Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому агонисту серотонинового рецептора 5-HT4, в частности к новому производному диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих активностью агониста в отношении 5-HT4 рецептора, способу их получения, фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения и их применению.
Уровень техники
Серотонин, (5-гидрокситриптамин, 5-HT) - один из нейромедиаторов, имеет широкое распространение по всему организму, как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе. Примерно 95% серотонина от общего его содержания в организме человека находится в желудочно-кишечном тракте, при этом около 5% обнаружено в мозге. Серотониновые рецепторы находятся в нервных волокнах кишечника, энтерохромаффинных клетках, в гладкой мускулатуре кишечника, в тканях иммунной системы и тому подобных. Подтипы рецепторов серотонина включают 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 и 5-HT7. Взаимодействие между этими различными рецепторами и серотонином связано с различными физиологическими функциями. Поэтому были проведены многочисленные исследования для создания терапевтических агентов, которые способны взаимодействовать с конкретным подтипом серотониновых рецепторов в качестве мишени. Исследования включают идентификацию 5-HT4 рецепторов и активных агентов, взаимодействующих с ними (см. Langlois и Fischmeister, J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344).
В настоящее время установлено, что агонисты 5-HT4 рецепторов полезны для лечения нарушенной моторной функции желудочно-кишечного тракта, то есть дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта. Нарушения моторной функции желудочно-кишечного тракта могут привести к развитию различных болезней желудка и кишечника, например таких, как синдром раздраженного кишечника (СРК), запор (констипация), диспепсия, замедленное опорожнение желудка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), гастропарез, послеоперационная непроходимость кишечника, псевдообструкция кишечника, индуцированное лекарственными средствами замедление транзита пищи по желудочно-кишечному тракту и тому подобных.
К представителям агонистов 5-HT4-рецепторов, раскрытых в известном уровне техники, относятся тегасерод (производное аминогуанидина, патент США US 5510353), прукалоприд (производное бензофуранкарбоксамида, патент EPO 0445862), цизаприд (производное бензамида, патент США 4962115), мозаприд (патент EPO 0243959) и тому подобные. Эти соединения известны как агенты, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта.
Подробное описание изобретения
Техническая задача изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что определенное производное диаминопиримидина функционирует в качестве агониста 5-HT4 рецепторов и, следовательно, оно может быть с пользой применено для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает вышеуказанное новое производное диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемую соль, способ их получения, фармацевтическую композицию, содержащую указанные соединения, и их применение.
Решение технической задачи изобретения
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается использование производного диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта, содержащая в качестве активного ингредиента производное диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается производное диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемая соль.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения производного диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемой соли.
Полезный эффект изобретения
Соединение, предлагаемое по настоящему изобретению, то есть производное диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемая соль, функционирует в качестве агониста 5-HT4 рецептора и, следовательно, может быть с пользой применено для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта, таких болезней ЖКТ, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), запор (констипация), синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсия, послеоперационная кишечная непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдообструкция кишечника, индуцированное лекарствами замедление транзита содержимого по кишечнику, или диабетической гастроатонии.
Наилучший способ осуществления изобретения
Используемый в данном документе термин "алкил" означает линейный или разветвленный алифатический углеводородный радикал. Например, C1-С6алкил означает линейный или разветвленный алифатический углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил и изопентил.
Термин "алкокси или алкилокси" означает радикал, образованный путем замещения атома водорода гидроксильной группы алкилом. Например, C1-6алкокси включает / может быть метокси, этокси, пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, неопентилокси и изопентилокси.
Термин "алкенил" означает линейный или разветвленный алифатический углеводородный радикал, содержащий одну или несколько двойных связей. Например, C2-С6алкенил включает / может быть этенилом, пропенилом, бутенилом, пентенилом и гексенилом.
Термин "алкинил" означает линейный или разветвленный алифатический углеводородный радикал, содержащий одну или несколько тройных связей. Например, C2-С6алкинил включает / может быть этинилом, пропинилом, бутинилом, пентинилом и гексинилом.
В настоящем изобретении предлагается использование соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта:
Формула 1
где R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, гидроксикарбонила, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном или амино), C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-5алкокси (где C1-5алкокси необязательно замещен галогеном), C1-5алкилтио, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкил сульфониламино, C1-5алкилкарбониламино, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила, аминокарбонила, C1-5алкиламинокарбонила и бензилоксикарбониламино или
гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, пирролила, тиофенила, нафтила, инданила, хинолинила, хинолинонила, хроменонила, дигидроиндолонила, изоиндолин-1,3-дионила, дигидробензимидазолонила, бензоксазолонила, бензофуранила, бензотиофенила, бензо[d][1,3]диоксолила, дигидробензо[1,4]диоксинила, индолила, индолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и индазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, ди-C1-5алкиламино, циано, нитро, галогена, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси (где C1-5алкокси необязательно замещен галогеном), ацетила и C1-5алкилсульфонила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, C3-6циклоалкиламино, пирролидинила и гидрокси-C1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу; гидроксикарбонильную группу; аминокарбонильную группу; формильную группу или оксо (=O) группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкоксигруппу; феноксигруппу; бензил оксигруппу; C1-5алкильную группу; необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино и моно- или ди-C1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул A-E (где символ ∗ в формулах A-E означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород; гидроксильную группу или C1-5алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,
R5 означает C1-5алкильную группу, необязательно замещенную фенилом или C2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или C3-6циклоалкилом,
R6 означает C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C1-5алкокси и гидрокси), тиофенила, пиридинила, индолила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, пирролила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), C3-6циклоалкила, ацетила и бензоила; C3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород или C1-5алкильную группу,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, C3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-C1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-C1-5алкилом), пиридинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, C1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу (где фенильная часть необязательно замещена галогеном) или C3-10циклоалкильную группу.
При использовании для производства лекарственного средства для профилактики или лечения дисфункции желудочно-кишечной моторики согласно настоящему изобретению, дисфункция желудочно-кишечной моторики включает желудочно-кишечные болезни, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), запор (констипация), синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсия, послеоперационная кишечная непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдообструкция кишечника, индуцированное лекарствами замедление транзита содержимого по кишечнику или диабетический гастропарез. Запор включает в себя хронический запор, хронический идиопатический запор (ХИЗ), индуцированный опиоидами запор (ОИЗ) и т.д. Кроме того, диспепсия включает в себя функциональную диспепсию.
Для использования при производстве лекарственного средства для профилактики или лечения дисфункции желудочно-кишечной моторики согласно настоящему изобретению, соединением или его солью может быть соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, гидроксикарбонила, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном или амино), C1-5алкокси (где C1-5алкокси, необязательно замещен галогеном), C1-5алкилтио, аминосульфонила, аминокарбонила, C1-5алкиламинокарбонила и бензилоксикарбониламино, или гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей хинолинил, хроменонил, индолил, индолинил и бензимидазолил, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном) и ацетила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, C3-6циклоалкиламино и гидрокси-C1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу или формильную группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино и моно- или ди-C1-5алкиламино или группу, выбранную из группы, соответствующей формулам A, B, D и E,
R4 означает водород,
R5 означает C1-5алкильную группу,
R6 означает C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C1-5алкокси и гидрокси), тиофенила, пиридинила, индолила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), C3-6циклоалкила, ацетила и бензоила; C3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом, C1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу; трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, C3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-C1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-C1-5алкилом), пиридинила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, C1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу (где фенильная часть необязательно замещена галогеном) или C3-10клоалкильную группу.
Настоящее изобретение предлагает также фармацевтическую композицию для профилактики или лечения функциональных нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по формуле 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя:
Формула 1
где, R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, гидроксикарбонила, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном или амино), C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-5алкокси (где C1-5алкокси необязательно замещен галогеном), C1-5алкилтио, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкилсульфонил амино, C1-5алкилкарбониламино, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила, аминокарбонила, C1-5алкиламинокарбонила и бензилоксикарбониламино или
гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, пирролила, тиофенила, нафтила, инданила, хинолинила, хинолинонила, хроменонила, дигидроиндолонила, изоиндолин-1,3-дионила, дигидробензимидазолонила, бензоксазолонила, бензофуранила, бензотиофенила, бензо[d][1,3]диоксолила, дигидробензо[1,4]диоксинила, индолила, индолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и индазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, ди-C1-5алкиламино, циано, нитро, галогена, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси (где C1-5алкокси необязательно замещен галогеном), ацетила и C1-5алкилсульфонила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, C3-6циклоалкиламино, пирролидинила и гидрокси-C1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу; гидроксикарбонильную группу; аминокарбонильную группу; формильную группу или оксо (=O) группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкоксигруппу; феноксигруппу; бензилоксигруппу; C1-5алкильную группу; необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино и моно- или ди-C1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул A-E (где символ ∗ в формулах A-E означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород; гидроксильную группу или C1-5алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,
R5 означает C1-5алкильную группу, необязательно замещенную фенилом или C2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или C3-6циклоалкилом,
R6 означает C1-10 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C1-5алкокси и гидрокси), тиофенила, пиридинила, индолила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, пирролила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), C3-6циклоалкила, ацетила и бензоила; C3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород или C1-5алкильную группу,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, C3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-C1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-C1-5алкилом), пиридинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, C1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу (где фенильная часть необязательно замещена галогеном) или C3-10циклоалкильную группу.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению применяется при дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта, включающей в себя желудочно-кишечные болезни, такие как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), запор (констипация), синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсия, послеоперационная кишечная непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдообструкция кишечника, индуцированное лекарствами замедление транзита содержимого по кишечнику или диабетический гастропарез. Запор включает в себя хронический запор, хронический идиопатический запор (ХИЗ), опиоид-индуцированный запор (ОИЗ) и тому подобные. Кроме того, диспепсия включает в себя функциональную диспепсию.
В фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению соединением или его соль может быть соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, гидроксикарбонила, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном или амино), C1-5алкокси (где C1-5алкокси, необязательно замещен галогеном), C1-5алкилтио, аминосульфонила, аминокарбонила, C1-5алкиламинокарбонила и бензилоксикарбониламино, или гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей хинолинил, хроменонил, индолил, индолинил и бензимидазолил, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном) и ацетила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, C3-6циклоалкиламино и гидрокси-C1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу или формальную группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино и моно- или ди-C1-5алкиламино или из группы, выбранной из группы, состоящей из формул A, B, D и E,
R4 означает водород,
R5 означает C1-5алкильную группу,
R6 означает C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C1-5алкокси и гидрокси), тиофенила, пиридинила, индолила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), C3-6циклоалкила, ацетила и бензоила; C3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом, C1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу; трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, C3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-C1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-C1-5алкилом), пиридинила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, C1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу (где фенильная часть необязательно замещена галогеном) или C3-10циклоалкильную группу.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать фармацевтически приемлемый носитель, такой как наполнители, дезинтегранты, подслащивающие вещества, смазывающие вещества или ароматизаторы. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в дозированной лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, суспензии, эмульсии или сиропы, или лекарственной форме для парентерального применения, такой как инъекционный раствор. Готовая лекарственная форма может иметь различные дозировки, например, для введения в один прием или для введения в несколько приемов.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительно разбавитель (например, лактозу, кукурузный крахмал и т.д.), смазывающее вещество (например, стеарат магния), эмульгатор, суспендирующий агент, стабилизатор и/или изотонический агент. При необходимости указанная композиция может также содержать подслащивающие вещества и/или ароматизаторы.
Композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально, включая внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местный пути введения. В соответствии с этим, композиция настоящего изобретения может быть приготовлена в различных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, водные растворы или суспензии. В случае приготовления композиции в форме таблеток для перорального применения традиционно используют наполнители, такие как лактоза, кукурузный крахмал и смазывающие вещества, например стеарат магния. В случае приготовления композиции в форме капсул для перорального введения в качестве наполнителя можно использовать лактозу и/или высушенный кукурузный крахмал. Когда фармацевтическую композицию необходимо приготовить в виде водной суспензии для перорального применения, активный компонент может быть смешан с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При желании, могут быть использованы определенные подслащивающие и/или ароматизирующие вещества. Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения обычно готовят стерильные растворы активного компонента, pH которых должен быть доведен надлежащим образом до требуемого уровня и забуферен. При внутривенном введении необходимо регулировать общую концентрацию растворенных веществ, чтобы получить изотонический раствор. Композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме водного раствора, содержащего фармацевтически приемлемые носители, например, физиологический раствор, имеющий уровень pH 7,4. Растворы могут быть введены во внутримышечный кровоток пациента посредством местной болюсной инъекции.
Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в терапевтически эффективной дозе в интервале примерно от 0,001 мг до примерно 10 мг в сутки на 1 кг массы тела проходящего лечение пациента. Разумеется, дозировка может меняться в зависимости от возраста больного, массы его тела, предрасположенностей, симптомов или активности соединения.
Настоящее изобретение также предлагает способ лечения у пациента дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта, такой как гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), запора (констипации), синдрома раздраженного кишечника (СРК), диспепсии, послеоперационной непроходимости кишечника, замедленного опорожнения желудка, гастропареза, псевдообструкции кишечника, индуцированного лекарствами замедления транзита содержимого по кишечнику или диабетического гастропареза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Запор включает в себя хронический запор, хронический идиопатический запор (ХИЗ), индуцированный опиоидами запор (ОИЗ) и т.д. Кроме того, диспепсия включает в себя функциональную диспепсию.
Настоящее изобретение также предлагает соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль:
Формула 1
где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, гидроксикарбонила, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном или амино), C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-5алкокси (где C1-5алкокси необязательно замещен галогеном), C1-5алкилтио, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкилсульфониламино, C1-5алкилкарбониламино, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила, аминокарбонила, C1-5алкиламинокарбонила и бензилоксикарбониламино или
гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, пирролила, тиофенила, нафтила, инданила, хинолинила, хинолинонила, хроменонила, дигидроиндолонила, изоиндолин-1,3-дионила, дигидробензимидазолонила, бензоксазолонила, бензофуранила, бензотиофенила, бензо[d][1,3]диоксолила, дигидробензо[1,4]диоксинила, индолила, индолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и индазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, ди-C1-5алкиламино, циано, нитро, галогена, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси (где C1-5алкокси необязательно замещен галогеном), ацетила и C1-5алкилсульфонила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, C3-6циклоалкил амино, пирролидинила и гидрокси-C1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу; гидроксикарбонильную группу; аминокарбонильную группу; формильную группу или оксо (=O) группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкоксигруппу; феноксигруппу; бензилоксигруппу; C1-5алкильную группу; необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино и моно- или ди-C1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул A-E (где символ ∗ в формулах A-E означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород; гидроксильную группу или C1-5алкильную группу, необязательно замещенную гидрокси,
R5 означает C1-5алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, или C2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или C3-6циклоалкилом,
R6 означает C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C1-5алкокси и гидрокси), тиофенила, пиридинила, индолила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, оксазолила, тиазолила, фуранила, пирролила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), C3-6циклоалкила, ацетила и бензоила; C3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород или C1-5алкильную группу,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, C3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-C1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-C1-5алкилом), пиридинила, пиримидинила, пиразинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, тиазолила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, C1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу (где фенильная часть необязательно замещена галогеном) или C3-10циклоалкильную группу.
В предпочтительном варианте используемым соединением или его солью может быть соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, гидроксикарбонила, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном или амино), C1-5алкокси (где C1-5алкокси, необязательно замещен галогеном), C1-5алкилтио, аминосульфонила, аминокарбонила, C1-5алкиламинокарбонила и бензилоксикарбониламино, или гетероарильную группу, выбранную из группы, включающей хинолинил, хроменонил, индолил, индолинил и бензимидазолил, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном) и ацетила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила и C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, C3-6циклоалкиламино и гидрокси-C1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу или формильную группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино и моно- или ди-C1-5алкиламино или группу, выбранную из группы, состоящей из формул A, B, D и E,
R4 означает водород,
R5 означает C1-5алкильную группу,
R6 означает C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, моно- или ди-C1-5алкиламино, C1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, C1-5алкокси и гидрокси), тиофенила, пиридинила, индолила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), C3-6циклоалкила, ацетила и бензоила; C3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом, C1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу; трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; C1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, C3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-C1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-C1-5алкилом), пиридинила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, C1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу; фенилсульфонильную группу (где фенильная часть необязательно замещена галогеном), или C3-10циклоалкильную группу.
Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль могут иметь заместители, содержащие асимметрический атом углерода и, следовательно, существовать в форме рацемической смеси (RS) или формах оптических изомеров, таких как (R) или (S)-rooMep.Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль содержит как рацемическую смесь (RS), так и оптические изомеры, такие как (R)- или (S)-изомер. При этом, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль может быть в форме цис- или трансгеометрического изомера в соответствии с заместителями, имеющими, например, двойную связь. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль содержит как цис-, так и транс-изомеры. Кроме того, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль может быть в форме одного или нескольких диастереоизомера(ов) или их смеси. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль содержит как диастереоизомер(ы), так и их смеси.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может быть также представлено в виде фармацевтически приемлемой соли. Указанная соль может быть получена в виде кислотно-аддитивной соли, которая включает в себя, например, соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота или азотная кислота, и соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, стеариновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, винная кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глутаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, щавелевая кислота или трифторуксусная кислота. Такую соль можно получить путем реагирования соединения формулы 1 в виде свободного основания с солеобразующей неорганической или органической кислотой в стехиометрическом или избыточном количестве в подходящем растворителе или смеси двух или нескольких растворителей.
В объеме применения фармацевтической композиции, способа лечения и соединения по настоящему изобретению особенно предпочтительными соединениями является любое соединение (или его фармацевтически приемлемая соль), выбранное из группы:
N-(4-фторфенил)-4-пропил-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ола;
(R)-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
N-(4-фторфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-N-(4-фторфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксамида;
N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(R)-N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
2,2,2-трифтор-N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-пропил-6-[2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-{2-[(фениламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-трет-бутил 1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-N-метилацетамида;
(S)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ола;
(S)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-6-амина;
(S)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-5-амина;
(S)-N-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-хлорфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-3-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-7-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-4-метил-2Н-хромен-2-она;
(S)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-2-фтор-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-2-амино-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-трет-бутил 1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
3-{4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-N-метилацетамида;
(S)-3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(R)-3-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(R)-трет-бутил{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метилкарбамата;
(R)-3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
3-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}бутирамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}циклопентанкарбоксамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(пиперидин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}бензамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-фторбензамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-фенилацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(4-фторфенил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-феноксипропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-изобутоксипропанамида;
(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиперидин-1-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-оксо-4-фенилбутанамида;
(S)-2-(4-аминофенил)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-циклопентилацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-метоксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-4-ил)ацетамида;
(S,E)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-фенилбут-3-енамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(тиофен-2-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}изобутирамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3,3,3-трифторпропанамида;
3-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(гексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклогексилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(бензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(фенэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(3-фенилпропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(3-фторбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-гидроксибензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-этилбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(изопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(пентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
3-{-[(38)-3-(2-метилбутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(изобутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-метоксибензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-фторбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-[бис(циклопропилметил)амино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пиридин-2-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пиридин-3-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пиридин-4-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(2-этилбутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(неопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(2-фторбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-пропил-6-{3-[3-(трифторметил)бензиламино]пирролидин-1-ил}пиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-пропил-6-{3-[4-(трифторметил)бензиламино]пирролидин-1-ил}пиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-({1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}метил)фенилацетата;
(S)-3-(4-{3-[4-(диметиламино)бензиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-[(1H-пиррол-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(тиофен-2-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(тиофен-3-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(дибутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-бис[3-(метилтио)пропил]аминопирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(бутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-[3-(метилтио)пропиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-6-амина;
(S)-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}изопропан-2-сульфонамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-фторбензолсульфонамида;
3-{4-[(3S)-3-(втор-бутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(пентан-3-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(2,6-диметилгептан-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4,4-диметилпентан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(гептан-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(н-гексан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(5-метилгексан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклогексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-трет-бутил 2-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}этилкарбамата;
(S)-3-{4-[3-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(1-бензоилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклооктиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклобутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-трет-бутил 3-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}азетидин-1-карбоксилата;
(S)-3-(4-{3-[2-(бензилокси)этиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}пропионамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}пиваламида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2,2-диметилбутанамида;
(S,E)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-метилбут-2-енамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}гексанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-фенилпропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(1Н-индол-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(4-метоксифенил)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(4-гидроксифенил)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-оксопентанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-2-бензилокси-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-феноксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(диметиламино)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(диметиламино)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-диметиламинобутанамида;
N-(S)-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-этоксиацетамида;
N-(S)-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамида;
(S)-бензил 2-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}-2-оксоэтилкарбамата;
(S)-трет-бутил 3-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}-3-оксобутилкарбамата;
(S)-трет-бутил 4-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамоил} пиперидин-1-карбоксилата;
(R)-2-метил-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(R)-2-амино-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
5-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-N1-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(R)-3-{4-[3-(аминометил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-фтор-5-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-фтор-5-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-фторбензонитрила;
N-(4-фторфенил)-4-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
(3R,5S)-1-[2-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-4-ил]-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола;
(S)-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(R)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-6-амина;
N-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-1Н-индол-6-амина;
(S)-метил-1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксилата;
N-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-(1-{2-[3-(метилтио)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(1Н-индол-5-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(1Н-бензо[(1]имидазол-5-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-(1-{6-пропил-2-[2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-иламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(4-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-(1-{6-пропил-2-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(5-хлор-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(5-метокси-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[6-пропил-2-(хинолин-6-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-2-фтор-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-амино-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-{1-[6-пропил-2-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(индолин-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-3-{4-[3-(аминоэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(пиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(1-бутилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(3-цианофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-{4-бутил-6-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(R)-3-[4-бутил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-трет-бутил1-[6-бутил-2-(3-цианофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(3-циано-4-метилфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-5-{4-бутил-6-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(R)-5-[4-бутил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-трет-бутил 1-[6-бутил-2-(3-циано-4-метилфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-(метилтио)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{6-пропил-2-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-бензил-5-[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метоксифенилкарбамата;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-фтор-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(5-хлор-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензамида;
(S)-3-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-N-метилбензамида;
(S)-N-[1-(2-{[3-(аминометил)фенил]амино}-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида;
(S)-3-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-4-хлорбензамида;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-амино-5-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(4-аминофенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(4-хлор-3-гидроксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-2-гидроксибензойной кислоты;
(S)-5-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-2-гидроксибензойной кислоты;
(S)-N-(1-{2-[(3-гидрокси-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-хлор-4-гидроксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(4-гидрокси-3-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-фтор-4-гидроксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-метокси-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-[1-(2-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]амино}-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3,4-диметилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида
N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(5-метокси-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-(1-{6-пропил-2-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-{1-[2-(3-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(5-хлор-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-(1-{2-[3-(метилтио)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-{1-[2-(1Н-индол-5-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-(1-{6-пропил-2-[2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-иламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-{1-[6-пропил-2-(хинолин-6-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[6-пропил-2-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-амино-3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(R)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-иламина;
(R)-N-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-1H-индол-6-амина;
(R)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(R)-4-метил-7-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2Н-хромен-2-она;
(R)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-иламина;
(R)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламина;
(R)-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(R)-бензил-2-метокси-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]фенилкарбамата;
(R)-2-фтор-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(R)-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-нитробензол-1,4-диамина;
(R)-1-{6-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]индолин-1-ил}этанона;
(R)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-4-метокси-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(R)-4-хлор-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(R)-4-фтор-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(R)-4-метил-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(S)-3-{4-[3-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-метилбензол-1,4-диамина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-1Н-индол-6-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-фторбензонитрила;
(S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила;
(S)-2-амино-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-бензил-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метоксифенилкарбамата;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,5-диметоксифенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-3-амино-5-{[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}бензонитрила;
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензолсульфонамида;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-4-фтор-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-4-метилбензол-1,3-диамина;
(S)-4-метокси-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}индолин-6-амина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-метилбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-фторбензол-1,3-диамина;
(S)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-5-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-фторбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-{4-[3-(циклопропил метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-4-метилбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-{1-[6-этил-2-(4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-N-{1-[6-этил-2-(4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-4-этил-N-(4-фторфенил)-6-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
4-этил-N-(4-фторфенил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-N-этил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина;
(S)-3-[4-(3-феноксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-2-амино-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-{1-[2-(3-амино-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-3-[4-(2-формилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(метиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(циклобутиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(4-фторбензиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-пропил-6-{2-[(пропиламино)метил]пирролидин-1-ил}пиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(2-гидроксиэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-пропил-6-[3-(пропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-метил-5-(4-{3-[3-(метилтио)пропиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-5-(4-{3-[(1Н-пиррол-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(4-гидроксибензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклобутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклогексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-[3-(пентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-[3-(неопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-(4-{3-[(4,5-диметилфуран-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}пропионамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-фенилацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиперидин-1-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-4-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(тиофен-2-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамида;
(S)-1-(1-{2-[(3-циано-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-3-этилмочевины;
(R)-3-(4-{3-[(диэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(4-метил-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(4-фтор-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(4-хлор-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-амино-5-(трифторметил)фениламино]-6-бутилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-бутилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{6-бутил-2-[4-фтор-3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(3-циано-4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-цианофениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-2-амино-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N-бутил-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-бутил-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-бутил-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-3-амино-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-4-бутил-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-фторбензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-фторбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-хлорбензол-1,3-диамина;
(S)-2-амино-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фтор-3-нитрофенил)пиримидин-2-амина;
(S)-N-бутил-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-3-амино-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-фторбензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-фторбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-хлорбензол-1,3-диамина;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-амино-5-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-фтор-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-2-гидрокси-N-(1-{2-[4-метил-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-фтор-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-3-амино-5-({4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}амино)бензонитрила;
(S)-2-амино-5-({4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}амино)бензонитрила;
(S)-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-2-амино-5-({4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}амино)бензонитрила;
(S)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина и
(S)-N-(1-{2-[(3,4-диаминофенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида.
В объеме применения фармацевтической композиции, способа лечения и конкретного соединения по настоящему изобретению еще более предпочтительными соединениями с точки зрения фармакологической активности являются соединения (или их фармацевтически приемлемые соли), охарактеризованные в Таблицах с 2-1 по 2-3.
Настоящее изобретение включает в свой объем способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает реагирование соединения формулы 2 с соединением формулы 3 с получением соединения формулы 4; осуществление метилирования полученного соединения формулы 4 с получением соединения формулы 5; реагирование соединения формулы 5 с R1-NH2 с получением соединения формулы 6; галогенирование соединения формулы 6 с получением соединения формулы 7 и реагирование соединения формулы 7 с соединением формулы 8 с получением соединения формулы 1:
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же значения, определенные выше, а X означает галоген.
Соединения формулы 2 и 3 являются коммерчески доступными. Реакция между соединением формулы 2 и соединением формулы 3 может проводиться в присутствии основания и растворителя. В качестве основания можно использовать карбонат калия, карбонат натрия и тому подобные, а растворителем может быть водный растворитель, такой как вода. Обычно реакцию можно проводить при нагревании.
Метилирование соединения формулы 4 можно проводить с использованием метилирующего реагента, такого как йодметан. Метилирование можно проводить в присутствии основания и растворителя. В качестве основания можно использовать гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобные, а растворителем может быть водный растворитель, такой как вода. Обычно реакцию метилирования можно проводить при комнатной температуре или при нагревании.
Реакция между соединением формулы 5 и R1-NH2 может проводиться как в отсутствие растворителя, так и в присутствии растворителя, например такого, как диглим. Реакцию можно проводить при температуре в интервале от 140°C до 180°C.
Галогенирование соединения формулы 6 можно проводить с использованием галогенирующего реагента, например как оксихлорид фосфора. Галогенирование можно проводить предпочтительно при температуре около 100°C или выше. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта галогенирование можно проводить в присутствии каталитического количества N,N-диметиланилина или N,N-диметилформамида.
Реакция между соединением формулы 7 и соединением формулы 8 может проводиться в присутствии органического растворителя, такого как безводный тетрагидрофуран, спирт и 1,4-диоксан. Обычно реакцию можно проводить при нагревании. Кроме того, для повышения скорости протекания реакции и/или выхода продукта указанную реакцию можно проводить в присутствии металлического катализатора (например, палладия), лиганда и основания, такого как карбонат цезия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или проводить в микроволноволновом поле мощностью излучения в пределах 300-600 Вт.
Соединение формулы 5 можно также получить путем реагирования соединения формулы 2 с соединением формулы 9:
где R5 имеет те же значения, определенные выше.
Соединение формулы 9 является коммерчески доступным. Реакция между соединением формулы 2 и соединением формулы 9 может проводиться в присутствии основания и растворителя. В качестве основания может быть карбонат калия, карбонат натрия и тому подобные, и растворителем может быть водный растворитель, такой как вода. Обычно реакцию можно проводить при комнатной температуре или при нагревании.
Соединение формулы 6 можно также получить путем реагирования соединения формулы 2 с соединением формулы 10:
где R1 и R5 имеют те же значения, определенные выше.
Соединение формулы 10 можно легко получить с использованием известных методов, например, описанных в EP 0560726. Реакция между соединением формулы 2 и соединением формулы 10 может проводиться в присутствии основания и растворителя. В качестве основания может быть метилат натрия, этилат натрия, и тому подобные, а растворителем может быть спирт. Обычно реакцию может проводить при нагревании.
Данное изобретение также предлагает способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий галогенирование соединения формулы 4, чтобы получить соединение формулы 11; реагирование соединения формулы 11 с соединением формулы 8, чтобы получить соединение формулы 12; и реагирование соединения формулы 12 с R1-NH2, чтобы получить соединение формулы 1:
где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют те же значения, определенные выше, а X означает галоген.
Галогенирование соединения формулы 4 может проводиться с использованием галогенирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора. Галогенирование можно проводить предпочтительно при температуре около 100°C или выше. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта галогенирование можно проводить в присутствии каталитического количества N,N-диметиланилина или N,N-диметилформамида.
Реакцию между соединением формулы 11 и соединением формулы 8 можно проводить в присутствии органического растворителя, такого как безводный тетрагидрофуран, спирт, хлороформ и N,N-диметилформамид. Обычно реакция может проводиться при комнатной температуре или при нагревании. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин.
Реакция между соединением формулы 12 и R1-NH2 может проводиться в присутствии органического растворителя, такого как спирт, толуол, 1,4-диоксан и N,N-диметилформамид. Реакцию можно проводить при нагревании. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта, реакцию можно проводить в присутствии металлического катализатора (например, палладия), лиганда, и основания (например, карбоната цезия) или осуществлять в микроволноволновом поле мощностью излучения в пределах 300-600 Вт.
Соединение формулы 11 можно получить путем реагирования соединения формулы 5 с кислотой, чтобы получить соединение формулы 13, и последующим галогенированием соединения формулы 13:
где R5 и X имеют те же значения, определенные выше.
Реакция между соединением формулы 5 и кислотой может проводиться с использованием органической кислоты (например, уксусной кислоты и т.п.) и неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты и т.п.). Реакцию можно проводить в водном растворителе, таком как вода. Обычно реакцию можно проводить при нагревании.
Галогенирование соединения формулы 13 можно проводить с использованием галогенирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора. Галогенирование можно проводить предпочтительно при температуре около 100°C или выше. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта, галогенирование можно проводить в присутствии каталитического количества N,N-диметиланилина или N,N-диметилформамида.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения предлагается способ получения соединения формулы 1b или его фармацевтически приемлемой соли, включающий реагирование соединения формулы 1a с органической кислотой или ацилгалоидом:
где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, определенные выше.
