СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 Российский патент 2016 года по МПК C07D213/61 C07D401/04 C07C315/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу синтеза селективного ингибитора циклооксигеназы-2. В частности, изобретение относится к способу синтеза 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина по нижеследующей формуле (I) из нового соединения формулы (IV).

Эторикоксиб [формула (I)]

Настоящее изобретение далее относится к новому соединению (IV) и к способу его получения. Настоящее изобретение также относится к получению соединения формулы (II), используемого в синтезе указанного ингибитора циклооксигеназы-2.

Уровень техники

Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 образуют важный класс нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), отличающихся, в особенности, благодаря их улучшенному профилю безопасности. Известно, что широко применяемые NSAID, например, производные арилпропионовой кислоты или арилуксусной кислоты, вызывают раздражение желудка и появление язв после продолжительного применения данных лекарственных средств. Показано, что ингибиторы циклооксигеназы-2, которые действуют по механизму экспрессии изофермента в воспаленных тканях, в этом отношении более безопасны.

Эторикоксиб селективно ингибирует изоформу 2 фермента циклооксигеназы (COX-2) и в настоящее время одобрен более чем в 70 странах для назначения в терапии, такой как лечение ревматоидного артрита, псориатического аритрита, анкилозирующего спондилита, хронической поясничной боли, острой боли, остеоартрита и подагры.

Соединения общей формулы (А), включая эторикоксиб, описаны в патенте США US5861419 в соответствии с нижеследующей схемой.

Другой способ также описан в патенте США US5861419 в соответствии с нижеследующей схемой.

Способ, описанный в патенте США US5861419, включает в себя многостадийный синтез с невысоким выходом конечного продукта.

Патент США US6040319 описывает другой способ получения эторикоксиба согласно нижеследующей схеме. Он относится к реакции конденсации между соединением формулы (II) и соединением формулы (IIIa), где Х может быть выбран из фосфатов, сульфатов, ацетатов, перхлоратов, боратов, бензоатов, напсилатов, в частности, гексафторфосфата, сульфата, мезилата, тозилата, трифлата, ацетата, трифторацетата, тетрафторбората, тетрафенилбората, гексафторантимоната, хлорида, бромида, фторида, иодида, бензоата и напсилата. Подходящими основаниями являются гидроксиды натрия или калия, карбонат цезия, алкоксиды, амиды и гидриды лития, натрия и калия.

Патент WO 99/55830 описывает способ получения ингибиторов COX-2, включая эторикоксиб. Он содержит реакцию конденсации между солью винамидиния и производного замещенного бензилпиридилкетона, который в свою очередь получен в ходе реакции Гриньяра между производным пиридиламида и тиометилбензилгалида с последующим окислением.

Патент США US6071936 включает в себя производные замещенных пиридинов, их фармацевтические композиции и способ лечения СОХ-2-зависимых заболеваний. Различные соединения, включенные в указанный патент, имеют структуру производных 2,3-диарилпиридина с сульфоновым заместителем. Схема синтеза содержит катализируемое палладием диарильное присоединение между галоген-замещенным производным 2-аминопиридина и 4-(метилтио)-фенилбороновой кислотой с последующим окислением и дальнейшим присоединением другого арильного агента.

Патенты США US6001843, US6596736 B2 и US6812346 B2 также описывают структурно схожие замещенные производные пиридина и применяемую методику синтеза. Их использование в получении фармацевтических составов в качестве ингибиторов СОХ-2 также представлено в указанных изобретениях.

Патент WO2010/097802 А2 описывает способ получения лекарственного средства эторикоксиба. Хотя ранее было описано использование некоторых замещенных солей β-хлорвинамидиния, настоящее изобретение относится к получению других солей β-хлорвинамидиния с циклическими или гетероциклическими группами в качестве заместителя. Оно также описывает способ получения указанных других солей винамидиния, а также способ их очистки. Также в указанном патенте описаны разнообразные свойства одной из таких модифицированных солей β-хлорвинамидиния, а именно 2-хлор-1,3-(биспиперидил)триметинийгексафторфосфата, которая существует в форме I и форме II. Описан также и способ получения эторикоксиба с использованием данных солей винамидиния с циклическими заместителями.

Тем не менее, всегда существует необходимость разрабатывать более новые подходы к синтезу, которые могут привести к улучшению и повышению эффективности способа получения указанного лекарственного средства.

Описание изобретения

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление простого и эффективного способа получения действенного лекарственного средства, а именно, 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина формулы (I), известного ингибитора циклооксигеназы-2 с установленной эффективностью.

Другой целью настоящего изобретения является предоставление простого и эффективного способа для ключевого промежуточного соединения формулы (II), а именно, 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этанона, используемого при получении 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, лекарственного средства, структура которого представлена формулой (I).

Другой целью настоящего изобретения является получение нового промежуточного соединения 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, структура которого представлена формулой (IV), другого ключевого соединения для получения 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, структура которого представлена формулой (I).

Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа получения соединения формулы (IV), которое представляет собой новое промежуточное соединение в получении лекарственного средства формулы (I).

Краткое описание изобретения

Согласно настоящему изобретению представлен способ синтеза ингибитора циклооксигеназы-2 эторикоксиба формулы (I) из соединения формулы (IV), включающий окисление соединения формулы (IV) в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (IV).

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV), включающему реакцию между производным бензилпропилкетона формулы (V) и производным соли винамидиния формулы (III) в присутствии основания. Масса продукта далее проходит серии химических и манипуляционных стадий до получения целевого промежуточного соединения пиридина, представленного соединением формулы (IV).

Другой аспект настоящего изобретения относится к улучшенному способу получения эторикоксиба из 4-метилтиобензилцианида в качестве исходного соединения. Указанное соединение конденсируют с метил-6-метилникотинатом в присутствии основания до получения соединения формулы (VI), которое гидролизуется и декарбоксилируется до формы (V). Соединение (V) конденсируют с производным соли винамидиния формулы (III) в присутствии основания. Полученная масса продукта далее проходит серии химических и манипуляционных стадий до получения целевого промежуточного соединения пиридина, представленного соединением формулы (IV), которое далее проходит окисление с получением целевого соединения, эторикоксиба.

Краткое описание фигур

Настоящее изобретение детально описано со ссылками на сопутствующие фигуры. На фигурах:

Фиг.1 иллюстрирует описание структур.

Фиг.2 иллюстрирует инфракрасный спектр соединения формулы (I) 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, т.е. эторикоксиба.

