Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента Российский патент 2024 года по МПК C07D217/24 C07D401/06 C07D401/12 C07D417/12 A61K31/4709 A61K31/497 A61K31/506 A61K31/55 A61P27/02 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с поли(аденозиндифосфат(АДФ)-рибоза)полимеразой (PARP-1).

Предшествующий уровень техники

Согласно оценкам, 42000000 человек во всем мире страдают от слепоты, и еще больше людей страдают от серьезных заболеваний сетчатки глаза.

В западном мире основными причинами слепоты являются заболевания сетчатки, такие как диабетическая ретинопатия, пигментный ретинит (RP), влажная и сухая возрастная макулярная дистрофия (ARMD), воспалительные заболевания, включая макулярный отек, окклюзия центральной вены, увеит с поражением сетчатки и пролиферативная витреоретинопатия.

В частности, в развитых странах наиболее распространенным заболеванием сетчатки, вызывающим слепоту у взрослых старше 60 лет, является возрастная макулярная дистрофия (AMD), и, поскольку число пациентов постепенно увеличивается, ожидают, что число случаев AMD будет увеличиваться с той же скоростью, если не будут разработаны эффективные терапевтические средства. AMD постепенно ослабляет функцию некоторых нервов и эпителиальные слои желтого пятна. Клинические проявления этих заболеваний включают накопление друз, гиперплазию пигментного эпителия сетчатки (RPE) или дегенерацию вследствие окислительной электростимуляции, географическую атрофию и хориоидальную неоваскуляризацию (CNV). Атрофическая AMD характеризуется атрофией внешних слоев сетчатки и RPE, и дегенерацией прилежащих хориокапилляров, что составляет приблизительно 25% случаев тяжелой потери центрального зрения. Экссудативная (или «влажная») форма AMD характеризуется развитием CNV под RPE и сетчатку и последующим кровоизлиянием, экссудативной отслойкой сетчатки, дискообразными рубцами и атрофией сетчатки. Также может наблюдаться депигментация пигментного эпителия. Экссудативная форма AMD составляет приблизительно 75% случаев AMD с тяжелой потерей центрального зрения.

В настоящее время большинство видов лечения являются наиболее полезными для пациентов, имеющих уже относительно выраженные симптомы, и эти виды лечения включают лазерную фотокоагуляцию, фотодинамическую терапию и хирургическое вмешательство. Однако, поскольку в настоящее время не существует эффективного лечения на ранних стадиях заболеваний, требуется незамедлительная разработка терапевтического средства.

Между тем, фермент PARP-1 является ферментом, ассоциированным с передачей сигнала о повреждении ДНК благодаря его способности распознавать одно- или двухцепочечные разрывы ДНК и быстро связываться с ними. В семействе поли(АДФ-рибоза)полимераз насчитывают около 18 видов белков, и они демонстрируют определенный уровень гомологии, но различаются по функциям. К ним относится каталитическая активность PARP-1 и PARP-2, которые известны как единственные ферменты, которые активируются в ответ на разрыв цепи ДНК, и известно, что скорость внутриклеточной активации составляет приблизительно 90% для PARP-1 и приблизительно 10% для PARP-2.

В частности, PARP-1, как известно, участвует в осуществлении различных функций, связанных с ДНК, включая амплификацию генов, деление клеток, дифференцировку апоптоз, эксцизионную репарацию оснований ДНК и влияние на длину теломер и стабильность хромосом. Активированный PARP-1, связанный с ДНК, использует NAD⁺ (никотинамидадениндинуклеотид) для синтеза поли(АДФ-рибозы) на белках-мишенях в различных ядрах, включая топоизомеразу, гистон и сам PARP.

Серьезное повреждение одно- или двухцепочечной ДНК, вызванное различными воздействиями, вызывает гиперактивность PARP-1. Чрезмерно активированный PARP-1 синтезирует внутриклеточную поли(АДФ-рибозу) в больших количествах, в результате чего в клетке истощается NAD⁺, который используется для синтеза поли(АДФ-рибозы). В результате истощение NAD⁺, используемого для получения АТФ, вызывает истощение АТФ в клетке, приводя к некрозу или гибели клетки. Кроме того, сверхсинтезированная поли(АДФ-рибоза) может связываться с митохондриальным AIF (фактором, индуцирующим апоптоз) и HK1 (гексокиназой 1), а связанный с поли(АДФ-рибозой) AIF перемещается в ядро и фрагментирует ДНК в ядре, тем самым вызывая некроз клеток. Кроме того, HK1, функция которого нарушается из-за связывания поли(АДФ-рибозы), вызывает снижение функции митохондрий, что приводит к некрозу клеток.

Соответственно, было подтверждено, что ингибирование PARP вызывает заметное увеличение разрыва цепи ДНК и апоптоз из-за ряда низкомолекулярных ингибиторов PARP. В связи с этим были предприняты попытки использования ингибиторов PARP в сенсибилизации гипоксических опухолевых клеток в лучевой терапии, специфических сосудистых заболеваниях, септическом шоке, ишемическом повреждении и нейротоксичности, и была доказана их эффективность.

В последние годы были предприняты попытки использовать ингибиторы PARP при геморрагическом шоке, макулярной дистрофии (AMD), повреждениях, вызванных пигментной дистрофией сетчатки, и при отторжении трансплантатов органов, таких как легкие, сердце и почки, и было показано, что лечение ингибиторами PARP облегчает тяжесть острых заболеваний, таких как панкреатит, и повреждений печени и легких, вызванных механизмом действия PARP.

Как описано выше, были попытки использовать ингибиторы PARP для лечения различных заболеваний, но они остаются на уровне подтверждения эффектов при заболеваниях, за исключением карциномы, и, в частности, до настоящего времени не было значительных разработок терапевтических средств для лечения офтальмологических заболеваний.

Соответственно, авторы настоящего изобретения разработали новый ингибитор PARP, предпочтительно ингибитор PARP-1, и при попытке разработать соединение, применимое на терапевтическом уровне для конкретного заболевания, например офтальмологического заболевания, подтвердили превосходный ингибирующий эффект нового соединения по настоящему изобретению в отношении PARP-1. Кроме того, было подтверждено, что оно обладает превосходным цитопротективным эффектом (эффектом ингибирования апоптоза) на значительном уровне в качестве терапевтического средства при офтальмологических заболеваниях или нарушениях, например, заболеваниях сетчатки и других. Таким образом, было подтверждено, что его можно эффективно использовать в качестве фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с PARP-1, предпочтительно офтальмологических заболеваний или нарушений, содержащей новое соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, тем самым создав настоящее изобретение.

Раскрытие сущности изобретения

Техническая задача

Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить производные изохинолинона, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли.

Другая задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить способ получения производных изохинолинона.

Еще одна задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащую производные изохинолинона, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Еще одна настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения офтальмологического заболевания или нарушения, содержащую производные изохинолинона, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Еще одна настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить функциональный оздоровительный пищевой продукт для предупреждения или облегчения офтальмологического заболевания или нарушения, содержащий производные изохинолинона, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента.

Решение технической задачи

Для решения вышеуказанных задач согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение химической формулы 1, приведенной ниже, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:

Химическая формула 1

В химической формуле 1, приведенной выше,

представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где фенил или гетероарил могут быть незамещенными или замещенными галогеном или прямым или разветвленным C_1-6алкилом;

L¹ представляет собой C_1-3алкилен, незамещенный или замещенный оксо;

Y представляет собой 4-8-членный моноциклический или полициклический гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

L² представляет собой простую связь, -NHCO-, -NR²-, -О- или прямой или разветвленный С_1-10алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо и амино, R² представляет собой водород или C_1-6алкил; и

Z представляет собой -Н, С_3-8циклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, фенил или 5-8-членный гетероарил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил и гетероарил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, прямого или разветвленного C_1-6алкила, незамещенного или замещенного одним или более чем одним галогеном, прямого или разветвленного C_1-6алкокси, незамещенного или замещенного одним или более чем одним галогеном, СО₂Н, C_1-6алкоксикарбонила и C_1-6алкилкарбониламино.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, как показано на Схеме реакции 1 ниже, предложен способ получения соединения химической формулы 1, приведенной выше, включающий взаимодействие соединения химической формулы 2 с соединением химической формулы 3 с получением соединения химической формулы 1:

Схема реакции 1

На Схеме реакции, приведенной выше, L¹, Y, L² и Z являются такими, как определено выше, a W представляет собой уходящую группу.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, сявзанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащая соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения офтальмологического заболевания или нарушения, содержащая соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен функциональный оздоровительный пищевой продукт для предупреждения или облегчения офтальмологического заболевания или нарушения, содержащий соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), предпочтительно офтальмологического заболевания или нарушения, включающий введение фармацевтической композиции или функциональной оздоровительной пищевой композиции, содержащей соединение химической формулы 1, приведенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, субъекту, нуждающемуся в этом.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено применение фармацевтической композиции или функциональной оздоровительной пищевой композиции, содержащей соединение химической формулы 1, приведенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль, в предупреждении или лечении заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), предпочтительно офтальмологического заболевания или нарушения.

Полезные эффекты изобретения

Производные изохинолинона по настоящему изобретению проявляют превосходный ингибирующий эффект в отношении PARP-1 при концентрации в наномолярных единицах и, кроме того, проявляют превосходный цитопротективный эффект (эффект ингибирования апоптоза) при офтальмологических заболеваниях или нарушениях, в частности заболеваниях сетчатки, и, таким образом, могут быть эффективно использованы в качестве фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с PARP-1, например, офтальмологических заболеваний или нарушений, содержащей их в качестве активного ингредиента.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 представлено изображение, показывающее изменение толщины слоя сетчатки глаз крыс, полученное с использованием камеры "Moticam 1500", после обработки соединением по Примеру 46 или Примеру 1 (посредством однократной внутрибрюшинной инъекции каждого по 15 мг/кг) у 8-недельных крыс.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

Согласно настоящему изобретению предложено соединение химической формулы 1, приведенной ниже, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:

Химическая формула 1

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где фенил или гетероарил могут быть незамещенными или замещенными галогеном или прямым или разветвленным C_1-6алкилом;

L¹ может представлять собой C_1-3алкилен, незамещенный или замещенный оксо;

Y может представлять собой 4-8-членный моноциклический или полициклический гетероциклоалкилен или гетероциклоалкенилен, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S;

L² может представлять собой простую связь, -NHCO-, -NR²-, -О- или прямой или разветвленный С_1-10алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо и амино, R² представляет собой водород или C_1-6алкил; и

Z может представлять собой -Н, С_3-8циклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, фенил или 5-8-членный гетероарил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S, где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил и гетероарил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, прямого или разветвленного C_1-6алкила, незамещенного или замещенного одним или более чем одним галогеном, прямого или разветвленного C_1-6алкокси, незамещенного или замещенного одним или более чем одним галогеном, СО₂Н, C_1-6алкоксикарбонила и C_1-6алкилкарбониламино.

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой фенил или пиридин, где фенил или пиридин могут быть незамещенными или замещенными одним или более чем одним галогеном или прямым или разветвленным C_1-6алкилом;

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой

R¹ может представлять собой метил, и n может быть равен 0 или 1.

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой

L¹ может представлять собой С₃алкилен, незамещенный или замещенный одним или более чем одним оксо;

Y может представлять собой 4-8-членный моноциклический или бициклический гетероциклоалкилен, содержащий один или два атома азота, или 6-членный моноциклический гетероциклоалкенилен, содержащий один атом азота;

L² может представлять собой простую связь, -NHCO-, -NR²-, -О- или прямой или разветвленный C_1-6алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо и амино, R² представляет собой водород или метил; и

Z может представлять собой -Н, С_3-6циклоалкил, 5-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и О, фенил или 5-8-членный гетероарил, содержащий один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и S,

где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил и гетероарил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, циано, нитро, прямого или разветвленного С_1-3алкила, незамещенного или замещенного одним или более чем одним фтором, прямого или разветвленного С_1-3алкокси, незамещенного или замещенного одним или более чем одним фтором, -СО₂Н, С_1-3алкоксикарбонила и С_1-3алкилкарбониламино.

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой

L¹ может представлять собой С₃алкилен, незамещенный или замещенный одним или более чем одним оксо;

Y может представлять собой 4-6-членный моноциклический или 8-членный бициклический гетероциклоалкилен, содержащий один или два атома азота, или 6-членный моноциклический гетероциклоалкенилен, содержащий один атом азота;

L² может представлять собой простую связь, -NHCO-, -NR²-, -О- или прямой или разветвленный С_1-4алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо и амино, R² представляет собой водород или метил; и

Z может представлять собой -Н, С_3-6циклоалкил, гетероциклоалкил, который представляет собой тетрагидрофуранил или пирролидинил, фенил или гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидила и тиазола;

где каждый циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил и гетероарил может быть независимо незамещенным или замещенным одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -О, циано, нитро, метила, незамещенного или замещенного одним или более чем одним фтором, метокси, замещенного одним или более чем одним фтором, карбокси(-СО₂Н), метоксикарбонила и метилкарбониламино.

В химической формуле 1, приведенной выше,

может представлять собой

L¹ может представлять собой

Y может представлять собой

L² может представлять собой простую связь,

Z может представлять собой -Н,

Примеры соединения химической формулы 1, приведенной выше, могут включать следующие соединения:

1) 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

2) 5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

3) 6-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

4) 8-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

5) 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

6) гидрохлорид 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрила;

7) 4-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

8) 4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

9) 7-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-он;

10) 5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

11) 7-фтор-3-(3-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

12) 7-фтор-3-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

13) 7-фтор-3-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

14) 7-фтор-3-(3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

15) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

16) 7-фтор-3-(3-(4-(3-(трифторметокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

17) 3-(3-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

18) метил-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензоат;

19) 3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензойную кислоту;

20) N-(3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)ацетамид;

21) 5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

22) 6-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

23) 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

24) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

25) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

26) 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

27) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

28) 2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

29) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

30) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(5-метилтиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

31) (R)-8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

32) (S)-8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

33) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

34) 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

35) 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

36) 6-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

37) 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

38) 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

39) 7-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

40) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

41) 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

42) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

43) 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

44) 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

45) 8-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-пропил)изохинолин-1(2H)-он;

46) 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

47) 4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

48) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

49) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

50) 1'-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

51) 7-фтор-3-(3-(4-(2-фтор-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

52) 2-фтор-4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

53) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

54) 4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

55) 2-фтор-4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

56) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фтор-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

57) 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

58) 4-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

59) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

60) 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

61) 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

62) 7-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

63) 7-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

64) 7-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

65) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

66) 3-(3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

67) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

68) 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

69) 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

70) 5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

71) 6-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

72) 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

73) 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

74) 2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

75) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

76) 5-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

77) 3-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

78) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-он;

79) 4-фтор-3-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

80) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

81) 4-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

82) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

83) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

84) 3-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

85) 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

86) 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

87) 2-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

88) 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

89) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

90) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

91) гидрохлорид 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила;

92) 8-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

93) 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

94) 4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

95) 4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

96) 1'-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

97) 5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

98) 2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

99) 6-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

100) 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

101) 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

102) 7-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

103) 7-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

104) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

105) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

106) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

107) 4-фтор-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

108) 4-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

109) 2-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

110) 5-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

111) 4-фтор-3-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

112) 5-фтор-2-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

113) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

114) 3-фтор-5-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

115) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

116) (R)-7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

117) (S)-7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

118) 7-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

119) 3-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

120) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

121) 7-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

122) 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

123) 6-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

124) 5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

125) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

126) 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

127) 2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

128) 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

129) 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

130) 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

131) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

132) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

133) 4-фтор-3-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

134) 4-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

135) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

136) 5-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

137) 4-фтор-3-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

138) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

139) 2-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

140) 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

141) 2-фтор-4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

142) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

143) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

144) 8-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

145) 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

146) метил-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензоат;

147) 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензойная кислота;

148) 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

149) 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

150) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

151) 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

152) 6-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

153) 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

154) 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

155) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

156) 4-фтор-3-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

157) 4-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

158) 2-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

159) 5-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

160) 4-фтор-3-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

161) 5-фтор-2-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

162) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

163) 3-фтор-5-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

164) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

165) 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

166) 3-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

167) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

168) 7-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

169) дигидрохлорид 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила;

170) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-он;

171) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

172) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

173) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

174) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-он;

175) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

176) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

177) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

178) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-он;

179) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

180) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

181) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

182) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-он;

183) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

184) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-он;

185) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

186) 8-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

187) 8-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

188) 7-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-он;

189) 7-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

190) 8-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-пропил)изохинолин-1(2Н)-он;

191) 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-он;

192) 7-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-пропил)изохинолин-1(2H)-он;

193) 7-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

194) гидрохлорид 3-(3-(4-(L-аланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она;

195) гидрохлорид 3-(3-(4-(L-фенилаланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она;

196) гидрохлорид 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-пропилпиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она;

197) 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

198) 8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

199) 6-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

200) 5-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиколинонитрил;

201) 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

202) 8-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

203) 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

204) 6-(8-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

205) 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

206) 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

207) 6-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

208) 8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

209) 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

210) 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

211) 8-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

212) 8-фтор-3-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

213) 4-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

214) 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

215) 7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

216) 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

217) 7-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

218) 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

219) 7-фтор-3-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

220) 6-(8-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

221) 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

222) 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

223) 7-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

224) 7-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

225) 4-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

226) 5-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

227) 7-(3-(4-(2-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

228) 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

229) 5-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиколинонитрил;

230) 7-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

231) 7-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

232) 6-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

233) 7-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

234) 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

235) 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

236) 7-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

237) 7-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2Н)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

238) 7-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

239) 4-(1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

240) 7-(3-(3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

241) 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

242) 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

243) 5-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

244) 7-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

245) 4-(1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

246) 4-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

247) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

248) 5-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрил;

249) 4-((1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

250) 4-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

251) 5-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрил;

252) метил-4-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-пиперидин-4-ил)амино)бензоат;

253) 7-(3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

254) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

255) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

256) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

257) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензонитрил;

258) 5-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрил;

259) 4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

260) 4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

261) 4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

262) 4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

263) 3-(3-(4-((4-хлорфенил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

264) 3-(3-(4-((4-хлорфенил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

265) 7-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

266) 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

267) метил-4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензоат;

268) метил-4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензоат;

269) 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

270) 8-фтор-3-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

271) 7-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

272) 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-он;

273) 4-((8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрил;

274) 4-((8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрил;

275) N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамид и

276) N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид.

Соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению может быть использовано в форме фармацевтически приемлемой соли, и полезной является соль присоединения кислоты, образованная фармацевтически приемлемой свободной кислотой. Соли присоединения кислот могут быть получены из неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотистая кислота, фосфористая кислота и так далее; нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоксилаты, фенилзамещенные алканоаты, гидроксиалканоаты и алкандиоаты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и так далее; или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, глюконовая кислота, метансульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота и так далее. Примеры таких фармацевтически нетоксичных солей включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, фторид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, кабакат (cabacate), фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексан-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, хлор бензол сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, малат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат или манделат и так далее.

Соль присоединения кислоты по настоящему изобретению может быть получена общепринятым способома. Например, соль присоединения кислоты может быть получена путем растворения производных соединений химической формулы 1 в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, ацетон, метиленхлорид, ацетонитрил и так далее, добавления к ним органической кислоты или неорганической кислоты для получения осадка, а затем фильтрации и сушки полученного осадка, или может быть получена путем перегонки растворителя и избытка кислоты при пониженном давлении с последующей сушкой или кристаллизацией из органического растворителя.

Кроме того, фармацевтически приемлемая соль металла может быть получена с использованием основания. Например, соль щелочного металла или щелочноземельного металла получают, например, путем растворения соединения в избытке раствора гидроксида щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, фильтрации нерастворимой соли соединения, а затем упаривания и сушки фильтрата. При этом, с фармацевтической точки зрения, соответствующим образом получают соль натрия, калия или кальция в качестве соли металла. Кроме того, соответствующую соль получают путем взаимодействия соли щелочного металла или щелочноземельного металла с подходящей солью серебра (например нитратом серебра).

Кроме того, настоящее изобретение включает не только соединение приведенной выше химической формулы 1 и его фармацевтически приемлемую соль, но также сольват, изомер, гидрат и так далее, которые могут быть получены из него.

Используемый здесь термин «сольват» относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, содержащим стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные для этого растворители включают летучие, нетоксичные и/или подходящие для введения человеку растворители. При этом, когда растворителем является вода, сольват называют «гидратом».

Используемый здесь термин «изомер» относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, имеющим одинаковую химическую формулу или молекулярную формулу, но отличающимся структурно или стерически. Такие изомеры включают структурные изомеры, такие как таутомеры, R- или S-изомеры, имеющие асимметрический атом углерода в центре, стереоизомеры, такие как геометрические изомеры (транс-, цис-) и оптические изомеры (энантиомеры). Все эти изомеры и их смеси также входят в объем настоящего изобретения.

Кроме того, как показано на Схеме реакции ниже, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения химической формулы 1 выше, включающий взаимодействие соединения химической формулы 2 с соединением химической формулы 3 с получением соединения химической формулы 1:

Схема реакции 1

На Схеме реакции 1, приведенной выше, , L¹, Y, L² и Z являются такими, как определено выше, и W представляет собой уходящую группу.