Реакцию между соединением формулы 1a и органической кислотой можно проводить посредством реакции сочетания с образованием амидной связи с использованием реагента сочетания, такого как гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)-трис(диметиламино)фосфония, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида и гидрата 1-гидроксибензотриазола и основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин. Указанная реакция сочетания может проводиться в органическом растворителе, таком как дихлорметан и N,N-диметилформамид. Обычно реакцию сочетания проводят при комнатной температуре.
Кроме того, реакцию между соединением формулы 1a и ацилгалоидом можно проводить через реакцию сочетания с образованием амидной связи с использованием органического основания (например, диизопропилэтиламина, триэтиламина и т.п.) или неорганического основания (например, гидроксида натрия и т.п.). Реакция сочетания может проводиться в органическом растворителе, таком как дихлорметан или смешанном растворителе, в качестве которого может быть использована смесь органического растворителя и воды. Обычно реакцию сочетания проводят при комнатной температуре.
Соединение формулы 1b или его фармацевтически приемлемую соль можно также получить путем реагирования соединения формулы 12a с органической кислотой или ацилгалоидом с получением соединения формулы 12b, которое затем подвергают реагированию с R1-NH2, чтобы получить соединение формулы 1b:
где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 имеют те же значения, определенные выше, а X означает галоген.
Реакцию между соединением формулы 12a и органической кислотой можно проводить посредством реакции сочетания с образованием амидной связи с использованием реагента сочетания, такого как гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)-трис(диметиламино)фосфония, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида и гидрата 1-гидроксибензотриазола, и основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин. Указанную реакцию сочетания можно проводить в органическом растворителе, таком как дихлорметан и N,N-диметилформамид. Обычно реакцию сочетания проводят при комнатной температуре.
Кроме того, реакцию между соединением формулы 12a и ацилгалоидом можно проводить через реакцию сочетания с образованием амидной связи с использованием органического основания (например, диизопропилэтиламина, триэтиламина и т.п.) или неорганического основания (например, гидроксида натрия и т.п.). Реакция сочетания может проводиться в органическом растворителе, таком как дихлорметан или смешанном растворителе, в качестве которого может быть использована смесь органического растворителя и воды. Обычно реакцию сочетания проводят при комнатной температуре.
Реакция между соединением формулы 12b и R1-NH2 может проводиться в присутствии органического растворителя, такого как спирт, толуол, 1,4-диоксан и N,N-диметилформамид и т.п. Реакцию обычно можно проводить при нагревании. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта, реакцию можно проводить в присутствии металлического катализатора (например, палладия), лиганда и основания (например, карбоната цезия), или проводить в микроволноволновом поле мощностью излучения в пределах 300-600 Вт.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, предлагается способ получения соединения формулы 1c или его фармацевтически приемлемой соли, включающий проведение реакции восстановительного аминирования в отношении соединения формулы 1a с использованием альдегида или кетона:
где R1, R2, R4, R5, R8 и R9 имеют те же значения, определенные выше.
Восстановительное аминирование можно проводить с использованием восстановителя, такого как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Восстановительное аминирование можно проводить в органическом растворителе (например, спирте) при комнатной температуре или при низкой температуре (например, при температуре 0°C или ниже). Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта реакцию можно проводить в присутствии уксусной кислоты и т.п.
Соединение формулы 1c или его фармацевтически приемлемую соль можно получить путем введения аминозащитной группы в соединение формулы 12a с получением соединения формулы 12c; последующего алкилирования соединения формулы 12c с получением соединения формулы 12d и реагирования соединения формулы 12d с R1-NH2 с последующим удалением аминозащитной группы:
где R1, R2, R4, R5 и R8 имеют те же значения, определенные выше, X означает галоген, а R9 означает водород. P означает аминозащитную группу, такую как третбутоксикарбонил.
Реакция введения аминозащитной группы в соединении формулы 12a может проводиться в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ и 1,4-диоксан при комнатной температуре или при низкой температуре (например, при температуре 0°C или ниже). Кроме того, указанную реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 4-диметил аминопиридин.
Алкилирование соединения формулы 12c можно осуществлять с использованием алкилгалоида. Алкилирование может проводиться в присутствии основания (например, гидрида натрия) в органическом растворителе (например, как N,N-диметилформамид). Алкилирование можно проводить при комнатной температуре или при нагревании.
Реакция между соединением формулы 12d и R1-NH2 может проводиться в присутствии органического растворителя, такого как спирт, толуол, 1,4-диоксан и N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при нагревании. Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта реакцию можно проводить в присутствии металлического катализатора (например, палладия), лиганда и основания (например, карбоната цезия), или же проводить в микроволноволновом поле мощностью излучения в диапазоне 300-600 Вт. Реакцию удаления аминозащитной группы можно проводить с использованием кислоты (например, хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.п.) в органическом растворителе, таком как этилацетат и метанол. Обычно реакцию можно проводить при комнатной температуре или при низкой температуре (например, при температуре 0°C или ниже).
Соединение формулы 12d можно также получить путем проведения восстановительного аминирования относительно соединения формулы 12a с получением соединения формулы 12e и последующего введения аминозащитной группы в соединении формулы 12e:
где R2, R4, R5 и R8 имеют те же значения, определенные выше; X означает галоген, а R9 означает водород. P означает аминозащитную группу, такую как третбутоксикарбонил.
Восстановительное аминирование соединения формулы 12a можно осуществлять с использованием восстанавливающего агента, такого как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия и цианоборогидрид натрия. Восстановительное аминирование можно осуществлять в органическом растворителе (например, спирте) при комнатной температуре или при низкой температуре (например, при температуре 0°C или ниже). Кроме того, для повышения скорости реакции и/или выхода продукта реакцию можно проводить в присутствии уксусной кислоты и т.д.
Реакцию введения аминозащитной группы в соединении формулы 12e можно осуществлять в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ и 1,4-диоксан при комнатной температуре или при низкой температуре (например, при температуре 0°C или ниже). Кроме того, реакцию можно проводить в присутствии основания, например такого, как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 4-диметиламинопиридин.
Приводимые далее примеры получения и экспериментальные примеры служат только для иллюстративных целей и не имеют целью ограничение объема настоящего изобретения.
Получение 1.4-Хлор-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амин
<Шаг 1> 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он
Смесь 6-н-пропил-2-тиоурацила (25,0 г, 0,15 моль), гидроксида натрия (5,9 г, 0,15 моль), йодметана (10,2 мл, 0,17 моль) и воды (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем отфильтровывают. Полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (25,0 г) в виде белого твердого вещества. Полученный продукт используют в последующей реакции без дальнейшей очистки.
<Шаг 2> 2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (3,7 г, 0,02 моль), полученного на шаге 1 и 4-фторанилина (6,7 г, 0,06 моль) перемешивают при температуре 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем добавляют к ней этанол (50 мл) и древесный уголь (1 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Добавляют этанол (20 мл) к полученному остатку и затем перемешивают в течение 1 часа. После фильтрования реакционной смеси получают указанное в заголовке соединение в виде серого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,70-7,50 (м, 2Н), 7,07 (т, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 1,70 (кв, 2Н), 0,98 (т, 3H)
<Шаг 3> 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амин
2-(4-Фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он (2,2 г, 8,9 ммоль), полученный на шаге 2, добавляют к оксихлориду фосфора (1,5 мл, 16,2 ммоль), затем перемешивают при температуре 110°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее выливают ледяную воду и затем подщелачивают до pH 9 с использованием гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), что дает 2,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65-7,50 (м, 2Н), 7,03 (т, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 1,75 (кв, 2Н), 0,99 (т, 3H)
Получение 2. (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин
<Шаг 1> 2,4-дихлор-6-пропилпиримидин
Оксихлорид фосфора (100 мл) медленно прибавляют при комнатной температуре к 6-пропил-2-тиоурацилу (17,7 г, 0,1 моль), полученную смесь затем перемешивают при температуре 110°C в течение ночи. Реакционную смесь добавляют в ледяную воду и затем нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 50/1), с получением 10,3 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16 (с, 1Н), 2,73 (т, 2Н), 1,78 (м, 2Н), 0,99 (т, 3H)
<Шаг 2> (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин
2,4-Дихлор-6-пропилпиримидин (1,4 г, 7,3 ммоль), полученный на шаге 1, растворяют в тетрагидрофуране (15 мл), а затем к полученному раствору прибавляют (S)-2-(метоксиметил)пирролидин (1,2 г, 10,4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 10/1), с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Получение 3. 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино) бензонитрил
<Шаг 1> 3-(6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-2-иламино)бензонитрил
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (6,4 г, 34,7 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 1, и 3-аминобензонитрила (12,3 г, 104,1 ммоль) перемешивают при температуре 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем к ней добавляют этанол (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют с получением 3,5 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (с, 1Н), 7,90-7,80 (м, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1H), 7,45-7,35 (м, 1H), 5,84 (с, 1Н), 2,49 (т, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,00 (т, 3H)
<Шаг 2> 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино) бензонитрил
3-(6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-2-иламино)бензонитрил (3,3 г, 13,0 ммоль), полученный на шаге 1, добавляют к оксихлориду фосфора (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°C в течение 2 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют в ледяную воду и затем подщелачивают до pH 9 с помощью гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этил ацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 10/1), с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (с, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,50-7,20 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 2,65 (т, 2Н), 1,78 (кв, 2Н), 1,01 (т, 3H)
Получение 4. N-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)1Н-индол-6-амин
<Шаг 1> 2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (1 г, 5,43 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 1, и 6-аминоиндола (789 мг, 5,97 ммоль) перемешивают при температуре 150°C в течение ночи и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 40/1), с получением 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (с, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 7,21 (д, 1H), 6,95 (дд, 1Н), 6,42 (д, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 2,44 (дд, 1Н), 1,75-1,70 (м, 2Н), 0,99 (т, 3H).
<Шаг 2> N-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-1H-индол-6-амин
Раствор, содержащий 2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он (1,2 г, 4,47 ммоль), полученный на шаге 1, оксихлорид фосфора (822 мг, 5,37 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,9 мл, 10,7 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,05 (с, 1H), 7,53 (д, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,11 (дд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,58 (с, 1Н), 6,48 (с, 1H), 2,59 (дд, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 0,99 (т, 3H).
Получение 5. (S)-1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амин
2,4-Дихлор-6-пропилпиримидин (1 г, 5,2 ммоль), полученный на стадии 1 Получения 2, растворяют в этаноле (10 мл), а затем медленно добавляют (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин (1 г, 10 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 40/1), с получением 1 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,03 (с, 1Н), 3,90-3,30 (м, 5Н), 2,52 (т, 2Н), 2,49 (c, 3H), 2,30-2,15 (м, 1Н), 2,10-1,90 (м, 1H), 1,70 (кв, 2Н), 0,95 (т, 3H)
Получение 6. 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил
<Шаг 1> 2-метил-5-(6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-2-иламино) бензонитрил
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (5 г, 27,1 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 1, и 5-амино-2-метилбензонитрила (7 г, 53 ммоль) перемешивают при температуре 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем к ней добавляют этанол (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем отфильтровывают с получением 6,3 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (д, 1Н), 7,70-7,60 (м, 1Н), 7,35 (д, 1H), 5,80 (с, 1H), 2,50-2,40 (м, 5Н), 1,73 (кв, 2Н), 0,99 (т, 3H)
<Шаг 2> 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил
2-Метил-5-(6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-2-иламино)бензонитрил (6,3 г, 23,5 ммоль), полученный на шаге 1, добавляют к оксихлориду фосфора (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 110°C в течение 2 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют в ледяную воду и затем подщелачивают до pH 9 с помощью гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении с получением 6 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Получение 7. N1-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин
<Шаг 1> 2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (3 г, 16,3 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 1, и 2-нитробензол-1,4-диамина (5 г, 32,6 ммоль) перемешивают при температуре 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 70°C, а затем к ней добавляют этанол (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем отфильтровывают с получением 4,5 г указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,42 (с, 1Н), 7,55-7,45 (м, 1H), 6,96 (д, 1H), 5,73 (с, 1Н), 2,43 (т, 2Н), 1,73 (кв, 2Н), 0,98 (т, 3H)
<Шаг 2> N1-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин
Указанное в заголовке соединение (0,4 г) в виде бледно-желтого твердого вещества получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 3 Получения 1, но используя 2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4(3H)-он (4,5 г, 15,5 ммоль), полученный на шаге 1.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,40 (ушир.с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 6,81 (с, 1H), 2,70 (т, 2Н), 1,81 (кв, 2Н), 1,03 (т, 3H)
Получение 8. 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-фторбензонитрил
<Шаг 1> 2-фтор-5-(6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-2-иламино) бензонитрил
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (8,8 г, 47,8 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 1 и 5-амино-2-фторбензонитрил (7,9 г, 57,2 ммоль) перемешивают при 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 70°C, а затем к ней добавляют этанол (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем фильтруют с получением 10 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. Продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
<Шаг 2> 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-фторбензонитрил
Указанное в заголовке соединение (10,8 г) получают в виде бледно-коричневого твердого вещества в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 3 Получения 1, но используя 2-фтор-5-(6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-2-иламино) бензонитрил (10 г, 36,7 ммоль), полученный на шаге 1.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20-8,10 (м, 1Н), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,30-7,10 (м, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 1,77 (кв, 2Н), 1,00 (т, 3H)
Получение 9. 4-хлор-6-этил-N-(4-фторфенил)пиримидин-2-амин
<Шаг 1> 6-этил-2-(4-фторфениламино)пиримидин-4-ол
Смесь этилпропионилацетата (1,03 мл, 7,18 ммоль), N-(4-фторфенил)гуанидина (1 г, 6,53 ммоль), метилата натрия (0,39 г, 7,18 ммоль) и этанола (30 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде, подкисляют до pH 4 с помощью 1N раствора хлористоводородной кислоты и затем фильтруют. Полученное белое твердое вещество (0,82 г) сушат в вакууме и затем используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
<Шаг 2> 4-хлор-6-этил-N-(4-фторфенил) пиримидин-2-амин
6-этил-2-(4-фторфениламино)-пиримидин-4-ол (0,82 г, 3,52 ммоль), полученный на шаге 1, добавляют к оксихлориду фосфора (1,5 мл, 16,2 ммоль), затем перемешивают при 110°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в ледяную воду и затем подщелачивают до pH 9 с помощью гидроксида калия. Водный слой экстрагируют дихлорметаном. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 2/1), что дает 432,2 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,18 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 6,63 (с, 1H), 2,61 (м, 2Н), 1,23 (т, 3H)
Получение 10. 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-метилпиримидин-2-амин
<Шаг 1> 2-(4-фторфениламино)-6-метилпиримидин-4-ол
Указанное в заголовке соединение (8,2 г) получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 1 Получения 9, но используя этиловый эфир ацетоуксусной кислоты (10 г, 76,8 ммоль), N-(4-фторфенил) гуанидин (10,7 г, 69,8 ммоль) и метилат натрия (4,2 г, 71,8 ммоль). Продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки
<Шаг 2> 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-метилпиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение (4,5 г) в виде твердого вещества белого цвета получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 2 Получения 9, но используя 2-(4-фторфениламино)-6-метилпиримидин-4-ол (8,2 г, 37,4 ммоль), полученный на шаге 1 и оксихлорид фосфора (15,9 мл, 172,0 ммоль).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57-7,54 (м, 2Н), 7,21 (ушир.с, 1H), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,64 (с, 1H), 2,39 (c, 3H)
Получение 11. 3-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)бензонитрил
<Шаг 1> 6-бутил-2-(метилтио) пиримидин-4(3H)-он
Раствор этил-3-оксогептаноата (10 г, 58,1 ммоль), 2-метил-2-тиопсевдомочевины сульфата (11,7 г, 63,9 ммоль) и карбоната натрия (9,8 г, 92,9 ммоль) в воде (116 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и затем отфильтровывают. Полученное белое твердое вещество сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11 г). Продукт используют на следующем шаге без дополнительной очистки.
