коронарной артерии (ПКА) до 99% в проксимальной трети.

Выполнено экстренное стентирование правой коронарной артерии в зоне поражения. Этапное стентирование ПМЖА проведено на 6-е сутки. Интраоперационная антикоагулянтная терапия: брилинта 180 мг per os, интегрилин 8 мл болюсом с последующим непрерывным капельным введением со скоростью 2 мкг/кг/мин, гепарин 5000 ЕД внутривенно капельно. Произведена пункция лучевой артерии справа и мультипроекционная коронароангиография. По проводнику в просвет аорты введен проводниковый катетер модификации ХВ 4,0 и установлен в ствол левой коронарной артерии. Под контролем рентгеноскопии дистальнее окклюзии заведен коронарный проводник диаметром 0,356 мм HI TORQUE Pilot 50. По коронарному проводнику доставлен коронарный монорельсовый баллонный катетер и произведена предилатация окклюзированного сегмента ПМЖА с давлением раздувания до 10 атмосфер. После смены баллонного катетера, в переднюю межжелудочковую артерию поэтапно имплантированы стенты Xience PRIME (2,5×23; 2,5×18; 3,0×33) (фото 2).

На контрольных коронарограммах визуализирована струя экстравазации контрастного вещества в полость перикарда из септальной артерии диаметром 1,3 мм, отходящей от дистальной трети ПМЖА (фото 3, указано стрелками).

Диагностирована перфорация коронарной артерии типа III (по Ellis). Протромбиновое время - 17,8 сек; тромбиновое время - нет коагуляции, активированное частичное тромбопластиновое время - нет коагуляции. Прекращена антикоагулянтная терапия. Произведено внутривенное введение 30 мг протамина сульфата. На фоне выраженной гипокоагуляции многократное 9

раздувание баллонного катетера с прекращением кровотока в перфорированной артерии до 5 минут не привело к остановке кровотечения. При увеличении времени прекращения кровотока рецидивировали эпизоды ишемии миокарда.

Учитывая факт выполнения вмешательства по поводу окклюзии сосуда, дистальную локализацию разрыва и невозможность его «пломбирования» при помощи стента вследствие незначительного диаметра сосуда, принято решение о проведении эмболизации дистальной трети ПМЖА в области отхождения септальной ветви. С этой целью нами использована система TRUFILL n-ВСА. 1 мл приготовленного раствора (соотношение этиодизированного масла и n-бутилового цианакрилата - 1/3) введен в целевой сосуд через микрокатетер под рентгеноскопическим контролем. Время полимеризации составило 4 секунды. Эмболизирован участок ПМЖА длиной 15 мм. На контрольной коронарограмме дистальнее данного участка кровоток отсутствовал, струя экстравазации не визуализировалась (фото 4).

При интраоперационной трансторакальной эхокардиографии в полости перикарда в области заднебоковой стенки левого желудочка визуализировано скопление жидкости с локальной сепарацией листков перикарда до 12 мм (фото 5).

Через 12 часов после вмешательства зарегистрированы лабораторные и электрокардиографические признаки острого повторного Q-негативного инфаркта миокарда передневерхушечной области левого желудочка, при эхокардиографии сохранялся выявленный до вмешательства участок гипокинеза и фиброза в миокарде данного сегмента.

В течение 6 месяцев наблюдения не отмечено рецидивов стенокардии, симптомов сердечной недостаточности, других осложнений, не было повторных госпитализаций. При электрокардиографическом и эхокардиографическом исследованиях не выявлено отрицательной динамики. При контрольной коронароангиографии через полгода визуализирована сохраняющаяся зона 10

окклюзии в дистальной трети ПМЖА, отсутствовали стеноокклюзирующие изменения в имплантированных стентах (фото 6).

В ходе стресс-эхокардиографии не обнаружено признаков ишемии миокарда. Больной вернулся к исходному уровню физической и социальной активности.

Учитывая ближайшие и отдаленные результаты эмболизации в приведенном клиническом наблюдении, можно констатировать, что применение жидкой эмболизирующей системы TRUFILL n-ВСА при перфорации коронарной артерии малого калибра (типа III, по Ellis) явилось успешной альтернативой иным способам эмболизации и стентированию.

Таким образом, использование рентгенконтрастной смеси с соотношением этиодизированного масла к n-бутиловому цианакрилату - 1/3 (25% этиодизированного масла, 75% n-бутилового цианакрилата), вводимой через малотравматичный микрокатетер, обеспечивает точную целевую доставку препарата в сосуды диаметром менее 1,3 мм, немедленную и надежную остановку кровотечения в жизнеугрожающей ситуации в условиях гипокоагуляции, возможность рентгенологического контроля процедуры. Способ не может быть использован для пломбирования проксимальных участков крупных и среднего диаметра сосудов ввиду прекращения кровотока на всем протяжении сосуда дистальнее места окклюзии.

