СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ГИПЕРАКТИВНЫМ МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/205 A61K38/22 A61P13/10 G01N33/493 

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) - клинический симптомокомплекс, включающий наличие ургентного, непреодолимого позыва к мочеиспусканию, учащение мочеиспусканий, в сочетании с недержанием мочи в дневное время (Международный Стандарт Терминологии (ICS), 2002 г.). Эта патология наблюдается у 17% детей 5-12 лет [1]. Основным патогенетическим фактором недержания мочи при ГАМП всегда считалось высокое внутрипузырное давление и снижение функциональной емкости мочевого пузыря [2]. Именно на коррекцию этого патогенетического звена направлено лечение больных с указанной нозологией и предусматривает применение препаратов, которые способствуют увеличению объема мочевого пузыря, таких как оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид и др. [3].

Вместе с тем результаты лечения детей с ГАМП нельзя считать вполне удовлетворительными, поскольку нередко остается неконтролируемое мочеиспускание в ночное время. Из уровня знаний по данному вопросу обращает на себя внимание следующее. Например, обследование пациентов в центре урологии-андрологии и патологии тазовых органов с синдромом ГАМП в 2007-11 гг. (16578 человек) выявила у 40% (6458 человек) наличие учащенного мочеиспускания и ночного недержания мочи 2 и более за ночь [4]. Учитывая незрелость вегетативной регуляции функции нижних мочевых путей у детей вследствие неравномерности развития органов и структур в процессе роста, мы предположили, что неоднократное опорожнение носит неконтролируемый характер вследствие увеличения ночной продукции мочи у детей. Сочетание ночной полиурии и малого объема создают устойчивую «конфликтную ситуацию» [5]. Ее суть состоит в нарушении баланса между интенсивностью продукции мочи и способностью мочевого пузыря к ее накоплению в ночные часы. В этих случаях диурез ночью превышает функциональную емкость мочевого пузыря вследствие дефицита антидиуретического гормона (АДГ), что принципиально меняет привычный ход процесса выведения мочи на уровне нижнего отдела мочевого тракта, провоцирует частые мочеиспускания в ночное время. При этом применяемые ранее препараты для лечения ГАМП в ночное время малоэффективны.

Задача, решаемая данным изобретением - повысить эффективность лечения детей с ГАМП. Данная задача решена путем учета нового выявленного фактора патогенеза.

3

У всех детей с ГАМП проведено исследование дневной и ночной осмолярности мочи и проведена оценка взаимосвязи ее с уровнем ночной полиурии. В группу вошли 37 мальчиков - 81% и 23 девочки - 29%, возраст 9,78±3,1. У всех детей отмечалась ночная полиурия, которая составила 57,7±8,4% от суточного диуреза, при этом ночной диурез достоверно выше, чем дневной (Р=0,01; Р<0,05) и составил в среднем 433±225 мл при дневном 359±188 мл. При оценке плотности мочи в анализе по Зимницкому, ночная плотность мочи достоверно ниже, чем дневная - 1008±0,5 (Р=0,0004; Р<0,05), что говорит о недостаточной осмотической концентрации мочи (№1010), кроме того, у детей определялась дневная и ночная осмолярность мочи. Дневная осмолярность составляла 359±31,2 мосм/л, а ночная - 202±44,9 мосм/л, что достоверно ниже дневной осмолярности мочи (№300 мосм/л) (Р=0,0004; Р<0,05), снижение ночной осмолярности мочи свидетельствует о дефиците АДГ.

Таким образом, показанием к назначению минирина являлась концентрация АДГ по осмолярности 202±44,9 мосм/л. Начало лечения с минимальной дозы 60 мкг обусловлено отсутствием опыта применения данного медикамента у больных с ГАМП. Но продолжительность лечения - 3 месяца продиктована официальной рекомендацией к назначению препарата у детей.

40 пациентов получали оксибутинин 5 мг 2 раза день и минирин в помесячно возрастаемой дозе 60-120-180 мкг не позднее 19 часов (с учетом тенденции повышения концентрации мочи в дневное время, и чтобы не совмещать в один прием два медикамента), а 20 пациентов получали только оксибутинин 5 мг 2 раза в день. Побочные явления, в виде сухости слизистых при приеме оксибутинина, были отмечены только у одного пациента. Прием минирина проведен без побочных явлений.