Фиг.3 иллюстрирует инфракрасный спектр промежуточного соединения формулы (IV) 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина.

Фиг.4 иллюстрирует спектр порошковой рентгеновской дифракции 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, т.е. эторикоксиба.

Детальное описание изобретения

Далее настоящее изобретение будет детально описано со ссылкой на предпочтительные и дополнительные варианты осуществления для того, чтобы их различные аспекты могли быть полностью поняты и оценены.

Настоящее изобретение в соответствии с целью изобретения, указанной ранее, детально описывается в нижеследующих вариантах осуществления.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения эторикоксиба из соединения 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV), включающему в себя окисление указанного соединения формулы (IV) в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса с получением эторикоксиба формулы (I).

В соответствии с вышесказанным, соединение формулы (IV) 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин окисляют в присутствии окисляющего агента, выбранного из пероксида водорода, пероксида натрия и т.д. с катализатором и в условиях двух фаз, включающих органическую и водную фазы.

Двухфазная масса обычно содержит воду, хлорированный углеводород, окисляющий агент, катализатор окисления и катализатор межфазного переноса. Обычно хлорированный углеводородный растворитель представлен не менее одним растворителем, выбранным из группы хлорированных углеводородных растворителей, содержащей такие растворители, как хлороформ, дихлорэтан, дихлорметан и тетрахлорметан. Обычно катализатор окисления представлен не менее одним, выбранным из группы солей, содержащей молибдат натрия, ванадат натрия и фольфрамат натрия. Катализатор межфазного переноса, как правило, представлен не менее одним, выбранным из группы таких катализаторов, содержащей метил-три-н-октилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония. Реакцию окисления проводят водным раствором пероксида водорода при температуре в пределах 0-20°С, предпочтительно, при 10-14°С, с последующим повышением температуры до комнатной и контролем реакции с помощью ТСХ до ее завершения. Происходит разделение фаз, водная фаза проходит выделение тем же органическим растворителем, который использовался в реакции, все органические растворы смешивают, промывают водным раствором карбоната натрия и водой со значением рН, близким к нейтральному, высушивают над безводным сульфатом натрия, необязательно, очищают активированным углем, фильтруют и концентрируют для удаления растворителя под вакуумом. Остаточную массу обрабатывают спиртовым растворителем, как правило, представленным не менее одним из группы, содержащей метанол, ректифицированный спирт, изопропанол, н-пропанол и н-бутанол с объемным содержанием воды 0-4%. Массу продукта охлаждают до (-)2-2°С, фильтруют, промывают тем же холодным растворителем и высушивают до получения сырого продукта эторикоксиба формулы (I).

Очистка сырого эторикоксиба, полученного описанным способом, включает стадию кристаллизации. Сырой эторикоксиб формулы (I) очищают с помощью кристаллизации, которая включает растворение продукта в не менее одном спиртовом растворителе, как правило, выбранном из группы, содержащей н-пропанол, изопропанол, метанол, ректифицированный спирт, ацетон, с объемным содержанием воды 0-6%. Сырой продукт растворяют в растворителе при повышенной температуре, обрабатывают активированным углем в течение 15-30 минут, фильтруют и охлаждают до комнатной температуры и далее до 12-15°С в течение приблизительно часа. Твердый продукт выделяют фильтрацией, промывают охлажденным растворителем и высушивают.

В альтернативном случае сырой эторикоксиб формулы (I) может очищаться переводом его в соль. В соответствии с этим, способ включает в себя взаимодействие паратолуолсульфокислоты с эторикоксибом в присутствии органического растворителя до получения соли эторикоксиба и выделение полученной соли.

Выделенную соль эторикоксиба и паратолуолсульфокислоты далее растворяют в воде при комнатных условиях и обрабатывают водным раствором карбоната натрия до получения слабощелочной среды. Массу продукта далее обрабатывают толуолом при повышенной температуре для выделения массы продукта в толуоле. Водный слой выделяют в толуоле и смешивают с первым раствором толуола. Объединенный раствор толуола далее промывают водой, очищают активированным углем, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Остаток снова растворяют в не менее одном спиртовом растворителе, как правило, выбранном из группы, содержащей метанол, этанол, ректифицированный спирт, изопропанол и н-пропанол, с объемным содержанием воды 0-6%. Раствор охлаждают до 5-10°С в течение 1-2 часов, фильтруют, промывают охлажденным растворителем и высушивают до получения очищенного эторикоксиба.

Настоящее изобретение относится к новому промежуточному соединению формулы (IV)

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения нового промежуточного соединения (IV), содержащему взаимодействие 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанона (V) с 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфатом (III), в присутствии основания с последующим добавлением смеси спирта и кислоты при той же температуре, и добавлением водного раствора аммиака и далее безводной соли аммония до получения соединения формулы (IV).

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к простому и эффективному способу получения соединения формулы (I), а именно 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (эторикоксиба), с высокой чистотой. Описанный способ включает следующие стадии:

a. Реакцию конденсации между 4-метилтиобензилцианидом и метил-6-метилникотинатом в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя при температуре кипения с обратным холодильником с получением 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (VI);

b. Гидролиз соединения (VI) со стадии (а) в присутствии кислоты при 40-50°С с последующим декарбоксилированием in situ при температуре кипения с обратным холодильником с получением 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанона формулы (V);

с. Взаимодействие соединения формулы (V) с солью 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфатом (III) в присутствии основания при температуре в пределах от 0° до 10°С, с последующим добавлением смеси спирта и кислоты при той же температуре, и добавлением водного раствора аммиака и соли аммония, нагреванием, до получения промежуточного соединения 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV); и

d. Проведение окисления соединения формулы (IV), полученного на стадии (с) в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса в двухфазных условиях до получения эторикоксиба формулы (I).

Описанный процесс представлен ниже на схеме 1.

В соответствии со схемой 1, стадия (а) настоящего изобретения включает катализируемую основанием реакцию конденсации между 4-метилтиобензилцианидом и метил-6-метилникотинатом в углеводородном растворителе. Основание, как правило, выбирают из группы оснований, таких как метоксид натрия, амид натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и метоксид калия. Предпочтительно, используемыми основаниями являются метоксид натрия или трет-бутоксид калия. Используемые углеводороды, как правило, выбирают из гептана, толуола, ксилена или их смесей. Завершение реакции отслеживают с помощью анализа ТСХ, и реакцию останавливают перенесением реакционной массы в ледяную воду. Значение рН реакционной массы выравнивают разбавленной кислотой, предпочтительно, разбавленной соляной кислотой, до значения рН 5,0-6,5, предпочтительно 5,2-6,3, и продукт 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанон (VI) выделяют фильтрацией.