<Шаг 2> 3-(4-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-иламино) бензонитрил
Раствор 6-бутил-2-(метилтио)пиримидин-4(3H)-она (500 мг, 2,52 ммоль), полученного на шаге 1 и 3-аминобензонитрила (298 мг, 2,52 ммоль) в н-бутаноле (3 мл) перемешивают при температуре 170°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1), с выходом 310 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,47 (ушир. 1H), 8,27 (с, 1H), 7,80 (д, 1Н), 7,37 (д, 1H), 5,88 (с, 1H), 2,58 (дд, 2Н), 1,74-1,70 (м, 2Н), 1,46-1,40 (м, 2Н), 0,98 (т, 3H)
<Шаг 3> 3-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 2 Получения 9, но используя 3-(4-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-иламино)бензонитрил, полученного на шаге 2 и оксихлорид фосфора.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,19 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,42 (т, 1H), 7,33 (д, 1Н), 7,26 (ушир.с, 1H), 6,72 (с, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 1,80-1,65 (м, 2Н), 1,50-1,30 (м, 2Н), 0,97 (т, 3H); (выход: 80%)
Получение 12. 5-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил
<Шаг 1> 5-(4-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил
Смесь 6-бутил-2-(метилтио)пиримидин-4(3H)-она (800 мг, 4,03 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 11 и 5-амино-2-метилбензонитрила (586 мг, 4,44 ммоль) перемешивают при 170°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1), с получением 650 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,45 (ушир.с, 1Н), 8,10 (с, 1H), 7,63 (д, 1Н), 7,25 (д, 1H), 5,78 (с, 1H), 2,55-2,48 (м, 5 Н), 1,70-1,65 (м, 2Н), 1,44-1,37 (м, 2Н), 0,98 (т, 3H)
<Шаг 2> 5-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил
Указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 2 Получения 9, но используя 5-(4-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил, полученный на шаге 1 и оксихлорид фосфора.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1H), 7,25 (м, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 2,65 (дд, 2Н), 2,51 (c, 3H), 1,75-1,68 (м, 2Н), 1,45-1,36 (м, 2Н), 0,96 (т, 3H); (выход: 85%)
Получение 13. (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид
Раствор 2,4-дихлор-6-пропилпиримидина (1 г, 5,23 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 2, (3S)-(-)-3-ацетамидопирролидина (1 г, 7,85 ммоль) и диизопропилэтиламина(1,8 мл, 10,46 ммоль) в хлороформе (52 мл) перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,52 (ушир.с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,59 (ушир.с, 1H), 3,65-3,25 (м, 4Н), 2,53 (дд, 2Н), 2,28-2,24 (м, 1Н), 2,02 (c, 3H), 2,02-1,98 (м, 1Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 0,96 (т, 3H)
Получение 14. N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид
Раствор 2,4-дихлор-6-пропилпиримидина (200 мг, 1,05 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 2, 3-ацетамидопирролидина (201 мг, 1,57 ммоль), диизопропилэтиламина (0,36 мл, 2,09 ммоль) в хлороформе (10,5 мл) перемешивают при 40°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), с получением 205 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,52 (ушир.с, 1Н), 6,02 (с, 1H), 4,59 (ушир.с, 1Н), 3,65-3,25 (м, 4Н), 2,53 (дд, 2Н), 2,28-2,24 (м, 1Н), 2,02 (c, 3H), 2,02-1,98 (м, 1Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 0,96 (т, 3H)
Получение 15. (R)-2-хлор-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин
Раствор 2,4-дихлор-6-пропилпиримидина (1 г, 5,23 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 2, (R)-2-метилпирролидина (668 мг, 7,85 ммоль), диизопропилэтиламина (1,8 мл, 10,46 ммоль) в хлороформе (52 мл) перемешивают при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают водой, а затем экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 20/1), с получением 910 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,00 (ушир.с, 1H), 4,44-3,25 (м, 3H), 2,52 (дд, 2Н), 2,12-1,95 (м, 3H), 1,75-1,66 (м, 3H), 1,22 (д, 3H), 0,96 (т, 3H)
Получение 16. N1-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин
<Шаг 1> 2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-бутилпиримидин-4(3H)-он
Указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 2 Получения 11, но используя 6-бутил-2-(метилтио)пиримидин-4(3H)-он, полученный на шаге 1 Получения 11 и 2-нитробензол-1,4-диамин.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (с 1Н), 7,47 (д, 1Н), 6,96 (д, 1H), 5,73 (с, 1Н), 4,61 (ушир.с, 2Н), 2,45 (д, 2Н), 1,71-1,67 (м, 2Н), 1,42-1,37 (м, 2Н), 0,96 (т, 3H); (выход: 85%)
<Шаг 2> N1-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 2 Получения 9, но используя 2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-бутилпиримидин-4(3H)-он, полученный на шаге 1 и оксихлорид фосфора.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1Н), 7,77 (д, 1Н), 7,48 (ушир.с, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 2,72 (дд, 2Н), 1,77-1,71 (м, 2Н), 1,46-1,40 (м, 2Н), 0,98 (т, 3H); (выход: 37%)
Получение 17. (R)-3-гидроксипирролидина гидрохлорид
Газообразный хлористый водород добавляют при 0°C к раствору (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинола (3 г, 16,0 ммоль) в этилацетате (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтруют. Полученное белое твердое вещество сушат в вакууме с получением 1,3 г указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,55 (м, 1Н), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,06-2,04 (м, 2Н)
Получение 18. (S)-3-метоксипирролидин
<Шаг 1> трет-бутиловый эфир (S)-3-метоксипирролидин-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (32 мг, 0,81 ммоль, 60 мас%) добавляют при температуре 0°C к раствору, содержащему (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинола (100 мг, 0,53 ммоль) в N, N-диметилформамиде (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем к ней добавляют йодметан (99,7 мкл, 1,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем к смеси добавляют воду. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 5/2), получая 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,55 (м, 1H), 3,41-3,36 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 2,06-2,04 (м, 2Н)
<Шаг 2> (S)-3-метоксипирролидин
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляют к раствору трет-бутилового эфира (S)-3-метоксипирролидин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,25 ммоль), полученного на шаге 1, в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в дихлорметане и затем подщелачивают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении с получением 7,5 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Этот продукт используют на следующем шаге без дополнительной очистки.
Получение 19. 2,5-диаминобензонитрил
Смесь 5-нитроантранилонитрила (200 мг, 1,23 ммоль) и палладий/уголь (10 мг, 10 мас.%) в метаноле (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи и затем фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2), с получением 160,3 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,79 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,61 (д, 1Н), 4,01 (ушир.с, NH), 3,45 (ушир.с, NH)
Получение 20. (S)-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол
Указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла получают в соответствии с теми же процедурами, как в шаге 2 Получения 2 но используя 2,4-дихлор-6-пропилпиримидин, полученный на шаге 1 Получения 2 и (S)-(+)-2-пирролидинметанол.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,08 (с, 1Н), 4,79 (ушир., 1Н), 4,34 (ушир., 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,47-3,39 (м, 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,11-2,01 (м, 3H), 1,99 (ушир., 1Н), 1,76 (м, 2Н), 1,62 (с, 1Н), 0,92 (т, 3H); (выход: 47%)
Получение 21. (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил) пирролидин-3-илкарбамат
2,4-Дихлор-6-пропилпиримидин (1,5 г, 7,85 ммоль), полученный на шаге 1 Получения 2, растворяют в этаноле (10 мл), а затем к полученному раствору добавляют (3S)-(-)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин (2,9 г, 15,7 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,02 (с, 1H), 4,67 (ушир., 1H), 4,33 (ушир., 1Н), 3,84 (ушир., 2Н), 3,24 (ушир., 2Н), 2,54 (т, 2Н), 2,26 (м, 1H), 1,93 (ушир., 1H), 1,71 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 0,95 (т, 3H)
Получение 22. 1Н-бензо[d]имидазол-5-амин
5-нитробензимидазол (200 мг, 1,2 ммоль) растворяют в смешанном растворителе из метанола и тетрагидрофурана (1:1, 10 мл) и затем к полученному раствору добавляют палладий/уголь (200 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (30 бар) в течение 3 часов и затем фильтруют через слой целита. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением 150 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Получение 23. 2-метилбензол-1,4-диамин
Указанное в заголовке соединение (54 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества получают в соответствии с теми же процедурами, как в Получении 22, но используя 2-метил-4-нитроанилин. Продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
Получение 24. (S)-N-[1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид
<Шаг 1> 6-бутилпиримидин-2,4-диол
Смесь 6-бутил-2-(метилтио)пиримидин-4(3H)-она (2,1 г, 10,6 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 11, уксусной кислоты (15 мл) и воды (7 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток сушат в вакууме с получением 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,87 (ушир.с, OH), 10,78 (ушир.с, OH), 5,31 (с, 1H), 2,27 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,27 (м, 2Н), 0,88 (т, 3H)
<Шаг 2> 4-бутил-2,6-дихлорпиримидин
Смесь 6-бутилпиримидин-2,4-диола (1,7 г, 10,2 ммоль), полученного на шаге 1 и оксихлорида фосфора (5 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют в ледяную воду и затем подщелачивали до pH 8 с помощью бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/50), с получением 1,435 г указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16 (с, 1Н), 2,75 (т, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,40 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H)
<Шаг 3> (S)-N-[1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид
Указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла получают в соответствии с теми же процедурами, как в Получении 13, но используя 4-бутил-2,6-дихлорпиримидин, полученный на шаге 2 и (3S)-(-)-3-ацетамидопирролидин.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,25 (ушир.с, NH), 6,02 (с, 1Н), 4,54 (м, 1H), 3,64-3,41 (м, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 2,24 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 1H+3H), 1,63 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 0,93 (т, 3H); (выход: 56%)
Получение 25. (S)-трет-бутил 1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат
Диизопропилэтиламин (4,46 мл, 25,6 ммоль) добавляют к раствору 4-бутил-2,6-дихлорпиримидина (2,5 г, 12,1 ммоль), полученного на шаге 2 Получения 24, и (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидина (1,43 мл, 13,4 ммоль) в хлороформе (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 3 часов, а затем к ней добавляют дитретбутилдикарбонат (2,66 г, 12,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/н-гексан = 1/5), получая 3,29 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,02 (с, 1H), 4,81 (м, 1Н), 3,50 (м, 4Н), 2,80 (c, 3H), 2,56 (т, 2Н), 2,17 (м, 1H), 1,67 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н+1Н), 1,36 (м, 2Н), 0,93 (т, 3H)
Получение 26. (S)-трет-бутил 1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла получают в соответствии с теми же процедурами, как в Получении 25, но используя 4-бутил-2,6-дихлорпиримидин, полученный на шаге 2 Получения 24 и (3S)-(-)-3-(этиламино) пирролидин.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,00 (с, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 3,91-3,14 (м, 6Н), 2,55 (т, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н+1Н), 1,37 (м, 2Н), 1,15 (т, 3H), 0,92 (т, 3H); (выход: 74%)
Получение 27. (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид
<Шаг 1> (S)-1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
Диизопропилэтиламин (1,09 мл, 6,28 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дихлор-6-пропилпиримидина (1 г, 5,23 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 2, и (S)-(-)-3-аминопирролидина (0,55 мл, 6,28 ммоль) в этаноле (30 мл), полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Дихлорметан добавляют к реакционной смеси, которую затем промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток используют в последующей реакции без дополнительной очистки.
<Шаг 2> (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид
Смесь (S)-1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина (1,25 г, 5,23 ммоль), полученного на стадии 1, гликолевой кислотой (0,44 г, 5,79 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (1,1 г, 5,79 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (0,78 г, 5,79 ммоль), диизопропилэтиламина (1,8 мл, 10,3 ммоль) и дихлорметана (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20/1), с получением 680 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,65 (с, NH), 6,03 (с, 1H), 4,65 (м, 1Н), 4,14 (с, 2Н), 3,80-3,41 (м, 4Н), 2,54 (т, 2Н), 2,39 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 1,72 (м, 2Н), 0,96 (т, 3H)
Получение 28. (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат
2,4-Дихлор-6-пропилпиримидин (2 г, 10,5 ммоль), полученный на шаге 1 Получения 2 и диизопропилэтиламин (4,6 мл, 26,3 ммоль) растворяют в хлороформе (100 мл) и к полученному раствору добавляют (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин (1,1 г, 10,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре 50°C в течение 1 часа и затем охлаждают до комнатной температуры. Дитретбутилдикарбонат (2,5 г, 11,6 ммоль) добавляют к реакционной смеси, которую затем перемешивают при 50°C в течение 1 часа. Воду добавляют к реакционной смеси, которую затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 3/1), с получением 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,02 (с, 1Н), 4,85 (ушир.с, 1H), 4,00-3,10 (м, 4Н), 2,80 (c, 3H), 2,54 (т, 2Н), 2.30-2.00 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 0,96 (т, 3H)
Получение 29. (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получают в соответствии с теми же процедурами, как в Получении 28, но используя 2,4-дихлор-6-пропилпиримидин на шаге 1 Получения 2 и (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,01 (с, 1Н), 4,63 (ушир.с, 1H), 3,91 (ушир.с, 1Н), 3,70-3,10 (м, 5Н), 2,53 (т, 2Н), 2,30-2,05 (м, 2Н), 1,72 (кв, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,15 (т, 3H), 0,95 (т, 3H); (выход: 65%)
Получение 30. 4-хлор-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амин
<Шаг 1> 2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-6-пропилпиримидин-4 (3H)-он
Смесь 2-(метилтио)-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (1,8 г, 9,8 ммоль), полученного на шаге 1 Получения 1 и 5-амино-2-фторбензотрифторида (2 г, 11,2 ммоль) перемешивают при 160°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 80°C, а затем добавляют к ней этилацетат (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 часа и затем отфильтровывают с получением 2,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (с, 1Н), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,29 (т, 1H), 5,81 (с, 1Н), 2,46 (т, 2Н), 1,73 (кв, 2Н), 0,98 (т, 3H)
<Шаг 2> 4-хлор-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амин
Смесь 2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]амино}-6-пропилпиримидин-4(3H)-она (2,2 г, 7,0 ммоль), полученного на шаге 1 и оксихлорида фосфора (10 мл) перемешивают при температуре 110°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют в воду со льдом, а затем подщелачивают до pH 9 с помощью гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), с получением 2 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,27 (ушир.с, 1H), 8,09 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,16 (т, 1H), 6,69 (с, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 1,76 (кв, 2Н), 0,98 (т, 3H)
Способ синтеза соединений (в том числе их солей) по настоящему изобретению описан в нижеследующих рабочих примерах. Кроме того, соединения, полученные в нижеследующих рабочих примерах и данные спектра ЯМР, приведены в последующих таблицах от 1-1 до 1-51.
Пример 1
Раствор 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина (20 мг, 0,08 ммоль), полученного в Получении 1 и пирролидина (25 мг, 0,35 ммоль) в изопропаноле (1 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), с получением 20 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Примеры 2-24
Продукты примеров 2-24 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Получении 1 и (S)-2-пирролидинметанол, 3-пирролидинол, D-пролинол, DL-пролинол, 2-метилпирролидин, (S)-2-(метоксиметил)пирролидин, (R)-2-(метоксиметил)пирролидин, (S)-пирролидин-2-карбоксамид, 3-ацетамидо-пирролидин, (3R)-(+)-3-ацетамидопирролидин, 2,2,2-трифтор-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид, 3-(этиламино)пирролидин, 3-(диметиламино)пирролидин, (S)-(+)-1-(2-пирролидинилметил)пирролидин, (S)-(+)-2-(анилинометил)пирролидин, (3S)-(-)-3-ацетамидопирролидин, (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин, (3S)-(-)-3-(трет-бутоксикарбонил амино)пирролидин, 3-аминопирролидин, 3-(диэтиламино) пирролидин, (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин, 3-(N-ацетил-N-метиламино)пирролидин или (S)-3-пирролидинол.