Далее будет подробно описан способ получения, представленный с помощью приведенной выше Схемы реакции 1.

В способе получения соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению стадия, показанная на Схеме реакции 1, представляет собой стадию получения соединения химической формулы 1 путем взаимодействия соединения химической формулы 2 с соединением химической формулы 3. В частности, это стадия, на которой соединение химической формулы 1 получают путем взаимодействия мезилата или карбоксила соединения химической формулы 2 с вторичным амином соединения химической формулы 3.

При этом вышеприведенная стадия конкретно не ограничена, поскольку она представляет собой способ получения производного изохинолинона химической формулы 1, и входит в объем настоящего изобретения. Однако соединение химической формулы 2 можно рассматривать как соединение, имеющее уходящую группу, которая легко взаимодействует с нуклеофилом, таким как мезилат, тозилат и так далее, или соединение, имеющее карбоксильную группу, способную образовывать амид посредством взаимодействия с амином. Кроме того, соединение химической формулы 3 можно рассматривать как циклический вторичный амин, способный к реакции нуклеофильного замещения или реакции образования амида, но они являются только примерами и этим не ограничиваются. Соответственно, производное изохинолинона, которое является конечным продуктом по настоящему изобретению, получают с помощью реакции нуклеофильного замещения с участием соединения, имеющего уходящую группу, и циклического вторичного амина, обладающего достаточной нуклеофильностью для взаимодействия с ним, или с помощью реакции образования амида между карбоксилом и циклическим вторичным амином.

Более конкретно, это можно понять со ссылкой на способ получения соединений по Примерам по настоящему изобретению, но каждое условие реакции (условия реакции, которые могут быть понятны специалисту в области органического синтеза, такие как температура реакции, время, атмосферные условия, условия давления и так далее) может быть модифицировано, и следует понимать, что изобретение этим не ограничивается. Кроме того, следует понимать, что соединения и их производные, используемые на каждой стадии, могут включать производные, отличные от раскрытых, которые могут быть получены посредством их модификации, то есть производные, модифицированные посредством простой модификации, замены или удаления заместителей, и они также включены в настоящее изобретение.

В то же время некоторые из соединений в форме гидрохлоридов из следующих Примеров 1-276 означают, что все соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в форме солей присоединения, таких как гидрохлорид и так далее, и фармацевтически приемлемых солей, и они включены в объем настоящего изобретения.

В качестве предпочтительного воплощения способа получения могут быть упомянуты способы получения, раскрытые в Примерах 1-276 ниже, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащая соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Для соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, его изомера или фармацевтически приемлемой соли характерно ингибирование фермента PARP, предпочтительно фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1) (см. Экспериментальный Пример 1).

Соответственно, его можно эффективно использовать в качестве фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащей соединение химической формулы 1 по настоящему изобретению, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, или функционального оздоровительного пищевого продукта для предупреждения или облегчения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1).

При этом соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемая соль проявляют цитопротективный эффект посредством ингибирования активности поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1) и используются в лечении заболеваний за счет ингибирования синтеза поли(АДФ-рибозы), приводящего к истощению внутриклеточной энергии, снижению функции митохондрий, фрагментации ДНК из-за перемещения AIF в ядро, амплификации гена апоптоза, апоптозу и эксцизионной репарации оснований ДНК, вызванных повышенным уровнем поли(АДФ-рибозы), связанным с активностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1). Более конкретно, поли(АДФ-рибоза)полимераза-1 (PARP-1) представляет собой фермент, присутствующий в ядре клеток различных органов, включая сердце, и является ферментом, который активируется при распознавании поврежденной ДНК и впоследствии восстанавливает поврежденную ДНК за счет поли(АДФ)-рибозилирования некоторых белков. Среди известных субстратов (акцептор или целевой белок) поли(АДФ)-рибозилирования наиболее важным фактором является сам PARP-1, а кроме того известны многие ядерные белки, такие как гистоны, ДНК-топоизомераза, ДНК-лигаза, каспаза, белок р53 (маркер каспаза-зависимого апоптоза) и транскрипционные факторы, такие как NF-κВ, и так далее. PARP катализирует перенос АДФ-рибозы от NAD, а из NAD в это время высвобождается никотинамид. Никотинамид снова превращается в NAD посредством потребления АТФ, источника энергии, другим ферментом. Следовательно, сверхактивация PARP расходует большое количество АТФ и способствует снижению функции митохондрий в клетках, что приводит к повреждению и гибели клеток. Как описано выше и в предшествующем уровне техники настоящего изобретения, оно может быть использовано для лечения таких заболеваний, как рак, опухоль, инсульт, возрастные заболевания и так далее, посредством ингибирования поли(АДФ-рибоза)-полимеразы-1 (PARP-1), которая более активна при раке, опухолях и так далее, чем в нормальных клетках, и его также можно применять при других заболеваниях с помощью того же механизма, который описан выше (см. предшествующий уровень техники настоящего изобретения).

Соответственно, его можно использовать в качестве фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащей соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Здесь заболевание, связанное с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), может включать одно или более чем одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из нейрогенного расстройства, нейродегенеративного заболевания, инсульта, сердечно-сосудистого заболевания, макулярной дистрофии, СПИД, артрита, атеросклероза, рака, сахарного диабета, опухоли головного мозга, воспалительного заболевания кишечника, мышечной дистрофии, остеоартрита, остеопороза, хронической боли, острой боли, нейропатической боли, нервного припадка, повреждения периферических нервов, заболевания почек, ишемии сетчатки, септического шока и старения кожи, но не ограничивается ими, и любое заболевание, вызванное истощением внутриклеточного АТФ и снижением функции митохондрий, вызванным гиперактивностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1), и повреждение или гибель клеток, этим вызванные, или независимая гибель клеток могут быть включены в настоящее изобретение.

В то же время настоящее изобретение характеризуется тем, что его можно использовать для лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, что основано на доказательствах, продемонстрированных в Экспериментальном Примере 2 по настоящему изобретению.

Здесь офтальмологическое заболевание или нарушение представляет собой заболевание, которое возникает в результате повреждения клеток или апоптоза, вызванного гиперактивностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1), и, например, офтальмологическое заболевание или нарушение может включать одно или более чем одно заболевание, выбранное из возрастной макулярной дистрофии, макулярной дистрофии Штаргардта, отслойки сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментного ретинита, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии глазного дна Сорсби, нейропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, окклюзии сосудов сетчатки, ретинопатии недоношенных или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, наследственной оптической нейропатии, увеита, повреждения сетчатки, поражения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, поражения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, поражения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, поражения сетчатки, связанного с вирусными инфекциями, поражения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, близорукости или поражения сетчатки при СПИД.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), путем введения соединения по настоящему изобретению, его изомера или фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложено применение лекарственного препарата для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), путем введения соединения по настоящему изобретению, его изомера или фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен функциональный оздоровительный пищевой продукт для предупреждения или облегчения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащий соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен функциональный оздоровительный пищевой продукт для предупреждения или облегчения офтальмологического заболевания или нарушения, содержащий соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Здесь функциональный оздоровительный пищевой продукт может быть приготовлен и использован в качестве функционального пищевого продукта, улучшающего общее состояние здоровья, посредством включения соединения химической формулы 1 по настоящему изобретению, его изомера или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и включен в объем настоящего изобретения, если речь идет о составе, продукте питания или форме для введения, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, он включен в функциональный оздоровительный пищевой продукт по настоящему изобретению, при условии что находится в диапазоне, в котором он может быть признан функциональным оздоровительным пищевым продуктом.

Используемый здесь термин «предупреждение» может означать любое действие по ингибированию или отсрочке возникновения неврологических заболеваний путем введения индивидууму фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Используемый здесь термин «лечение» может означать любое действие по смягчению или благоприятному изменению симптомов неврологических заболеваний путем введения индивидууму фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

В случае, когда композицию по настоящему изобретению используют в качестве фармацевтического лекарственного средства, фармацевтическая композиция, содержащая соединение химической формулы 1, приведенной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль, может быть приготовлена в виде различных лекарственных форм для перорального или парентерального введения, как показано ниже, и введена при клиническом применении, но настоящее изобретение этим не ограничивается.

Примеры препаратов для перорального введения включают таблетки, пилюли, твердые/мягкие капсулы, жидкости, суспензии, эмульсии, сиропы, гранулы, эликсиры, пастилки и так далее. Эти препараты содержат помимо активного ингредиента разбавитель (например лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) и смазывающее вещество (например диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и ее магниевые или кальциевые соли и/или полиэтиленгликоль). Таблетки также могут содержать связующее вещество, такое как алюмосиликат магния, крахмальный клейстер, желатин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон, а в некоторых случаях могут содержать разрыхлитель, такой как крахмал, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или выпарную смесь, и/или абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель.

Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение химической формулы 1, приведенной выше, может быть введена парентерально, и парентеральное введение осуществляют с помощью инъекции, глазных капель или глазной мази.

При этом, чтобы приготовить препарат для парентерального введения, соединение химической формулы 1, приведенной выше, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль смешивают со стабилизатором или буфером в воде с получением раствора или суспензии, и этот раствор или эта суспензия могут быть приготовлены в виде стандартной лекарственной формы в ампуле или флаконе. Композиция может быть стерилизованной и/или содержать адъюванты, такие как консервант, стабилизатор, гидратирующий агент или эмульгатор, соль для регулирования осмоса, и/или буфер, и другие терапевтически полезные вещества, и композиция может быть приготовлена общепринятым способом, таким как диспергирование, геле образование и так далее.

Кроме того, доза фармацевтического соединения, содержащего в качестве активного ингредиента соединение химической формулы 1, приведенной выше, для организма человека может варьировать в зависимости от возраста, массы тела и пола пациента, лекарственной формы, состояния здоровья и тяжести заболевания. Доза может быть предпочтительно введена в количестве от 0,001 до 1000 мг/кг/сутки несколько раз в сутки, предпочтительно один раз в сутки или три раза в сутки раздельными дозами через равные промежутки времени в соответствии с рекомендацией врача или фармацевта посредством перорального или парентерального пути введения.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована в виде отдельного препарата. Кроме того, она может быть приготовлена и использована в виде комплексного препарата посредством дополнительного включения одного или более чем одного другого терапевтического агента.

В другом аспекте согласно настоящему изобретению предложен способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), включающий введение фармацевтической композиции в эффективном количестве нуждающемуся в этом индивидууму. Фармацевтическая композиция означает фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащую соединение химической формулы 1, описанной выше, его изомер или фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Используемый здесь термин «введение» означает введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению индивидууму соответствующим способом, и фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена любым общепринятым путем, при условии что она может достичь ткани-мишени посредством внутрибрюшинного введения, внутриглазного введения, внутривенного введения, внутримышечного введения, подкожного введения, внутрикожного введения, перорального введения, местного введения, интраназального введения, внутрилегочного введения, ректального введения, внутриматочного баллонного катетера или интрацеребровентрикулярной инъекции, но не ограничивается этим.

Используемый здесь термин «индивидуум» относится к любому животному, включая человека, у которого имеется или может развиться заболевание, связанное с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), например офтальмологическое заболевание или нарушение и любое из вышеперечисленных заболеваний. Заболевание, связанное с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), можно эффективно предупреждать или лечить путем введения индивидууму фармацевтической композиции.

Производные изохинолинона по настоящему изобретению, способ их получения и их фармацевтическое применение могут стать понятными, как описано выше, а эффекты, продемонстрированные в настоящем изобретении, будут описаны ниже.

Сначала оценивали ингибиторную активность в отношении фермента PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) посредством включения производных изохинолинона по настоящему изобретению в различных концентрациях.

В частности, набор для анализа активности PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза 1) использовали для обработки производных изохинолинона по настоящему изобретению в различных концентрациях, и в результате измерения поглощения ингибиторную активность в отношении PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза 1) наблюдали в наномолярных единицах.

Из приведенных выше результатов можно сделать вывод, что производные изохинолинона по настоящему изобретению обладают превосходной защитной способностью против дистрофии сетчатки и, таким образом, могут быть эффективно использованы в качестве фармацевтической композиции для лечения заболеваний сетчатки.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет подробно описано посредством Примеров и Экспериментальных Примеров. Однако эти Примеры и Экспериментальные Примеры даны только в иллюстративных целях, и эти Примеры и Экспериментальные Примеры не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1. Получение 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилата

После растворения 1-Вос-пиперазина (70,0 г; 0,38 моль) и 4-бромбензонитрила (82 г; 0,45 моль) в толуоле (1,5 л) по каплям добавляли Pd(OAc)₂ (8,4 г; 0,04 моль), XPhos (9,0 г; 0,02 моль) и Cs₂CO₃ (147 г; 0,45 моль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения даре/и-бутил-4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-карбоксилата (90 г; 83%).

¹Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (300 МГц, CDCl₃) δ 7.53-7.50 (m, 2Н), 6.87-6.85 (m, 2Н), 3.60-3.57 (m, 4Н), 3.33-3.29 (m, 4Н), 1.49 (s, 9Н).

Стадия 2: получение 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (1400 мл) добавляли в т/?еот-бутил-4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-карбоксилат (80 г; 0,28 моль) и смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl (72 г; 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO (диметилсульфоксид)-d₆) δ 9.46 (br, 1H), 7.67-7.64 (m, 2Н), 7.11-7.08 (m, 2Н), 3.61-3.59 (m, 4Н), 3.19 (m, 4Н).

Стадия 3: получение метил-2-бром-6-фторбензоата

После растворения 2-бром-6-фторбензойной кислоты (100 г; 456,6 ммоль) в DMF (диметилформамид) (1 л) добавляли К₂СО₃ при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. В реакционный раствор медленно по каплям добавляли Mel (194 г; 1369,8 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-2-бром-6-фторбензоата (107 г; 95%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.40 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J=8,6 Гц), 3.98 (s, 3H).

Стадия 4: получение метил-2-фтор-6-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)бензоата

После растворения метил-2-бром-6-фторбензоата (107 г; 433 ммоль) в ацетонитриле (1 л) по каплям добавляли пент-4-ин-1-ол (51 г; 519,6 ммоль), Pd(PPh3)₂Cl₂ (15,2 г; 21,65 ммоль) и CuI (4,12 г; 21,65 ммоль). По каплям добавляли TEA (триэтиламин) (131,4 г; 1299 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-2-фтор-6-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)бензоата (75,1 г; 70%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J=8,9 Гц), 3.95 (s, 3H), 3.88-3.76 (m, 2Н), 2.56 (t, 2Н, J=6,8 Гц), 1.85 (m, 2Н).

Стадия 5: получение 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она

После растворения метил-2-фтор-6-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)бензоата (75 г; 299,68 ммоль) в смеси THF (тетрагидрофуран)/МеОН/Н₂О (600 мл/200 мл/200 мл) по каплям добавляли LiOH⋅Н₂О (37,7 г; 899,03 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и затем разбавляли EtOAc и медленно по каплям добавляли 6 н. HCl для доведения значения рН до 1-2. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. После растворения концентрированного реакционного раствора в ацетоне (1,5 л) по каплям добавляли AgNO₃ (9,34 г; 29,97 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄ фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она (25 г; 35%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.83-7.76 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.30 (t, 1H, J=9,8 Гц), 6.61 (s, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.49-3.44 (m, 2Н), 2.57-2.50 (m, 2Н), 1.76 (m, 2Н).

Стадия 6: получение 8-фтор-3-(3-гидроксипропшт)изохинолин-1(2H)-она

После растворения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она (18,0 г; 81,00 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (200 мл; 1,38 моль) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-1(2H)-она(14,8 г; 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.26 (br, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.35 (s, 3H), 4.58 (br, 1H), 3.47-3.41 (m, 2Н), 2.53-2.48 (m, 2Н), 1.77 (m, 2Н).

Стадия 7: получение 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-метансульфоната

После растворения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-1(2H)-она (19,5 г; 88,14 ммоль) в DMF (44,0 мл) смесь охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли MsCl (15,7 мл; 202,72 ммоль) и TEA (49,0 мл; 352,56 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄ фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-метансульфоната (13 г; 49%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.58 (br, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.37 (t, 2Н, J=6,2 Гц), 3.05 (s, 3H), 2.79 (t, 2Н, J=7,7 Гц), 2.26 (m, 2Н).

Стадия 8: получение 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

По еле растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-метансульфоната (2,4 г; 8,02 ммоль) в ацетонитриле (160,0 мл) по каплям добавляли 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl (3,1 г; 12,03 ммоль) при 25°С. По каплям добавляли NaHCO₃ (3,37 г; 40,10 ммоль) и Nal (3,13 г; 16,04 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaS₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (2,4 г; 77%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.63 (br, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 2Н), 6.23 (s, 1H), 3.58-3.56 (m, 4Н), 2.72-2.70 (m, 6Н), 2.54 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 1.94-1.90 (m, 2Н).

Пример 2. Получение 5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 5-бром-2-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2Н), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.66-3.64 (m, 4Н), 2.72-2.70 (m, 6Н), 2.57-2.55 (m, 2Н), 1.93-1.91 (m, 2Н).

Пример 3. Получение 6-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-5-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.40-8.39 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.99-3.96 (m, 4H), 2.74-2.65 (m, 6H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H).

Пример 4. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 4-бромбензотрифторид использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 5 11.47 (br, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 6H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H).

Пример 5. Получение 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 4-бром-2-фторбензонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.51-7.50 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.62-3.61 (m, 4H), 2.70-2.68 (m, 6H), 2.55-2.54 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 2H).

Пример 6. Получение гидрохлорида 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрила (1,0 г; 2,56 ммоль) в смеси 4 н. HCl/диоксан (26,0 мл; 76,83 ммоль) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученный продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и фильтровали с получением целевого соединения гидрохлорида 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-бензонитрила (940,0 мг; 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.35 (br, 1H), 11.22 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2Н), 3.61-3.57 (m, 2Н), 3.55 (t, 2Н, J=12,9 Гц), 3.11-3.07 (m, 4Н), 2.57 (m, 2Н), 2.12 (m, 2Н).

Пример 7. Получение 4-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат использовали вместо 1-Вос-пиперазина, используемого на Стадии 1 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.44 (br, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2Н), 6.22 (s, 1H), 3.51-3.40 (m, 6Н), 2.73 (t, 2Н, J=6,3 Гц), 2.57 (t, 2Н, J=6,0 Гц), 2.10-2.07 (m, 2Н), 1.92-1.88 (m, 2Н), 1.79-1.76 (m, 2Н).

Пример 8. Получение 4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.97-7.95 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.34-7.32 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 2Н), 6.27 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 2.72-2.70 (m, 6H), 2.55-2.53 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H).

Пример 9. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 4-бромбензотрифторид использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.54 (br, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.72-2.71 (m, 6H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H).

Пример 10. Получение 5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил (пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 5-бром-2-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.70 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.53-7.34 (m, 3H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.74-2.73 (m, 6H), 2.56-2.55 (m, 2H), 1.94-1.93 (m, 2H).

Пример 11. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 1-бром-3-нитробензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.53 (br, 1H), 7.95 (d, 1H, J=9,9 Гц), 7.77 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.56-3.53 (m, 4Н), 2.77-2.70 (m, 6Н), 2.56 (t, 2Н, J=5,9 Гц), 1.93 (m, 2Н).

Пример 12. Получение 7-фтор-3-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1, и 1-фенилпиперазин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 8 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.38 (br, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.99-6.97 (m, 2Н), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.44-3.41 (m, 4Н), 2.73-2.67 (m, 6Н), 2.54-2.50 (m, 2Н), 1.94-1.90 (m, 2Н).

Пример 13. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1, и 1-(2-пиримидил)пиперазин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 8 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.32-8.30 (m, 2Н), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.50-6.52 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.08-4.02 (m, 4Н), 2.73-2.71 (m, 2Н), 2.65-2.62 (m, 4Н), 2.52-2.50 (m, 2Н), 1.93-1.90 (m, 2Н).

Пример 14. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бромпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.20-8.19 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2Н), 7.34-7.32 (m, 1Н), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 4H), 2.69-2.66 (m, 6H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H).

Пример 15. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 4-бромфторбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.53 (br, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1Н), 6.97-6.94 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 6H), 2.55-2.51 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H).

Пример 16. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-(трифторметокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 1-бром-3-(трифторметокси)бензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (br, 1Н), 7.97 (dd, 1H, J=9,3 Гц, 2,7 Гц), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H, J=8,3 Гц, 2,0 Гц), 6.76 (s, 1Н), 6.70 (d, 1H, J=7,8 Гц), 6.26 (s, 1H), 3.46-3.43 (m, 4Н), 2.74-2.69 (m, 6Н), 2.54 (t, 2Н, J=6,2 Гц), 1.93 (m, 2Н).

Пример 17. Получение 3-(3-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 1-бром-3-хлорбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.41 (br, 1Н), 7.97 (dd, 1H, J=9,3 Гц, 2,7 Гц), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.17 (t, 1H, J=8,1 Гц), 6.92 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.44-3.41 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 6H), 2.52 (t, 2H, J=6,0 Гц), 1.96-1.88 (m, 2H).