Соединение формулы (VI) со стадии (b) гидролизуют в присутствии кислого катализатора до получения соединения карбоновой кислоты, которое при нагревании декарбоксилируется in situ с получением 1-(6-метил-3-пиридинил)-2[4-(метилтио)фенил]этанона формулы (V). Реакционная среда состоит из смеси органической карбоновой кислоты, выбранной из группы кислот, таких как муравьиная кислота, ледяная уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, пентановая кислота, и неорганической кислоты, такой, как концентрированная соляная кислота или концентрированная серная кислота. Обычно в описанном способе применяют сочетание ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты.

Соединение формулы (V) со стадии (b) выделяют с помощью углеводородного растворителя, выбранного из группы растворителей, таких как гексан, гептан, циклогексан и толуол, и далее значение рН выравнивают до 6,8-7,3 водным раствором аммиака. Предпочтительно, использование гексана в качестве растворителя для выделения, и предпочтительное значение рН находится в промежутке от 6,9 до 7,2. Массу продукта выделяют фильтрацией и высушивают при 45-60°С.

Способ выделения соединения формулы (V) (стадия b) может необязательно содержать выделение реакционной массы стадии (b) после завершения реакции и выравнивания значения рН до 6,8-7,3 растворителями, выбранными из галогенированных углеводородов, таких как хлороформ, дихлорметан, эфиров, таких как этилацетат или пропилацетат. Обычно в качестве предпочтительного растворителя используют дихлорметан. Промежуточное соединение (V) выделяют концентрированием для удаления растворителя, и далее добавляют другой растворитель, выбранный из низших спиртов, предпочтительно, изопропанол, с охлаждением массы до 10-12°С, фильтрацией продукта и последующим высушиванием при 45-50°С.

Промежуточное соединение (V), полученное вышеописанным способом, необязательно очищают перекристаллизацией из метанола.

К соединению 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этанону формулы (V) в соответствии со стадией (с) добавляют основной катализатор в органическом растворителе при температуре в промежутке от 0 до 20°С, предпочтительно, от 0 до 10°С; более предпочтительно, от 5 до 8°С. Основной катализатор выбирают из группы, содержащей метоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия и гидрид натрия. Обычно в качестве основного катализатора используют трет-бутоксид калия. Органический растворитель выбирают из группы трет-бутанола, изопропанола, тетрагидрофурана и метил-трет-бутилового эфира. В качестве растворителя обычно используют изопропанол. Затем реакционная масса взаимодействует с промежуточной солью 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфатом, соединением формулы (III), при температуре в пределах от 0 до 10°С в течение 2-4 часов, при этом протекание реакции контролируют с помощью ТСХ до тех пор, пока одно из реагирующих промежуточных соединений, а именно соединение формулы (V), не будет использовано практически полностью. Реакционную массу далее обрабатывают смесью спиртового растворителя, выбранного из группы, содержащей метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и н-пропанол; и карбоновой кислоты, выбранной из группы кислот, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, н-пропионовой кислоты и н-масляной кислоты. В качестве спиртового растворителя, как правило, используют изопропанол, и в качестве карбоновой кислоты используют уксусную кислоту. Реакционную массу выдерживают при температуре в пределах от 0 до 10°С, предпочтительно, от 5 до 10°С, в течение 2,5-3 часов. Далее добавляют водный раствор аммиака с последующим добавлением соли аммония, выбранной из группы солей, включающей ацетат аммония, карбонат аммония и т.д. Обычно в реакции используют ацетат аммония. Массу нагревают с обратным холодильником до завершения реакции, охлаждают до комнатной температуры, и далее смешивают с раствором аммиака и раствором формальдегида. Реакционный растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении с добавлением другого растворителя толуола при нагревании реакционной массы вновь до 60-65°С. Разделяются органический и водный слой. Водный слой промывают толуолом, объединенные слои толуола промывают водным раствором карбоната натрия, потом водой, очищают активированным углем, фильтруют, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом для удаления растворителя. К остаточной массе добавляют спиртовой растворитель, выбранный из группы метанола, изопропанола, ректифицированного спирта, н-пропанола или их смеси. Добавляют, как правило, изопропанол, и далее охлаждением достигают переход продукта в твердое состояние. Массу продукта фильтруют, промывают изопропанолом и высушивают с получением соединения формулы (IV).

Соединение формулы (IV) кристаллизуют из органического растворителя, выбранного из группы спиртовых растворителей, включающей этиловый спирт, ректифицированный спирт, н-пропанол, изопропанол или их смеси, с объемным содержанием воды 0-6%. Соединение формулы (IV) растворяют в достаточном количестве растворителя, нагревают с обратным холодильником до растворения, фильтруют, охлаждают до получения твердого продукта и фильтруют для выделения продукта. В качестве растворителя для очистки, как правило, используют изопропанол. Продукт выделяют и высушивают при 45-50°С.

Соединение формулы (IV) 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин окисляют в присутствии окисляющего агента, выбранного из пероксида водорода, пероксида натрия и т.д. с катализатором и в условиях двух фаз, включающих органическую и водную фазы.

Двухфазная масса обычно содержит воду, хлорированный углеводород, окисляющий агент, катализатор окисления и катализатор межфазного переноса. Обычно хлорированный углеводородный растворитель представлен не менее одним растворителем, выбранным из группы хлорированных углеводородных растворителей, содержащей такие растворители, как хлороформ, дихлорэтан, дихлорметан и тетрахлорметан. Обычно катализатор окисления представлен не менее одним, выбранным из группы солей, содержащей молибдат натрия, ванадат натрия и фольфрамат натрия. Катализатор межфазного переноса, как правило, представлен не менее одним, выбранным из группы таких катализаторов, содержащей метил-три-н-октилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония. Реакция окисления проводится водным раствором пероксида водорода при температуре в пределах 0-20°С, предпочтительно при 10-14°С, с последующим повышением температуры до комнатной и контролем реакции с помощью ТСХ до ее завершения. Происходит разделение фаз, водную фазу выделяют тем же органическим растворителем, который использовался в реакции, все органические растворы смешивают, промывают водным раствором карбоната натрия и водой со значением рН, близким к нейтральному, высушивают над безводным сульфатом натрия, необязательно, очищают активированным углем, фильтруют и концентрируют для удаления растворителя под вакуумом. Остаточную массу обрабатывают спиртовым растворителем, как правило, представленным не менее одним из группы, содержащей метанол, ректифицированный спирт, изопропанол, н-пропанол и н-бутанол с объемным содержанием воды 0-4%. Массу продукта охлаждают до (-)2-2°С, фильтруют, промывают тем же холодным растворителем и высушивают до получения сырого продукта эторикоксиба формулы (I).