Из 60-и детей у 20-и проведено лечение только оксибутинином в течение 3-х месяцев. На фоне терапии эпизоды дневного недержания мочи купировались, ночные эпизоды недержания мочи остались без изменения. Ожидаемо увеличился объем мочевого пузыря с 40.3±16,2 мл до 97.3±14.7 мл. Объем ночного диуреза составлял 45-51% без изменения, дневная и ночная осмолярность оставались в прежнем соотношении, что свидетельствовало о сохраняющемся дефиците АДГ.

Начальная доза 60 мкг минирина была увеличена через 1 мес приема препарата до 120 мкг у всех 40 человек в связи с сохраняющимся преобладанием ночного диуреза до 51% от суточного. Увеличение дозы от 120 до 180 мкг проведено 25 больным 14-17 лет, после 1 мес приема в связи с тем, что у них ночной диурез составлял 42-47% суточного. У 15 пациентов минирин остался в прежней дозе 120 мкг из-за уменьшения доли ночного диуреза до 36-40%. Через 3 месяца лечения у всех 40 пациентов количество эпизодов ночного недержания сократилось до 0-1 раза в неделю.

Раскрытие изобретения

Предложенный способ лечения гиперактивного мочевого пузыря у детей включает медикаментозное увеличение мочевого пузыря с помощью известного применения М-холиноблокатора. Но способ отличается дополнительным исследованием концентрации антидиуретического гормона. При определении дефицита антидиуретического гормона по уровню ночной осмолярности 202 мосм/л ± 44,9 мосм/л терапию дополняют десмопрессином (минирином). Длительность курса лечения - 3 месяца. Но лечение детей с ГАМП отличается тем, что лечение минирином начинают с минимальной дозы в течение месяца 60 мкг сублингвально с приемом не позднее 19 часов с последующим увеличением дозы через один и два месяца при преобладании ночного диуреза свыше 40% от суточного.

Эффективность предложенного способа лечения была выше у 40 детей с использованием оксибутинина и минирина, чем только оксибутинина. Это выражалось в увеличении периодов жизни без эпизодов ночного и дневного недержания мочи и увеличении объема пузыря на фоне лечения уже через 4-6 недель по сравнению с группой без минирина - только к 10-12-й неделе лечения. В результате лечения у всех детей снизился уровень ночной полиурии, и отмечается стабилизация уровня ночной осмолярности мочи.

Клинический пример

Ребенок Б., 7 лет. Мальчик из семьи с отягощенной наследственностью по недержанию мочи и уролитиазу со стороны матери, а также артериальной гипертензии, бронхиальной астме и аллергии со стороны отца. От 5-й беременности, протекавшей на фоне гестоза во второй половине (водянка беременных). Роды вторые, в срок, со стимуляцией и акушерскими пособиями. Родился доношенным (вес - 3300 г, рост - 52 см). Физическое и нервно-психическое развитие происходило с задержкой. Наблюдался у невролога по поводу задержки психомоторного развития, синдрома гиперактивности, нарушения сна, недержания мочи (получал глицин, когитум, физиотерапию, пантогам, семакс, кортексин - без выраженного эффекта). Наблюдается по месту жительства у аллерголога с диагнозом: аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, атопический дерматит. У ортопеда с диагнозом: вальгусная деформация голеней, нарушение осанки, плоско-вальгусные стопы. Недержание мочи с рождения, без «светлых» промежутков, до 4-х лет наблюдалось недержание мочи во время дневного сна. В настоящее время недержание мочи 1-2 раза днем на высоте позыва и 2-3 раза ночью без позыва. Страдает вечерней полидипсией (родители ограничивают прием жидкости на ночь) и ночной полиурией (недержание 3 раза за ночь). При обследовании: клинические и биохимические анализы крови без особенностей. Клинический анализ мочи без изменений, мочевого синдрома нет. При УЗИ почек и мочевого пузыря патологии не выявлено. Проба Зимницкого: дневной диурез = 130 мл, (уд. вес - 1012-1016), ночной диурез = 200 мл (уд. вес - 1007). Осмолярность мочи в дневное и ночное время - 342 и 202 мосмоль/л, соответственно, т.е. ночью моча не концентрируется, что, вероятно, свидетельствует о дефиците синтеза антидиуретического гормона.