Пример 18. Получение метил-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензоата

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что метил-3-бромбензоат использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.41 (br, 1H), 7.97 (dd, 1H, J=9,3 Гц, 2,4 Гц), 7.64 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H, J=8,4 Гц, 1,8 Гц), 6.26 (s, 1Н), 3.91 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 6H), 2.53 (t, 2H, J=6,0 Гц), 1.95-1.90 (m, 2Н).

Пример 19. Получение 3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

После растворения метил-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензоата (300 мг; 0,708 ммоль) в THF (3 мл) добавляли МеОН (1 мл) и Н₂О (1 мл), LiOH (74 мг; 1,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении, разбавляли EtOAc и затем медленно по каплям добавляли 2 н. HCl для доведения значения рН до 6. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество отфильтровывали с получением 3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты (64 мг; 22%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.52 (br, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (m, 2Н), 7.21 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.20 (m, 4Н), 2.51 (m, 6Н), 2.39 (m, 2Н), 1.84 (m, 2Н).

Пример 20. Получение N-(3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)ацетамида

Стадия 1: получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1 (2Н)-она

После растворения 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-метансульфоната (1,5 г; 5,01 ммоль) и 1-(3-нитрофенил)пиперазина HCl (2,1 г; 7,52 ммоль) в CH₃CN (100 мл) по каплям добавляли NaI (1,5 г; 10,02 ммоль) при комнатной температуре. В реакционный раствор медленно по каплям добавляли NaHCO₃ (2,1 г; 25,05 ммоль) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 7-фтор-3-(3-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она(1,24 г; 60%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.53 (br, 1H), 7.95 (d, 1H, J=9,9 Гц), 7.77 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.18 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.56-3.53 (m, 4Н), 2.77-2.70 (m, 6Н), 2.56 (t, 2Н, J=5,9 Гц), 1.93 (m, 2Н).

Стадия 2: получение 3-(3-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она

После растворения 7-фтор-3-(3-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-она (400 мг; 0,97 ммоль) в EtOH (5 мл) при комнатной температуре медленно по каплям добавляли Pd/C (40 мг) с последующим перемешиванием в атмосфере Н₂ в течение 7 часов. Реакционный раствор фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении с получением целевого соединения 3-(3-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она (216 мг, 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.31 (br, 1H), 7.98 (d, 1H, 7-8,7 Гц), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.05 (t, 1H, J=7,8 Гц), 6.40 (d, 1H, J=8,4 Гц), 6.30 (m, 1H), 6.25-6.22 (m, 2Н), 3.60-3.54 (br, 2Н), 3.37 (m, 4Н), 2.69 (m, 6Н), 2.50 (t, 2Н, J=5,9 Гц), 1.93-1.97 (m, 2Н).

Стадия 3: получение N-(3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)ацетамида

После растворения 3-(3-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она (320 мг; 0,84 ммоль), DMAP (103 мг; 0,84 ммоль) и ангидрида уксусной кислоты (0,24 мл; 2,52 ммоль) в CH₃Cl (8,4 мл) при комнатной температуре медленно по каплям добавляли TEA (0,35 мл; 2,52 ммоль) в реакционный раствор с последующим перемешиванием при 60°С в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения N-(3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)ацетамид а (33 мг; 10%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.51 (br, 1H), 9.79 (br, 1H), 7.78 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=7,8 Гц), 6.62 (d, 1H, J=7,8 Гц), 6.43 (s, 1Н), 3.11 (m, 4Н), 2.57-2.50 (m, 6Н), 2.41 (m, 2Н), 2.01 (s, 3H), 1.86 (m, 2Н).

Пример 21. Получение 5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 5-бром-2-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 1.46-7.38 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.66-3.64 (m, 4Н), 2.74-2.73 (m, 6Н), 2.56-2.55 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2Н).

Пример 22. Получение 6-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-5-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.32 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 1.46-7.38 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.66-3.64 (m, 4Н), 2.74-2.73 (m, 6Н), 2.56-2.55 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2Н).

Пример 23. Получение 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 5 7.50-7.47 (m, 2Н), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 4Н), 2.72-2.71 (m, 6Н), 2.55-2.54 (m, 2Н), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.92 (m, 2Н).

Пример 24. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1 (2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бромпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.18-8.17 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.76-6.64 (m, 2Н), 6.26 (s, 1H), 3.79-3.78 (m, 4Н), 2.68-2.67 (m, 6Н), 2.52-2.51 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 1.93-1.92 (m, 2Н).

Пример 25. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1, и 1 -(2-пиримидил)пиперазин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 8 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.30-8.29 (m, 2Н), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 6.48-6.47 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.08-4.07 (m, 4Н), 2.74-2.73 (m, 2Н), 2.63-2.62 (m, 4Н), 2.52-2.51 (m, 2Н), 2.42 (s, 3H), 1.92-1.91 (m, 2Н).

Пример 26. Получение 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 4-бром-3-фторбензонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.79 (br, 1H), 7.35-7.334 (m, 2Н), 7.27-7.25 (m, 1Н), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 6H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H).

Пример 27. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 4-бромбензотрифторид использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.51 (br, 1H), 7.48-7.45 (m, 2Н), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 4Н), 2.72-2.70 (m, 6Н), 2.55-2.51 (m, 2Н), 2.42 (m, 3H), 1.95-1.91 (m, 2Н).

Пример 28. Получение 2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бромбензонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.91 (br, 1H), 7.59-7.48 (m, 2Н), 7.35 (dd, 1H, J=8,0 Гц, 5,0 Гц), 7.16 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.02 (t, 1H, J=7,7 Гц), 6.92 (dd, 1H, J=11,9 Гц, 8,3 Гц), 6.28 (s, 1H), 3.52-3.49 (m, 4Н), 2.82 (m, 4Н), 2.74 (t, 2Н, J=6,2 Гц), 2.58 (t, 2Н, J=5,6 Гц), 2.43 (s, 3H), 1.92 (m, 2Н).

Пример 29. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бромтиазол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.48 (br, 1H), 7.35 (dd, 1H, J=7,8 Гц, 4,8 Гц), 7.20 (d, 1H, J=3,3 Гц), 6.93 (dd, 1H, J=11,3 Гц, 8,3 Гц), 6.57 (d, 1H, J=3,6 Гц), 6.28 (s, 1H), 3.75 (m, 4Н), 2.74-2.67 (m, 6Н), 2.53 (t, 2Н, J=6,2 Гц), 2.43 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2Н).

Пример 30. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(5-метилтиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-5-метилтиазол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (br, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.68-3.65 (m, 4Н), 2.73-2.64 (m, 6Н), 2.51 (t, 2Н, J=5,9 Гц), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (m, 2Н).

Пример 31. Получение (R)-8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1, и (R)-3-(4-фторфенил)пирролидин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 8 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.13 (br, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.69-3.60 (m, 1Н), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.78-2.46 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 4H), 1.90 (m, 2H).

Пример 32. Получение (S)-8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1, и (S)-3-(4-фторфенил)пирролидин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 8 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.16 (br, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.72-3.60 (m, 1Н), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.77-2.46 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.87 (m, 6H).

Пример 33. Получение 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 1, за исключением того, что 1-бром-4-хлорбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 1, и 2-бром-3-метил-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 1.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.41 (br, 1Н), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.34-3.32 (m, 4H), 2.70-2.69 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.37 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H).

Пример 34. Получение 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение метил-5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензоата

После растворения 5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензальдегида (24 г; 155,7 ммоль) и сульфаминовой кислоты (22,7 г; 622,8 ммоль) в диоксане (1944 мл) медленно по каплям добавляли водный раствор моногидрата дигидрофосфата натрия (0,25 М; 630 мл) и по каплям добавляли водный раствор хлорита натрия (2 М; 80 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и затем по каплям добавляли Na₂SO₃ и перемешивали в течение 10 минут. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали 1 н. HCl и водой и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении с получением смешанного раствора 5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (26 г; 100%). Раствор смеси разбавляли метанолом (1 л) и медленно по каплям добавляли серную кислоту (60 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и затем промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении с получением целевого соединения 5-фтор-2-гидрокси-3-метил-бензоата (31,28 г; 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.78 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

Стадия 2: получение метил-5-фтор-3-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)оксиУ бензоата

Метил-5-фтор-2-гидрокси-3-метил-бензоат (1,0 г; 5,43 ммоль) добавляли в CH₂Cl₂ (1 л) и по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,3 г; 8,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут и по каплям добавляли TEA (1,1 г; 10,86 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток отделяли и очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-5-фтор-3-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (1,5 г; 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.53-7.52 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

Стадия 3: получение метил-5-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-ил)-3-метилбензоата

После растворения метил-5-фтор-3-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)-бензоата (52 г; 164,4 ммоль) в ацетонитриле (822 мл) по каплям добавляли пент-4-ин-1-ол (16,6 г; 197,28 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5,77 г; 8,22 ммоль) и CuI (1,57 г; 8,22 ммоль). Затем по каплям добавляли TEA (50,0 г; 493,2 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-5-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-ил)-3-метилбензоата (24,35 г; 59%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.41 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 2Н), 2.66 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2.46 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.90 (t, J=6,0 Гц, 2Н).

Стадия 4: получение 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-она

После растворения метил-5-фтор-2-(5-гидроксипент-1-инил)-3-метил-бензоата (24,35 г; 97,3 ммоль) в смеси THF/MeOH/H₂O (320 мл/80 мл/80 мл) по каплям добавляли LiOH⋅H₂O (20,4 г; 486,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и затем разбавляли EtOAc и медленно по каплям добавляли 6 н. HCl для доведения значения рН до 1-2. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. После растворения концентрированного реакционного раствора в ацетоне (486 мл) по каплям добавляли AgNO₃ (6,1 г; 19,46 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-она (8,3 г; 36%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.76 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.75 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.68 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2.47 (s, 3H), 2.01-1.94 (m, 2Н).

Стадия 5: получение 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

После растворения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-она (5,5 г; 23,28 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (33 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она (3,9 г; 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7.32 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.50 (br, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.06-3.05 (m, 2Н), 2.46-2.36 (m, 5Н), 1.71-1.64 (m, 2Н).

Стадия 6: получение 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната

После растворения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она (3,9 г; 16,58 ммоль) в DMF (83 мл) смесь охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли MsCl (1,7 мл; 21,55 ммоль) и TEA (3,5 мл; 24,87 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната (4,42 г; 85%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.63 (br, 1H), 7.86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.25 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.35 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3.05 (s, 3H), 2.84 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2.54 (s, 3H), 2.27 (m, 2Н).

Стадия 7: получение 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната (200 мг; 0,64 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) по каплям добавляли 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl (249 мг; 0,96 ммоль) при 25°С. По каплям добавляли DIPEA (диизопропилэтиламин) (0,56 мл; 3,2 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaS₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (46 мг; 17%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.65 (br, 1Н), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.71-2.70 (m, 6H), 2.51-2.50 (m, 2H), 1.93-1.92 (m, 2H).

Пример 35. Получение 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 34, за исключением того, что 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 7 Примера 34.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.62 (br, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.64-3.63 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 6H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.94-1.93 (m, 2H).

Пример 36. Получение 6-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 34, за исключением того, что 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 7 Примера 34.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.40 (s, 1Н), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.34 (s, 3H), 3.95-3.94 (m, 4H), 2.76-2.75 (m, 2H), 2.66-2.65 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.92 (m, 2H).

Пример 37. Получение 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 34, за исключением того, что 3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 7 Примера 34.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.81 (br, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2Н), 7.18-7.05 (m, 1Н), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 2.76-2.75 (m, 6H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2H).

Пример 38. Получение 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 34, за исключением того, что 2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 7 Примера 34.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.84-7.83 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1Н), 6.56-6.55 (m, 1Н), 6.34 (s, 1H), 3.59-3.58 (m, 4H), 2.70-2.69 (m, 6H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.94-1.93 (m, 2H).

Пример 39. Получение 7-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)-фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 34, за исключением того, что 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперазина 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 7 Примера 34.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.84-7.83 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.59-3.58 (m, 4Н), 2.70-2.69 (m, 6Н), 2.55-2.53 (m, 2Н), 2.50 (s, 3H), 1.94-1.93 (m, 2Н).

Пример 40. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 34, за исключением того, что 1-(4-фторфенил)пиперазина 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 7 Примера 34.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.85-7.82 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 4Н), 6.32 (s, 1H), 3.35-3.34 (m, 4Н), 2.72-2.71 (m, 6Н), 2.53-2.52 (m, 2Н), 2.50 (s, 3H), 1.93-1.91 (m, 2Н).

Пример 41. Получение 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(4-цианофенил)-3.6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата

После растворения трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,5 г; 4,85 ммоль) и 4-бромбензонитрила (971,63 мг; 5,43 ммоль) в диоксане (48 мл) и H₂O (16 мл) по каплям добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (170,25 мг; 0,242 ммоль) и К₂СО₃ (2,01 г; 14,55 моль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 15 и охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутия-4-(4-цианофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,2 г; 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.62 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.46 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6.18 (br, 1H), 4.12 (m, 2Н), 3.66-3.63 (m, 2Н), 2.52 (m, 2Н), 1.49 (s, 9Н).

Стадия 2: получение 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (15 мл) добавляли в трет-бутил-4-(4-цианофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (1,2 г; 2,22 моль) и смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила HCl (837 мг; 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9.50 (br, 1H), 7.72 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.55 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6.57 (br, 1H), 3.79 (m, 2Н), 3.31 (m, 2Н), 2.74 (m, 2Н).

Стадия 3: получение 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

После растворения 3-(8-фтор-1 -оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-метансульфоната (150 мг; 0,52 ммоль) в DMF (2 мл) по каплям добавляли 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила HCl (221 мг, 0,79 ммоль) при 25°С. По каплям добавляли TEA (340 мг; 2,62 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила (60 мг; 29%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.63-7.60 (m, 2Н), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.30-3.28 (m, 2Н), 2.84-2.82 (m, 4Н), 2.68-2.64 (m, 2Н), 2.60-2.56 (m, 2Н), 1.96-1.92 (m, 2Н).

Пример 42. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бромфторбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.00 (br, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 6.047 (s, 1H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).

Пример 43. Получение 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)изохинолин-1(2 Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 5-бром-2-фторпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.05 (br, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.87-7.82 (M, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).

Пример 44. Получение 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)изохинолин-1(2 Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 2-бром-5-фторпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.00 (br, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H).

Пример 45. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бромбензотрифторид использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.93 (br, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.83-2.82 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).

Пример 46. Получение 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 2-бром-5-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.02 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.86-2.85 (m, 4H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H).

Пример 47. Получение 4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.22 (br, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.28-6.25 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H).

Пример 48. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бромфторбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.46 (br, 1Н), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2Н), 7.18-7.12 (m, 2Н), 6.42 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.07-3.06 (m, 2Н), 2.62-2.61 (m, 2Н), 2.56-2.50 (m, 6Н), 1.84-1.82 (m, 2Н).

Пример 49. Получение 3-(3-(4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 1-бром-4-хлорбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.13 (br, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.47-7.27 (m, 6H), 6.26 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.26-3.24 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 6H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.96-1.94 (m, 2H).

Пример 50. Получение 1'-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 2-бром-5-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.20 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2Н), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.56-3.54 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H).

Пример 51. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(2-фтор-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бром-3-фтор-1-нитробензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.27 (br, 1H), 8.04-7.92 (m, 3H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 2H), 2.05-1.61 (m, 2H).

Пример 52. Получение 2-фтор-4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бром-2-фторбензонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.16 (br, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.47.7.44 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.30-3.29 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).

Пример 53. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бром-1-фторбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.07 (br, 1Н), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.03-6.88 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.23-3.22 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 6H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H).

Пример 54. Получение 4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.03 (br, 1Н), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H).

Пример 55. Получение 2-фтор-4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бром-2-фторбензонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.99 (br, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.28-6.27 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H).

Пример 56. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(2-фтор-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бром-3-фтор-1-нитробензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) 11.22 (br, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1Н), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.29-3.28 (m, 2Н), 2.83-2.69 (m, 6Н), 2.62-2.57 (m, 2Н), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2Н).

Пример 57. Получение 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 2-бром-5-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.03 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 2H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H).

Пример 58. Получение 4-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.27 (br, 1H), 7.85-7.82 (m, 1Н), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51-7.52 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 6H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H).

Пример 59. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бром-1-фторбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) 11.14 (br, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.25-3.24 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 6H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 2H).

Пример 60. Получение 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 2-бром-5-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.06 (br, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.37-3.36 (m, 2H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.17-1.96 (m, 2H).

Пример 61. Получение 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 5-бром-2-цианопиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.25 (br, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2Н), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.35-6.34 (m, 2Н), 3.33-3.32 (m, 2Н), 2.87-2.83 (m, 4Н), 2.76-2.72 (m, 2Н), 2.51 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2Н).

Пример 62. Получение 7-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 2-бром-5-фторпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.14 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1Н), 7.47-7.34 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.85-2.84 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H).

Пример 63. Получение 7-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 5-бром-2-фторпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.28 (br, 1Н), 8.28 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 4H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H).

Пример 64. Получение 7-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 41, за исключением того, что 4-бромбензотрифторид использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 41, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 41.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.17 (br, 1Н), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.28-3.27 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 2H).

Пример 65. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоксилата

После растворения 1-Вос-пиперазина (1,0 г; 5,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (54 мл) медленно по каплям добавляли 3-фторбензойную кислоту (902 мг; 6,443 ммоль), HBTU (гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония) (2,44 г; 6,44 ммоль) и Et₃N (2,24 мл; 16,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения, трет-бутил-4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,6 г; 99%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.41-7.36 (m, 1Н), 7.18-7.10 (m, 3H), 3.72-3.41 (m, 8H), 1.47 (s, 9H).

Стадия 2: получение (3-фторфенил)(пиперазин-1-ил)метанона HCl

4 н. HCl (50 мл) добавляли в трет-бутил-4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоксилат (1,6 г; 5,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения (3-фторфенил)(пиперазин-1-ил)метанона HCl (1,28 г; 100%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 7.56-7.53 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 3.67 (br, 4H), 3.14(br,4H).

Стадия 3: получение 8-фтор-3-(3-(4-3-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2 Н)-она

После растворения 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната (200 мг; 0,64 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) по каплям добавляли (3-фторфенил)(пиперазин-1-ил)метанона HCl (234 мг; 0,96 ммоль) при 25°С. По каплям добавляли NaHCO₃ (268 мг; 3,19 ммоль) и NaI (191 мг; 1,27 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaS₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она (2,4 г; 77%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.74-3.72 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.90 (m, 2H).

Пример 66. Получение 3-(3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 65, за исключением того, что бензойную кислоту использовали вместо 3-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 65.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.41-7.32 (m, 6H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.06-4.05 (m, 2H), 3.77-3.76 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.55-2.54 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.90(m, 2H).

Пример 67. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 65, за исключением того, что 4-фторбензойную кислоту использовали вместо 3-фторбензойной кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 65.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.11-7.06 (m. 2H), 6.95-6.89 (m, 1H). 6.27 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 2H), 3.78-3.77 (m, 2H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.91-1.90 (m, 2H).

Пример 68. Получение 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение 3-(8-фтор-1-оксо-1H-изохромен-3-ил)пропионовой кислоты

После растворения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она (10,0 г; 42,33 ммоль) в ацетоне (420 мл) медленно по каплям добавляли 2,5 М реагент Джонса (68 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-фтор-1-оксо-1H-изохромен-3-ил)пропионовой кислоты (6,4 г; 61%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.84-7.72 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H).

Стадия 2: получение 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1H-изохромен-3-ил)пропионовой кислоты (1,0 г; 4,23 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/MeOH (20 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (840 г; 84%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H).

Стадия 3: получение 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (80 мг; 0,34 ммоль), 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl (106 мг; 0,41 ммоль) в DMF (25 мл) по каплям добавляли HBTU (193 мг; 0,51 ммоль). По каплям добавляли TEA (172 мг; 1,7 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-бензонитрила (24 мг; 18%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.36 (br, 1Н), 7.53-7.50 (m, 3Н), 7.22-7.19 (m, 1Н), 7.03-6.97 (m, 1Н), 6.85-6.82 (m, 1Н), 6.26 (s, 1Н), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 4H), 2.93-2.92 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H).

Пример 69. Получение 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.22 (br, 1Н), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 1Н), 7.03-7.00 (m, 1Н), 6.24-6.09 (m, 2H), 4.35 (m, 1Н), 4.15 (m, 1Н), 3.90 (m, 1Н), 3.68 (m, 1Н), 2.94 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 2H).

Пример 70. Получение 5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.57 (br, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.22 (m, 1Н), 7.11-6.97 (m, 2H), 6.30 (s, 1Н), 3.88 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.86 (m, 2H).

Пример 71. Получение 6-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.44 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J=9,3 Гц), 6.28 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 4H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H).

Пример 72. Получение 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.43 (br, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, J=8,7 Гц), 6.53 (d, 1H, J=12,6 Гц), 6.28 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=5,3 Гц), 3.67 (t, 2H, J=4,9 Гц), 3.39 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2.82 (t, 2Н, J=5,7 Гц).