Очистка сырого эторикоксиба, полученного описанным способом, включает стадию кристаллизации. Сырой эторикоксиб формулы (I) очищают с помощью кристаллизации, которая включает растворение продукта в не менее одном спиртовом растворителе, как правило, выбранном из группы, содержащей н-пропанол, изопропанол, метанол, ректифицированный спирт, ацетон, с объемным содержанием воды 0-6%. Сырой продукт растворяют в растворителе при повышенной температуре, обрабатывают активированным углем в течение 15-30 минут, фильтруют и охлаждают до комнатной температуры и далее до 12-15°С в течение приблизительно часа. Отвердевший продукт выделяют фильтрацией, промывают охлажденным растворителем и высушивают.

Альтернативно, сырой эторикоксиб формулы (I) может быть очищен путем перевода в его соль. В соответствии с этим, способ включает в себя взаимодействие паратолуолсульфокислоты с эторикоксибом в присутствии органического растворителя до получения соли эторикоксиба и выделение полученной соли.

Выделенную соль эторикоксиба и паратолуолсульфокислоты далее растворяют в воде при комнатных условиях и обрабатывают водным раствором карбоната натрия до получения слабощелочной среды. Массу продукта далее обрабатывают толуолом при повышенной температуре для выделения массы продукта в толуоле. Водную фазу выделяют в толуоле и смешивают с первым раствором толуола. Объединенный раствор толуола далее промывают водой, очищают активированным углем, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Остаток снова растворяют в не менее одном спиртовом растворителе, как правило, выбранном из группы, содержащей метанол, этанол, ректифицированный спирт, изопропанол и н-пропанол, с содержанием воды 0-6%. Раствор охлаждают до 5-10°С в течение 1-2 часов, фильтруют, промывают охлажденным растворителем и высушивают до получения очищенного эторикоксиба.

Настоящее изобретение относится к получению соли винамидиния 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата формулы (III). Обычно N,N-диметилформамид связывается с хлорацетилхлоридом при температуре приблизительно 50-55°С, и далее добавляют хлорокись фосфора при повышенной температуре 65-70°С в течение 5-6 часов. Далее проводят охлаждение до комнатной температуры и добавление ледяной водной смеси, содержащей гексафторфосфорную кислоту с добавлением водного раствора гидрохлорида натрия для выравнивания рН до значения приблизительно от 2,0 до 2,8, и выдерживают при перемешивании в течение приблизительно 30 минут. Промежуточное соединение формулы (V) выделяют фильтрацией, промывают и затем очищают водным изопропанолом и высушивают. Оно также может быть необязательно заново очищено растворением в метаноле при повышении температуры до кипения, очисткой активированным углем, фильтрацией раствора, частичной концентрацией с удалением раствора перегонкой, охлаждением массы до достижения кристаллизации, фильтрацией и высушиванием.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этанона формулы (II), включающему:

a. Реакцию конденсации между 4-метилтиобензилцианидом и метил-6-метилникотинатом в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя при температуре кипения с обратным холодильником до получения влажной массы 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (VI);

b. Гидролиз влажной массы соединения формулы (VI) со стадии (а) в присутствии кислоты при 40-50°С с последующим декарбоксилированием in situ при температуре кипения с обратным холодильником до получения 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанона формулы (V); и

с. Проведение окисления соединения формулы (V), полученного на стадии (b), в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса с последующим добавлением смеси спирта и кислоты, добавлением водного раствора аммиака и далее соли аммония, нагревания, до получения соединения формулы (II).

Согласно описанному способу, между 4-метилтиобензилцианидом и метил-6-метилникотинатом проводится катализируемая основанием реакция конденсации, как описано выше. Масса продукта в виде влажного осадка проходит катализируемый кислотой гидролиз и далее термическое декарбоксилирование с получением 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этанона, соединения формулы (V), детали которого описаны выше. Указанное промежуточное соединение (V), выделенное из реакционной массы как масса влажного продукта, растворяют в органическом растворителе для проведения следующей стадии окисления. Растворитель выбирают из хлорированных углеводородов, таких как хлороформ, дихлорэтан, дихлорметан и тетрахлорметан. Катализатор окисления выбирают из группы солей, содержащей молибдат натрия, ванадат натрия или фольфрамат натрия. Катализатор межфазного переноса представлен не менее одним, выбранным из группы таких катализаторов, содержащей метил-три-н-октилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония. Реакция окисления проводится в присутствии пероксида, такого как пероксид водорода, пероксид натрия и т.д. в водном растворе при температуре в пределах 0-20°С, предпочтительно, при 10-14°С, с последующим повышением температуры до комнатной и контролем реакции с помощью ТСХ до ее завершения. Происходит разделение фаз, водную фазу выделяют тем же органическим растворителем, который использовался в реакции, все органические растворы смешивают, промывают водным раствором карбоната натрия и водой со значением рН, близким к нейтральному, высушивают над безводным сульфатом натрия, необязательно очищают активированным углем, фильтруют и концентрируют для удаления растворителя под вакуумом. Остаточную массу обрабатывают спиртовым растворителем, представленным не менее одним из группы, содержащей метанол, ректифицированный спирт, изопропанол, н-пропанол и н-бутанол, с объемным содержанием воды 0-4%. Массу продукта охлаждают до (-)2-2°С, фильтруют, промывают тем же холодным растворителем и высушивают до получения сырого продукта 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этанона формулы (II).

В другом случае промежуточное соединение формулы (II) получают способом, включающим в себя реакцию конденсации между 4-метилсульфонилфенилуксусной кислотой и метил-6-метилникотинатом в присутствии металлорганического соединения, такого как трет-бутилхлорид магния, как описано в данной области.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые не ограничивают эффективный объем заявленного в формуле изобретения. Следовательно, любые варианты осуществления настоящего изобретения, описанные выше, не должны расцениваться как удаление от сущности и объема настоящего изобретения, как оно заявлено. Настоящее изобретение было описано в рамках его конкретных вариантов осуществления, и для специалистов в данной области различные модификации, параллели и эквиваленты будут очевидными, и подразумеваются включенными в объем настоящего изобретения.