Ритм мочеиспусканий: мочится 9 раз в сутки объемом от 50 до 100 мл. Средний эффективный объем мочевого пузыря - 85 мл. Урофлоуметрия: (объем - 116 мл, средняя скорость мочеиспускания - 23,8 мл/сек - стремительный тип мочеиспускания).

Ребенку проведена следующая терапия: оксибутинин 5 мг 2 раза в день курс 3 месяца и минирин 60 мкг в 18-30 однократно каждый день. Через 1 мес приема объем мочевого пузыря увеличился до 95-100 мл в среднем по порции, объем дневного диуреза увеличился до 250 мл, а ночной диурез остался 200 мл. Доза минирина была увеличена до 120 мкг (подъязычные таблетки) однократно. При оценке состояния через 3 месяца после терапии у ребенка отмечается клиническое улучшение состояния. Дневного недержания мочи не отмечается, сохраняется энурез 1 раз в 2 недели. Осмолярность мочи в дневное и ночное время - 442 и 220 мосмоль/л. Дневной диурез = 330 мл (уд. вес - 1024-1026), ночной диурез = 170 мл (уд. вес - 1018-1024). Мочится 7-8 раз в сутки объемом от 80 до 150 мл активной струей, по позыву. Скорость мочеиспускания 20.9 мл/с при объеме 180 мл, без остаточной мочи. Средний эффективный объем мочевого пузыря 165 мл. Таким образом, комбинированная терапия показала положительный клинический результат, чего не достигалось у этого ребенка ранее на стандартной терапии препаратом оксибутинина. У ребенка отмечается снижение ночной полиурии, стабилизация ночной осмолярности мочи, увеличение среднего эффективного объема мочевого пузыря, значительное уменьшение симптомов ГАМП.

Литература.

1. Neveus Т. Oxybutinin, desmopressin and enuresis. j. urology 2001. dec; 166(6):2459-62.

2. Abrams P., Cordozo L., at al. The standardization of terminology of lower urinary tract function. Neurourology, Urodyn. 2002, 21:167-78.

3. Anderson K.E. The overactive: Pharmacological basis of drag treatments. Urology 1997; 50(suppl. 6A):74-84.

4. Основные принципы диагностики и лечения расстройств мочеиспускания у детей и подростков. Мет. рекомендации ДЗМ №10. Москва, 2013, стр. 18-22.

5. Perales Cabanas L., Jimenez Cidre M. Hyperactive bladder. Arch. Esp. Urol. 2002. Nov; 55(9): 1001-14.

Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии и урологии, и касается лечения гиперактивного мочевого пузыря у детей. Способ включает введение препаратов, увеличивающих объем мочевого пузыря, а также введение десмопрессина (минирина) в течение 3-х месяцев. Дополнительно определяют дефицит антидиуретического гормона по уровню ночной осмолярности мочи. При показателях осмолярности 202±44,9 мосм/л десмопрессин (минирин) вводят, начиная с минимальной дозы 60 мкг в течение месяца с приемом не позднее 19 часов. В последующем увеличивают дозу препарата через один и два месяца при значениях ночного диуреза свыше 40% от суточного. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения заболевания у детей, в т.ч. за счет выбранного условия и режима введения минирина. 1 пр.

Способ лечения гиперактивного мочевого пузыря у детей, включающий введение препаратов, увеличивающих объем мочевого пузыря, а также введение десмопрессина (минирина) в течение 3-х месяцев, отличающийся тем, что дополнительно определяют дефицит антидиуретического гормона по уровню ночной осмолярности мочи, при показателях которой 202±44,9 мосм/л десмопрессин (минирин) вводят, начиная с минимальной дозы 60 мкг в течение месяца с приемом не позднее 19 часов, с последующим увеличением дозы через один и два месяца при значениях ночного диуреза свыше 40% от суточного.
.