Пример 73. Получение 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.54 (br, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.38 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.89 (t, 1H, J=8,6 Гц). 6.29 (s, 1H), 3.86 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.66 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=5,6 Гц), 2.83 (t, 2H, J=5,9 Гц).

Пример 74. Получение 2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.32 (br, 1H), 7.60 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.11-6.97 (m, 3Н), 6.26 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H).

Пример 75. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 1-(2-фторфенил)пиперазина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.42 (br, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.21 (d. 1H, J=7,S Гц), 7.07-6.98 (m, 4H), 6.90 (t, 1H, J=S,3 Гц), 6.26 (s, 1H), 3.86 (t, 2H, J=4,7 Гц), 3.64 (t, 2H, J=4,7 Гц), 3.07-3.05 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2.81 (t, 2H, J=5,9 Гц).

Пример 76. Получение 5-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.38 (br, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.89 (t, 2H, J=4,2 Гц), 3.69 (t, 2H, J=4,5 Гц), 3.10 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2.81 (t, 2H, J=5,6 Гц).

Пример 77. Получение 3-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 3-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (br, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=5,1 Гц), 3.65 (t, 2H, J=5,0 Гц), 3.24-3.21 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=5,9 Гц), 2.83 (t, 2H, J=6,0 Гц).

Пример 78. Получение 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.08 (br, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.91-6.80 (m, 3Н), 6.23 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=4,7 Гц), 3.61 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.00-2.99 (m, 4H), 2.92 (t, 2H, J=5,7 Гц), 2.76 (t, 2H, J=5,9 Гц).

Пример 79. Получение 4-фтор-3-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.46 (br, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.00 (m, 3Н), 6.29 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J=5,4 Гц), 2.83 (t, 2H, J=5,4 Гц).

Пример 80. Получение 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.17 (br, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.13-7.10 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=5,3 Гц), 3.63 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.94 (t, 2H, J=5,9 Гц), 2.79 (t, 2H, J=5,9 Гц).

Пример 81. Получение 4-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (br, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.21 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, J=10,8 Гц, 2,4 Гц), 6.28 (s, 1H), 3.89 (t, 2H, J=4,7 Гц), 3.70 (t, 2H, J=4,7 Гц), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=5,9 Гц), 2.82 (t, 2H, J=5,9 Гц).

Пример 82. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 4-(2-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.22 (br, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.23-6.98 (m, 6H), 6.24 (s, 1H), 5.97-5.90 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (t, 1H, J=5,6 Гц), 3.64 (t, 1H, J=5,7 Гц), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).

Пример 83. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.25 (br, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.41-6.37 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J=5,3 Гц), 2.82-2.74 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 2H).

Пример 84. Получение 3-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 3-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.31 (br, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.41 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.21 (m, 3Н), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.26-6.08 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J=5,6 Гц), 3.69 (t, 1H, J=5,6 Гц), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.52 (m, 2H).

Пример 85. Получение 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 6-фтор-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.25 (br, 1H), 8.28-8.27 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J=7,8 Гц), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 1H), 6.41-6.37 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 2H).

Пример 86. Получение 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3э,6э-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 5-фтор-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.27 (br, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.53-6.49 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J=5,6 Гц), 3.67 (t, 1H, J=5,6 Гц), 2.94 (t, 2H, J=6,6 Гц), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H).

Пример 87. Получение 2-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 2-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.41 (br, 1H), 7.57-7.50 (m, 3Н), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 4.32 (m, 1H). 4.14 (m, 1H), 3.89 (t, 1H, J=5,7 Гц), 3.69 (t, 1H, J=5,7 Гц), 2.95-2.94 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H).

Пример 88. Получение 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.35 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H).

Пример 89. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 1-(3-фторфенил)пиперазина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.68 (br, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.66-6.54 (m, 3Н), 6.29 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J=4,S Гц), 3.64 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.96 (t, 2H, J=6,0 Гц), 2.84 (t, 2H, J=6,0 Гц).

Пример 90. Получение 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.70 (br, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.84 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.67 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.97 (t, 2H, J=6,6 Гц), 2.86 (t, 2H, J=6,3 Гц).

Пример 91. Получение гидрохлорида 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1 -ил)бензонитрила вместо 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила, используемого в Примере 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.24 (br, 1H), 7.62-7.59 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 4H).

Пример 92. Получение 3-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 2'-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-4,4'-бипиридина вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.22 (br, 1H), 8.17 (d, 1H, J=4,8 Гц), 7.50 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J=4,8 Гц), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J=6,9 Гц), 6.38-6.25 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J=5,1 Гц), 3.69 (t, 1H, J=5,1 Гц), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.53 (m, 2H).

Пример 93. Получение 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила

Целевое соединение получали при использовании гидрохлорида 1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц. CDCl₃) δ 10.44 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.32-6.19 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (t, 1H, J=5,3 Гц), 3.73 (t, 1H, J=4,8 Гц), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.56 (m, 2H).

Пример 94. Получение 4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали при использовании 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.36 (br, 1H). 7.79-7.76 (m, 1H), 7.64-7.54 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.62-3.61 (m, 4H), 3.78-3.33 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 4H).

Пример 95. Получение 4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.65 (br, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.23-6.08 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 2H).

Пример 96. Получение 1'-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)ропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.04-4.03 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.01-2.68 (m, 6H).

Пример 97. Получение 5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.37 (br, 1H), 8.41-8.40 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.45-3.41 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 4H).

Пример 98. Получение 2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 7.80-7.17 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H).

Пример 99. Получение 6-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 7.80-7.17 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H).

Пример 100. Получение 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (br, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.27 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 6H), 2.79-2.75 (m, 2H).

Пример 101. Получение 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.37 (br, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.44-3.39 (m, 4H), 2.77-2.76 (m, 4H).

Пример 102. Получение 7-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 6-фтор-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.58 (br, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H).

Пример 103. Получение 7-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.83 (br, 1H), 8.41-8.38 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H).

Пример 104. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2НС1, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.71 (br, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 4.29-4.28 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 1H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H).

Пример 105. Получение 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.50 (br, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H).

Пример 106. Получение 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (br, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.27 (s, 3H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 6H), 2.79-2.75 (m, 2H).

Пример 107. Получение 4-фтор-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.39 (br, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.58-7.38 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.01-3.02 (m, 4H), 3.76-3.75 (m, 4H).

Пример 108. Получение 4-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.39 (br, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.65-3.64 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.75-2.74 (m, 4H).

Пример 109. Получение 2-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.38 (br, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.13-3.11 (m, 4H), 2.76-2.75 (m, 4H).

Пример 110. Получение 5-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2НС1, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.39 (br, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H). 7.20-7.15 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.05-3.03 (m, 4H), 2.77-2.76 (m, 4H).

Пример 111. Получение 4-фтор-3-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.59 (br, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.08-5.94 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H).

Пример 112. Получение 5-фтор-2-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.36 (br, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 5.98-5.94 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H).

Пример 113. Получение 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(2,4-дифторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2НС1, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.56 (br, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H).

Пример 114. Получение 3-фтор-5-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.73 (br, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.48-7.26 (m, 5H), 6.31 (s, 1H), 6.21-6.07 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H).

Пример 115. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.50 (br, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H).

Пример 116. Получение (R)-7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и (H)-3-(4-фторфенил)пирролидин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.55 (br, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.61-3.34 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H).

Пример 117. Получение (S)-7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и (S)-3-(4-фторфенил)пирролидин использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.55 (br, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.61-3.34 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H).

Пример 118. Получение 7-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(4-(трифторметил)фенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.40 (br, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.51-7.30 (m, 4H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H).

Пример 119. Получение 3-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2НС1, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.68 (br, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.87-6.73 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H).

Пример 120. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(3-фторфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.66 (br, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.43-7.16 (m, 1H), 6.67-6.55 (m, 2H), 6.30 (s, 3H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.82-3.60 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H).

Пример 121. Получение 7-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2'-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-4,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.66 (s, 1Н), 8.16-8.15 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.13-7.12 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.38-6.22 (m, 2H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H).

Пример 122. Получение 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.82 (br, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.93-6.82 (m, 3Н), 6.36 (s, 1H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3Н).

Пример 123. Получение 6-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.73 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.81-3.80 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 4H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 124. Получение 5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.76 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.42-3.41 (m, 4H), 3.20-2.98 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).

Пример 125. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2НС1, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.56 (br, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.01-5.89 (m, 1H), 4.28-4.27 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).

Пример 126. Получение 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.59 (br, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.54-6.50 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 4H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 127. Получение 2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.69 (br, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.17-3.16 (m, 4H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 128. Получение 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.38 (br, 1H), 7.38-7.20 (m, 3H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 4H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 129. Получение 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 6-фтор-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.42 (br, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.92-6.90 (M, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.10-5.97 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).

Пример 130. Получение 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.31 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.16-4.15 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.41 (s, 3Н).

Пример 131. Получение 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.52 (br, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.12-3.11 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.42 (s, 3Н).

Пример 132. Получение 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.91 (br, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.94-6.78 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.66-3.65 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 6H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 133. Получение 4-фтор-3-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.39 (br, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.03-3.02 (m, 4H), 2.77-2.78 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

Пример 134. Получение 4-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.30 (br, 1Н), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.78-2.72 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

Пример 135. Получение 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.28 (br, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).

Пример 136. Получение 5-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.30 (br, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.15-3.06 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

Пример 137. Получение 4-фтор-3-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.49 (br, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 138. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(2-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.14 (br, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.97-5.91 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (t, 1H, J=5,6 Гц), 3.64 (t, 1H, J=5,6 Гц), 2.97 (t, 2H, J=5,3 Гц), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 139. Получение 2-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.39 (br, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.11-5.97 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.14 (m, 1H). 3.89 (t, 1H, J=5,7 Гц), 3.69 (t, 1H, J=5,4 Гц), 2.99 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.51 (m, 2H). 2.43 (s, 3H).

Пример 140. Получение 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.52 (br, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.92-6.79 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.87-2.85 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).

Пример 141. Получение 2-фтор-4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.69 (br, 1Н), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.27-6.13 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.88 (t, 1H, J=4,5 Гц), 3.70 (t, 1H, J=4,5 Гц), 3.00 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).

Пример 142. Получение 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(3-фторфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.19 (br, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20 (q, 1H, 7-7,6 Гц), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.65-6.52 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 3.81 (t, 2H, J=4,8 Гц), 3.66 (t, 2H, 7-4,7 Гц), 3.19-3.12 (m, 4H), 3.01 (t, 2H, J=6,3 Гц), 2.90 (t, 2H, J=6,3 Гц), 2.44 (s, 3H).

Пример 143. Получение 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.36 (br, 1Н), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H). 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=7,8 Гц), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 4H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

Пример 144. Получение 8-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2'-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-4,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.42 (br, 1H), 8.17 (d, 1H, J=4,5 Гц), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J=3,9 Гц), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, 7-8,4 Гц), 6.38-6.23 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J=5,4 Гц), 3.70 (t, 1H, J=5,6 Гц), 2.99 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3Н).

Пример 145. Получение 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин-6-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.67 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.75-7.45 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.35-6.19 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.92 (t, 1H, J=5,6 Гц), 3.74 (t, 1H, J=5,6 Гц), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).

Пример 146. Получение метил-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензоата

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид метил-4-(пиперазин-1-ил)бензоата использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.97 (br, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.83 (t, 2H, J=5,1 Гц), 3.67 (t, 2H, J=4,2 Гц), 3.34-3.32 (m, 4H), 3.00 (t, 2H, J=6,3 Гц), 2.88 (t, 2H, J=6,3 Гц), 2.43 (s, 3Н).

Пример 147. Получение 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-бензойной кислоты

Целевое соединение получали согласно Примеру 19, за исключением того, что метил-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензоат использовали вместо метил-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензоата, используемого в Примере 19.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.28 (br, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3Н), 6.37 (s, 1H), 3.63-3.33 (m, 8H), 2.78 (m, 4H), 2.38 (s, 3Н).

Пример 148. Получение 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.03 (br, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H). 6.85-6.78 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 3.01-2.87 (m, 5H), 2.41 (s, 3Н), 2.01-1.79 (m. 4H).

Пример 149. Получение 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.40 (br, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7,44 (d, 1H, J=9,9 Гц), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.33 (m, 4H), 2.79 (m, 4H), 2.47 (s, 3Н).

Пример 150. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.42 (br, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 3Н), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.45-6.43 (m, 1H), 6.16-6.10 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.68 (t, 2H, J=5,4 Гц), 2.81-2.78 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3Н).

Пример 151. Получение 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.41 (br, 1Н), 8.42 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.77 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7.64 (dd, 1Н, J=9,3 Гц, 2,4 Гц), 7.44 (dd, 1Н, J=9,3 Гц, 2.4 Гц), 7.36 (dd, 1Н, J=8,7 Гц, 3,0 Гц), 6.45 (s, 1Н), 3.64 (m, 4Н), 3.46-3.41 (m, 4Н), 2.79 (m, 4Н), 2.48 (s, 3Н).

Пример 152. Получение 6-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.41 (br, 1Н), 8.51 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 7.64 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7.44 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 6.94 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 6.46 (s, 1Н), 3.71-3.61 (m, 8Н), 2.79 (m, 4Н), 2.48 (s, 3Н).

Пример 153. Получение 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.39 (br, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.44 (d, 1Н, J=9,6 Гц), 6.95 (d, 1Н, J=13,5 Гц), 6.84 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 6.45 (s, 1Н), 3.62 (m, 4Н), 3.45-3.42 (m, 4Н), 2.79 (m, 4Н), 2.48 (s, 3Н).

Пример 154. Получение 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.43 (br, 1Н), 7.74 (d, 1Н, J=13,2 Гц), 7.64 (d, 1Н, J=9,6 Гц), 7.59 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7.45 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 7.14-7.08 (m, 1Н), 6.46 (s, 1Н), 3.64 (m, 4Н), 3.15 (m, 4Н), 2.78 (m, 4Н), 2.48 (s, 3Н).

Пример 155. Получение 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.43 (br, 1Н), 7.64 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 7.44 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 7.26-7.23 (m, 2Н), 6.97-6.94 (m, 2Н), 6.45 (s, 1Н), 3.61 (m, 4Н), 3.12-3.10 (m, 4Н), 2.78 (m, 4Н), 2.47 (s, 3Н).

Пример 156. Получение 4-фтор-3-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-3-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 7.65-7.62 (m, 1Н), 7.50-7.39 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 3.63-3.62 (m, 4H), 3.02-3.01 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H), 2.50 (s, 3H).

Пример 157. Получение 4-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.42 (br, 1Н), 7.84-7.79 (m, 1Н), 7.66-7.63 (m, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1Н), 6.99-6.94 (m, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 4H), 2.79-2.78 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).

Пример 158. Получение 2-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.41 (br, 1Н), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.15-3.14 (m, 4H), 2.78-2.77 (m, 4H), 2.47 (s, 3H).

Пример 159. Получение 5-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-2-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.71 (br, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.89-3.88 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 4H), 2.99-2.97 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).

Пример 160. Получение 4-фтор-3-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-фтор-3-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.41 (br, 1Н), 7.87-7.85 (m, 2Н), 7.65-7.60 (m, 1Н), 7.49-7.42 (m, 2Н), 6.46-6.44 (m, 1Н), 6.15-6.11 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.22-3.21 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.47 (s, 3H).

Пример 161. Получение 5-фтор-2-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 5-фтор-2-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.54 (br, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1Н), 7.38-7.18 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.98-5.94 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.91-3.67 (m, 1H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 5H).

Пример 162. Получение 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(2,4-дифторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.77 (br, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1Н), 7.20-7.18 (m, 2Н), 6.83-6.80 (m, 2Н), 6.37 (s, 1Н), 6.93-6.85 (m, 1Н), 4.31-4.30 (m, 1Н), 4.11-4.10 (m, 1Н), 3.87-3.86 (m, 1Н), 3.65-3.64 (m, 1H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.83-2.82 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 5H).

Пример 163. Получение 3-фтор-5-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.53 (br, 1Н), 7.86-7.83 (m, 1Н), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.21-6.07 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.79-2.78 (m, 5H).

Пример 164. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 4-(3-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.53 (br, 1Н), 7.86-7.83 (m, 1Н), 7.42-7.39 (m, 2Н), 7.20-7.17 (m, 3Н), 6.36 (s, 1Н), 6.21-6.07 (m, 1H), 4.35-4.34 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.79-2.78 (m, 5H).

Пример 165. Получение 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.37 (br, 1Н), 8.80 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H).

Пример 166. Получение 3-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 3-фтор-5-(пиперазин-1-ил)бензонитрила использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.32 (br, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.76-3.63 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).

Пример 167. Получение 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 1-(3-фторфенил)пиперазина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.54 (br, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1Н), 7.21-7.19 (m, 2Н), 6.67-6.55 (m, 3Н), 6.36 (s, 1Н), 3.84-3.83 (m, 2Н), 3.61-3.60 (m, 2Н), 3.18-3.17 (m, 4Н), 2.98-2.96 (m, 2Н), 2.82-2.80 (m, 2Н).

Пример 168. Получение 7-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2Н)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 68, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 68, и гидрохлорид 2'-фтор-1,2,3,6-тетрагидро-4,4'-бипиридина использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 68.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.64 (br, 1Н), 8.17-8.16 (m, 1Н), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.37-6.23 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.17-4.16 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.00-2.99 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 5H).

Пример 169. Получение дигидрохлорида 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 6, за исключением того, что 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-пиколинонитрил использовали вместо 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила, используемого в Примере 6.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.41 (br, 1Н), 8.49 (d, 1Н, J=2,4 Гц), 7.75 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7.63 (dd, 1Н, J=9,3 Гц, 2,4 Гц), 7.44 (dd, 1Н, J=9,3 Гц, 2.4 Гц), 7.36 (dd, 1Н, J=8,7 Гц, 3,0 Гц), 6.45 (s, 1Н), 3.64 (m, 4Н), 3.46-3.41 (m, 4Н), 2.79 (m, 4Н), 2.48 (s, 3Н).

Пример 170. Получение 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-она

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата

После растворения 1-Вос-пиперазина (3,5 г; 22,3 ммоль) и циклогексанкарбоновой кислоты (2,0 г; 15,6 ммоль) в DMF (52 мл) медленно по каплям добавляли HBTU (8,9 г; 22,3 ммоль) и TEA (10,9 мл; 78,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (3,45 г; 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 3.57-3.31 (m, 8Н), 2.44-2.41 (m, 1Н), 1.79-1.08 (m, 19Н).

Стадия 2: получение циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона

4 н. HCl (30 мл) добавляли в да/?еда-бутил-4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (3,45 г; 11,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона HCl (2,52 г; 93%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 9.20 (br, 1Н), 3.64 (m, 4Н), 3.04 (m, 4Н), 2.56 (m, 1Н), 1.62 (m, 5H), 1.28 (m, 5H).

Стадия 3: получение 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-она

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (60 мг; 0,25 ммоль) и циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона HCl (89 мг; 0,37 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,5 мл) медленно по каплям добавляли HBTU (231 мг; 0,61 ммоль) и TEA (0,18 мл; 1,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-она (56 мг; 53%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.54 (br, 1Н), 7.54-7.52 (m, 1Н), 7.22 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 4H).

Пример 171. Получение 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту

использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.48 (br, 1Н), 7.37 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 4H).

Пример 172. Получение 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.30 (br, 1Н), 8.00-7.97 (m, 1Н), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 4H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.69-1.68 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 4H).

Пример 173. Получение 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту

использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (br, 1Н), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.77-2.76 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 4H), 1.81-1.80 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 2H).

Пример 174. Получение 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопентанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.42 (br, 1Н), 7.53-7.52 (m, 1Н), 7.22 (d, 1H, J=8,4 Гц), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.92-2.80 (m, 5H), 1.81 (m, 6H), 1.23-1.19 (m, 2H).

Пример 175. Получение 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопентанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.53 (br, 1Н), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.96-6.70 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 4H), 2.97-2.82 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.71 (m, 6H), 1.25-1.19 (m, 2H).

Пример 176. Получение 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопентанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.44 (br, 1Н), 8.00-7.97 (m, 1Н), 7.45-7.43 (m, 1Н), 7.37-7.34 (m, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.69-3.64 (m, 4Н), 3.54-3.43 (m, 4Н), 2.94-2.89 (m, 3Н), 2.79-2.77 (m, 2Н), 1.81-1.65 (m, 8Н).

Пример 177. Получение 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопентанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.35 (br, 1Н), 7.88-7.85 (m, 1Н), 7.26-7.22 (m, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 3.71-3.65 (m, 4Н), 3.54-3.44 (m, 4Н), 2.97-2.95 (m, 3Н), 2.78-2.77 (m, 2Н), 2.51 (s, 3Н), 1.82-1.80 (m, 8Н).