Пример 1

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (VI)

4-Метилтиобензилцианид (10,0 г) растворяют в (100 мл) толуоле, и реакционную массу нагревают с обратным холодильником. Метил-6-метилникотинат (10,87 г) медленно добавляют при температуре кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 30 минут. Реакционную массу перемешивают в течение 10 минут. Раствор метоксида натрия (30% масс/масс) 19,96 г добавляют в течение 30 минут. Температуру реакции поддерживают на уровне температуры кипения до подтверждения анализом ТСХ практически полного исчезновения пятна, соответствующего метил-6-метилникотинату. Реакционную массу охлаждают до 25-30°C при перемешивании. Реакцию в реакционной массе останавливают в смеси измельченного льда (75 г) и воды (10 мл). Значение рН реакционной массы доводят до 5,2-6,2 с помощью разбавленной соляной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение часа, фильтруют, промывают водой и высушивают при температуре 60-70°С (выход 16 г, чистота 96,3% по данным ВЭЖХ).

Пример 2

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (VI)

4-Метилтиобензилцианид (10,0 г) растворяют в (80 мл) толуоле с 20 мл н-гептана, и реакционная масса нагревают с обратным холодильником. Метил-6-метилникотинат (11,30 г) медленно добавляют при температуре кипения в течение приблизительно 30 минут. Реакционную массу перемешивают в течение 10 минут. Раствор метоксида натрия (30% масс/масс) 19,96 г добавляют в течение 30 минут. Температуру реакции поддерживают на уровне температуры кипения до подтверждения анализом ТСХ практически полного исчезновения пятна, соответствующего метил-6-метилникотинату. Реакционную массу охлаждают до 25-30°C при перемешивании. Реакцию в реакционной массе останавливают в смеси измельченного льда (75 г) и воды (15 мл). Значение рН реакционной массы доводят до 5,2-6,2 с помощью разбавленной соляной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение часа, фильтруют, промывают водой и высушивают при температуре 60-70°С (выход 15,7 г, чистота 95,7% по данным ВЭЖХ).

Пример 3

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V)

1-(6-Метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанон (VI) (10 г) добавляют к смеси концентрированной соляной кислоты (70 мл) и ледяной уксусной кислоты (25 мл) при температуре 40-50°С, с последующим декарбоксилированием при температуре кипения. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ до завершения реакции. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и промывают выделением гексаном.

Указанную реакционную массу медленно выливают в смесь (31,75 мл) концентрированного раствора аммиака и (10,00 мл) воды. Реакционную массу перемешивают в течение 10 минут, и значение рН доводят до 6,80-7,20 разбавленным раствором аммиака при температуре 0-5°С. Погашенную реакционную массу перемешивают в течение 30-60 мин и фильтруют. Полученный продукт промывают водой, высушивают в лотковой сушилке при 45-50°С до содержания влаги менее 2% до получения (V) в виде кремово-желтого порошка (выход 8,8 г, чистота по ВЭЖХ=93,89%).

Пример 4

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V)

1-(6-Метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанон (VI) (10 г) добавляют к смеси концентрированной соляной кислоты (80 мл) и ледяной уксусной кислоты (30 мл) при температуре 40-50°С, с последующим декарбоксилированием при температуре кипения. Протекание реакции контролируют с помощью ТСХ до завершения реакции. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и промывают экстракцией гексаном. Указанную выше реакционную массу медленно выливают в смесь (31,75 мл) концентрированного раствора аммиака и (10,00 мл) воды. Реакционную массу перемешивают в течение 10 минут, и значение рН доводят до 7,00-7,20 разбавленным раствором аммиака при температуре 0-5°С. Погашенную реакционную массу перемешивают в течение 30-60 минут и фильтруют. Полученный продукт промывают водой, высушивают в лотковой сушилке при 45-50°С до содержания влаги менее 2% до получения (V) в виде кремово-желтого порошка (выход 8,70 г, чистота по ВЭЖХ=95,00%).

Пример 5

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V)

К соединению (VI) (10 г) (полученному способом, описанным выше в примере 4) добавляют смесь концентрированной соляной кислоты (75 мл) и ледяной уксусной кислоты (25 мл) при комнатной температуре, и нагревают до 70-80°C. После завершения реакции, ее охлаждают до комнатной температуры и выделяют (12 мл) толуолом.

Указанную реакционную массу далее добавляют к смеси (31,75 мл) раствора аммиака и (10,00 мл) воды и перемешивают. Значение рН реакционной массы доводят до 6,80-7,20 с помощью разбавленного раствора карбоната натрия (5% масса/объем) при температуре 0-5°С. Реакционную массу перемешивают в течение 60 минут и фильтруют до получения влажного осадка. Влажный продукт промывают дважды (10 мл) водой. Влажный осадок растворяют в (70 мл) дихлорметане с последующим добавлением (20 мл) воды, перемешивают в течение 10 минут и разделением фаз. Водную фазу дважды выделяют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу, содержащую продукт, промывают (10 мл) водой (10,00 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и очищают активированным углем.

Слой с продуктом концентрируют путем перегонки дихлорметана при атмосферном давлении до получения полутвердого остатка. Остаточную массу дегазируют под вакуумом в течение 30 минут. К массе добавляют изопропиловый спирт (5 мл), и ее охлаждают до 10-12°С. После перемешивания в течение 1 часа при температуре 10-12°С, массу фильтруют и промывают охлажденным изопропиловым спиртом (2,00 мл). Продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45-50°С (7 г, чистота по ВЭЖХ 93,5%)

Полученный высушенный продукт (7 г) очищают с помощью обработки метилизобутилкетоном (17,5 мл). Суспензию продукта перемешивают в течение 30 минут, фильтруют и промывают метилизобутилкетоном (2 мл) и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40-45°С. Очищенный продукт (5 г) показал чистоту по ВЭЖХ 95,00%.

Пример 6

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V)

К соединению (VI) (10 г) (полученному способом, описанным выше в примере 4) добавляют смесь концентрированной соляной кислоты (75 мл) и ледяной уксусной кислоты (25 мл). После завершения реакции, ее охлаждают до комнатной температуры и выделяют (12 мл) толуолом.

Указанную реакционную массу далее добавляют к смеси (31,75 мл) раствора аммиака и (10,00 мл) воды и перемешивают. Значение рН реакционной массы доводят до 6,9-7,1 с помощью разбавленного раствора карбоната натрия (5% масса/объем) при температуре 0-5°С. Реакционную массу перемешивают в течение 60 минут и фильтруют до получения влажного осадка. Влажный продукт промывают дважды (10 мл) водой. Влажный осадок продукта растворяют в (70 мл) дихлорметане с последующим добавлением (20 мл) воды, перемешиванием в течение 10 минут и разделением слоев. Водный слой дважды выделяют дихлорметаном. Объединенный органический слой, содержащий продукт, промывают водой (10,00 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и очищают активированным углем.

