ТАБЛЕТКИ КВЕТИАПИНА С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/20 A61K31/554 A61K47/12 A61K47/30 A61K47/36 A61K33/06 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Лечение больных шизофренией сопряжено с рядом трудностей, среди которых надо отметить отсутствие выраженного терапевтического влияния классических нейролептиков на негативную симптоматику, довольно высокую частоту случаев резистентности при их применении и наличие выраженных побочных эффектов. Многие проблемы в последние годы удалось разрешить за счет внедрения в практику психиатрии так называемых атипичных нейролептиков, к которым относится препарат Сероквель или кветиапин (http://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina-Приложение-2/novyy_atipichnyy_antipsikhotik_serokvel_rezultaty_rossiyskih_klinicheskikh_ispytaniy/).

Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с нейротрансмиттерными рецепторами головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к серотониновым рецепторам типа 5-НТ2- и допаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга.

Кветиапин хорошо всасывается при пероральном приеме, с максимумом концентрации в плазме (tmax) через 6 часов после приема. Для кветиапина быстрого высвобождения это время составляет 1,5 часа после применения. Кветиапин легко метаболизируется и быстро выводится. В то же время для лечения психических заболеваний требуется длительная терапия. Поэтому более предпочтительными являются формы с пролонгированным действием.

В настоящее время в продаже имеются таблетки кветиапина Сероквель® Пролонг (http://www.vidal.ru/drugs/seroquel_prolong_24541). Таблетки покрыты пленочной оболочкой и содержат кветиапина фумарат 57.56 мг, в качестве вспомогательных веществ: лактозы моногидрат - 125.72 мг, целлюлозу микрокристаллическую - 125.72 мг, натрия цитрата дигидрат - 36 мг, гипромеллозу (2208) - 150 мг, магния стеарат - 5 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910) - 7.35 мг, макрогол 400 - 2.21 мг, титана диоксид (E171) - 2.72 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 110 мкг, краситель железа оксид желтый (E172) - 110 мкг.

Известен фармацевтический состав замедленного выделения, который предназначен для лечения психотических состояний или гиперактивности у теплокровного животного (патент РФ 2201754, опубл. 10.04.2003). Состав включает 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[b,f][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, один или более фармацевтически приемлемых наполнителей и гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве гелеобразующего агента. Замедленное выделение обеспечивает одинаковую и постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени.

Известны таблетки кветиапина с замедленным высвобождением, содержащие матрицу с активным агентом, карнаубским воском, коллоидным диоксидом кремния, стеаратом магния, и покрытие на основе опадрай (WO 2005041935 (A1), опубл. 2005-05-12).

В качестве ближайшего аналога может быть указан документ WO 2010028794 (А2), опубл. 2010-03-18. В указанной международной заявке раскрыты лекарственные формы, которые представляют собой матрицы в форме ретард таблетки или покрытые пленочной оболочкой таблетки ретард, содержащие кветиапин или фармацевтически совместимые соли их в качестве активного ингредиента, по меньшей мере одной матрицы из нерастворимых в воде, не набухающих вспомогательных агентов и, по крайней мере, одного водорастворимого вяжущего агента.

Задача изобретения - разработать новую эффективную лекарственную форму кветиапина с пролонгированным действием. Задача решается новой фармацевтической композицией в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат, при следующем содержании компонентов в масс. %

кветиапина фумарат или кветиапин 35-45 сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 10-14 кристаллическая мальтоза 27-30 тальк 2-2.5 магния стеарат 1,5-2,5 триэтилцитрат 0,02-0,03 лактоза безводная остальное

при условии, что содержание сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата в покрытии составляет от 2 до 3 масс. % от его общего содержания в композиции.

Способ получения композиции заключается в том, что предварительно смешивают кветиапина фумарат или кветиапин, безводную лактозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и кристаллическую мальтозу, просеивают смесь, проводят влажное гранулирование с добавлением очищенной воды, высушивают гранулы до влажности 1-3%, просеивают через сито, добавляют тальк, перемешивают, добавляют магния стеарат, перемешивают, прессуют и наносят методом распыления покрытие, полученное путем смешивания этанола и триэтилцитрата, добавления в полученный раствор сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и перемешивания до полного растворения компонентов.

Примеры таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг и 400 мг представлены ниже.

Пример 1

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 50 мг

Пример 2

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 150 мг

Пример 3

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 200 мг

Пример 4

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 300 мг

Пример 5

Состав таблеток с пролонгированным высвобождением Кветиапина SR/Фарматен 400 мг

Пример 6. Способ получения таблеток

Этап 1. Взвешивание

Сырье в соответствии с производственной картой взвешивают в помещении для взвешивания материалов. Взвешивают материалы как для внутреннего, так и для внешнего этапов.

Этап 2: Предварительное смешивание

Кветиапина фумарат, безводную лактозу, EUDRAGIT®, L100-55 (эудрагит) и кристаллическую мальтозу просеивают через соответствующие сита. Указанные материалы смешивают.