Пример 178. Получение 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклобутанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.30 (br, 1Н), 7.53-7.51 (m, 1Н), 7.22-7.19 (m, 1Н), 7.06-6.99 (m, 1Н), 6.25 (s, 1Н), 3.63 (m, 4Н), 3.49-3.36 (m, 4Н), 3.30-3.24 (m, 1Н), 2.92 (m, 2Н), 2.79-2.78 (m, 2Н), 2.40-2.31 (m, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 2.03-1.89 (m, 2Н).

Пример 179. Получение 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклобутанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.51 (br, 1Н), 7.37 (m, 1Н), 6.96-6.90 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 3.63 (m, 4Н), 3.49-3.45 (m, 2Н), 3.36 (m, 2Н), 3.30-3.22 (m, 1Н), 2.97 (m, 2Н), 2.81 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 2.37-2.28 (m, 2Н), 2.18-2.15 (m, 2Н), 2.03-1.89 (m, 2Н).

Пример 180. Получение 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклобутанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.51 (br, 1Н), 7.99-7.96 (m, 1Н), 7.47-7.42 (m, 1Н), 7.37-7.31 (m, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 3.65-3.61 (m, 4Н), 3.42-3.29 (m, 4Н), 3.26-3.24 (m, 1Н), 2.94-2.92 (m, 2Н), 2.78-2.74 (m, 2Н), 2.36-2.30 (m, 2Н), 2.17-2.15 (m, 2Н), 1.96-1.88 (m, 2Н).

Пример 181. Получение 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклобутанкарбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.41 (br, 1Н), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.96-2.95 (m, 2H), 2.76-2.75 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H).

Пример 182. Получение 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона HCl использовали вместо циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона HCl, используемого на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.22 (br, 1Н), 7.62-7.58 (m, 1Н), 7.34 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 7.16-7.07 (m, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 3.65 (m, 2Н), 3.48-3.44 (m, 6Н), 2.73 (m, 4Н), 1.98 (m, 1Н), 0.73-0.71 (m, 4Н).

Пример 183. Получение 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона HCl использовали вместо циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона HCl, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.26 (br, 1Н), 7.46 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.48 (m, 6H), 2.76 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 0.73 (m, 4H).

Пример 184. Получение 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона HCl использовали вместо циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона HCl, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.50 (br, 1Н), 8.00-7.97 (m, 1Н), 7.43-7.41 (m, 1Н), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H).

Пример 185. Получение 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона HCl использовали вместо циклогексил(пиперазин-1-ил)метанона HCl, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.55 (br, 1Н), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.71-3.46 (m, 8H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.02-1.01 (m, 2H), 0.83-0.82 (m, 2H).

Пример 186. Получение 8-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что изомасляную кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.23 (br, 1Н), 7.63-7.61 (m, 1Н), 7.34 (d, 1Н, J=6,0 Гц), 7.14-7.08 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 3.48-3.34 (m, 8Н), 2.88 (m, 1Н), 2.73 (m, 4Н), 1.00-0.98 (m, 6Н).

Пример 187. Получение 8-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что изомасляную кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.57 (br, 1Н), 7.39-7.35 (m, 1Н), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.15-1.13 (m, 6H).

Пример 188. Получение 7-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что изомасляную кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.49 (br, 1Н), 7.99-7.96 (m, 1Н), 7.47-7.45 (m, 1Н), 7.43-7.36 (m, 1Н), 6.28 (s, 1H), 3.70-3.63 (m, 4H), 3.51-3.44 (m, 4H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.78-2.77 (m, 3H), 1.14-1.12 (m, 6H).

Пример 189. Получение 7-фтор-3-(3-(4-изобутирилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что изомасляную кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.49 (br, 1Н), 7.87-7.83 (m, 1Н), 7.21-7.18 (m, 1Н), 6.25 (s, 1Н), 3.70-3.63 (m, 4Н), 3.51-3.43 (m, 4Н), 2.97-2.95 (m, 2Н), 2.77-2.76 (m, 3Н), 1.59 (s, 3Н), 1.14-1.12 (m, 6H).

Пример 190. Получение 8-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.57 (br, 1Н), 7.57-7.50 (m, 1Н), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 6H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 4H).

Пример 191. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.72 (br, 1Н), 7.39-7.35 (m, 1Н), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 6H), 3.59-3.47 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 4H).

Пример 192. Получение 7-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (s, 1Н), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.31-2.96 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 4H).

Пример 193. Получение 7-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 170, за исключением того, что тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту использовали вместо циклогексанкарбоновой кислоты, используемой на Стадии 1 Примера 170, и 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 170.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.45 (s, 1Н), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 3.93-3.79 (m, 4H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.94-2.93 (m, 2H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.31-2.36 (m, 5H), 2.04-1.94 (m, 4H).

Пример 194. Получение гидрохлорида 3-(3-(4-(L-аланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-карбоксилата

После растворения 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (300 мг; 1,20 ммоль), Вос-пиперазина (336 мг; 1,80 ммоль) и TBTU (тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония)(928 мг; 2,88 ммоль) в CH₂Cl₂ (12,0 мл) при комнатной температуре в реакционный раствор медленно по каплям добавляли TEA (0,84 мл; 6,0 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой, и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (440 мг; 88%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.44 (br, 1Н), 7.38-7.33 (m, 1Н), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).

Стадия 2: получение 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она

После растворения трет-бутил-4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-карбоксилата (44 мг; 1,05 ммоль) в смеси 4 н. HCl/диоксан (3 мл) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали с получением целевого соединения 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она (304 мг; 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.26 (br, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.71 (m, 8H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.76 (s, 3H).

Стадия 3: получение трет-бутил-(S)-(1-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата

После растворения 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2Н)-она (100 мг; 0,28 ммоль), N-Boc-L-аланина (80 мг; 0,42 ммоль) и TBTU (218 мг; 0,67 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,0 мл) при комнатной температуре медленно по каплям добавляли TEA (0,2 мл; 1,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-(S)-(1-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата (59 мг; 43%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.51 (br, 1Н), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.79-3.51 (m, 8H), 3.03-2.94 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 3H).

Стадия 4: получение гидрохлорида 3-(3-(4-(L-аланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Смесь 4 н. HCl/диоксан (8 мл) добавляли в трет-бутил-(S)-(1-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (59 мг; 0,12 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток фильтровали и промывали EtOAc с получением целевого соединения гидрохлорида 3-(3-(4-(L-аланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она (40 мг; 78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.27 (br, 1Н), 8.20 (br, 2Н), 7.47 (m, 1Н), 7.04-6.97 (m, 1Н), 6.38 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60-3.34 (m, 8H), 2.78 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.31 (m, 3H).

Пример 195. Получение гидрохлорида 3-(3-(4-(L-фенилаланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 194, за исключением того, что N-Boc-L-фенилаланин использовали вместо N-Boc-L-аланина, используемого на Стадии 3 Примера 194.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.26 (br, 1Н), 8.29 (br, 2Н), 7.48 (m, 1Н), 7.34-7.23 (m, 5Н), 7.05-6.98 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.66 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 8H), 3.05 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).

Пример 196. Получение гидрохлорида 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-пропилпиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 194, за исключением того, что N-Boc-L-пролин использовали вместо N-Boc-L-аланина, используемого на Стадии 3 Примера 194.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.29 (br, 1Н), 9.85 (br, 1Н), 7.50-7.46 (m, 1Н), 7.04-6.98 (m, 1Н), 6.38 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.04 (m, 8H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H).

Пример 197. Получение 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение трет-бутил-3-(4-цианофенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата

После растворения трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (800 мг; 3,77 ммоль) и 4-бромбензонитрила (824 мг; 4,52 ммоль) в толуоле (13 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (42 мг; 0,2 ммоль), XPhos (90 мг; 0,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,5 г; 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (845 мг; 71%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.49 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.78 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4.39 (m, 2Н), 3.48 (d, J=11,1 Гц, 2Н), 3.11 (m, 2Н), 2.05-1.97 (m, 2Н), 1.78 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 1.48 (s, 9Н).

Стадия 2: получение 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (10 мл) добавляли в трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (845 мг; 2,7 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl (645 мг; 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 9.34 (br, 2Н), 7.63 (d, J=6,9 Гц, 2Н), 7.01 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 4.15 (m, 2Н), 3.80 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 3.20 (d, J=12,3 Гц, 2Н), 1.95-1.86 (m, 4Н).

Стадия 3: получение метил-2-бром-6-фтор-3-метилбензоата

После растворения 2-бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты (99 г; 424,83 ммоль) в DMF (1,2 л) добавляли K₂CO₃ (176,2 г; 1,27 моль) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. В реакционный раствор медленно по каплям добавляли MeI (56 мл; 849,67 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-2-бром-6-фтор-3-метилбензоата (93 г; 89%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.29-7.24 (m, 1Н), 7.03-6.97 (m, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 2.39 (s, 3Н).

Стадия 4: получение метил-6-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)-3-метилбензоата

После растворения метил-2-бром-6-фтор-3-метилбензоата (72 г; 291,43 ммоль) в CH₃CN (970 мл) добавляли пент-4-ин-1-ол (41 мл; 437,14 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (10,2 г; 14,57 ммоль) и CuI (5,6 г; 29,14 ммоль). По каплям добавляли TEA (162 мл; 1,16 моль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-6-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)-3-метилбензоата (13 г; 18%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.27-7.19 (m, 1Н), 6.97-6.91 (m, 1Н), 3.95 (s, 3Н), 3.83-3.81 (m, 2Н), 2.60 (t, J=6,3 Гц, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.90-1.84 (m, 2Н).

Стадия 5: получение 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-она

После растворения метил-6-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)-3-метилбензоата (13 г; 51,94 ммоль) в смеси THF/MeOH/H₂O (230 мл/60 мл/60 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (13,1 г; 311,66 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и затем разбавляли EtOAc и медленно по каплям добавляли 6 н. HCl для доведения значения рН до 1-2. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. После растворения концентрированного реакционного раствора в ацетоне (260 мл) по каплям добавляли AgNO₃ (3,24 г; 10,39 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-она (9,9 г; 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.05-6.99 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 3.75 (m, 2Н), 2.70-2.65 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н), 2.03-1.97 (m, 2Н).

Стадия 6: получение 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

После растворения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-она (4,1 г; 17,55 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (100 мл) эту смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она (3,2 г; 78%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.27 (br, 1Н), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.02-6.96 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 4.57 (br, 1Н), 3.44 (m, 2Н), 2.56-2.50 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.82-1.75 (m, 2Н).

Стадия 7: получение 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната

После растворения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она (3,2 г; 13,6 ммоль) в DMF (68 мл) смесь охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли MsCl (1,37 мл; 17,68 ммоль) и TEA (2,84 мл; 20,4 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при 25°С в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната (2,28 г; 54%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.36 (br, 1Н), 7.49-7.45 (m, 1Н), 7.04-6.98 (m, 1Н), 6.36 (s, 1Н), 4.23 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.61 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2.39 (m, 3Н), 2.10-2.00 (m, 2Н).

Стадия 8: получение 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила

После растворения 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната (0,1 г; 0,032 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляли 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl (0,13 г; 0,45 ммоль) при 25°С.

Добавляли NaHCO₃ (134 мг; 1,6 ммоль) и NaI (96 мг; 0,64 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaS₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила (10 мг; 7%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (br, 1Н), 7.48-7.45 (m, 2Н), 7.36-7.35 (m, 1Н), 6.94-6.90 (m, 1Н), 6.79-6.76 (m, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 3.47-3.41 (m, 4Н), 2.78-2.74 (m, 2Н), 2.59-2.55 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.07-1.76 (m, 6Н), 1.57-1.56 (m, 2Н).

Пример 198. Получение 8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 1-бром-4-фторбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.51 (br, 1Н), 7.35-7.31 (m, 1Н), 6.96-6.87 (m, 3Н), 6.79-6.74 (m, 2Н), 6.27 (s, 1Н), 3.36-3.24 (m, 4H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 4H), 1.65-1.64 (m, 2H).

Пример 199. Получение 6-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 6-бромникотинонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.39-8.38 (m, 1Н), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 4H), 2.79-2.78 (m, 2H), 2.56-2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H).

Пример 200. Получение 5-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 5-бромпиколинонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.43 (br, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.00-2.97 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 5H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.63-1.61 (m, 2H).

Пример 201. Получение 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 1-бром-4-хлорбензол использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.42 (s, 1Н), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.39-6.89 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.44-3.25 (m, 6H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 4H).

Пример 202. Получение 8-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 5-бром-2-фторпиридин использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (br, 1Н), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23-7.22 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 4H).

Пример 203. Получение 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 6-бромникотинонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197, и 2-бром-6-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 197.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.26 (br, 1Н), 8.46 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 4H).

Пример 204. Получение 6-(8-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 197, за исключением того, что 6-бромникотинонитрил использовали вместо 4-бромбензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 197, и 2-бром-5-фторбензойную кислоту использовали вместо 2-бром-6-фтор-3-метилбензойной кислоты, используемой на Стадии 3 Примера 197.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.57 (br, 1Н), 8.47 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7.85-7.81 (m, 1Н), 7.78-7.74 (m, 1Н), 7.69-7.64 (m, 1Н), 7.59-7.52 (m, 1Н), 6.80 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 6.43 (s, 1Н), 3.91 (m, 2Н), 3.34 (m, 2Н), 3.10-3.06 (m, 2Н), 2.62-2.57 (m, 2Н), 2.42-2.37 (m, 2Н), 1.84-1.79 (m, 4Н), 1.48-1.46 (m, 2Н).

Пример 205. Получение 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-никотинонитрила

Стадия 1: получение метил-5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензоата

После растворения 5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензальдегида (24 г; 155,7 ммоль) и NH₂SO₃H (22,7 г; 622,8 ммоль) в диоксане (1,9 л) медленно по каплям добавляли водный раствор NaH₂PO₄⋅Н₂О (0,25 М; 630 мл) и по каплям добавляли водный раствор NaClO₂ (2 M; 80 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут и затем добавляли Na₂SO₃ и перемешивали в течение 10 минут. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали 1 н. HCl и водой и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении с получением смешанного раствора 5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (26 г; 100%). Раствор смеси разбавляли метанолом (1 л) и медленно по каплям добавляли серную кислоту (60 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и затем промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄ фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении с получением целевого соединения метил-5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензоата (31,28 г; 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.78 (s, 1Н), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

Стадия 2: получение метил-5-фтор-3-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)-бензоата

Метил-5-фтор-2-гидрокси-3-метилбензоат (1,0 г; 5,43 ммоль) добавляли в CH₂Cl₂ (1 л) и по каплям добавляли Tf₂O (2,3 г; 8,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 минут и по каплям добавляли TEA (1,1 г; 10,86 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой и органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток отделяли и очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-5-фтор-3-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (1,5 г; 87%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.53-7.52 (m, 1Н), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).

Стадия 3: получение метил-5-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)-3-метилбензоата

После растворения метил-5-фтор-3-метил-2-(((трифторметил)сульфонил)окси)-бензоата (52 г; 164,4 ммоль) в CH₃CN (822 мл) добавляли пент-4-ин-1-ол (16,6 г; 197,28 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5,77 г; 8,22 ммоль) и CuI (1,57 г; 8,22 ммоль). По каплям добавляли TEA (50,0 г; 493,2 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-5-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)-3-метилбензоата (24,35 г; 59%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.41 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.10 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 3.91 (s, 3Н), 3.88-3.86 (m, 2Н), 2.66 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2.46 (s, 3Н), 2.08 (m, 1Н), 1.90 (t, J=6,0 Гц, 2H).

Стадия 4: получение 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-она

После растворения метил-5-фтор-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)-3-метилбензоата (24,35 г; 97,3 ммоль) в смеси THF/MeOH/H₂O (320 мл/80 мл/80 мл) добавляли LiOH⋅H₂O (20,4 г; 486,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении, и затем разбавляли EtOAc и медленно по каплям добавляли 6 н. HCl для доведения значения рН до 1-2. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. После растворения концентрированного реакционного раствора в ацетоне (486 мл) добавляли AgNO₃ (6,1 г; 19,46 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-она (8,3 г; 36%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.76 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (m, 1Н), 6.38 (s, 1Н), 3.75 (t, J=6,0 Гц, 2Н), 2.68 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 2.47 (s, 3Н), 2.01-1.94 (m, 2Н).

Стадия 5: получение 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

После растворения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-она (5,5 г; 23,28 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (33 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она (3,9 г; 71%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 7.53 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 6.27 (s, 1Н), 4.50 (br, 1Н), 4.05-4.03 (m, 1Н), 3.06-3.05 (m, 2Н), 2.46-2.36 (m, 5Н), 1.71-1.64 (m, 2Н).

Стадия 6: получение 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната

После растворения 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она (3,9 г; 16,58 ммоль) в DMF (83 мл) смесь охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли MsCl (1,7 мл; 21,55 ммоль) и TEA (3,5 мл; 24,87 ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната (4,42 г; 85%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.63 (br, 1Н), 7.86 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 7.25 (d, J=9,0 Гц, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 4.35 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3.05 (s, 3Н), 2.84 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2.54 (s, 3Н), 2.27 (m, 2Н).

Стадия 7: получение 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

После растворения 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфоната (100 мг; 0,32 ммоль) в CH₃CN (3,2 мл) по каплям добавляли 6-(3,8-диазабицикло[3,2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl (134 мг; 0,41 ммоль) при 25°С. Добавляли Na₂CO₃ (169 мг; 1,59 ммоль) и NaI (143 мг; 0,96 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила (9,4 мг; 7%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.63 (br, 1Н), 8.47 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7.84-7.82 (m, 1Н), 7.64-7.61 (m, 1Н), 7.46-7.43 (m, 1Н), 6.80 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 6.43 (s, 1Н), 3.92 (m, 2Н), 3.34 (m, 2Н), 3.10-3.06 (m, 2Н), 2.63-2.60 (m, 2Н), 2.49 (s, 3Н), 2.40 (m, 2Н), 1.84-1.82 (m, 4Н), 1.48-1.46 (m, 2Н).

Пример 206. Получение 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

Стадия 1: получение 3-(8-фтор-1-оксо-1Н-изохромен-3-ил)пропионовой кислоты

После растворения 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она (10,0 г; 42,33 ммоль) в ацетоне (420 мл) медленно по каплям добавляли 2,5 М реагента Джонса (68 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(8-фтор-1-оксо-1Н-изохромен-3-ил)пропионовой кислоты (6,4 г; 61%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.84-7.72 (m, 2Н), 7.60-7.55 (m, 1Н), 7.39-7.29 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 2H).

Стадия 2: получение 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропионовой кислоты

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1Н-изохромен-3-ил)пропионовой кислоты (1,0 г; 4,23 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (20 мл) эту смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (840 г; 84%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.61-7.54 (m, 1Н), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H).

Стадия 3: получение 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (100 мг; 0,42 ммоль) и 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 2HCl (165 мг; 0,51 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HBTU (243 мг; 0,64 ммоль). По каплям добавляли TEA (0,18 мл; 1,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила (30 мг; 16%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.25 (br, 1Н), 8.43 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7.87-7.86 (m, 1Н), 7.61-7.54 (m, 1Н), 7.30 (d, 1Н, J=7,8 Гц), 7.09-7.03 (m, 1Н), 6.83 (d, 1Н, J=9,0 Гц), 6.38 (s, 1Н), 4.64 (m, 1Н), 4.50 (m, 1Н), 4.12-4.10 (m, 2Н), 3.02-2.94 (m, 2Н), 2.75 (m, 4Н), 1.91-1.58 (m, 4Н).

Пример 207. Получение 6-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.99 (br, 1Н), 8.36 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7.63-7.59 (m, 1Н), 7.35-7.31 (m, 1Н), 6.87-6.80 (m, 1Н), 6.49 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 6.37 (s, 1Н), 4.92 (m, 1Н), 4.39 (m, 1Н), 4.18 (d, 1Н, J=11,7 Гц), 3.93 (d, 1Н, J=12,3 Гц), 3.22 (d, 1Н, J=12,0 Гц), 3.01-2.99 (m, 3Н), 2.89-2.87 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 1.99-1.94 (m, 2Н), 1.85-1.73 (m, 2Н).

Пример 208. Получение 8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.95 (br, 1Н), 7.34-7.30 (m, 1Н), 6.94-6.83 (m, 3Н), 6.71-6.66 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.88 (m, 1Н), 4.32 (m, 1Н), 3.34-3.31 (m, 2Н), 3.02-2.94 (m, 3Н), 2.84-2.77 (m, 3Н), 2.41 (s, 3Н), 1.94-1.92 (m, 4Н).

Пример 209. Получение 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.91 (br, 1Н), 7.47-7.44 (m, 2Н), 7.26 (m, 1Н), 6.85-6.78 (m, 1Н), 6.71-6.69 (m, 2Н), 6.37 (s, 1Н), 4.92 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.12-2.80 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.05-1.81 (m, 4H).

Пример 210. Получение 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.29 (br, 1Н), 7.45-7.40 (m, 1Н), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 4H).

Пример 211. Получение 8-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1Н-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 3HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.28 (br, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.41 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.32 (s, 1Н), 4.64 (m, 1Н), 4.48 (m, 1Н), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 6H), 2.32 (s, 3Н), 1.87-1.77 (m, 4H).