Слой с продуктом концентрируют путем перегонки дихлорметана при атмосферном давлении с получением полутвердого остатка. Остаточную массу дегазируют под вакуумом в течение 30 минут. К массе добавляют изопропиловый спирт (5 мл), и ее охлаждают до 8-10°С. После перемешивания в течение 1 часа при температуре 8-10°С, массу фильтруют и промывают охлажденным изопропиловым спиртом (2,00 мл). Продукт высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45-50°С с получением высушенного продукта (7 г, чистота по ВЭЖХ 93,24%)

Полученный высушенный продукт (7 г) очищают с помощью обработки метилизобутилкетоном (17,5 мл). Суспензию продукта перемешивают в течение 30 минут, фильтруют и промывают метилизобутилкетоном (2 мл), и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 40-45°С. Очищенный продукт (5,2 г) показал чистоту по ВЭЖХ 95,40%.

Пример 7

Очистка 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V)

Высушенный продукт 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V) (10 г) и метанол (150 мл) нагревают до растворения. Добавляют активированный уголь (0,5 г), реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 30 минут, а затем фильтруют. Фильтрат охлаждают при перемешивании при 0-3°С в течение часа, массу продукта отфильтровывают и промывают охлажденным метанолом (2,5 мл). Очищенный продукт, полученный таким образом, высушивают под вакуумом при 45-50°С (выход 4,5 г, чистота по ВЭЖХ 98,65%).

Пример 8

Очистка 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V)

Высушенный продукт 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (V) (10 г) и метанол (98 мл) с (2 мл) воды нагревают до растворения. Добавляют активированный уголь (0,5 г), реакционную массу выдерживают при перемешивании в течение 30 минут, а затем фильтруют. Фильтрат охлаждают при перемешивании при 0-3°С в течение часа, массу продукта отфильтровывают и промывают охлажденным метанолом (2,5 мл). Очищенный продукт, полученный таким образом, высушивают под вакуумом при 45-50°С (выход 5,5 г, чистота по ВЭЖХ 98,22%).

Пример 9

Получение соли винамидиния 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III)

N,N-диметилформамид (440 мл) нагревают до температуры 50-55°C, и к нему медленно добавляют хлорацетилхлорид (99 г) в течение 3-4 часов. Реакционную массу далее нагревают до 65-70°С, и оксихлорид фосфора (140 г), постепенно добавляют в течение приблизительно 5-6 часов. Массу выдерживают при перемешивании в течение 5 часов при температуре 65-70°С, охлаждают до 25-30°С с последующим внесением в измельченный лед и воду, содержащую гексафторфосфорную кислоту (232 г) и гидроксид натрия, при поддержании рН около 2,0-2,2. Погашенную массу перемешивают в течение 30 минут, фильтруют для выделения твердого продукта и промывают холодной водой (выход влажного продукта 260-300 г) Соль хлорида винамидиния (III), полученную как описано выше, очищают с помощью обработки водным раствором изопропилового спирта при температуре 75-80°С, с последующим охлаждением до 20-23°С. Суспензию массы продукта фильтруют, промывают изопропиловым спиртом и высушивают при температуре 55-65°С до содержания влаги менее 0,5% (выход 174 г), т.пл. 124-127°С.

Пример 10

Получение соли винамидиния 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III)

N,N-диметилформамид (400 мл) нагревают до температуры 50-55°C и к нему медленно добавляют хлорацетилхлорид (99 г) в течение 3-4 часов. Реакционную массу далее нагревают до 65-70°С, и оксихлорид фосфора (132 г), постепенно добавляют в течение приблизительно 5-6 часов. Массу выдерживают при перемешивании в течение 5 часов при температуре 65-70°С, охлаждают до 25-30°С с последующим внесением в измельченный лед и воду, содержащую гексафторфосфорную кислоту (232 г) и гидроксид натрия, при поддержании рН около 2,1-2,5. Погашенную массу перемешивают в течение 30 минут, фильтруют для выделения твердого продукта и промывают холодной водой (выход влажного продукта 260-300 г).

Соль хлорида винамидиния (III), полученную, как описано выше, очищают с помощью обработки водным раствором изопропилового спирта при температуре 75-80°С, с последующим охлаждением до 20-23°С. Суспензию массы продукта фильтруют, промывают изопропиловым спиртом и высушивают при температуре 55-65°С до содержания влаги менее 0,5% (выход 165 г), т.пл. 124-127°С.

Пример 11

Очистка 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III)

Соединение (III), полученное как описано выше в примере 10, очищают кристаллизацией из метанола. К материалу (10 г) добавляют метанол (150 мл) и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Массу обрабатывают активированным углем (0,5 г) в течение 30 минут, фильтруют в горячем состоянии и затем концентрируют с помощью перегонки 60-70 мл метанола. Концентрированный материал далее постепенно охлаждают до комнатной температуры и затем до 2-5°С. Очищенный продукт фильтруют и промывают холодным метанолом (5 мл). Его высушивают при 50-60°С до неизменного веса (выход 8,2 г, чистота по ВЭЖХ 98,80%).

Пример 12

Очистка 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III)

Соединение (III), полученное как описано выше в примере 10, очищают кристаллизацией из метанола. К материалу (10 г) добавляют метанол (125 мл) и нагревают до температуры кипения. Массу обрабатывают активированным углем (0,5 г) в течение 30 минут, фильтруют в горячем состоянии и затем концентрируют с помощью перегонки 60-70 мл метанола. Концентрированный материал далее постепенно охлаждают до комнатной температуры и затем до 2-5°С. Очищенный продукт фильтруют и промывают холодным метанолом (5 мл). Его высушивают при 50-60°С до неизменного веса (выход 8,5 г, чистота по ВЭЖХ 98,95%).

Пример 13

Очистка 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III)

Соединение (III), полученное как описано выше в примере 10, очищают кристаллизацией из метанола. К материалу (10 г) добавляют метанол (200 мл) и нагревают до температуры кипения. Массу обрабатывают активированным углем (0,5 г) в течение 30 минут, фильтруют в горячем состоянии и затем концентрируют с помощью перегонки 60-70 мл метанола. Концентрированный материал далее постепенно охлаждают до комнатной температуры и затем до 2-5°С. Очищенный продукт фильтруют и промывают холодным метанолом (5 мл). Его высушивают в лотковой сушилке при 50-60°С до неизменного веса (выход 7,2 г, чистота по ВЭЖХ 99,14%).