Пример 25
Раствор 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина (20 мг, 0,08 ммоль), полученного в Получении 1 и 3-(этиламино)пирролидин (0,25 г, 2,25 ммоль) в изопропаноле (3 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/2), и затем растворяли в этилацетате (2 мл). К полученному раствору добавляли газообразный хлористый водород и затем отфильтровывали с получением 0,33 г продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 26
Смесь (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидина (0,4 г, 1,4 ммоль), полученного в Получении 2 и 6-аминоиндола (0,28 г, 2,1 ммоль) в н-бутаноле (1 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем отфильтровывали с получением 0,25 г продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 27
Смесь (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидина (20 мг, 0,07 ммоль), полученного в Получении 2 и 5-аминоиндола (30 мг, 0,23 ммоль) в н-бутаноле (1 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), получая 5,2 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Примеры 28-46
Продукты примеров 28-46 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 27, но используя (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин, полученный в Получении 2 и 4-метоксианилин, 3-метоксианилин, 3-хлоранилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 3-нитроанилин, 4-хлор-3-нитроанилин, 3-аминобензонитрил, 3-(метилтио)анилин, 3-(трифторметил)анилин, 7-амино-4-метил-2Н-хромен-2-он, 5-хлор-2-метиланилин, 4-амино-2-хлортолуол, 4-метил-3-нитроанилин, 4-фтор-3-(трифторметил)анилин, 2-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, 5-амино-2-фторбензонитрил, 5-амино-2-метилбензонитрил, 2,5-диаминобензонитрил, полученный в Получения 19 или 2-нитро-1,4-фенилендиамин.
Пример 47
(S)-трет-бутил 1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамат (10 мг, 0,02 ммоль), полученный в Примере 19, растворяли в этилацетате (1 мл) и затем газообразный хлористый водород добавляли к полученному раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтровали с получением 7 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 48-58
Продукты примеров 48-58 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-бензонитрил из Получения 3 и (3S)-(-)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин, 3 -(диэтиламино)пирролидин, (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин, 3-(N-ацетил-N-метиламино)пирролидин, (S)-3-пирролидинол, (R)-(-)-2-метилпирролидин, (3S)-(-)-3-ацетамидопирролидин, (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин, (3S)-(-)-3-(N-трет-бутоксикарбониламино)пирролидин и (R)-3-гидроксипирролидина гидрохлорид, приготовленный по Получению 17 или (S)-3-метоксипирролидин, приготовленный по Получению 18.
Пример 59
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 25, но используя 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-бензонитрил, приготовленный по Получению 3 и 3-(метиламино)пирролидин.
Пример 60
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 47, но используя (S)-трет-бутил 1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамат, полученный в примере 48.
Пример 61
Смесь из дигидрохлорида (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино] бензонитрила (20 мг, 0,05 ммоль), полученный в примере 60, масляной кислоты (7 мг; 0,08 моль), гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси) трис-(диметиламино) фосфония (31,8 мг, 0,06 ммоль), диизопропилэтиламина (25,9 мг, 0,2 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду к реакционной смеси, которую затем экстрагировали этил ацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), что дало 10,5 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Примеры 62-82
Продукты примеров 62-82 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 61, но используя дигидрохлорид (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила, полученный в примере 60 и циклопентанкарбоновую кислоту, 1-пиперидинпропионовую кислоту, бензойную кислоту, 4-фторбензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, 4-фторфенилуксусную кислоту, 3-феноксипропионовую кислоту, 3-изобутоксипропановую кислоту, 2-(4-бензилпиперазин-1-ил) уксусную кислоту, 2-(пиперидин-1-ил) уксусную кислоту, 3-бензоилпропионовую кислоту, 4-аминофенилуксусную кислоту, циклопентилуксусную кислоту, метоксиуксусную кислоту, 2-пиридилуксусную кислоту, 3-пиридилуксусную кислоту, 4-пиридилуксусную кислоту, транс-стирилуксусную кислоту, 2-тиофенуксусную кислоту, изобутановую кислоту или 3,3,3-трифторпропановую кислоту.
Пример 83
Смесь из 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила (20 мг, 0,07 ммоль), полученного в Получении 3, 2-пирролидона (9,4 мг, 0,11 ммоль), ацетата палладия (0,16 мг, 0,7 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (1,3 мг, 2,1 мкмоль), карбоната цезия (71,4 мг, 0,22 ммоль) и 1,4-диоксана (1 мл) перемешивали при температуре 110°C в течение ночи и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 4/1), с получением 5 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 84
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила дигидрохлорид (20 мг, 0,05 ммоль), полученный в Примере 60, и гексилальдегид (5 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и к полученной смеси добавляли цианоборгидрид натрия (9,4 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем прибавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), с получением 10 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Примеры 85-117
Продукты примеров 85-117 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 84, но используя дигидрохлорид (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила, полученный в Примере 60 и пропиональдегид, циклогексанальдегид, бензальдегид, фенилацетальдегид, 3-фенилпропиональдегид, 3-фторбензальдегид, 4-гидроксибензальдегид, 4-этилбензальдегид, 3-метил бутаналь, пентаналь, 2-метилбутаналь, 2-метилпропаналь, 4-метоксибензальдегид, 4-фторбензальдегид, циклопропан, циклопропан (2 экв.), 2-пиридинкарбоксальдегид, 3-пиридинкарбоксальдегид, 4-пиридинкарбоксальдегид, 2-этилбутаналь, пивальдегид, 2-фторбензальдегид, 3-(трифторметил)бензальдегид, 4-(трифторметил)бензальдегид, 4-ацетоксибензальдегид, 4-(диметиламино)бензальдегид, пиррол-2-карбоксальдегид, тиофен-2-карбоксальдегид, тиофен-3-карбоксальдегид, бутаналь (2 экв.), 3-(метилтио) пропиональдегид (2 экв.), бутаналь или 3-(метилтио)пропиональдегид.
Пример 118
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрил (20 мг, 0,05 ммоль), полученный в Примере 85, растворяли в этилацетате (1 мл), и к раствору прибавляли хлористоводородную кислоту. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем отфильтровывали, получая 15,5 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 119
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил, полученный в Примере 99.
Примеры 120
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-{4-[3-(метиламино) пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил, полученный в Примере 50.
Пример 121
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя N-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-6-амин, полученный в Получении 4 и (3S)-(-)-3-(метиламино) пирролидин.
Пример 122
Смесь из (S)-1-2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амина(0,4 г, 1,57 ммоль), полученного в Получении 5,и 6-аминоиндола (0,21 г, 1,57 ммолей) в н-бутаноле (2 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество сушили с получением 0,2 г продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 123
Смесь, состоящую из (S)-1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амина (1 г, 3,93 ммоль, полученного в Получении 5 и 2-(трифторметил)-1,4-фенилендиамина (0,7 г, 3,93 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1), и затем растворяли в этилацетате (10 мл). Газообразный хлористый водород добавляли к раствору и после фильтрования получали 0,4 г продукт в виде белого твердого вещества.
Пример 124
Смесь, состоящую из дигидрохлорида (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила (20 мг, 0,05 ммоль), полученного в Примере 60, триэтиламина (20 мг, 0,2 ммоль), изопропилсульфонилхлорида (8 мг, 0,05 ммоль) и N,N-диметилформамида (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду, которую затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), получая 9,5 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Примеры 125 и 126
Продукты Примеров 125 и 126 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 124, но используя дигидрохлорид (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила, полученный в Примере 60, и метансульфонилхлорид или 4-фторбензолсульфонилхлорид.
Пример 127
Раствор дигидрохлорида (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила (30 мг, 0,08 ммоль), полученный в Примере 60, и метилэтилкетона (18 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (0,8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (71,2 мг, 0,34 ммоль) и каталитическое количество уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1), получая 32 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 128-145
Продукты Примеров 128-145 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 127, но используя дигидрохлорид (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила, полученный в Примере 60, и 3-пентанон, 2,6-диметил-4-гептанон, 4,4-диметил-2-пентанон, 3-гидрокси-3-метил-2-бутанон, 4-гептанон, 2-гексанон, 5-метил-2-гексанон, циклогексанон, трет-бутил 2-оксоэтилкарбамат, 1-бензил-4-пиперидинон, ацетон, 1-бензоил-4-пиперидон, 1-ацетил-4-пиперидон, циклооктанон, циклобутанон, циклопентанон, трет-бутил 3-оксоазетидин-1-карбоксилат или 2-бензилоксиацетальдегид.
Пример 146
Смесь, состоящую из дигидрохлорида (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила (18 мг, 0,05 ммоль), полученного в Примере 60, пропионовой кислоты (4,6 мкл 0,06 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида гидрохлорида (11,8 мг, 0,06 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (8,3 мг, 0,06 ммоль), диизопропилэтиламина (19,4 мкл, 0,11 ммоль) и дихлорметана (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 70/1), получая 13,4 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 147-167
Продукты Примеров 147-167 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 146, но используя дигидрохлорид (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила, полученный в Примере 60, и пивалиновую кислоту, 2,2-диметилмасляную кислоту, тиглиновую кислоту, гексановую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, индол-3-уксусную кислоту, 2-гидроксиизомасляную кислоту, 3-(4-метоксифенил)пропионовую кислоту, 3-(4-гидроксифенил) пропионовую кислоту, левулиновую кислоту, гликолевую кислоту, бензилоксиуксусную кислоту, феноксиуксусную кислоту, N,N-диметилглицина гидрохлорид, 3-(диметиламино)пропионовой кислоты гидрохлорид, 4-(диметиламино)масляной кислоты гидрохлорид, этоксиуксусную кислоту, 2-(2-метоксиэтокси)уксусную кислоту, бензилоксикарбониламиноуксусную кислоту, N-(трет)-бутоксикарбонил-L-γ-аминомасляную кислоту или пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты моно трет-бутиловый эфир.
Пример 168
Раствор (R)-2-хлор-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидина (20 мг, 0,083 ммоль), полученного в Получении 15, и 5-амино-2-метилбензонитрила (12,6 мг, 0,091 ммоль) в н-бутаноле (0,5 мл) подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (450 Вт) в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1), и затем растворяли в этилацетате (1 мл). Газообразный хлористый водород добавляли к полученному раствору, который затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывали, получая 9 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 169
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 168, но используя (R)-2-хлор-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин из Получения 15 и 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19.
Примеры 170 и 171
Продукты Примеров 170 и 171 получали по в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил из Получения 6 и (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин или (3S)-(-)-3-(этиламино) пирролидин.
Пример 172
Смесь, состоящую из 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрила (20 мг, 0,07 ммоль) из Получения 6 и (3S)-(-)-3-(этиламино) пирролидина (8 мг, 0,07 ммоль) в изопропаноле (1 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем отфильтровывали. Полученное бледно-желтое твердое вещество сушили с получением до 12 мг продукта.
Пример 173
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 172, но используя 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил из Получения 6 и 3-(этиламино) пирролидин.
Пример 174
Раствор, содержащий 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил (200 мг, 0,7 ммоль) из Получения 6 и (3S)-(-)-3-(метиламино) пирролидин (69,9 мг, 0,7 ммоль) в изопропаноле (1,4 мл) подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (450 Вт) в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали с получением 209 мг продукта в виде бледно-серого твердого вещества.
Примеры 175 и 176
Продукты примеров 175 и 176 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя N1-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин из Получения 7 и (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин или (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин.
Пример 177
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 172, но используя N1-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин из Получения 7 и (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин.
Пример 178
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 172, но используя 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил) бензонитрил из Получения 3 и (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин.
Пример 179
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 47, но используя (S)-трет-бутил{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метилкарбамат, полученный в Примере 56.
Примеры 180 и 181
Продукты Примеров 180 и 181 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 172, но используя 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-фторбензонитрил из Получения 8 и (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин или (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин.
Пример 182
Раствор, содержащий 5-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-фторбензонитрил (0,2 г, 0,67 ммоль) из Получения 8 и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин (0,2 г, 1,0 ммоль) в изопропаноле (3 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), и затем растворяли в этилацетате (1 мл). Газообразный хлористый водород добавляли к полученному раствору, который затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали с получением 0,1 г продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 183
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-метилпиримидин-2-амин из Получения 10 и пирролидин.
Пример 184
<Шаг 1> (2S, 4R)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислота
Раствор, содержащий 4-хлор-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амин (50 мг, 0,19 ммоль) из Получения 1, транс-4-гидрокси-L-пролин (27,3 мг, 0,21 ммоль) и диизопропилэтиламин (49 мкм, 0,38 ммоль) в изопропаноле (1,0 мл) подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (500 Вт) в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 30/1), с получением 30 мг указанного в заголовке соединения.
<Шаг 2> (2S, 4R)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир
Раствор, содержащий (2S,4R)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (30 мг, 0,08 ммоль), полученной на стадии 1 и каталитическое количество серной кислоты в метаноле (3 мл), нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и затем выпаривали с получением 30 мг указанного в заголовке соединения. Полученный продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
<Шаг 3> (3R,5S)-1-[2-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-4-ил]-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол
Раствор, содержащий (2S,4R)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир (20 мг, 0,05 ммоль), полученный на шаге 2 и борогидрид натрия (12,1 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (1 мл), перемешивали в течение 3 часов и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 30/1), с получением 14 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 185
Смесь, состоящую из N-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-6-амина (13 мг, 0,05 ммоль) из Получения 4, (S)-пирролидин-2-илметанола (9,1 мг, 0,09 ммоль), диизопропилэтиламина (17,6 мг, 14 ммоль) в изопропаноле (0,5 мл) подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (300 Вт) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 2/1), получая 17,1 мг продукта в виде желтой жидкости.
Примеры с 186 по 192
Продукты примеров 186-192 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 185, но используя N-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-ил)-1Н-индол-6-амин, полученный в Получении 4, и (R)-пирролидин-2-илметанол, пирролидин-2-илметанол, (R)-2-(метоксиметил)пирролидин, (S)-2-(метоксиметил)пирролидин, 2-метилпирролидин, (S)-метил-пирролидин-2-карбоксилат или N-(пирролидин-3-ил) ацетамид.
Пример 193
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 26, но используя (S)-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол из Получения 20 и 6-аминоиндол.
Примеры 194 до 215
Продукты примеров 194-215 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 27, но используя (S)-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол из Получения 20 и 3-аминобензонитрил, 3-(метилтио)анилин, 4-хлор-3-нитроанилин, 5-аминоиндол, 1Н-бензо[d]имидазол-5-амин из Получения 22, 5-амино-2-(трифторметил)бензимидазол, 4-метоксианилин, 3-хлоранилин, 3-метоксианилин, 3-(трифторметил) анилин, 5-хлор-2-метиланилин, 5-метокси-2-метил анилин, 4-амино-2-хлортолуол, 3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 6-аминохинолин, 4-метил-3-нитроанилин, 2-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, 3-нитро-1,4-фенилендиамин, 5-амино-2-метилбензонитрил, 5-амино-2-фторбензонитрил или 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19.
Пример 216
3-Аминохинолин (22 мг, 0,15 ммоль) добавляли к смеси, состоящей из (S)-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанола (30 мг, 0,12 ммоль), полученного согласно Получению 20, ацетата палладия (0,5 мг, 2 мол %), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (2,1 мг, 3 мол.%), карбоната цезия (78 мг, 0,24 ммоль) и безводного 1,4-диоксана (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в микроволновом реакторе (600 Вт) в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в дихлорметане, а затем фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), чтобы получить 29,8 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 217
<Шаг 1> (S)-1-(6-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}индолин-1-ил)этанона
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 27, но используя (S)-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-2-ил]метанол из Получения 20 и 1-ацетил-6-аминоиндолин. Продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
<Шаг 2> (S)-2-{1-[2-(индолин-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол
Смесь (S)-1-(6-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}индолин-1-ил)этанона (45,7 мг, 0,12 ммоль), полученного на шаге 1 и 3н раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подщелачивали до pH 8-9 с помощью 2н раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 40/1), чтобы получить 19,2 мг соединения в виде бесцветного масла.