Пример 212. Получение 8-фтор-3-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1Н-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 3HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.30 (br, 1H), 8.07 (d, 1Н, J=3,0 Гц), 7.52-7.46 (m, 1Н), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.91-1.67 (m, 4H).

Пример 213. Получение 4-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.41 (br, 1H), 7.60-7.54 (m, 3Н), 7.35 (d, 1H, J=9,9 Гц), 6.88-6.85 (m, 2Н), 6.39 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2Н), 2.83-2.78 (m, 6Н), 2.42 (s, 3Н), 1.89-1.73 (m, 4Н).

Пример 214. Получение 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.64 (br, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=6,9 Гц), 7.63 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7.18 (d, 1H, J=10,2 Гц), 6.52 (d, 1H, J=9,0 Гц), 6.37 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.31-4.23 (m, 2Н), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 3Н), 2.81 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 1.98 (m, 2Н), 1.87-1.71 (m, 2Н).

Пример 215. Получение 7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.43 (br, 1H), 7.61 (d, 1H, J=9,9 Гц), 7.39 (d, 1H, J=9,9 Гц), 7.03-6.98 (m, 2Н), 6.80 (m, 2Н), 6.41 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2Н), 2.77-2.64 (m, 6Н), 2.43 (s, 3Н), 1.86-1.76 (m, 4Н).

Пример 216. Получение 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.41 (br, 1H), 7.61 (d, 1H, J=9,0 Гц), 7.37 (d, 1H, J=9,3 Гц), 7.20-7.17 (m, 2Н), 6.81-6.78 (m, 2Н), 6.40 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.47 (m, 2Н), 2.77-2.67 (m, 6Н), 2.42 (s, 3Н), 1.81-1.76 (m, 4Н).

Пример 217. Получение 7-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 3HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.41 (br, 1Н), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.89-2.64 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 4H).

Пример 218. Получение 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.44 (br, 1Н), 8.47 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=9,3 Гц), 6.41 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.91-1.58 (m, 4H).

Пример 219. Получение 7-фтор-3-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-5-метил-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206, и 3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 3HCl использовали вместо 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 3 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.44 (br, 1H), 8.06 (d, 1H, J=3,0 Гц), 7.61 (d, 1H, J=9,3 Гц), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, 1Н, J=9,3 Гц), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.64 (m, 1Н), 4.50-4.48 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2Н), 2.81-2.76 (m, 6Н), 2.42 (s, 3Н), 1.90-1.66 (m, 4Н).

Пример 220. Получение 6-(8-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 206, за исключением того, что 7-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-он использовали вместо 8-фтор-3-(3-гидроксипропил)-1H-изохромен-1-она, используемого на Стадии 1 Примера 206.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.40 (br, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2,1 Гц), 7.88-7.84 (m, 1Н), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J=9,3), 6.42 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.76 (m, 4H), 1.88-1.58 (m, 4H).

Пример 221. Синтез 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилата

После растворения трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (70,0 г; 0,38 моль) и 4-бромбензонитрила (82 г; 0,45 моль) в толуоле (1,5 л) добавляли Pd(OAc)₂ (8,4 г; 0,04 моль), XPhos (9,0 г; 0,02 моль) и Cs₂CO₃ (147 г; 0,45 моль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбоксилата (90 г; 83%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.53-7.50 (m, 2Н), 6.87-6.85 (m, 2Н), 3.60-3.57 (m, 4Н), 3.33-3.29 (m, 4Н), 1.49 (s, 9Н).

Стадия 2: получение 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (1400 мл) добавляли в трет-бутил-4-(4-цианофенил)-пиперазин-1-карбоксилат (80 г; 0,28 моль) и эту смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl (72 г; 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9.46 (br, 1H), 7.67-7.64 (m, 2Н), 7.11-7.08 (m, 2Н), 3.61-3.59 (m, 4Н), 3.19 (m, 4Н).

Стадия 3: получение метил-2-бромникотината

После растворения 2-бромникотиновой кислоты (10 г; 49,5 ммоль) в DMF (165 мл) добавляли K₂CO₃ (20,5 г; 148,5 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. В реакционный раствор медленно по каплям добавляли Mel (14,1 г; 99,0 ммоль) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении с получением целевого соединения метил-2-бромникотината (9,65 г; 90%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₂) δ 8.49-8.47 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 3.96 (s, 3Н).

Стадия 4: получение метил-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)никотината

После растворения метил-2-бромникотината (9,65 г; 44,67 ммоль) в CH₃CN (220 л) добавляли 4-пентин-1-ол (4,51 г; 53,60 ммоль), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (1,57 г; 2,23 ммоль) и Cul (425 мг; 2,23 ммоль). По каплям добавляли TEA (13,56 г; 134,01 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Концентрат разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения метил-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)никотината (8,0 г; 82%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.68-8.66 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3Н), 3.88-3.86 (m, 2Н), 2.69-2.65 (m, 2Н), 2.17 (br, 1H), 1.96-1.90 (m, 2Н).

Стадия 5: получение 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она

После растворения метил-2-(5-гидроксипент-1-ин-1-ил)никотината (8,0 г; 36,49 ммоль) в смеси THF/MeOH/вода (100 мл/25 мл/25 мл) добавляли LiOH⋅Н₂О (7,66 г; 182,45 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и затем разбавляли EtOAc и медленно по каплям добавляли 6 н. HCl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. После растворения концентрированного реакционного раствора в ацетоне (25 мл) добавляли AgNO₃ (312 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и затем перегоняли при пониженном давлении для удаления растворителя. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (300 мг; 4%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1Н), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).

Стадия 6: получение 3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)-пропилметансульфоната

После растворения 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (300 мг; 1,46 ммоль) в DMF (7 мл) по каплям добавляли MsCl (217 мг; 1,90 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли TEA (2,21 г; 2,19 ммоль) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропилметансульфоната (150 мг; 36%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.95-8.93 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.74-2.68 (m, 2Н), 2.08-2.04 (m, 2Н).

Стадия 7: получение 4-(4-(3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения 3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)-пропилметансульфоната (150 мг; 0,53 ммоль) в CH₃CN (11 мл) добавляли 4-(пиперазин-1-ил)-бензонитрила 2HCl (223 мг; 0,8 ммоль), NaHCO₃ (223 мг; 2,65 ммоль) и NaI (159 мг; 1,06 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 4-(4-(3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (160 мг; 81%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2Н), 7.01-6.98 (m, 2Н), 6.69 (s, 1Н), 3.32-3.19 (m, 4H), 2.66-2.38 (m, 6H), 1.87-1.82 (m, 2H).

Стадия 8: получение 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения 4-(4-(3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрила (160 г; 0,43 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (20 мл) эту смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (121 мг; 75%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2Н), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2Н), 6.53 (s, 1H), 3.59-3.57 (m, 4Н), 2.81-2.72 (m, 6Н), 2.58-2.54 (m, 2Н), 1.96-1.95 (m, 2Н).

Пример 222. Синтез 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Стадия 1: получение 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она

После растворения пент-4-ин-1-ола (5,0 г; 59,44 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 л) добавляли 2-бромникотиновую кислоту (16 г; 65,38 ммоль), Cul (1,13 г; 5,94 ммоль), MeONa (3,21 г; 59,44 ммоль) и NaOH (2,38 г; 59,44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 48 часов и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Концентрат разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc с получением целевого соединения 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (2,1 г; 17%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2Н), 2.65-2.60 (m, 2Н), 1.84-1.77 (m, 2Н).

Стадия 2: получение 7-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

После растворения 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (2,1 г; 10,23 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/MeOH (1000 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 7-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она(1,0 г; 48%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.54 (s, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.59-4.57 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H).

Стадия 3: получение 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-пропилметансульфоната

После растворения 7-(3-гидроксипропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (420 мг; 2,06 ммоль) в DMF (10 мл) по каплям добавляли MsCl (0,366 мл; 4,74 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут По каплям добавляли TEA (1,1 мл; 8,24 ммоль) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения, 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропилметансульфоната (53 мг; 9%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.60 (s, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1Н), 7.43-7.72 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3Н), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H).

Стадия 4: получение 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

После растворения 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил-метансульфоната (50 мг; 0,177 ммоль) в CH₃CN (5 мл) добавляли 6-(пиперазин-1-ил)-никотинонитрила 3HCl (69 мг; 0,266 ммоль), NaHCO₃ (74 мг; 0,885 ммоль) и NaI (53 мг; 0,354 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила (17 мг; 26%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.96-3.95 (m, 4Н), 2.83-2.79 (m, 2Н), 2.70-2.68 (m, 4Н), 2.58-2.55 (m, 2Н), 1.96-1.95 (m, 2Н).

Пример 223. Получение 7-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 222, за исключением того, что 1-(4-фторфенил)пиперазина 2HCl использовали вместо 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 4 Примера 222.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 3.35-3.34 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 6H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 2H).

Пример 224. Получение 7-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 222, за исключением того, что 1-(3-фторфенил)пиперазина 2HCl использовали вместо 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 4 Примера 222.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 7.34-7.18 (m, 2Н), 6.73-6.62 (m, 2Н), 6.53 (s, 1H), 3.47-3.43 (m, 4Н), 2.80-2.74 (m, 6Н), 2.57-2.54 (m, 2Н), 1.96-1.95 (m, 2Н).

Пример 225. Получение 4-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 222, за исключением того, что 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl использовали вместо 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 4 Примера 222.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.01 (br, 1H), 8.86-8.84 (m, 1H), 8.55 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.51-7.48 (m, 2Н), 7.34-7.30 (m, 1Н), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 6H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H).

Пример 226. Получение 5-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 222, за исключением того, что 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила 3HCl использовали вместо 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 4 Примера 222.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.87-8.85 (m, 1H), 8.56-8.53 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.65-3.64 (m, 4H), 2.76-2.75 (m, 6H), 2.59-2.58 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H).

Пример 227. Получение 7-(3-(4-(2-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 222, за исключением того, что 1-(2-фторпиридин-4-ил)пиперазина 3HCl использовали вместо 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 3HCl, используемого на Стадии 4 Примера 222.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.12 (br, 1H), 8.87-8.53 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, 7-7,8 Гц), 8.00 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.78-6.77 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 4Н), 2.82-2.78 (m, 2Н), 2.69 (m, 4Н), 2.58-2.54 (m, 2Н), 1.96 (m, 2Н).

Пример 228. Синтез 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Стадия 1: получение 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4.3-b]пиридин-5-она

После растворения пент-4-ин-1-ола (2,52 г; 30 ммоль) в диоксане (500 мл) добавляли 2-бромникотиновую кислоту (8,15 г; 33 ммоль), CuI (571 мг; 3,0 ммоль), MeONa (1,62 мг; 30 ммоль) и NaOH (1,2 мг; 30 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 15 часов и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Концентрат разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из EtOAc с получением целевого соединения 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (3,1 г; 50%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H).

Стадия 2: получение 3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)-пропилметансульфоната

После растворения 7-(3-гидроксипропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (3,77 г; 18,37 ммоль) в DMF (92 мл) по каплям добавляли MsCl (4,84 г; 42,25 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 минут. По каплям добавляли TEA (7,44 г; 73,48 ммоль) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропилметансульфоната (2,8 г; 55%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.95-8.93 (m, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1Н), 6.72 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2Н), 3.19 (s, 3Н), 2.74-2.68 (m, 2Н), 2.08-2.04 (m, 2Н).

Стадия 3: получение 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5H-пирано[4.3-b]пиридин-5-она

После растворения 3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)-пропилметансульфоната (100 мг; 0,353 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляли 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl (146 мг; 0,494 ммоль), NaHCO₃ (148 мг; 1,765 ммоль) и Nal (106 мг; 0,706 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-она (78 мг; 54%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.88-8.86 (m, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.74-1.71 (m, 2H).

Стадия 4: получение 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1.]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

7-(3-(3-(4-Хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5H-пирано[4,3-b]пиридин-5-он (78 мг; 0,198 ммоль) добавляли в 7 н. NH₃ (в МеОН, 20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученное твердое вещество подвергали колоночной хроматографии и затем перекристаллизовывали из метанола с получением целевого соединения 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (34 мг; 44%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2Н), 7.19-7.16 (m, 2Н), 6.77-6.74 (m, 2Н), 6.51 (s, 1H), 3.46-3.45 (m, 2Н), 3.40-3.29 (m, 4Н), 2.82-2.80 (m, 2Н), 2.59-2.57 (m, 2Н), 2.07-1.84 (m, 6Н).

Пример 229. Получение 5-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 228, за исключением того, что 5-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиколинонитрила 3HCl использовали вместо 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 228.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.55-8.53 (m, 1H), 8.13-8.12 (ш, 1H), 8.04-8.01 (ш, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.55-3.43 (m, 4Н), 2.87-2.83 (m, 2Н), 2.60-2.58 (m, 2Н), 2.09-2.08 (m, 2Н), 1.95-1.94 (m, 2Н), 1.84-1.82 (m, 2Н), 1.63-1.62 (m, 2Н).

Пример 230. Получение 7-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 228, за исключением того, что 3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl использовали вместо 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 228.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.68 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, 7-7,2 Гц), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 2Н), 6.80-6.76 (m, 2Н), 6.47 (s, 1H), 3.33-3.27 (m, 4Н), 2.82-2.79 (m, 2Н), 2.67-2.62 (m, 2Н), 2.42-2.37 (m, 2Н), 1.84-1.80 (m, 4Н), 1.64-1.62 (m, 2Н).

Пример 231. Получение 7-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 228, за исключением того, что 3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 3HCl использовали вместо 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 228.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.72 (br, 1H), 8.85 (d, 1H, J=4,5 Гц), 8.41 (d, 1H, J=8,4 Гц), 8.06 (d, 1H, J=3,0 Гц), 7.45-7.38 (m, 2Н), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.70-3.66 (m, 2Н), 3.34 (m, 2Н), 2.95-2.82 (m, 2Н), 2.68-2.63 (m, 2Н), 2.43-2.38 (m, 2Н), 1.85-1.81 (m, 4Н), 1.55-1.53 (m, 2Н).

Пример 232. Получение 6-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 228, за исключением того, что 6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрила 3HCl использовали вместо 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.Цоктана 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 228.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.72 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.46 (s, 1Н), 8.41 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.82 (d, 1H, J=8,7 Гц), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.79 (d, 1H, J=8,7 Гц), 6.48 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 2H).

Пример 233. Получение 7-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 228, за исключением того, что 3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 3HCl использовали вместо 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 228.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.86-8.84 (m, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2Н), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 6Н), 2.84-2.82 (m, 2Н), 2.59-2.57 (m, 2Н), 2.07-1.65 (m, 6Н).

Пример 234. Получение 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6',-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила

Стадия 1: получение треот-бутил-6-циано-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата

После растворения трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (2 г; 6,47 ммоль) и 5-бромпиколинонитрила (1,42 г; 7,76 ммоль) в диоксане (65 мл) и Н₂О (22 мл) по каплям добавляли Pd(PPh₃)₄ (227 мг; 0,32 ммоль) и K₂CO₃ (2,7 г; 19,41 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов и охлаждали до комнатной температуры. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-6-циано-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилата (1,25 г; 68%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 6.26 (br, 1H), 4.14 (m, 2Н), 3.69-3.65 (m, 2Н), 2.53 (m, 2Н), 1.49 (s, 9Н).

Стадия 2: получение 1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила 2HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (11 мл) добавляли в трет-бутил-6-циано-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-карбоксилат (1,25 г; 4,38 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения 1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила 2HCl (0,76 г; 79%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9.46 (br, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 6.56 (br, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.73 (m, 2H).

Стадия 3: получение 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила

После растворения 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил-метансульфоната (50 мг; 0,177 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила 2HCl (69 мг; 0,266 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли NaHCO₃ (74 мг; 0,885 ммоль) и NaI (53 мг; 0,354 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором Na₂S₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения Г-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрила (7 мг; 11%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (m, 1H), 8.85-8.82 (m, 2Н), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.33-3.32 (m, 2Н), 2.88-2.76 (m, 6Н), 2.65-2.61 (m, 2Н), 1.98-1.97 (m, 2Н).

Пример 235. Получение 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 234, за исключением того, что 6-бромникотинонитрил использовали вместо 5-бромпиколинонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 234.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (s, 1H), 8.86-8.24 (m, 2Н), 8.56-8.54 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.38-3.37 (m, 2Н), 2.89-2.88 (m, 4Н), 2.79-2.75 (m, 2Н), 2.65-2.61 (m, 2Н), 2.01-1.99 (m, 2Н).

Пример 236. Получение 7-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 234, за исключением того, что 1-бром-4-фторбензол использовали вместо 5-бромпиколинонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 234.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.46 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2Н), 7.33-7.29 (m, 1Н), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.26-3.25 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 6H), 2.62-2.57 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 2H).

Пример 237. Получение 7-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 234, за исключением того, что 4-бром-2-фторпиридин использовали вместо 5-бромпиколинонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 234.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.52 (br, 1H), 8.86-8.85 (m, 1H), 8.58 (d, 1H, J=6,6 Гц), 8.17 (d, 1H, J=5,4 Гц), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 2Н), 2.86-2.84 (m, 2Н), 2.80-2.76 (m, 4Н), 2.64-2.60 (m, 2Н), 2.01-1.97 (m, 2Н).

Пример 238. Получение 7-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 234, за исключением того, что 1-бром-3-фторбензол использовали вместо 5-бромпиколинонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 234.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.55 (br, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.58 (d, 1H, J=8,1 Гц), 7.34-7.25 (m, 3Н), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.15 (m, 1H), 3.27 (m, 2Н), 2.84-2.77 (m, 6Н), 2.60-2.58 (m, 2Н), 1.98 (m, 2Н).

Пример 239. Получение 4-(1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 234, за исключением того, что 4-бромбензонитрил использовали вместо 5-бромпиколинонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 234.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.61 (s, 1Н), 8.85 (d, 1H, J=4,2 Гц), 8.42 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.64-2.58 (m, 6H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H).

Пример 240. Получение 7-(3-(3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 234, за исключением того, что 4-бромпиридин использовали вместо 5-бромпиколинонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 234.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.49-11.48 (m, 1H), 8.86-8.84 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 3Н), 7.34-7.29 (m, 3Н), 6.53 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.31-3.29 (m, 2Н), 2.85-2.59 (m, 6Н), 2.00-1.96 (m, 2Н).

Пример 241. Синтез 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

Стадия 1: получение пент-4-иновой кислоты

После растворения пент-4-ин-1-ола (10,0 г; 118,9 ммоль) в ацетоне (500 мл) медленно по каплям добавляли 2,5 М реагент Джонса (118 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении, разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из Et₂O с получением целевого соединения пент-4-иновой кислоты (11,6 г; 100%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 2.63-2.60 (m, 2Н), 2.53-2.52 (m, 2Н), 2.00 (s, 1Н).

Стадия 2: получение 4-(4-(пент-4-иноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения пент-4-иновой кислоты (5,0 г; 50,97 ммоль), 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl (15,91 г; 61,16 ммоль) и HBTU (29,07 г; 76,46 ммоль) в CH₂Cl₂ (25 мл) в реакционный раствор по каплям добавляли TEA (25,8 г; 254,85 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 4-(4-(пент-4-иноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (11,8 г; 87%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7.53-7.50 (m, 2Н), 6.87-6.84 (m, 2Н), 3.80-3.77 (m, 2Н), 3.67-3.63 (m, 2Н), 3.85-3.31 (m, 4Н), 2.63-2.59 (m, 4Н).

Стадия 3: получение 4-(4-(3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1 -ил)бензонитрила

После растворения 4-(4-(пент-4-иноил)пиперазин-1-ил)-бензонитрила (2,0 г; 7,48 ммоль) в CH₃CN добавляли 2-бромникотиновую кислоту (2,03 г; 8,23 ммоль), CuI (143 мг; 0,75 ммоль), MeONa (404 мг; 7,48 ммоль) и NaOH (299 мг; 7,48 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 80°С в течение 2 суток и фильтровали через целит и фильтрат концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Концентрат разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 4-(4-(3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензо нитрила (150 мг; 10%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.95 (br, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 2Н), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 2Н), 6.49 (s, 1H), 3.81-3.78 (m, 2Н), 3.69-3.65 (m, 2Н), 3.39-3.32 (m, 4Н), 3.03-2.98 (m, 2Н), 2.85-2.80 (m, 2Н).

Стадия 4: получение 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила

После растворения 4-(4-(3-(5-оксо-5H-пирано[4,3-b]пиридин-7-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрила (160 г; 0,43 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/МеОН (20 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем полученный таким способом продукт концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения, 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила (20 мг; 12%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.53 (br, 1H), 8.85-8.84 (m, 1Н), 8.43-8.41 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2Н), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 2Н), 6.51 (s, 1H), 3.62-3.61 (m, 4Н), 3.39-3.34 (m, 4Н), 2.82-2.80 (m, 4Н).

Пример 242. Получение 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 241, за исключением того, что 6-(пиперазин-1-ил)никотинонитрила 3HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 2 Примера 241.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.38 (br, 1H), 8.86-8.85 (m, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 8.42-8.41 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).