Пример 14

Получение 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV)

1-(6-Метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанон, соединение формулы (V) (10 г), и изопропанол (150 мл) смешивают в суспензию и выдерживают при 5-8°С в течение 20-30 минут. Порошок трет-бутоксида калия (5,01 г) постепенно добавляют к реакционной смеси при поддержании температуры реакционной массы 5-8°С в течение получаса. Реакционную массу выдерживают при той же температуре в течение 3 часов при перемешивании. Соль 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III, 13 г) добавляют к реакционной смеси при поддержании температуры реакционной массы 5-8°С. Реакция проходит в течение от 2,5 до 4,0 часов до завершения в соответствии с контролем ТСХ в отношении отсутствия исходного соединения формулы (V).

Реакционную массу, полученную описанным выше способом, добавляют в течение приблизительно 15-30 минут к смеси изопропанола (13,0 мл) и ледяной уксусной кислоты (15 мл), выдержанной при 5-10°C. Далее реакционную массу перемешивают в течение 2,5-3,0 часов. Затем к ней добавляют раствор аммиака (27 мл), и массу перемешивают в течение 10 минут. После этого добавляют безводный ацетат аммония (2,4 г), и реакционную массу медленно нагревают до температуры кипения в течение 5-6 часов. Образование целевого продукта и завершение реакции контролируют с помощью ТСХ. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, и к ней заново добавляют дополнительный объем раствора аммиака (27 мл), с последующим добавлением раствора формальдегида (0,85 мл). Изопропанол удаляют из реакционной массы при 45-55°С под вакуумом. Добавляют толуол (80 мл), реакционную массу снова нагревают до 60-65°С в течение 30 минут, отстаивают, и затем проводят разделение органического и водного слоев. Водный слой повторно выделяют толуолом (2 раза по 40 мл), экстракты толуола смешивали, промывали 10%-ным раствором карбоната натрия (60 мл) и водой (60 мл). Далее их обрабатывают активированным углем (1,0 г), высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют для удаления растворителя при температуре 55-60°С под вакуумом. К остаточной массе добавляют изопропанол (35 мл), и ее постепенно охлаждают до 0-3°С в течение 1-2 часов. Массу продукта отфильтровывают, промывают 3-5 мл холодного изопропанола и высушивают при 60-70° до получения (I) (выход 7,3 г, т.пл. 98-102°С, чистота по ВЭЖХ 97,60%).

Пример 15

Получение 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV)

1-(6-Метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанон, соединение формулы (V) (10 г) и изопропанол (150 мл) смешивают в суспензию и выдерживают при 5-8°С в течение 20-30 минут. Порошок метоксида калия (2,91 г) постепенно добавляют к реакционной смеси при поддержании температуры реакционной массы 5-8°С в течение получаса. Реакционную массу выдерживают при той же температуре в течение 3 часов при перемешивании. Соль 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфата (III, 12,6 г) добавляют к реакционной смеси при поддержании температуры реакционной массы 5-8°С. Реакция проходит в течение от 2,5 до 4,0 часов до завершения в соответствии с контролем ТСХ в отношении отсутствия исходного соединения формулы (V).

Реакционную массу, полученную описанным выше способом, добавляют в течение приблизительно 15-30 минут к смеси изопропанола (13,0 мл) и ледяной уксусной кислоты (14,4 мл), выдержанной при 5-10°C. Далее реакционную массу перемешивают в течение от 2,5 до 3,0 часов. Затем к ней добавляют раствор аммиака (27 мл), и массу перемешивают в течение 10 минут. После этого добавляют безводный ацетат аммония (2,4 г), и реакционную массу медленно нагревают до температуры кипения в течение 5-6 часов. Образование целевого продукта и завершение реакции контролируют с помощью ТСХ. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, и к ней добавляют дополнительный объем раствора аммиака (27 мл), с последующим добавлением раствора формальдегида (0,9 мл). Изопропанол удаляют из реакционной массы при 45-55°С под вакуумом. Добавляют толуол (80 мл), реакционную массу снова нагревают до 60-65°С в течение 30 минут, отстаивают, и затем проводят разделение органического и водного слоев. Водный слой повторно выделяют толуолом (2 раза по 40 мл), экстракты толуола смешивают, промывают 10%-ным раствором карбоната натрия (60 мл) и водой (60 мл). Далее их обрабатывают активированным углем (1,0 г), высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют концентрируют для удаления растворителя при температуре 55-60°С под вакуумом. К остаточной массе добавляют изопропанол (35 мл), и ее постепенно охлаждают до 0-3°С в течение 1-2 часов. Массу продукта отфильтровывают, промывают 3-5 мл холодного изопропанола и высушивают при 60-70°С до получения (I) (выход 7,0 г, т.пл. 98-102°С, чистота по ВЭЖХ 97,34%).

Пример 16

Очистка 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV)

Соединение (IV), полученное описанным выше способом (18 г), растворяют в изопропаноле (54 мл) при 60-65°C при перемешивании. Горячий раствор фильтруют, и фильтрат постепенно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0-5°С. Суспензию продукта выдерживают в холоде в течение 2,0 часов, отфильтровывают, промывают охлажденным (5-10 мл) изопропанолом, высушивают при 45-50°С (выход 15,5 г, т.пл. 103-106°С, чистота по ВЭЖХ 98,6%).

Пример 17

Очистка 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV)

Соединение (IV), полученное описанным выше способом (18 г), растворяют в смеси изопропанола (45 мл) и воды (0,90 мл) при 60-65°C при перемешивании. Горячий раствор фильтруют, и фильтрат постепенно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0-5°С. Суспензию продукта выдерживают в холоде в течение 2,0 часов, фильтруют, промывают охлажденным (5-10 мл) изопропанолом, высушивают при 45-50° (выход 16 г, т.пл. 103-107°С, чистота по ВЭЖХ 98,8%).

Пример 18

Очистка 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV)

Соединение (IV), полученное описанным выше способом (18 г), растворяют в изопропаноле (90 мл) и воде (3,60 мл) при 60-65°C при перемешивании. Горячий раствор фильтруют, и фильтрат постепенно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0-5°С. Суспензию продукта выдерживают в холоде в течение 2,0 часов, фильтруют, промывают охлажденным (5-10 мл) изопропанолом, высушивают при 60-70° (выход 14 г, т.пл. 102-105°С, чистота по ВЭЖХ 98,2%).