1

Клинический пример 2.

У пациента 65 лет (история болезни №66212) с диагнозом «Ишемическая болезнь сердца. ОКС с подъемом сегмента ST» при экстренной коронароангиографии выявлена окклюзия правой коронарной артерии в проксимальной трети (фото 1). Выполнено экстренное стентирование правой коронарной артерии стентами Синус. Интраоперационная антитромботическая терапия: плавике 600 мг per os, интегрилин 8 мл болюсом с последующим непрерывным капельным введением со скоростью 2 мкг/кг/мин, гепарин 10000 ЕД внутривенно. Произведена пункция лучевой артерии справа. По проводнику в просвет аорты введен проводниковый катетер модификации JR 4,0 и установлен в устье правой коронарной артерии. Дистальнее окклюзии заведен коронарный проводник диаметром 0,356 мм HI TORQUE Pilot 50, по которому доставлен коронарный монорельсовый баллонный катетер и произведена предилатация окклюзированного сегмента ПКА с давлением раздувания до 8 атмосфер. После смены баллонного катетера, в ПКА поэтапно имплантированы стенты Синус размером 3,5×33 и 4,0×28 (фото 2).

На контрольных коронарограммах визуализирована струя экстравазации контрастного вещества в полость перикарда из дистального разветвления задней межжелудочковой артерии диаметром 1 мм (фото 3). Диагностирована ПКА типа III по Ellis. ВСА - нет коагуляции. Прекращена антикоагулянтная терапия. Произведено внутривенное введение 30 мг протамина сульфата. Длительное раздувание баллонного катетера с прекращением кровотока в задней межжелудочковой артерии до 5 минут не привело к остановке кровотечения.

Учитывая дистальную локализацию перфорации и невозможность имплантации стентграфта вследствие незначительного диаметра сосуда, принято решение о проведении эмболизации дистальной трети ЗМЖВ в области отхождения перфорантной ветви. С этой целью была использована смесь TRUFILL^® n-ВСА (n-бутиловый цианакрилат, этиодизированное 2

масло, танталовый порошок) (Codman and Shurtleff Inc., USA) в объеме 1 мл с соблюдением следующей пропорции: 75% n-бутилового цианакрилата, 25% - этиодизированного масла). Скорость полимеризации составила 4 секунды. Эмболизирован участок ЗМЖВ длиной 20 мм. Увеличение протяженности окклюзированного сегмента, по сравнению с ранее описанным клиническим случаем применения TRUFILL^® n-ВСА, очевидно, связано с меньшим диаметром сосуда.

На контрольной коронарограмме дистальнее данного участка кровоток отсутствовал, струя экстравазации не визуализировалась (фото 4, 5). Через 24 часа после вмешательства зарегистрированы лабораторные и электрокардиографические признаки острого Q-негативного инфаркта миокарда задней стенки левого желудочка, при эхокардиографии выявлен участок гипокинеза в миокарде этой области.

В течение трех месяцев наблюдения ухудшение состояния не отмечено. При повторном эхокардиографическом исследовании зоны гипокинеза отсутствовали. Больной вернулся к исходному уровню физической и социальной активности.

Учитывая отсутствие осложнений в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения, результат эмболизации можно считать успешным. Второе применение жидкой эмболизирующей системы TRUFILL n-ВСА «off-label» подтвердило свою эффективность в лечении перфорации коронарной артерии малого диаметра.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндоваскулярной хирургии, и может быть использовано для лечения дистальной перфорации коронарной артерии в условиях гипокоагуляции. Для этого в сосуд диаметром менее 1,3 мм через малотравматичный суперселективный микрокатетер под рентгеноскопическим контролем вводят 1 мл раствора жидкой эмболизирующей системы TRUFILL® n-ВСА. При этом раствор приготавливают с соблюдением соотношения компонентов TRUFILL® n-ВСА этиодизированного масла и n-бутилового цианакрилата равного 1:3. Способ обеспечивает эффективную малотравматичную рентегноконтролируемую стойкую окклюзию коронарной артерии и ограничение зона некроза миокарда за счёт точной целевой доставки препарата в сосуды малого диаметра, немедленной и надёжной остановки кровотечения в жизнеугрожающей ситуации в условиях гипокоагуляции за счёт оптимального соотношения объёмов компонентов препарата и сокращения времени его полимеризации. 3 пр, 12 ил.

Применение жидкой эмболизирующей системы TRUFILL® n-ВСА для лечения дистальной перфорации коронарной артерии в условиях гипокоагуляции путем введения 1 мл раствора TRUFILL® n-ВСА, приготовленного с соблюдением соотношения этиодизированного масла и n-бутилового цианакрилата - 1/3, в сосуд диаметром менее 1,3 мм через малотравматичный суперселективный микрокатетер под рентгеноскопическим контролем.