Пример 243. Получение 5-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 241, за исключением того, что 5-(пиперазин-1-ил)пиколинонитрила 3HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 2 Примера 241.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.32 (br, 1Н), 8.86-8.85 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H).

Пример 244. Получение 7-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 241, за исключением того, что 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 2 Примера 241.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.59 (br, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 2Н), 7.05-6.99 (m, 2Н), 6.52 (s, 1H), 6.03-5.92 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.01-3.00 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.55-2.54 (m, 2H).

Пример 245. Получение 4-(1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 241, за исключением того, что 4-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрила HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 2 Примера 241.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.53 (br, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.44-8.38 (m, 1Н), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 6.52-6.49 (m, 1H), 6.42-6.37 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 4H), 2.57 (m, 2H).

Пример 246. Получение 4-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 241, за исключением того, что 4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперазин-1-ил)бензонитрила 2HCl, используемого на Стадии 2 Примера 241.

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.54 (br, 1H), 8.81 (d, 1H, J=4,5 Гц), 8.40 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.59-7.56 (m, 2Н), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 2Н), 6.50 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 2Н), 2.92-2.76 (m, 6Н), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 3Н).

Пример 247. Синтез 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

Стадия 1: получение трет-бутил-4-((4-цианофенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата

После растворения трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,0 г; 5,02 ммоль) и 4-аминобензонитрила (770,8 мг; 6,52 ммоль) в CH₂Cl₂ (13 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 15 часов и затем охлаждали до 0°С. Добавляли NaBH(OAc)₃ (3,19 мг; 15,06 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения, трет-бутил-4-((4-цианофенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (698 мг; 46%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.48-7.42 (m, 2Н), 6.70-6.60 (m, 3Н), 3.81-3.84 (m, 2Н), 3.49 (br, 1Н), 2.89 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (m, 2H).

Стадия 2: получение 4-(пиперидин-4-иламино)бензонитрила 2HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (5,8 мл) добавляли в трет-бутил-4-((4-цианофенил)-амино)пиперидин-1-карбоксилат (698 мг; 2,32 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали Et₂O с получением целевого соединения 4-(пиперидин-4-иламино)бензонитрила 2HCl (585 мг; 92%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 9.04 (br, 2Н), 7.46 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6.70 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 3.62 (m, 1Н), 3.27 (m, 2Н), 2.98 (m, 2Н), 2.04 (m, 2Н), 1.63 (m, 2Н).

Стадия 3: получение 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропилметансульфоната (60 мг; 0,2 ммоль) в CH₃CN (4 мл) добавляли 4-(пиперидин-4-иламино)бензонитрила 2HCl (65 мг; 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли NaHCO₃ (84,01 мг; 1,0 ммоль) и NaI (59,96 мг; 0,4 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaS₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из Et₂O с получением целевого соединения 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила (11 мг; 13%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.41 (br, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.65-6.58 (m, 3Н), 6.35 (s, 1Н), 3.34 (m, 3Н), 2.86-2.85 (m, 2Н), 2.78-2.74 (m, 2Н), 2.59-2.55 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.07-1.76 (m, 6Н), 1.57-1.56 (m, 2Н).

Пример 248. Получение 5-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил (пропил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 247, за исключением того, что 5-аминопиколинонитрил использовали вместо 4-аминобензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 247.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.78 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2Н), 7.21-7.18 (m, 1Н), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.33-2.11 (m, 6H), 1.88 (m, 2H).

Пример 249. Получение 4-((1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил(пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 247, за исключением того, что 3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 247.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.36 (br, 1H), 7.96 (d, J=9,3 Гц, 1Н), 7.47-7.31 (m, 4Н), 6.58 (m, 2Н), 6.25 (s, 1Н), 4.50 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 2Н), 2.73-2.71 (m, 2Н), 2.53-2.52 (m, 2Н), 2.32-2.25 (m, 2Н), 2.11-2.04 (m, 4Н), 1.88 (m, 2Н).

Пример 250. Получение 4-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 247, за исключением того, что 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 247.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 13.05 (br, 1H), 8.87-8.86 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J=7,8 Гц), 7.43-7.41 (m, 2Н), 7.36-7.32 (m, 1Н), 6.60-6.54 (m, 3Н), 4.57-4.55 (m, 1Н), 3.11-3.07 (m, 2Н), 2.80 (m, 2Н), 2.57-2.55 (m, 2Н), 2.34-2.28 (m, 2Н), 2.11-2.04 (m, 4Н), 1.92 (m, 2Н).

Пример 251. Получение 5-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 247, за исключением того, что 5-аминопиколинонитрил использовали вместо 4-аминобензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 247, и 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 247.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.26 (br, 1Н), 8.85-8.84 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.36-3.35 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 2H), 2.61-2.21 (m, 4H), 2.11-1.86 (m, 6H), 1.59-1.45 (m, 2H).

Пример 252. Получение метил-4-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензоата

Целевое соединение получали согласно Примеру 247, за исключением того, что метил-4-аминобензоат использовали вместо 4-аминобензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 247, и 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 247.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.85-8.84 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 6.59-6.56 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.17-1.91 (m, 6H).

Пример 253. Получение 7-(3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 247, за исключением того, что 4-(трифторметил)анилин использовали вместо 4-аминобензонитрила, используемого на Стадии 1 Примера 247, и 3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)-пропилметансульфонат использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропилметансульфоната, используемого на Стадии 3 Примера 247.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8.86-8.85 (m, 1H), 8.59-8.57 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2Н), 6.63-6.61 (m, 2Н), 6.52 (s, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2Н), 2.80-2.79 (m, 2Н), 2.56-2.53 (m, 2Н), 2.35-2.28 (m, 2Н), 2.17-1.91 (m, 6Н).

Пример 254. Синтез 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила

Стадия 1: получение трет-бутил-4-(4-цианофенокси)пиперидин-1-карбоксилата

После растворения трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,6 г; 2,98 ммоль) и 4-гидроксибензонитрила (0,35 г; 2,98 ммоль) в THF (9,9 мл) смесь охлаждали до 0°С.Добавляли РРпз (1,17 мг; 4,47 ммоль), медленно по каплям добавляли DIAD (диизопропилазодикарбоксилат) (0,98 мл; 4,47 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-4-(4-цианофенокси)-пиперидин-1-карбоксилата (0,73 г; 81%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.76 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=7,8 Гц, 3Н), 4.72 (m, 1H), 3.67-3.66 (m, 2Н), 3.21-3.14 (m, 2Н), 1.94-1.91 (m, 2Н), 1.56-1.51 (m,2Н), 1.41 (s, 9Н).

Стадия 2: получение 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl

Смесь 4 н. HCl/диоксан (6 мл) добавляли в трет-бутил-4-(4-цианофенокси)-пиперидин-1-карбоксилат (729 мг; 2,41 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 15 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали Et₂O с получением целевого соединения 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl (408 мг; 71%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 8.96 (br, 1H), 7.79 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.18 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 4.81 (m, 1H), 3.21 (m, 2Н), 3.07 (m, 2Н), 2.10 (m, 2Н), 1.86 (m, 2Н).

Стадия 3: получение 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-метансульфоната (60 мг; 0,2 ммоль) в CH₃CN (4 мл) добавляли 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрил HCl (57 мг; 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Добавляли NaHCO₃ (84,01 мг; 1,0 ммоль) и Nal (59,96 мг; 0,4 ммоль) и смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaS₂O₃ и водным раствором NH₄Cl. Органический раствор сушили над MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из Et₂O с получением целевого соединения 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила (15 мг; 13%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12.48 (br, 1Н), 7.60-7.46 (m, 3Н), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 3Н), 6.20 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 2.68-2.43 (m, 10Н), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 2H).

Пример 255. Синтез 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила

После растворения 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты (60 мг; 0,25 ммоль), 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl (73,07 мг; 0,31 ммоль) и HATU (145,49 мг; 0,38 ммоль) в DMF (0,9 мл) при комнатной температуре в реакционный раствор медленно по каплям добавляли DIPEA (0,13 мл; 0,76 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил а (32,3 мг; 30%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.22 (br, 1H), 7.77 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.65-7.58 (m, 1Н), 7.34 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.17-7.07 (m, 3Н), 6.39 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.94-3.73 (m, 2Н), 3.39-3.20 (m, 2Н), 2.73 (m, 4Н), 1.99-1.95 (m, 2Н), 1.61-1.48 (m, 2Н).

Пример 256. Получение 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 4-(пиперидин-4-иламино)бензонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемого в Примере 255.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10.16 (br, 1H), 7.56-7.49 (m, 3Н), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.73 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6.24 (s, 1Н), 4.63-4.58 (m, 1Н), 4.14 (m, 1Н), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1Н), 2.99-2.87 (m, 3Н), 2.79-2.74 (m, 2Н), 2.11-2.07 (m, 2Н), 1.4-1.32 (m, 2Н).

Пример 257. Получение 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 4-(метил(пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила 2HCl использовали вместо 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемого в Примере 255.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.16 (br, 1H), 7.56-7.49 (m, 3Н), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.73 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.96-2.63 (m, 7H), 1.79-1.44 (m, 4H).

Пример 258. Получение 5-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 5-(пиперидин-4-иламино)пиколинонитрила 3HCl использовали вместо 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемого в Примере 255.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.21 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2Н), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13-6.92 (m, 3Н), 6.39 (s, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2Н), 2.88-2.69 (m, 4Н), 1.99-1.91 (m, 2Н), 1.34-1.16 (m, 2Н).

Пример 259. Получение 4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и 4-(пиперидин-4-иламино)бензонитрила 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.20 (br, 1H), 7.43-7.34 (m, 3Н), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.55 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.29 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 4Н), 2.42 (s, 3Н), 2.11-2.07 (m, 2Н), 1.37-1.32 (m, 2Н).

Пример 260. Получение 4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и 4-(пиперидин-4-иламино)бензонитрила 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.54 (br, 1H), 7.87 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=9,3 Гц, 1H), 6.55 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6.35 (s, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 4Н), 2.42 (s, 3Н), 2.11-2.07 (m, 2Н), 1.37-1.32 (m, 2Н).

Пример 261. Получение 4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой в Примере 255.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.56 (br, 1H), 7.59 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.58-7.33 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 3Н), 6.32 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 3Н), 3.49-3.45 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2Н), 2.83-2.79 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 1.92-1.86 (m, 4Н).

Пример 262. Получение 4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты, используемой в Примере 255.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 10.55 (br, 1H), 7.74 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.21 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6.95 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6.35 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.87-3.63 (m, 3Н), 3.47-3.44 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 2Н), 2.80-2.77 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 1.95-1.88 (m, 4Н).

Пример 263. Получение 3-(3-(4-((4-хлорфенил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и N-(4-хлорфенил)пиперидин-4-амина 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.40 (br, 1H), 7.87 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6.95 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 6.33 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 2Н), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 5Н), 2.74 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 2.11-2.06 (m, 2Н).

Пример 264. Получение 3-(3-(4-((4-хлорфенил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2b)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и N-(4-хлорфенил)пиперидин-4-амина 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.09 (br, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.51 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.93 (m, 5H), 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H).

Пример 265. Получение 7-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амина 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.60 (br, 1H), 7.87 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7.20 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6.59 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 6.35 (s, 1H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2Н), 3.56 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.97-2.94 (m, 5Н), 2.79-2.75 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 2.12-2.09 (m, 2Н).

Пример 266. Получение 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-амина 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.33 (br, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.59 (d, J=9,0 Гц, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 5H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H).

Пример 267. Получение метил-4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензоата

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и метил-4-(пиперидин-4-иламино)бензоата 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.66 (br, 1H), 7.87-7.84 (m, 3Н), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.36 (s, 1H), 4.62-4.57 (m, 1Н), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.85 (m, 5Н), 3.60 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 5Н), 2.80-2.76 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 2.12-2.09 (m, 2Н).

Пример 268. Получение метил-4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензоата

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и метил-4-(пиперидин-4-иламино)бензоата 2HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.38 (br, 1H), 7.85 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1Н), 6.54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.30 (s, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.85 (m, 5Н), 3.60 (m, 1Н), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 5Н), 2.80-2.76 (m, 2Н), 2.42 (s, 3Н), 2.12-2.09 (m, 2Н).

Пример 269. Получение 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и 8-азабицикло [3.2.1] октан-3-ол а HCl использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.48 (br, 1H), 7.38-7.33 (m, 1Н), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 4H).

Пример 270. Получение 8-фтор-3-(3-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовую кислоту и пиперидин-4-ол использовали вместо 3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропионовой кислоты и 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемых в Примере 255, соответственно.

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 11.26 (br, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.33-1.20 (m, 2H).

Пример 271. Получение 7-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-она

Целевое соединение получали согласно Примеру 228, за исключением того, что 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола HCl использовали вместо 3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2HCl, используемого на Стадии 3 Примера 228.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.48 (br, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2Н), 3.00-2.94 (m, 2Н), 2.78-2.71 (m, 2Н), 2.43 (s, 3Н), 2.01-1.95 (m, 4Н), 1.40-1.19 (m, 4Н).

Пример 272. Получение 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

Стадия 1: получение 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1.]октан-8-ил)пропил)-1H-изохромен-1-она

После растворения 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола HCl (222 мг; 1,35 ммоль) в CH₃CN (210 мл) добавляли Na₂CO₃ (552 мг; 5,2 ммоль) при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли 3-(8-фтор-1-оксо-1H-изохромен-3-ил)-пропилметансульфонат (313 мг; 1,04 ммоль) и NaI (469 мг; 3,12 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1H-изохромен-1-она (97,0 мг; 28%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 7.87-7.80 (m, 1Н), 7.41-7.32 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.10-1.87 (m, 8H), 1.75-1.72 (m, 2H).

Стадия 2: получение 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она

После растворения 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1H-изохромен-1-она (97,0 мг; 0,29 ммоль) в смеси 7 н. NH₃/MeOH (10,0 мл) смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали посредством перегонки при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения 8-фтор-3-(3-(3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-она (73,0 мг; 75%).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.27 (br, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.37 (d, 1H, 7=7,8 Гц), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.99 (m, 3Н), 2.93 (m, 2Н), 2.50 (m, 2Н), 2.10-1.87 (m, 8Н), 1.76-1.68 (m, 2Н).

Пример 273. Получение 4-((8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 254, за исключением того, что трет-бутил-3-гидрокси-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат использовали вместо трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, используемого на Стадии 1 Примера 254.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.48 (br, 1H), 7.57-7.46 (m, 3Н), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 2Н), 6.21 (s, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.48-3.47 (m, 2Н), 2.72-1.57 (m, 14Н).

Пример 274. Получение 4-((8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрила

Целевое соединение получали согласно Примеру 255, за исключением того, что 4-((8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрила HCl использовали вместо 4-(пиперидин-4-илокси)бензонитрила HCl, используемого в Примере 255.

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.17 (s, 1H), 7.57-7.49 (m, 3Н), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2Н), 6.24 (sm, 1H), 4.87-4.77 (m, 2Н), 4.26-4.25 (m, 1H), 2.94-2.68 (m, 4Н), 2.19-2.06 (m, 4Н), 1.88-1.79 (m, 4Н).

Пример 275. Получение N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамида

Стадия 1: получение трет-бутил-3-(циклопропанкарбоксамидо)азетидин-1-карбоксилата

После растворения 1-Вос-3-аминоазетидина (600 мг; 3,48 ммоль), циклопропанкарбоновой кислоты (0,33 мл; 4,18 ммоль) и HATU (1,98 г; 5,22 ммоль) в DMF (12 мл) в реакционный раствор медленно по каплям добавляли DIPEA (1,8 мл; 10,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения трет-бутил-3-(циклопропанкарбоксамидо)азетидин-1-карбоксилата (612 мг; 73%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6.15 (m, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 2Н), 3.77-3.72 (m, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.40-1.33 (m, 1Н), 0.97-0.96 (m, 2Н), 0.79-0.76 (m, 2Н).

Стадия 2: получение N-(азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамида HCl

После растворения трет-бутил-3-(циклопропанкарбоксамидо)азетидин-1-карбоксилата (610 мг; 2,54 ммоль) в смеси 4 н. HCl/диоксан (13 мл) эту смесь перемешивали в течение 17 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения N-(азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамида HCl (300 мг; 67%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 6.45 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 2Н), 3.77-3.72 (m, 2Н), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.97-0.96 (m, 2Н), 0.79-0.76 (m, 2Н).

Стадия 3: получение N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамида

После растворения 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропионовой кислоты (60 мг; 0,24 ммоль), N-(азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (85 мг; 0,24 ммоль) и HATU (137 мг; 0,36 ммоль) в DMF (0,8 мл) при комнатной температуре в реакционный раствор медленно по каплям добавляли DIPEA (0,12 мл; 0,72 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический растворитель сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученный остаток очищали при использовании хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)азетидин-3-ил)-циклопропанкарбоксамида (21 мг; 23%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11.30 (br, 1H), 8.73 (d, 1H, J=6,3 Гц), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.46-4.35 (m, 2Н), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 2Н), 2.46-2.44 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 1.53-1.49 (m, 1H), 0.68-0.66 (m, 4Н).

Пример 276. Получение N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамида

Стадия 1: получение трет-бутил-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)карбамата

После растворения 3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропионовой кислоты (350 мг; 1,40 ммоль), трет-бутил-пиперидин-4-илкарбамата (337 мг; 1,68 ммоль) и HATU (801 мг; 2,1 ммоль) в DMF (5,0 мл) при комнатной температуре в реакционный раствор медленно по каплям добавляли DIPEA (0,72 мл; 4,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический растворитель сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения трет-6утил-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-карбамата (350 мг; 58%).

¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10.49 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.30 (s, 1Н), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 2H).

Стадия 2: получение 3-(3-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она HCl

После растворения трет-бутил-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-карбамата (350 мг; 0,81 ммоль) в смеси 4 н. HCl/диоксан (12 мл) эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Полученное во время взаимодействия твердое вещество отфильтровывали и промывали EtOAc с получением целевого соединения 3-(3-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она HCl (296 мг; 99%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.26 (s, 1Н), 8.35 (s, 2H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.38 (d, 1H, J=12,3 Гц), 3.97 (d, 1H, J=13,2 Гц), 3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.74 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.38 (S, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.49-1.34 (m, 2H).

Стадия 3: получение N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамида

После растворения 3-(3-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-она (100 мг; 0,27 ммоль), циклопропанкарбоновой кислоты (0,03 мг; 0,41 ммоль) и HATU (155 мг; 0,41 ммоль) в DMF (0,9 мл) при комнатной температуре в реакционный раствор медленно по каплям добавляли DIPEA (0,14 мл; 0,81 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали и затем концентрировали посредством упаривания при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из МеОН с получением целевого соединения N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)-циклопропанкарбоксамида (44 мг; 40%).

¹Н ЯМР (300 МГц, DMSO-_d6) δ 11.26 (br, 1H), 8.03 (d, 1H, J=6,6 Гц), 7.48-7.44 (m, 1Н), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 2H), 0.64-0.62 (m, 4H).

Химические структуры соединений, полученных в Примерах 1-276, показаны в Таблице 1 ниже.

Экспериментальный Пример 1. Способность ингибировать PARP-1 (поли [АДФ-рибоза] полимер аза-1)

Чтобы оценить способность соединений по настоящему изобретению ингибировать фермент PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) был проведен следующий эксперимент.

В частности, для оценки способности соединений по Примерам 1-276 по настоящему изобретению ингибировать фермент PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) активность фермента PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) исследовали следующим образом с использованием набора для анализа, приобретенного у Trevigen, Inc. (номер по каталогу: 4677-096-K). 50 мкл 1×буфера PARP (из набора Trevigen) распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета, покрытого гистонами, и затем регидратировали в течение 30 минут. После удаления 1×буфера PARP, присутствующего в лунке, при комнатной температуре добавляли фермент PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) (0,5 единица/лунка) и соединения по Примерам 1-276 в концентрации 1 мкМ или разных концентрациях и проводили взаимодействие в течение 10 минут. После этого в каждую лунку добавляли 25 мкл 1׫коктейля» PARP (биотинилированный NAD, активированная ДНК из набора Trevigen) и затем подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции каждую лунку дважды промывали PBS (фосфатно-солевой буфер) (7,5 мМ Na₂HPO₄, 2,5 мМ NaH₂PO₄, 145 мМ NaCl), содержащим 0,1% тритон Х-100, и дважды промывали PBS. Затем добавляли 50 мкл стрептавидин-HRP (стрептавидин, конъюгированный с пероксидазой) и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 часа и затем дважды промывали PBS, содержащим 0,1% тритон Х-100, и дважды промывали PBS. После удаления всего PBS добавляли 50 мкл субстрата TACS-sapphire и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 15 минут, блокируя свет. После того, как реакцию останавливали посредством обработки каждой лунки 50 мкл 5% фосфорной кислоты, измеряли поглощение при 450 нМ с использованием микропланшетного ридера Victor 3 от PerkinElmer, Inc. для количественной оценки величины. Результаты показаны в Таблице 2 ниже.