Пример 218
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-{4-[3-(циклогексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил, полученный в Примере 135.
Пример 219
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-{4-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил, полученный в Примере 138.
Пример 220
Продукт в виде твердого белого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 47, но используя (S)-трет-бутил 2-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}этилкарбамат, полученный в Примере 136.
Пример 221
Раствор, содержащий (S)-3-{4-[3-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил (110 мг, 0,22 ммоль), полученный в Примере 137 и палладий/уголь (11 мг, 10 мас.%) в метаноле (2,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов и затем фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 10/1), с получением 28 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 222
Раствор, содержащий (S)-3-{4-[3-(пиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил (15 мг, 0,04 ммоль), полученный в Примере 221, и бутиральдегид (2,7 мг, 0,04 ммоль) в метаноле (0,4 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем прибавляли триацетоксиборогидрид натрия (15,7 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1), получая 4,0 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 223
Раствор, содержащий 3-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)бензонитрил (20 мг, 0,07 ммоль) из Получения 11 и (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид (9,8 мг, 0,08 ммоль) в изопропаноле (0,3 мл), подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (450 Вт) в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1), получая 26,7 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 224-227
Продукты примеров 224-227 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 223, но используя 3-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)бензонитрил, полученный в Получении 11 и (S)-пирролидин-2-илметанол, (R)-2-метилпирролидин, (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин или (R)-трет-бутилпирролидин-3-илкарбамат.
Примеры с 228 по 232
Продукты примеров 228-232 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 223, но используя 5-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрил из Получения 12 и (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид, (S)-пирролидин-2-илметанол, (R)-2-метилпирролидин, (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин или (S)-трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат.
Пример 233
Продукт в виде твердого вещества белого цвета получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 47, но используя (S)-трет-бутил 1-[6-бутил-2-(3-цианофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамат, полученный в Примере 227.
Пример 234
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 47, но используя (S)-трет-бутил 1-[6-бутил-2-(3-циано-4-метилфениламино)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат, полученный в Примере 232.
Примеры 235-237
Продукты примеров 235-237 получали по в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 127, но используя (S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламино]бензонитрила дигидрохлорид, полученный в примере 233 и ацетон, ацетальдегид (2 экв.) или циклопропанкарбоксальдегид.
Примеры 238-240
Продукты Примеров 238-240 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 127, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 234 и ацетон, ацетальдегид (2 экв.) или циклопропанкарбоксальдегид.
Пример 241
Раствор, содержащий (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид (20 мг, 0,07 ммоль) из Получения 13 и 4-хлор-3-нитроанилин (13,5 мг, 0,08 ммоль) в н-бутаноле (0,5 мл), подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (450 Вт) в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 50/1), с получением 26,1 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Примеры 242-259
Продукты Примеров 242-259 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 241, но используя (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 13 и 3-(метилтио)анилин, 6-аминоиндол, 3-(трифторметил)анилин, 7-амино-4-метил-2Н-хромен-2-он, 2-хлор-4-аминотолуол, 3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 4-метил-3-нитроанилин, бензил-5-амино-2-метоксифенилкарбамат, 5-амино-2-фторбензонитрил, 5-амино-2-метилбензонитрил, 4-фтор-3-(трифторметил)анилин, 2-нитробензол-1,4-диамин, 5-хлор-2-метиланилин, 3-аминобензамид, 3-амино-N-метилбензамид, 3-аминобензиламин или 3-амино-4-хлорбензамид.
Пример 260
Раствор, содержащий (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид (20 мг, 0,08 ммоль) из Получения 13 и 2,5-диаминобензонитрил (9,5 мг, 0,07 ммоль), полученного в Получении 19 в н-бутаноле (0,5 мл), подвергали взаимодействию в микроволновом реакторе (450 Вт) в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем отфильтровывали, получая 17,1 мг продукта в виде желтого твердого вещества.
Примеры 261 и 262
Продукты Примеров 261 и 262 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 260, но используя (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 13 и 2-(трифторметил)-1,4-фенилендиамин или 3,5-диаминобензонитрил.
Примеры 263-273
Продукты Примеров 263-273 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 26, но используя (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 13 и 6-аминоиндол, 5-хлор-2-метиланилин, 4-фтор-3-(трифторметил)анилин, 4-фтор-1,3-диаминобензол, 3-(трифторметил)анилин, 5-(трифторметил)-1,3-фенилендиамин, 3-нитроанилин, 1,4-фенилендиамин, 5-амино-2-хлорфенол, 4-аминосалициловую кислоту или 5-аминосалициловую кислоту.
Примеры с 274 по 282
Продукты Примеров 274-282 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 27, но используя (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 13 и 5-амино-o-крезол, 4-амино-2-хлорфенол, 4-амино-о-крезол, 4-амино-2-фторфенол, 3-гидрокси-4-метоксианилин, 3-метокси-4-метиланилин, 4-метил-3-(трифторметил)анилин, 3,4-диметиланилин или 3-фтор-4-метиланилин.
Пример 283
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 248.
Пример 284
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 249.
Пример 285
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-циан-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 252.
Пример 286
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 254.
Пример 287
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 54.
Пример 288
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 241.
Пример 289
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-бензил-5-[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метоксифенилкарбамат, полученный в Примере 250.
Пример 290
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 241.
Пример 291
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 248.
Пример 292
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-N-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 249.
Пример 293
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 260, но используя N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 14 и 2-нитробензол-1,4-диамин.
Примеры 294-309
Продукты примеров 294-309 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 27, но используя N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пиррол идин-3-ил]ацетамид, полученный в Получении 14 и 3-аминобензонитрил, 3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 4-хлор-3-нитроанилин, 3-метоксианилин, 5-метокси-2-метиланилин, 4-метоксианилин, 3-(трифторметил)анилин, 3-хлоранилин, 5-хлор-2-метил анилин, 2-хлор-4-аминотолуол, 3-(метилтио)анилин, 5-аминоиндол, 5-амино-2-(трифторметил)бензимидазол, 6-аминохинолин или 7-амино-4-метил-2Н-хромен-2-он.
Пример 310
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 216, но используя N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 14 и 3-аминохинолин.
Примеры 311 и 312
Продукты Примеров 311 и 312 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 26, но используя N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида, полученного в получении 14 и 2,5-диаминобензонитрила, полученного в Получении 19 или 4-фтор-1,3-фенилендиамин.
Примеры 313-329
Продукты примеров 313-329 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 241, но используя (R)-2-хлор-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин из Получения 15 и 4-хлор-3-нитроанилин, 3-(метилтио)анилин, 6-аминоиндол, 3-(трифторметил)анилин, 7-амино-4-метил-2Н-хромен-2-он, 2-хлор-4-аминотолуол, 3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 4-метил-3-нитроанилин, 4-фтор-3-(трифторметил)анилин, 2-(трифторметил)-1,4-фенилендиамин, бензил 5-амино-2-метоксифенилкарбамат, 5-амино-2-фторбензонитрил, 5-амино-2-метилбензонитрил, 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19,2-нитробензол-1,4-диамин или 1-(6-аминоиндолин-1-ил)этанон.
Пример 330
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 216, но используя (R)-2-хлор-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин из Получения 15 и 5-хлор-2-метиланилин.
Пример 331
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (R)-бензил-2-метокси-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]фенилкарбамат, полученный в Примере 324.
Пример 332
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (R)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 313.
Пример 333
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (R)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 320.
Пример 334
Продукт в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (R)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 321.
Пример 335
Раствор, содержащий (S)-3-(4-{3-[2-(бензилокси)этиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрил (60 мг, 0,13 ммоль), полученный в примере 145, палладий/уголь (12 мг, 10 мас.%) и каталитическое количество концентрированной HCl в метаноле (6,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи и затем отфильтровывали через слой целита. Полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (1 мл) и затем добавляли газообразный хлористый водород. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем отфильтровывали с получением 39,0 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 336
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-5-{4-бутил-6-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрил, полученный в Примере 229.
Примеры 337 и 338
Продукты Примеров 337 и 338 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 223, но используя N1-(4-бутил-6-хлорпиримидин-2-ил)-3-нитробензол-1,4-диамин из Получения 16 и (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид или (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин.
Пример 339
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-(4-{3-[(1Н-пиррол-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрил, полученный в Примере 111.
Пример 340
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 168, но используя (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин из Получения 2 и 2-нитро-1,4-фенилендиамин.
Пример 341
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол, полученный в Примере 208.
Пример 342
Смесь, состоящую из (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил) пирролидин-3-илкарбамата (30 мг, 0,09 ммоль) из Получения 21,5-(трифторметил) бензол-1,3-диамина (19,4 мг, 0,11 ммоль) и н-бутанола (1 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20/1), и затем растворяли в этилацетате (2 мл). Газообразный хлористый водород затем добавляли к полученному раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем отфильтровывали, получая 11,1 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 343-361
Продукты Примеров 343-361 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 342, но используя (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат из Получения 21 и 2-метилбензол-1,4-диамин из Получения 23, 4-хлор-3-нитроанилин, 3-(метилтио)анилин, 6-аминоиндол, 3-(трифторметил) анилин, 5-хлор-2-метиланилин, 4-амино-2-хлортолуол, 3-нитроанилин, 4-метил-3-нитроанилин, 2-(трифторметил) бензол-1,4-диамин, 5-амино-2-фторбензонитрил, 5-амино-2-метилбензонитрил, 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19, (5-амино-2-метоксифенил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир, 4-фтор-3-(трифторметил)анилина, 4-фтор-3-нитроанилина, 2-нитро-14-фенилендиамин, 3,5-бис(трифторметил)анилин и 3,5-диметоксианилин.
Пример 362
Раствор, содержащий (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат (30 мг, 0,09 ммоль) из Получения 21, 3,5-диаминобензонитрил (14,6 мг, 0,11 ммоль) в бутаноле (1 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляли хлористоводородную кислоту при температуре 0°C. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем отфильтровывали. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом, которое затем растворяли в дихлорметане (10 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия. Раствор перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), с получением 11,7 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 363
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 362, но используя (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамат из Получения 21 и 3-аминобензолсульфонамид.
Пример 364
Палладий/уголь (25 мг, 10% мас) прибавляли к раствору (S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина (20 мг, 0,06 ммоль), полученного в Примере 32, в метаноле (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (30 бар) в течение 3 часов и затем фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), получая 4,4 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 365
Продукт (4,4 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 31.
Пример 366
Продукт (7,2 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 40.
Пример 367
<Шаг 1> (S)-бензил 2-метокси-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}фенилкарбамат
Указанное в заголовке соединение (15 мг) в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 27, но используя (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин из Получения 2 и (5-амино-2-метоксифенил)карбаминовой кислоты бензиловый эфир.
<Шаг 2> (S)-N-метокси-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина
Указанное в заголовке соединение (7,8 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-бензил-2-метокси-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}фенилкарбамат, полученный на шаге 1.
Пример 368
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 217, но используя (S)-2-хлор-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин из Получения 2 и 1-ацетил-6-аминоиндолин.
Пример 369
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 351.
<Шаг 1> (S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-фторбензол-1,3-диамин
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 358.
<Шаг 2> (S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-фторбензол-1,3-диамина дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-фторбензол-1,3-диамин, полученный на шаге 1.
Пример 371
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-амино-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амино]бензонитрил, полученный в Примере 362.
Пример 372
Циклопропанкарбоксальдегид (6,51 мл, 0,09 ммоль) добавляли к раствору (S)-N-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина (30 мг, 0,07 ммоль), полученного в примере 344, в метаноле (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли цианоборогидрид натрия (6,84 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли 1н раствор хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, обрабатывали 1н раствором гидроксида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 20/1), с получением 5,9 мг продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 373
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в примере 358.
Пример 374
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в Примере 351.
Пример 375
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в Примере 350.
Пример 376
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-фторбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 353.
Пример 337
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 354.
Пример 378
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в Примере 345.
Пример 379
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в Примере 347.
Пример 380
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в Примере 348.
Пример 381
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в Примере 349.
Пример 382
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина дигидрохлорид, полученный в примере 357.
Пример 383
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-ьетил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 374.
Пример 384
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 364, но используя (S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 375.
Пример 385
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-5-{4-[3-циклопропилметиламино)пирролидин-2-иламино}-2-фторбензонитрил, полученный в Примере 376.
Пример 386
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амин, полученный в Примере 374.
Пример 387
<Шаг 1> трет-бутил 1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамат
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя 3-(4-хлор-6-пропилпиримидин-2-иламино)-бензонитрил, полученный в Получении 3 и 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин.
<Шаг 2> 3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 47, но используя трет-бутил 1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамат, полученный на шаге 1.
<Шаг 3> 3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 372, но используя 3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила дигидрохлорид, полученный на шаге 2.
<Шаг 4> 3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила дигидрохлорид
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя 3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил, полученный на шаге 3.
Примеры 388-392
Продукты примеров 388-392 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 1, но используя 4-хлор-6-этил-N-(4-фторфенил)-пиримидин-2-амин из Получения 9 и L-пролинол, (3S)-(-)-3-ацетамидопирролидин, (S)-2-(метоксиметил)пирролидин, 2-метилпирролидин или (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин.
Пример 393
Раствор, содержащий (R)-3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрил (30 мг, 0,09 ммоль), полученный в Примере 57, фенол (13,1 мг, 0,14 ммоль) и цианометилентрибутилфосфоран (37 мкм, 0,14 ммоль) в толуоле (0,5 моль) перемешивали в микроволновом реакторе (400 Вт) в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 100/1), что дало 4,0 мг продукта в виде бледно-желтого масла.
Пример 394
Продукт получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-3-ил)ацетамид, полученный в Примере 77.
Пример 395
Каталитическое количество палладия/угля добавляли к раствору (S)-бензил 2-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}-2-оксоэтилкарбамата (120 мг, 0,2 ммоль), полученного в Примере 165, в метаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получая 21,2 мг продукта в виде бесцветного масла.
Пример 396
Продукт получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-3-(4-{3-[4-(диметиламино)бензиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрил, полученный в примере 110.
Пример 397
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-2-фтор-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрил, полученный в Примере 214.
Пример 398
Продукт в виде бледно-красного твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол, полученный в Примере 212.
Пример 399
Продукт в виде бледно-красного твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил]метанол, полученный в Примере 210.
Пример 400
Продукт в виде бледно-красного твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол, полученный в Примере 208.
Пример 401
Продукт в виде бледно-красного твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 221, но используя (S)-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол, полученный в Примере 196.
Пример 402
Реагент Десс-Мартина (449 мг, 1,06 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору (S)-3-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила (238 мг, 0,71 ммоль), полученного в Примере 194, в дихлорметане (3,5 мл) и затем перемешивали в течение 4 часов. Затем реагент Десс-Мартина (449 мг, 1,06 ммоль) добавляли при комнатной температуре к реакционной смеси, которую затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), с получением 154 мг продукта в виде бледно-желтого масла.
Пример 403
Раствор, содержащий (S)-3-[4-(2-формилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрил (20 мг, 0,06 ммоль), полученный в Примере 402 и гидрохлорид метиламина (4,8 мг, 0,07 ммоль) в метаноле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли триацетоксиборогидрид натрия (25,3 мг, 0,12 ммоль) и уксусную кислоту (5,1 мкм, 0,09 ммоль), которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к реакционной смеси, которую затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол = 1/1), с получением 7 мг продукта в виде бесцветного масла.