Этап 3. Влажная грануляция

Добавляют очищенную воду и выполняют смешивание до получения гомогенной смеси, из которой формируют влажные гранулы.

Этап 4. Высушивание

Полученные влажные гранулы высушивают до влажности 1-3%.

Высушенные гранулы просеивают через соответствующее сито.

Этап 5. Смазывание

Тальк в полном объеме просеивают через соответствующее сито и добавляют в высушенную смесь. Ингредиенты перемешивают.

Магния стеарат также просеивают через соответствующее сито и добавляют в полученную ранее смесь. Поученную массу снова перемешивают.

Этап 6. Прессование

Полученный продукт прессуют в таблетки с помощью таблеточного пресса.

:

Полученные таблетки помещают в чистые, надлежащим образом промаркированные контейнеры, выстланные двойным полиэтиленовым пакетом. Подсчитывают количество таблеток для определения выхода продукта прессования.

Этап 7. Покрытие

Раствор для нанесения покрытия получают путем смешивания в соответствующей емкости из нержавеющей стали со смесителем под управлением всего количества этанола и триэтилцитрата. Помешивание выполняют до полного растворения компонентов. В полученный раствор добавляют сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) в полном объеме. Помешивание продолжают до полного растворения компонентов. Полученный раствор проверяют на отсутствие комков.

Затем покрывающий раствор наносят методом распыления на таблетки. Таблетки покрыты.

Выполняют забор проб для контроля качества покрытых таблеток в соответствии со следующими спецификациями:

Таблетки высушивают.

Подсчитывают количество таблеток для определения выхода продукта на этапе нанесения покрытия. Таблетки помещают в чистые, надлежащим образом промаркированные контейнеры, выстланные двойным полиэтиленовым пакетом.

Этап.8

Упаковка

В упаковочной комнате выполняют следующие операции:

- Визуальная оценка каждые 30 минут. С целью предотвращения брака выполняется проверка качества блистеров и таблеток.

- Таблетки помещают в белые непрозрачные блистеры из ПВХ/ПТФХЭ и алюминиевой фольги и/или белые непрозрачные ПВП флаконы с полипропиленовой (ПП) откручивающейся крышкой с функцией защиты от детей и вкладышем для индукционной запайки. В конце процесса упаковки таблеток в блистеры и/или флаконы в каждом блистере и/или флаконе содержится требуемое количество таблеток.

Как следует из таблиц, полученные таблетки имеют более высокую истираемость и прочность, что является немаловажным фактором при хранении и перевозке препаратов и может рассматриваться как один из технических результатов.

Предложенный состав новой лекарственной формы кветиапина может стать заменой оригинального препарата кветиапин. Более широкое применение аналогов оригинальных лекарственных средств, так называемых дженериков, по праву считается одним из эффективных методов для снижения затрат на проведение терапии. Как правило, исходная стоимость дженериков существенно ниже, чем оригинальных препаратов, а их цена, на фамацевтическом рынке, увеличивается гораздо медленнее по сравнению с оригинальными средствами.

Для больных, страдающих психическими расстройствами, отмечается полиморфизм клинических проявлений, а также значительная вариабельность как терапевтических ответов, так и профилей переносимости при лечении.

Результаты проведенного исследования нового дженерика показали, что биодоступность препарата не уступает прототипу, и в то же время неожиданно было отмечено снижение вариабельности образования активного метаболита.

Таким образом, препарат представляет собой эффективное средство, которое может быть широко внедрено в медицинскую практику.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат. Способ получения включает двойное влажное гранулирование, сушку, добавление смазывающего и скользящего веществ, прессование и нанесение покрытия на готовую таблетку. Таблетки атипичного антипсихотического средства эффективны и стабильны при хранении. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.

1. Фармацевтическая композиция в виде таблетированной формы, характеризующейся тем, что она имеет покрытие, включающее сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и триэтилцитрат, нанесенное на ядро, состоящее из внутренней фазы, содержащей кветиапина фумарат или кветиапин, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), лактозу безводную, кристаллическую мальтозу, и внешней фазы, содержащей тальк и магния стеарат, при следующем содержании компонентов, масс.%:
кветиапина фумарат или кветиапин 35-45 сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) 10-14 кристаллическая мальтоза 27-30 тальк 2-2,5 магния стеарат 1,5-2,5 триэтилцитрат 0,02-0,03 лактоза безводная остальное

2. Способ получения композиции по п. 1, характеризующийся тем, что предварительно смешивают кветиапина фумарат или кветиапин, безводную лактозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и кристаллическую мальтозу, просеивают смесь, проводят влажное гранулирование с добавлением очищенной воды, высушивают гранулы до влажности 1-3%, просеивают через сито, добавляют тальк, перемешивают, добавляют магния стеарат, перемешивают, прессуют и наносят методом распыления покрытие, полученное путем смешивания этанола и триэтилцитрата, добавления в полученный раствор сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и перемешивания до полного растворения компонентов.