Способность ингибировать PARP-1 при 1 нМ обозначена * для значений менее 50%; ** для значений от 50% до 80%; и *** для значений более 80%. Измеренное значение отсутствует, если значение не указано в таблице выше.

На основании Таблицы 2 было подтверждено, что соединения по Примерам согласно настоящему изобретению проявляют ингибиторную активность в отношении фермента PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1). В частности, соединение по Примеру 47 ингибировало активность фермента PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) на 80% или более.

Среди Примеров в Таблице 2 для некоторых соединений были измерены значения IC50, и результаты показаны в Таблице 3 ниже.

На основании Таблицы 3 было подтверждено, что соединения по Примерам 1, 6, 8, 15, 21, 22, 23, 46, 48, 49, 50, 54, 55, 57, 58, 68, 99, 103, 128, 151, 152, 183, 200, 241, 242, 268 и 272 проявляют 50% ингибиторную активность в отношении фермента PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) (IC₅₀) в концентрации 20 нМ или менее, подтверждая, что активность PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) эффективно ингибируется при низких концентрациях.

Соответственно, производные изохинолинона по настоящему изобретению могут быть эффективно использованы в качестве нового ингибитора PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимераза-1) и могут быть эффективно использованы в качестве фармацевтической композиции, содержащей производные изохинолинона в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения заболеваний, связанных с PARP-1 (поли[АДФ-рибоза]полимеразой-1), например, одного или более чем одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из нейрогенного расстройства, нейродегенеративного заболевания, инсульта, сердечно-сосудистого заболевания, макулярной дистрофии, СПИД, артрита, атеросклероза, рака, сахарного диабета, опухоли головного мозга, воспалительного заболевания кишечника, мышечной дистрофии, остеоартрита, остеопороза, хронической боли, острой боли, нейропатической боли, нервного припадка, повреждения периферических нервов, заболевания почек, ишемии сетчатки, септического шока и старения кожи.

Экспериментальный Пример 2. Оценка зашиты клеточной линии ретинального пигментного эпителия

Для оценки защитного действия соединений по настоящему изобретению на клеточную линию ретинального пигментного эпителия в условиях индукции апоптоза, подобного сухой макулярной дистрофии, был проведен следующий эксперимент.

В частности, клетки ARPE-19, представляющие собой клеточную линию ретинального пигментного эпителия человека, культивировали в среде DMEM:F12 (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла: питательная смесь Хэма F-12), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и 1% пенициллина/стрептомицина. Клетки делили на аликвоты в луночный планшет так, чтобы количество клеток на лунку составляло 1×10⁴, и инкубировали при 37°С в СО₂-инкубаторе в течение 12 часов. DMSO (0,1%) (контрольная группа) отдельно или различные концентрации соединений по Примерам 1-276 согласно настоящему изобретению (экспериментальные группы) обрабатывали в среде, смешанной с 0,5 мМ Н₂О₂ (контрольная группа), и затем клетки дополнительно культивировали при 37°С в СО₂-инкубаторе в течение 6 часов для индукции апоптоза.

Степень апоптоза измеряли с помощью MTS (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия) метода анализа активности производства Promega, уровень MTS активности клеток в нормальных условиях среды был принят за 100%, и относительная степень защиты клеток была преобразована и определена на основе уровня MTS активности контрольной группы в условиях обработки 0,5 мМ Н₂О₂.

Метод оценки анализа MTS активности представляет собой метод измерения активности NADH-дегидрогеназы в митохондриях клеток, и NADH-дегидрогеназа восстанавливает MTS с образованием окрашенного формазана. С помощью этого метода можно количественно определить живые клетки, а также клеточную пролиферацию и апоптоз. После обработки вышеупомянутым повреждающим стимулом клеточной линии ретинального пигментного эпителия в каждую лунку добавляли 15 мкл набора для анализа MTS активности производства Promega, а затем подвергали взаимодействию при 37°С в СО₂-инкубаторе в течение 2 часов. Проводили количественное определение в лунках, в которых происходили взаимодействия, посредством измерения поглощения при 450 нМ с использованием микропланшетного р ид ер a Victor 3 производства PerkinElmer, Inc., и результаты показаны в Таблице 4 ниже.

На основании Таблицы 4 было подтверждено, что соединения по Примерам 1, 6, 8, 21, 22, 23, 46, 50, 54, 55, 57, 58, 68, 99, 103, 128, 151, 152, 165, 200, 204, 228, 237, 241, 242, 247, 268 и 272 имеют ЕС₅₀ Н₂О₂-индуцированной клеточной линии ретинального пигментного эпителия человека менее 150 нМ, тем самым демонстрируя превосходный защитный эффект в отношении клеток сетчатки.

Соответственно, производные изохинолинона по настоящему изобретению эффективно ингибируют апоптоз, подобный сухой макулярной дистрофии, при концентрации в наномолярных единицах и, таким образом, могут быть эффективно использованы в качестве фармацевтической композиции, содержащей производные изохинолинона в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, например, одного или более чем одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из возрастной макулярной дистрофии, макулярной дистрофии Штаргардта, отслойки сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментного ретинита, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии глазного дна Сорсби, нейропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, окклюзии сосудов сетчатки, ретинопатии недоношенных или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, наследственной оптической нейропатии, увеита, повреждения сетчатки, поражения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, поражения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, поражения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, поражения сетчатки, связанного с вирусными инфекциями, поражения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, близорукости или поражения сетчатки при СПИД.

Экспериментальный Пример 3. Оценка зашиты слоя сетчатки крыс в клетках, подобных сухой макулярной дистрофии

Чтобы оценить ингибирующее действие (защитное действие) соединений по настоящему изобретению на уменьшение толщины слоя сетчатки крыс в клетках, подобных сухой макулярной дистрофии, был проведен следующий эксперимент.

В частности, 8-недельным крысам внутрибрюшинно вводили 50 мг/кг йодата натрия (SI) для дегенерации ретинального пигментного эпителия и слоя фоторецепторных клеток для создания имитированной животной модели сухой макулярной дистрофии. Дистрофию сетчатки наблюдали через 1 неделю после введения SI.

После однократного внутрибрюшинного введения соединения по Примеру 46 или Примеру 1 в концентрации 15 мг/кг в крысиной модели сухой макулярной дистрофии оценивали их ингибирующее действие (защитное действие) на уменьшение толщины слоя сетчатки у крыс.

Для количественной оценки уменьшения толщины сетчатки извлеченные у крыс глаза фиксировали в 4% растворе глутарового альдегида в течение 3 часов и затем заливали парафином. После приготовления фрагментов ткани толщиной 5 мкм фрагменты окрашивали раствором гематоксилина-эозина (Н&Е) и фотографировали с помощью оптического микроскопа для измерения толщины ретинального наружного ядерного слоя (ONL) сетчатки. В результате рассчитывали толщину (мкм) ретинального ONL контрольной группы и принимали за 100% (п составляет 3 раза). Для наблюдения использовали микроскопы «Olympus СХ31» и «Motic ВА 600», для фотосъемки использовали камеру «Moticam 1500», а для измерений использовали программу «Image J». Результаты представлены на Фиг. 1.

На Фиг. 1 представлено изображение, показывающее изменение толщины слоя сетчатки глаз крыс, полученное с использованием камеры "Moticam 1500", после обработки соединением по Примеру 46 или Примеру 1 (посредством однократной внутрибрюшинной инъекции каждого по 15 мг/кг) у 8-недельных крыс.

На основании Фиг. 1 в результате сравнения наружного ядерного слоя (ONL) сетчатки было подтверждено, что дегенерация сетчатки происходила в группе, получавшей носитель, в отличие от контрольной группы, но сетчатка была защищена при обработке соединением по Примеру 46 или Примеру 1. Таким образом, можно установить, что соединение по примеру обладает превосходной защитной способностью в отношении дистрофии сетчатки.

Соответственно, производные изохинолинона могут быть эффективно использованы в качестве фармацевтической композиции, содержащей производные изохинолинона в качестве активного ингредиента, для предупреждения или лечения офтальмологических заболеваний или нарушений, например одного или более чем одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из возрастной макулярной дистрофии, макулярной дистрофии Штаргардта, отслойки сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментного ретинита, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии глазного дна Сорсби, нейропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, окклюзии сосудов сетчатки, ретинопатии недоношенных или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, наследственной оптической нейропатии, увеита, повреждения сетчатки, поражения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, поражения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, поражения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, поражения сетчатки, связанного с вирусными инфекциями, поражения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, близорукости или поражения сетчатки при СПИД.

Настоящее изобретение относится к производному изохинолинона формулы 1, его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли. Заявленные соединения могут быть эффективно использованы для предупреждения или лечения заболеваний, ассоциированных с PARP-1, в частности офтальмологических заболеваний или нарушений.

формула 1, в которой

L¹ представляет собой -(СН₂)₃- или -(СН₂)₂С(=O)-; Y представляет собой 4-6-членный моноциклический или 8-членный бициклический гетероциклоалкилен, содержащий один или два атома азота, или 6-членный моноциклический гетероциклоалкенилен, содержащий один атом азота; L² представляет собой простую связь, -NHCO-, -NR²-, -О- или прямой или разветвленный С_1-4алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо и амино, R² представляет собой водород или метил; и Z представляет собой С_3-6циклоалкил, гетероциклоалкил, который представляет собой тетрагидрофуранил или пирролидинил, фенил или гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидила и тиазола; где каждый указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил и гетероарил является независимо незамещенным или замещенным одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, циано, нитро, метила, незамещенного или замещенного одним или более чем одним фтором, метокси, замещенного одним или более чем одним фтором, карбокси(-CO₂H), метоксикарбонила и метилкарбониламино. Технический результат - разработка ингибитора PARP-1. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 277 пр.

1. Соединение химической формулы 1, приведенной ниже, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:

химическая формула 1

,

где в химической формуле 1, приведенной выше,

L¹ представляет собой -(СН₂)₃- или -(СН₂)₂С(=O)-;

Y представляет собой 4-6-членный моноциклический или 8-членный бициклический гетероциклоалкилен, содержащий один или два атома азота, или 6-членный моноциклический гетероциклоалкенилен, содержащий один атом азота;

L² представляет собой простую связь, -NHCO-, -NR²-, -О- или прямой или разветвленный С_1-4алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из оксо и амино, R² представляет собой водород или метил; и

Z представляет собой С_3-6циклоалкил, гетероциклоалкил, который представляет собой тетрагидрофуранил или пирролидинил, фенил или гетероарил, выбранный из пиридила, пиримидила и тиазола;

где каждый указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил и гетероарил является независимо незамещенным или замещенным одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -F, -Cl, циано, нитро, метила, незамещенного или замещенного одним или более чем одним фтором, метокси, замещенного одним или более чем одним фтором, карбокси(-CO₂H), метоксикарбонила и метилкарбониламино.

2. Соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

L¹ представляет собой или ;

3. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение химической формулы 1, приведенной выше, представляет собой любое соединение, выбранное из следующих групп соединений:

1) 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-бензонитрил;

2) 5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-пиколинонитрил;

3) 6-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-никотинонитрил,

4) 8-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

5) 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

6) гидрохлорид 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрила;

7) 4-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

8) 4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-бензонитрил;

9) 7-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

10) 5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-пиколинонитрил;

11) 7-фтор-3-(3-(4-(3-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

12) 7-фтор-3-(3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

13) 7-фтор-3-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

14) 7-фтор-3-(3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

15) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

16) 7-фтор-3-(3-(4-(3-(трифторметокси)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

17) 3-(3-(4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

18) метил-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензоат;

19) 3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота;

20) N-(3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)ацетамид;

21) 5-(4-(3-(8-фтор-5-метил- 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

22) 6-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

23) 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

24) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

25) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

26) 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

27) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

28) 2-(4-(3-(8-фтор-5-метил- 1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

29) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

30) 8-фтор-5-метил-3-(3-(4-(5-метилтиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

31) (R)-8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

32) (S)-8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин- 1(2H)-он;

33) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

34) 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

35) 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

36) 6-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

37) 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

38) 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

39) 7-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

40) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

41) 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

42) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

43) 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

44) 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

45) 8-фтор-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-пропил)изохинолин-1(2H)-он;

46) 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

47) 4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

48) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

49) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

50) 1'-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

51) 7-фтор-3-(3-(4-(2-фтор-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

52) 2-фтор-4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

53) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

54) 4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

55) 2-фтор-4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

56) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фтор-4-нитрофенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

57) 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

58) 4-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

59) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

60) 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

61) 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

62) 7-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

63) 7-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

64) 7-фтор-5-метил-3-(3-(4-(4-(трифторметил)фенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

65) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

66) 3-(3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

67) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторбензоил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

68) 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

69) 4-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

70) 5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

71) 6-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

72) 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

73) 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

74) 2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

75) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

76) 5-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

77) 3-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

78) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-он;

79) 4-фтор-3-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

80) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

81) 4-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

82) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

83) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

84) 3-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

85) 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

86) 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

87) 2-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

88) 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

89) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

90) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

91) гидрохлорид 4-(4-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрила;

92) 8-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

93) 1'-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

94) 4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

95) 4-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

96) 1'-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

97) 5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

98) 2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

99) 6-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

100) 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

101) 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

102) 7-фтор-3-(3-(6-фтор-3',6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

103) 7-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

104) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

105) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

106) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

107) 4-фтор-3-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

108) 4-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

109) 2-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

110) 5-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

111) 4-фтор-3-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

112) 5-фтор-2-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

113) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

114) 3-фтор-5-(1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

115) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

116) (R)-7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

117) (S)-7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-ил)-3-оксопропил)-изохинолин-1(2H)-он;

118) 7-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-ил)пропил)-изохинолин-1(2H)-он;

119) 3-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

120) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

121) 7-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)изохинолин-1(2H)-он;

122) 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

123) 6-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

124) 5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

125) 8-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

126) 2-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

127) 2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

128) 3-фтор-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

129) 8-фтор-3-(3-(6-фтор-3,6'-дигидро-[3,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

130) 8-фтор-3-(3-(5-фтор-3',6'-дигидро-[2,4'-бипиридин]-1'(2'H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

131) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

132) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

133) 4-фтор-3-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

134) 4-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

135) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

136) 5-фтор-2-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

137) 4-фтор-3-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

138) 8-фтор-3-(3-(4-(2-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

139) 2-фтор-5-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

140) 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

141) 2-фтор-4-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

142) 8-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

143) 2-фтор-5-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

144) 8-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

145) 1'-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

146) метил-4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензоат;

147) 4-(4-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензойная кислота;

148) 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

149) 4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)бензонитрил;

150) 7-фтор-3-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

151) 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

152) 6-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

153) 2-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

154) 3-фтор-4-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

155) 3-(3-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

156) 4-фтор-3-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

157) 4-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

158) 2-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

159) 5-фтор-2-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

160) 4-фтор-3-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

161) 5-фтор-2-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

162) 3-(3-(4-(2,4-дифторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-он;

163) 3-фтор-5-(1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

164) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

165) 1'-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

166) 3-фтор-5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

167) 7-фтор-3-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин- 1(2H)-он;

168) 7-фтор-3-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

169) дигидрохлорид 5-(4-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила;

170) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-он;

171) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

172) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

173) 3-(3-(4-(циклогексанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

174) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-он;

175) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

176) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

177) 3-(3-(4-(циклопентанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

178) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-он;

179) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

180) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

181) 3-(3-(4-(циклобутанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

182) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фторизохинолин-1(2H)-он;

183) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

184) 3-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фторизохинолин-1(2H)-он;

190) 8-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-пропил)изохинолин-1(2H)-он;

191) 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

192) 7-фтор-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)-пропил)изохинолин-1(2H)-он;

193) 7-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

195) гидрохлорид 3-(3-(4-(L-фенилаланил)пиперазин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2Н)-она;

196) гидрохлорид 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-пропилпиперазин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2Н)-она;

197) 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

198) 8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

199) 6-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

200) 5-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиколинонитрил;

201) 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

202) 8-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-пропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

203) 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

204) 6-(8-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

205) 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

206) 6-(8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

207) 6-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

208) 8-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

209) 4-(8-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

210) 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

211) 8-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

212) 8-фтор-3-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

213) 4-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

214) 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

215) 7-фтор-3-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

216) 3-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

217) 7-фтор-3-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

218) 6-(8-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

219) 7-фтор-3-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-3-оксопропил)-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

220) 6-(8-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

221) 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-бензонитрил;

222) 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

223) 7-(3-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

224) 7-(3-(4-(3-фторфенил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

225) 4-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

226) 5-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперазин-1-ил)-пиколинонитрил;

227) 7-(3-(4-(2-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

228) 7-(3-(3-(4-хлорфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

229) 5-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиколинонитрил;

230) 7-(3-(3-(4-фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

231) 7-(3-(3-(5-фторпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

232) 6-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)никотинонитрил;

233) 7-(3-(3-(6-фторпиридин-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

234) 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[3,4'-бипиридин]-6-карбонитрил;

235) 1'-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-5-карбонитрил;

236) 7-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

237) 7-(3-(2'-фтор-3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

238) 7-(3-(4-(3-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он;

239) 4-(1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

240) 7-(3-(3,6-дигидро-[4,4'-бипиридин]-1(2H)-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

241) 4-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)бензонитрил;

242) 6-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил;

243) 5-(4-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил;

244) 7-(3-(4-(4-фторфенил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)-3-оксопропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

245) 4-(1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)бензонитрил;

246) 4-(8-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)бензонитрил;

247) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

248) 5-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрил;

249) 4-((1-(3-(7-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

250) 4-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

251) 5-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрил;

252) метил-4-((1-(3-(5-оксо-5,6-дигидро-1,6-нафтиридин-7-ил)пропил)-пиперидин-4-ил)амино)бензоат;

253) 7-(3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)-1,6-нафтиридин-5(6H)-он;

254) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

255) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

256) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

257) 4-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)бензонитрил;

258) 5-((1-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)пиколинонитрил;

259) 4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

260) 4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)амино)бензонитрил;

261) 4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

262) 4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)окси)бензонитрил;

263) 3-(3-(4-((4-хлорфенил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-7-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

264) 3-(3-(4-((4-хлорфенил)амино)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)-8-фтор-5-метилизохинолин-1(2H)-он;

265) 7-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

266) 8-фтор-5-метил-3-(3-оксо-3-(4-((4-(трифторметил)фенил)амино)пиперидин-1-ил)пропил)изохинолин-1(2H)-он;

267) метил-4-((1-(3-(7-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензоат;

268) метил-4-((1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)-пропаноил)пиперидин-4-ил)амино)бензоат;

273) 4-((8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрил;

274) 4-((8-(3-(8-фтор-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)окси)бензонитрил;

275) N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-азетидин-3-ил)циклопропанкарбоксамид; и

276) N-(1-(3-(8-фтор-5-метил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-3-ил)пропаноил)-пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид.

4. Способ получения соединения химической формулы 1 по п. 1, включающий взаимодействие соединения химической формулы 2 с соединением химической формулы 3 с получением соединения химической формулы 1, как показано на схеме реакции 1 ниже:

где в схеме реакции 1, приведенной выше, , L¹, Y, L² и Z являются такими, как определено в п. 1, и W представляет собой уходящую группу.

5. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), содержащая эффективное количество соединения химической формулы 1 по п. 1, его изомера или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где соединение химической формулы 1, приведенной выше, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль характеризуется предупреждением или лечением заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), посредством цитопротективных эффектов.

7. Фармацевтическая композиция по п. 5, где заболевание, связанное с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), представляет собой заболевание, которое возникает в результате повреждения клеток или апоптоза, вызванного гиперактивностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы-1 (PARP-1).

8. Фармацевтическая композиция по п. 5, где заболевание, связанное с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1 (PARP-1), представляет собой одно или более чем одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из нейрогенного расстройства, нейродегенеративного заболевания, инсульта, сердечно-сосудистого заболевания, макулярной дистрофии, СПИД, артрита, атеросклероза, рака, сахарного диабета, опухоли головного мозга, воспалительного заболевания кишечника, мышечной дистрофии, остеоартрита, остеопороза, хронической боли, острой боли, нейропатической боли, нервного припадка, повреждения периферических нервов, заболевания почек, ишемии сетчатки, септического шока и старения кожи.

9. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения офтальмологического заболевания или нарушения, содержащая эффективное количество соединения химической формулы 1 по п. 1, его изомера или фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где офтальмологическое заболевание или нарушение представляет собой одно или более чем одно заболевание, выбранное из группы, состоящей из возрастной макулярной дистрофии, макулярной дистрофии Штаргардта, отслойки сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментного ретинита, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии глазного дна Сорсби, нейропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, окклюзии сосудов сетчатки, ретинопатии недоношенных или ишемически-реперфузионного повреждения сетчатки, пролиферативной витреоретинопатии, дистрофии сетчатки, наследственной оптической нейропатии, увеита, повреждения сетчатки, поражения сетчатки, связанного с болезнью Альцгеймера, поражения сетчатки, связанного с рассеянным склерозом, поражения сетчатки, связанного с болезнью Паркинсона, поражения сетчатки, связанного с вирусными инфекциями, поражения сетчатки, связанного с чрезмерным воздействием света, близорукости или поражения сетчатки при СПИД.