Примеры 404-407
Продукты примеров 404-407 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 403, но используя (S)-3-[4-(2-формилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрил, полученный в Примере 402 и гидрохлорид циклобутиламина, 4-фторбензиламин, н-пропиламин или этаноламин.
Пример 408
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 294.
Пример 409
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя N-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 295.
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя N-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 297.
Пример 411
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (R)-N′-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-нитробензол-1,4-диамин, полученный в Примере 328.
Пример 412
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (R)-N′-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, полученный в Примере 323.
Пример 413
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-5-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрил, полученный в Примере 377.
Примеры 414-421
Продукты примеров 414-421 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 84, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 354 и пропиональдегид, 3-(метилтио)пропиональдегид, пиррол-2-карбальдегид, 4-гидроксибензальдегид, ацетон, циклобутанон, циклопентанон или циклогексанон.
Пример 422
Раствор, содержащий (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид (20 мг, 0,05 ммоль), полученный в Примере 354 и пентаналь (4.3 мг, 0,05 ммоль) в метаноле (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляли цианоборогидрид натрия (9,4 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия для прекращения реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан/этилацетат = 1/1), и затем растворяли в этилацетате (1 мл). Добавляли к раствору газообразный хлористый водород. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем отфильтровывали с получением 8 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 423 и 424
Продукты примеров 423 и 424 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 422, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 354 и пивальдегид или 4,5-диметилфуран-2-карбоксальдегид.
Примеры 425-430
Продукты примеров 425-430 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 61, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 354 и пропионовую кислоту, 2-фенилуксусную кислоту, 2-(пиперидин-1-ил)уксусную кислоту, 2-(пиридин-3-ил)уксусную кислоту, 2-(пиридин-4-ил)уксусную кислоту или 2-(тиофен-2-ил)уксусную кислоту.
Пример 431
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 124, но используя (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 354 и метансульфонилхлорид.
Пример 432
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-циан-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамид, полученный в Примере 431.
Пример 433
Этилизоцианат (7,1 мг, 0,1 ммоль) медленно добавляли при комнатной температуре к раствору (S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила дигидрохлорида (20 мг, 0,05 ммоль), полученному в Примере 354, и диизопропилэтиламина (0,03 мл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли воду к реакционной смеси, которую затем экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат), и затем растворяли в этил ацетате (2 мл). Добавляли газообразный хлористый водород к раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем фильтровали с получением 6 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Продукт 434
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 84, но используя (R)-3-{4-[3-(аминометил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила дигидрохлорид, полученный в Примере 179, и уксусный альдегид.
Пример 435
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-5-{4-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрил, полученный в Примере 418.
Примеры 436-446
Продукты примеров 436-446 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 26, но используя (S)-N-[1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамид из Получения 24 и 4-метил-3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 4-хлор-3-нитроанилин, 3,5-диаминобензонитрил, 5-(трифторметил) бензол-1,3-диамин, 2-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, 4-фтор-3-трифторметилфениламин, 5-амино-2-фторбензонитрил, 4-фтор-1,3-фенилендиамин, 4-хлор-1,3-фенилендиамин или 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19.
Пример 447
Раствор (S)-трет-бутил 1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил) карбамата (85 мг, 0,23 ммоль) из Получения 25 и 2,5-диаминобензонитрила (34 мг, 0,25 ммоль) из Получения 19 в н-бутаноле (0,5 мл) перемешивали при 130°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20/1), и затем растворяли в смеси этилацетат/метанол (1 мл/1 мл). Полученный раствор насыщали газообразным хлористым водородом, а затем фильтровали с получением 46,7 мг продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры с 448 по 457
Продукты примеров 448-457 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 447, но используя (S)-трет-бутил 1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил (метил)карбамат из Получения 25 и 4-метил-3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 4-хлор-3-нитроанилин, 3,5-диаминобензонитрил, 5-(трифторметил)бензол-1,3-диамин, 2-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, 4-фтор-3-трифторметилфениламин, 5-амино-2-фторбензонитрил, 4-фтор-1,3-фенилендиамин или 4-хлор-1,3-фенилендиамин.
Примеры 458-471
Продукты примеров 458-471 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 447, но используя (S)-трет-бутил 1-(6-бутил-2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат из Получения 26 и 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19, 3-аминобензонитрил, 5-амино-2-метилбензонитрил, 2-нитро-1,4-фенилендиамин, 4-метил-3-нитроанилин, 4-фтор-3-нитроанилин, 4-хлор-3-нитроанилин, 3,5-диаминобензонитрил, 5-(трифторметил)бензол-1,3-диамин, 2-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, 4-фтор-3-трифторметилфениламин, 5-амино-2-фторбензонитрил, 4-фтор-1,3-фенилендиамин или 4-хлор-1,3-фенилендиамин.
Пример 472
Смесь, состоящую из (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-2-гидроксиацетамида (20 мг, 0,07 ммоль) из Получения 27 и 5-амино-2-метилбензонитрила (10,6 мг, 0,08 ммоль) в н-бутаноле (0,5 мл), перемешивали в микроволновом реакторе (600 Вт) в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол = 20/1), получая 5,9 мг продукта в виде желтого масла.
Примеры 473-481
Продукты примеров 473-481 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 472, но используя (S)-N-[1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]-2-гидроксиацетамид из Получения 27 и 5-амино-2-фторбензонитрил, 3,5-диаминобензонитрил, 5-(трифторметил)бензол-1,3-диамин, 2-(трифторметил)бензол-1,4-диамин, 4-фтор-3-трифторметилфениламин, 4-фтор-1,3-фенилендиамин, 4-хлор-1,3-фенилендиамин, 2-хлор-4-аминотолуол или 4-метил-3-(трифторметил)анилин.
Пример 482
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}2-гидроксиацетамид, полученный в Примере 474.
Пример 483
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-циан-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамид, полученный в Примере 472.
Пример 484
Раствор, содержащий (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат (0,2 г, 0,56 ммоль) из Получения 28, 4-фторбензола-1,3-диамин (0,1 г, 0,61 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,12 ммоль) в н-бутаноле (2 мл), перемешивали при 130°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали, используя метод колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат = 20/1), и затем растворяли в этилацетате (2 мл). Добавляли газообразный хлористый водород к раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем фильтровали с получением 0,1 г продукта в виде белого твердого вещества.
Примеры 485-487
Продукты примеров 485-487 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 484, но используя (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(метил)карбамат из Получения 28 и 3,5-диаминобензонитрил, 2,5-диаминобензонитрил из Получения 19 или 5-(трифторметил)-1,3-фенилендиамин.
Примеры 488-489
Продукты примеров 488-489, получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 484, но используя (S)-трет-бутил 1-(2-хлор-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил(этил)карбамат из Получения 29 и 2-(трифторметил)-1,4-фенилендиамин или 2,5-диаминобензонитрил, полученный в Получении 19.
Примеры 490 и 491
Продукты примеров 490 и 491 получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 172, но используя 4-хлор-N-[4-фтор-3-(трифторметил) фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина из Получения 30 и (3S)-(-)-3-(метиламино)пирролидин или (3S)-(-)-3-(этиламино)пирролидин.
Пример 492
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N{1-[6-бутил-2-(3-циано-4-метилфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 228.
Пример 493
Продукт в виде белого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 118, но используя (S)-N-{1-[2-(3-амино-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 292.
Пример 494
Продукт в виде бледно-желтого твердого вещества получали в соответствии с теми же процедурами, как в Примере 395, но используя (S)-N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, полученный в Примере 286.
Соединения примеров 1-494 и данные спектра ЯМР показаны в нижеследующих Таблицах с 1-1 по 1-51.
дигидрохлорид
Пример испытаний 1: Оценка агонистической активности в клетках СНО-К1, экспрессирующих человеческий 5-HT4(a) рецептор
В качестве клеток яичника китайского хомяка СНО-К1, стабильно экспрессирующих человеческий 5-НТ4(a) рецептор, использовали линию GeneBlAzer HTR4-CRE-bla СНО-К1 (Invitrogen Corp.). Клетки выращивали при температуре 37°C в атмосфере с 5% содержанием CO2 в среде DMEM, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS), 25 мМ буфера HEPES (pH 7,4), 600 мкг/мл гигромицина B, 0,1 мМ несущественных аминокислот, 100 Ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Пересев клеток осуществляли три раза в неделю, каждый из которых составлял менее, чем 80% конфлюэнтности. В день, предшествующий обработке испытуемыми соединениями, клетки собирали, используя 0,5% трипсина/ЭДТА и затем разводили DMEM, 1% FBS, 25 мМ HEPES и 0,1 мМ несущественных аминокислот, до получения культуры клеток с концентрацией 3,125×105 клеток/мл. По 32 мкл разбавленной клеточной культуры вносили в 384-луночный планшет (104 кл на лунку) и инкубировали на протяжении всей ночи. На следующее утро по 8 мкл среды, содержащей 1% ДМСО, вносили в свободную от клеток контрольную лунку и в несодержащую стимулирующую среду контрольную лунку, соответственно. По 8 мкл раствора испытуемого соединения, соответствующего разведения (приготовленного путем 100-кратного разведения в среде, указанной выше), содержащего 1% ДМСО, вносили в соответствующие оставшиеся лунки. После инкубирования в термостате в течение 5 часов, каждую лунку 384-луночного планшета обрабатывали раствором субстрата (8 мкл на лунку), приготовленного в соответствии с инструкцией поставщика (т.е. инструкций компании Invitrogen), а затем инкубировали в темной комнате в течение еще двух часов. Агонистическую активность в отношении 5-HT4 рецептора оценивали на основе показателей флуоресценции продуктов расщепления бета-лактамазы. После возбуждения длины волны 410 нм с использованием флуоресцентного детектора (Genios Pro), измеряли показатели флуоресценции на двух длинах волн излучения (первая длина волны: 465 нм, вторая длина волны: 535 нм). Полученные данные анализировали на основе соотношения интенсивностей флуоресценции каждой лунки при соответствующей длине волны. Каждое значение ЭК50 определяли методом нелинейного регрессионного анализа, используя программу "GraphPad Prism", на основе активности испытуемых соединений в зависимости от их 8 различных концентраций. Полученные результаты приведены ниже в Таблицах от 2-1 до 2-3.
Как свидетельствуют данные в Таблицах с 2-1 по 2-3, соединения по настоящему изобретению обладают превосходной активностью в качестве агониста 5-HT4 рецепторов, следовательно, они могут быть с пользой применены для профилактики и лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАМИНОПИРИМИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2587981C2 |
| НОВЫЕ ФТАЛАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2014 |
|
RU2636585C2 |
| Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента | 2020 |
|
RU2815480C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА ДЛЯ ТОРМОЖЕНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2005 |
|
RU2362773C2 |
| ЦИТОСКЕЛЕТНО-АКТИВНЫЕ ИНГИБИРУЮЩИЕ RHO-КИНАЗУ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И ПРИМЕНЕНИЕ | 2007 |
|
RU2470928C2 |
| АКТИВАТОРЫ ГЛЮКОКИНАЗЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА | 2008 |
|
RU2450001C2 |
| Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора протеинкиназы | 2018 |
|
RU2783723C2 |
| Производные изоксазола в качестве агонистов ядерных рецепторов и их применение | 2018 |
|
RU2741306C1 |
| Соединение, обладающее агонистической активностью в отношении GPR119, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его в качестве эффективного компонента | 2015 |
|
RU2670197C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА И ИНДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ КОНСЕРВИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ ПО ОТНОШЕНИЮ К КЛЕТКАМ, ТКАНЯМ И ОРГАНАМ | 2009 |
|
RU2460525C2 |
Настоящее изобретение относится к новому производному диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих свойствами агониста 5-НТ4 рецепторов. Изобретение также относится к применению соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта. Дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта представляет собой гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), запор (констипацию), синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсию, послеоперационную кишечную непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдообструкцию кишечника, индуцированное лекарствами замедление транзита содержимого по кишечнику или диабетический гастропарез. В формуле 1
(Формула 1)
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси, C1-5алкилтио, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила, и бензилоксикарбониламино; или гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, хинолинила, хроменонила, индолила, индолинила и бензимидазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном) и ацетила, R2 означает водород; С1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, С3-6циклоалкиламино и гидрокси-С1-5алкиламино; С1-5алкоксикарбонильную группу или формильную группу, R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-5алкоксикарбониламино и ди-С1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул А, В, D и Е (где символ * в формулах А, В, D и Е означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород, R5 означает C1-5алкильную группу, необязательно замещенную фенилом или С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или С3-6циклоалкилом, R6 означает С1-10 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ди-С1-5алкиламино, C1-5алкокси-С1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино и C1-5алкокси), тиофенила, пиридинила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом) и ацетила; С3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу; С1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном, R7 означает водород, R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, С1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, С1-5алкилтио, С3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-С1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-С1-5алкилом), пиридинила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, С1-5алкилом или С1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную С1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу или С3-10циклоалкильную группу. 7 н и 2 з. п. ф-лы, 54 табл., 495 пр.
1. Применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, обладающих активностью в качестве агониста 5-НТ4 рецепторов, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта, при этом соединение формулы 1 соответствует структуре
(Формула 1)
где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси, C1-5алкилтио, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила, и бензилоксикарбониламино; или
гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, хинолинила, хроменонила, индолила, индолинила и бензимидазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где C1-5алкил необязательно замещен галогеном) и ацетила,
R2 означает водород; С1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, С3-6циклоалкиламино и гидрокси-С1-5алкиламино; С1-5алкоксикарбонильную группу или формильную группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-5алкоксикарбониламино и ди-С1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул А, В, D и Е (где символ * в формулах А, В, D и Е означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород,
R5 означает C1-5алкильную группу, необязательно замещенную фенилом или С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или С3-6циклоалкилом,
R6 означает С1-10 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ди-С1-5алкиламино, C1-5алкокси-С1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино и C1-5алкокси), тиофенила, пиридинила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом) и ацетила; С3-6циклоалкильную группу; пиперидинильную группу; С1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, С1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, С1-5алкилтио, С3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-С1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-С1-5алкилом), пиридинила и бензил окси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, С1-5алкилом или С1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную С1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу или С3-10циклоалкильную группу.
2. Применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, где дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта представляет собой гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), запор (констипацию), синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсию, послеоперационную кишечную непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдообструкцию кишечника, индуцированное лекарствами замедление транзита содержимого по кишечнику или диабетический гастропарез.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве агониста 5-НТ4 рецепторов, для профилактики или лечения дисфункции моторики желудочно-кишечного тракта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, при этом соединение формулы 1 соответствует структуре
(Формула 1)
где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, C1-5 алкила (где С1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси, C1-5алкилтио, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила и бензилоксикарбониламино или
гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, хинолинила, хроменонила, индолила, индолинила и бензимидазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где С1-5алкил необязательно замещен галогеном), и ацетила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, C1-5алкиламино, С3-6циклоалкиламино и гидрокси-С1-5алкиламино; C1-5алкоксикарбонильную группу или формильную группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; С1-5алкильную группу; необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-5алкоксикарбониламино и ди-С1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул А, В, D и Е (где символ * в формулах А, В, D и Е означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород,
R5 означает С1-5 алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, или С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или С3-6 циклоалкилом,
R6 означает С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, C1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ди-С1-5алкиламино, С1-5алкокси-C1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино и C1-5 алкокси), тиофенила, пиридинила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом), и ацетила; С3-6 циклоалкильную группу; пиперидинильную группу; С1-10 алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, C1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, С3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкила, моно- или ди-С1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и С1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-С1-5алкилом), пиридинила, и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, С1-5 алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную C1-5алкоксикарбонилом; С1-5алкилсульфонильную группу или С3-10циклоалкильную группу.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой дисфункция моторики желудочно-кишечного тракта представляет собой гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), запор (констипацию), синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсию, послеоперационную кишечную непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдообструкцию кишечника, индуцированное лекарствами замедление транзита содержимого по кишечнику или диабетический гастропарез.
5. Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, при этом соединение формулы 1 соответствует структуре
Формула 1
(Формула 1)
где
R1 означает фенильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, галогена, циано, нитро, C1-5алкила (где С1-5алкил необязательно замещен галогеном), C1-5алкокси, C1-5алкилтио, C1-5алкоксикарбонила, аминосульфонила и бензилоксикарбониламино; или
гетероарильную группу, выбранную из группы, состоящей из пиридинила, хинолинила, хроменонила, индолила, индолинила и бензимидазолила, при этом гетероарильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-5алкила (где С1-5алкил необязательно замещен галогеном) и ацетила,
R2 означает водород; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-5алкокси, бензиламино (где бензиламино необязательно замещен галогеном), фениламино, С1-5алкиламино, С3-6циклоалкиламино и гидрокси-С1-3алкиламино; С1-5алкоксикарбонильную группу или формильную группу,
R3 означает водород; гидроксильную группу; C1-5алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-5алкоксикарбониламино и ди-С1-5алкиламино, или группу, выбранную из группы, состоящей из следующих формул А, В, D и Е (где символ * в формулах А, В, D и Е означает позицию прикрепления этой группы к соединениям формулы 1),
R4 означает водород,
R5 означает C1-5алкильную группу, необязательно замещенную фенилом, или С2-6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом или С3-6циклоалкилом,
R6 означает С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C1-5алкокси, амино, С1-5алкоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, ди-С1-5алкиламино, С1-5алкокси-С1-5алкилокси, фенокси, бензилокси, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино и C1-5 алкокси), тиофенила, пиридинила, пиперидинила, пиперазинила (где пиперазинил, необязательно замещен бензилом) и ацетила; С3-6 циклоалкильную группу; пиперидинильную группу, С1-10алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; трифторметильную группу, трифторэтильную группу, или фенильную группу, необязательно замещенную галогеном,
R7 означает водород,
R8 и R9 каждый независимо друг от друга означают водород; С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино, С1-5алкоксикарбониламино, гидрокси, C1-5алкилтио, С3-10циклоалкила, фенила (где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-5алкила, моно- или ди-С1-5алкиламино, трифторметила, галогена, C1-5алкокси и C1-5алкилкарбонилокси), тиофенила, пирролила, фуранила (где фуранил необязательно замещен моно- или ди-С1-5алкилом), пиридинила и бензилокси; пиперидинильную группу, необязательно замещенную бензилом, бензоилом, С1-5алкилом или C1-5алкилкарбонилом; азетидинильную группу, необязательно замещенную
C1-5алкоксикарбонилом; C1-5алкилсульфонильную группу или С3-10циклоалкильную группу.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:
N-(4-фторфенил)-4-пропил-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ола;
(R)-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
N-(4-фторфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-N-(4-фторфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксамида;
N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(R)-N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
2,2,2-трифтор-N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-пропил-6-[2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-{2-[(фениламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-трет-бутил 1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фторфенил)-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
N-{1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-N-метилацетамида;
(S)-1-[2-(4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ола;
(S)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-6-амина;
(S)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-5-амина;
(S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(4-метоксифенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3-метоксифенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-хлорфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-3-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-7-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-4-метил-2Н-хромен-2-она;
(S)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-2-фтор-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-металбензонитрила;
(S)-2-амино-5-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-трет-бутил 1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
3-{4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-N-метилацетамида;
(S)-3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(R)-3-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(R)-трет-бутил{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метилкарбамата;
(R)-3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-[4-(3-метоксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
3-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}бутирамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}циклопентанкарбоксамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(пиперидин-1-ил)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}бензамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-фторбензамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-фенилацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(4-фторфенил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-феноксипропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-изобутоксипропанамида;
(S)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиперидин-1-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-оксо-4-фенилбутанамида;
(S)-2-(4-аминофенил)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-циклопентилацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-метоксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-4-ил)ацетамида;
(S,Е)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-фенилбут-3-енамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(тиофен-2-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}изобутирамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3,3,3-трифторпропанамида;
3-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(гексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклогексилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(бензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(фенэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(3-фенилпропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(3-фторбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-гидроксибензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-этилбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(изопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(пентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
3-{4-[(3S)-3-(2-метилбутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(изобутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-метоксибензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4-фторбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-[бис(циклопропилметил)амино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пиридин-2-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пиридин-3-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(пиридин-4-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(2-этилбутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(неопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(2-фторбензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-пропил-6-{3-[3-(трифторметил)бензиламино]пирролидин-1-ил}пиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-пропил-6-{3-[4-(трифторметил)бензиламино]пирролидин-1-ил}пиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-4-({1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}метил)фенилацетата;
(S)-3-(4-{3-[4-(диметиламино)бензиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-[(1Н-пиррол-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(тиофен-2-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-пропил-6-[3-(тиофен-3-илметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(дибутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-бис[3-(метилтио)пропил]аминопирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(бутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-(4-{3-[3-(метилтио)пропиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-6-амина;
(S)-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}изопропан-2-сульфонамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-фторбензолсульфонамида;
3-{4-[(3S)-3-(втор-бутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(пентан-3-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(2,6-диметилгептан-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(4,4-диметилпентан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(3-гидрокси-3-метилбутан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(гептан-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(н-гексан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(5-метилгексан-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклогексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-трет-бутил 2-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино }этилкарбамата;
(S)-3-{4-[3-(1-бензилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(1-бензоилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(1-ацетилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклооктиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклобутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(циклопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-трет-бутил 3-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}азетидин-1-карбоксилата;
(S)-3-(4-{3-[2-(бензилокси)этиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}пропионамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}пиваламида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2,2-диметилбутанамида;
(S,Е)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-метилбут-2-енамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}гексанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-фенилпропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(1Н-индол-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидрокси-2-метилпропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(4-метоксифенил)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(4-гидроксифенил)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-оксопентанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-2-бензилокси-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-феноксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(диметиламино)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-3-(диметиламино)пропанамида;
(S)-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-4-диметиламинобутанамида;
N-(S)-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-этоксиацетамида;
N-(S)-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамида;
(S)-бензил 2-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}-2-оксоэтилкарбамата;
(S)-трет-бутил 3-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-иламино}-3-оксобутилкарбамата;
(S)-трет-бутил 4-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамоил}пиперидин-1-карбоксилата;
(R)-2-метил-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(R)-2-амино-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
5-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-N1-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(R)-3-{4-[3-(аминометил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-фтор-5-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-фтор-5-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-фторбензонитрила;
N-(4-фторфенил)-4-метил-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
(3R,5S)-1-[2-(4-фторфенил)-6-пропилпиримидин-4-ил]-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ола;
(S)-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(R)-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(R)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-1Н-индол-6-амина;
N-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-1Н-индол-6-амина;
(S)-метил-1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-карбоксилата;
N-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-(1-{2-[3-(метилтио)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(1Н-индол-5-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-(1-{6-пропил-2-[2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-иламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(4-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-(1-{6-пропил-2-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(5-хлор-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(5-метокси-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[6-пропил-2-(хинолин-6-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола;
(S)-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метил бензонитрила;
(S)-2-фтор-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-амино-5-{4-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-{1-[6-пропил-2-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(индолин-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-3-{4-[3-(аминоэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(пиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-[3-(1-бутилпиперидин-4-иламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(3-цианофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-{4-бутил-6-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(R)-3-[4-бутил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-трет-бутил 1-[6-бутил-2-(3-цианофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(3-циано-4-метилфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-5-{4-бутил-6-[2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(R)-5-[4-бутил-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-трет-бутил 1-[6-бутил-2-(3-циано-4-метилфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-илкарбамата;
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-(метилтио)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(1Н-индол-6-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{6-пропил-2-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-метил-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-бензил-5-[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метоксифенилкарбамата;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-фтор-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(5-хлор-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-3-[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензамида;
(S)-3-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-N-метилбензамида;
(S)-N-[1-(2-{[3-(аминометил)фенил]амино}-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил] ацетамида;
(S)-3-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-4-хлорбензамида;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-амино-5-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(4-аминофенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(4-хлор-3-гидроксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-4-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-2-гадроксибензойной кислоты;
(S)-5-{[4-(3-ацетамидопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}-2-гидроксибензойной кислоты;
(S)-N-(1-{2-[(3-гидрокси-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-хлор-4-гидроксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(4-гидрокси-3-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-фтор-4-гидроксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-гидрокси-4-метоксифенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-метокси-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-[1-(2-{[4-метил-3-(трифторметил)фенил]амино}-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил]ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3,4-диметилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида
N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-фтор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-хлор-3-нитрофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(5-метокси-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-метоксифениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-(1-{6-пропил-2-[3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-{1-[2-(3-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(5-хлор-2-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-(1-{2-[3-(метилтио)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-{1-[2-(1Н-индол-5-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-(1-{6-пропил-2-[2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-иламино]пиримидин-4-ил }пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-{1-[6-пропил-2-(хинолин-6-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-метил-2-оксо-2Н-хромен-7-иламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[6-пропил-2-(хинолин-3-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(4-амино-3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(R)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-иламина;
(R)-N-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-1Н-индол-6-амина;
(R)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(R)-4-метил-7-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2Н-хромен-2-она;
(R)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-иламина;
(R)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламина;
(R)-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(R)-бензил-2-метокси-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]фенилкарбамата;
(R)-2-фтор-5-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(R)-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-нитробензол-1,4-диамина;
(R)-1-{6-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]индолин-1-ил}этанона;
(R)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(R)-4-метокси-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(R)-4-хлор-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(R)-4-фтор-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(R)-4-метил-N1-[4-(2-метилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]бензол-1,3-диамина;
(S)-3-{4-[3-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-нитрофениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-метилбензол-1,4-диамина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-1Н-индол-6-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-фторбензонитрила;
(S)-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метилбензонитрила;
(S)-2-амино-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-бензил-5-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]-2-метоксифенилкарбамата;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(3,5-диметоксифенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-3-амино-5-{[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]амино}бензонитрила;
(S)-3-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензолсульфонамида;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-4-фтор-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-4-метилбензол-1,3-диамина;
(S)-4-метокси-N1-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-N-{4-[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}индолин-6-амина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-метилбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-[4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-ил]-4-фторбензол-1,3-диамина;
(S)-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметаламино)пирролидин-1-ил]-N-(3-нитрофенил)-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-5-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-фторбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-[3-(метилтио)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропил-N-[3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N-(3-хлор-4-метилфенил)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-N1-{4-[3-(циклопропилметаламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-4-метилбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
3-{4-[3-(циклопропилметиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-{1-[6-этил-2-(4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-N-{1-[6-этил-2-(4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-4-этил-N-(4-фторфенил)-6-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
4-этил-N-(4-фторфенил)-6-(2-метилпирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-этил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фторфенил)пиримидин-2-амина;
(S)-3-[4-(3-феноксипирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-2-амино-N-{1-[2-(3-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-{1-[2-(3-амино-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанола;
(S)-3-[4-(2-формилпирролидин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламино]бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(метиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(циклобутиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(4-фторбензиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-пропил-6-{2-[(пропиламино)метил]пирролидин-1-ил}пиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-3-(4-{2-[(2-гидроксиэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-пропил-6-[3-(пропиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-метил-5-(4-{3-[3-(метилтио)пропиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-5-(4-{3-[(1Н-пиррол-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(4-гидроксибензиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(изопропиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклобутиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-5-{4-[3-(циклогексиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-[3-(пентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-2-метил-5-{4-[3-(неопентиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-(4-{3-[(4,5-диметилфуран-2-ил)метиламино]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)-2-метилбензонитрила;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}пропионамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-фенилацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиперидин-1-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(пиридин-4-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-(тиофен-2-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамида;
(S)-1-(1-{2-[(3-циано-4-метилфенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-3-этилмочевины;
(R)-3-(4-{3-[(диэтиламино)метил]пирролидин-1-ил}-6-пропилпиримидин-2-иламино)бензонитрила;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(4-метил-3-нигрофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(4-фтор-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(4-хлор-3-нитрофениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-амино-5-(трифторметил)фениламино]-6-бутилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-бутилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-(1-{6-бутил-2-[4-фтор-3-(трифторметил)фениламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-N-{1-[6-бутил-2-(3-циано-4-фторфениламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-N-{1-[2-(4-амино-3-цианофениламино)-6-бутилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида;
(S)-2-амино-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-4-бутил-N-(4-метил-3-нитрофенил)-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-4-бутил-N-(4-фтор-3-нитрофенил)-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-4-бутил-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-3-амино-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-4-бутил-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-фторбензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-фторбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-хлорбензол-1,3-диамина;
(S)-2-амино-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-3-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-метилбензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-нитробензол-1,4-диамина;
(S)-4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-метил-3-нитрофенил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-(4-фтор-3-нитрофенил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-бутил-N-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-амина;
(S)-3-амино-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}бензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-амина;
(S)-5-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-иламино}-2-фторбензонитрила;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-фторбензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-бутил-6-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]пиримидин-2-ил}-4-хлорбензол-1,3-диамина;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-циано-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-5-цианофениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-(1-{2-[3-амино-5-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-амино-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-(1-{2-[4-фтор-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-фторфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-амино-4-хлорфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-{1-[2-(3-хлор-4-метилфениламино)-6-пропилпиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}-2-гидроксиацетамида;
(S)-2-гидрокси-N-(1-{2-[4-метил-3-(трифторметил)фениламино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида;
(S)-4-фтор-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}бензол-1,3-диамина;
(S)-3-амино-5-({4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}амино)бензонитрила;
(S)-2-амино-5-({4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}амино)бензонитрила;
(S)-N1-{4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-5-(трифторметил)бензол-1,3-диамина;
(S)-N1-{4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}-3-(трифторметил)бензол-1,4-диамина;
(S)-2-амино-5-({4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-ил}амино)бензонитрила;
(S)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-4-[3-(метиламино)пирролидин-1-ил]-6-пропилпиримидин-2-амина;
(S)-4-[3-(этиламино)пирролидин-1-ил]-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-6-пропилпиримидин-2-амина и
(S)-N-(1-{2-[(3,4-диаминофенил)амино]-6-пропилпиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида.
7. Способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли по п. 5, включающий
реагирование соединения формулы 2 с соединением формулы 3 с получением соединения формулы 4;
осуществление метилирования соединения формулы 4 с получением соединения формулы 5;
реагирование соединения формулы 5 с R1-NH2 с получением соединения формулы 6;
осуществление галогенирования соединения формулы 6 с получением соединения формулы 7; и
реагирование соединения формулы 7 с соединением формулы 8 с получением соединения формулы 1
где R1, R2, R3, R4, и R5 имеют те же значения, как это определено в п. 5, а X означает галоген.
8. Способ получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли по п. 5, включающий
осуществление галогенирования соединения формулы 4 с получением соединения формулы 11;
реагирование соединения формулы 11 с соединением формулы 8 с получением соединения формулы 12 и
реагирование соединения формулы 12 с R1-NH2 с получением соединения формулы 1
где R1, R2, R3, R4, и R5 имеют те же значения, как это определено в п. 5, а X означает галоген.
9. Способ получения соединения формулы 1с или его фармацевтически приемлемой соли, включающий введение аминозащитной группы в соединение формулы 12а с получением соединения формулы 12с;
осуществление алкилирования соединения формулы 12с с получением соединения формулы 12d; и
реагирование соединения формулы 12d с R1-NH2 с последующим удалением аминозащитной группы
где R1, R2, R4, R5 и R8 имеют те же значения, как это определено в п. 5, X означает галоген, R9 означает водород, а Р является аминозащитной группой.
| DATABASE REGISTRY, CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBIO OHIO, US: | |||
| (Abstracts) | |||
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| WO 9510506 A1, 20.04.1995 | |||
| НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА (ВАРИАНТЫ) | 1998 |
|
RU2203894C2 |