Пример 19

Получение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридил)пиридина (I)

Соединение формулы (IV), а именно 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридил)пиридин (10 г), растворяют в дихлорметане (100 мл) и перемешивают при 25-28°C. Растворенная в воде (0,5 мл) серная кислота (0,94 г) медленно добавляют к вышеуказанному раствору при температуре 10-15°С. Затем к нему постепенно добавляют раствор вольфрамата натрия (0,17 г) в воде (1,5 мл), с последующим добавлением метил-три-н-октилхлорида аммония (0,25 г) и дихлорметана (2 мл). Реакционную массу затем окисляют путем постепенного добавления 50% раствора перекиси водорода (6,87 г) в воде (2 мл) при поддержании температуры реакционной смеси 8-10°С в течение приблизительно от 1,5 до 2,0 часов. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до 28-30°С и поддерживают в течение нескольких часов с контролем ТСХ до завершения реакции. К реакционной массе добавляют воду (50 мл) и 10% раствор бикарбоната натрия для поддержания рН на уровне 6,8-7,0. Отделяют слой дихлорметана, содержащий продукт, и водная масса проходит выделение дихлорметаном два раза (25 мл). Слои дихлорметана смешивают, дважды промывают водой (20 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем (0,8 г). Отфильтрованный раствор продукта концентрируют с помощью перегонки до получения остатка. Остатки растворителя удаляют с применением вакуума, и добавляют изопропанол (30 мл). Массу охлаждают до (-)2-2°C в течение 2 часов. Продукт выделяют фильтрованием, промывают охлажденным ИПС (3 мл) с последующей сушкой при температуре 60-70°С (выход 7,2 г, т.пл. 129-131°С, чистота по ВЭЖХ 97,14%, порошок светло-кремового цвета).

Пример 20

Получение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридил)пиридина (I)

Соединение формулы (IV), а именно 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридил)пиридин (10 г), растворяют в дихлорметане (100 мл) и перемешивают при 25-28°C. Растворенная в воде (0,5 мл) серная кислота (0,94 г) медленно добавляют к вышеуказанному раствору при температуре 10-15°С. Затем к нему постепенно добавляют раствор вольфрамата натрия (0,17 г) в воде (1,5 мл) с последующим добавлением метил-три-н-октилхлорида аммония (0,25 г) и дихлорметана (2 мл). Реакционную массу затем окисляют путем постепенного добавления 50% раствора перекиси водорода (5,62 г) в воде (2 мл) при поддержании температуры реакционной смеси 10-12°С в течение приблизительно от 1,5 до 2,0 часов. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до 28-30°С и поддерживают в течение нескольких часов с контролем ТСХ до завершения реакции. К реакционной массе добавляют воду (50 мл) и 10% раствор бикарбоната натрия для поддержания рН на уровне 6,6-6,8. Отделяют слой дихлорметана, содержащий продукт, и водную массу выделяют дихлорметаном два раза (25 мл). Слои дихлорметана смешивают, дважды промывают водой (20 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем (0,8 г). Отфильтрованный раствор продукта концентрируют с помощью перегонки до получения остатка. Остатки растворителя удаляют с применением вакуума, и добавляют изопропанол (30 мл). Массу охлаждают до (-)2-2°C в течение 2 часов. Продукт выделяют фильтрованием, промывают охлажденным ИПС (3 мл) с последующей сушкой при температуре 60-70°С (выход 7,1 г, т.пл. 129-132°С, чистота по ВЭЖХ 97,0%, порошок светло-кремового цвета).

Пример 21

Получение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридил)пиридина (I)

Соединение формулы (IV), а именно 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридил)пиридин (10 г), растворяют в дихлорметане (100 мл) и перемешивают при 25-28°C. Растворенную в воде (0,5 мл) серную кислоту (0,94 г) медленно добавляют к вышеуказанному раствору при температуре 10-15°С. Затем к нему постепенно добавляют раствор вольфрамата натрия (0,17 г) в воде (1,5 мл) с последующим добавлением метил-три-н-октилхлорида аммония (0,25 г) и дихлорметана (2 мл). Реакционную массу затем окисляют путем постепенного добавления 50% раствора перекиси водорода (8,12 г) в воде (2 мл) при поддержании температуры реакционной смеси 12-14°С в течение приблизительно от 1,5 до 2,0 часов. Температуру реакционной смеси постепенно повышают до 28-30°С и поддерживают в течение нескольких часов с контролем ТСХ до завершения реакции. К реакционной массе добавляют воду (50 мл) и 10% раствор бикарбоната натрия для поддержания рН на уровне 6,95-7,15. Отделяют слой дихлорметана, содержащий продукт, и водную массу выделяют дихлорметаном два раза (25 мл). Слои дихлорметана смешивают, дважды промывают водой (20 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем (0,8 г). Отфильтрованный раствор продукта концентрируют с помощью перегонки до получения остатка. Остатки растворителя удаляют с использованием вакуума, и добавляют изопропанол (30 мл). Массу охлаждают до (-)2-2°C в течение 2 часов. Продукт выделяют фильтрованием, промывают охлажденным ИПС (3 мл) с последующей сушкой при температуре 60-70°С (выход 7,5 г, т.пл. 131-134°С, чистота по ВЭЖХ 96,89%, порошок светло-кремового цвета).

Пример 22

Очистка 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 19, очищают с помощью кристаллизации из водного изопропанола. Соединение (20 г) растворяют в изопропаноле (70 мл) с содержанием воды 4% масс/масс при температуре кипения с обратным холодильником и при перемешивании. Добавляют активированный уголь (1,9 г), и раствор продукта фильтруют после 15-20 минут нагревания с обратным холодильником. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 12-15°С в течение приблизительно 1 часа. Кристаллический продукт собирают путем фильтрации с последующей промывкой охлажденным изопропанолом (5-10 мл). Массу высушивают при температуре 60-70°С до получения светло-кремового продукта (выход 14,4 г, т.пл. 133-137°С, чистота по ВЭЖХ 99,10%).

Пример 23

Очистка 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 19, очищают с помощью кристаллизации из водного изопропанола. Соединение (20 г) растворяют в изопропаноле (90 мл) с содержанием воды 4% масс/масс при температуре кипения и при перемешивании. Добавляют активированный уголь (1,9 г), и раствор продукта фильтруют после 15-20 минут нагревания с обратным холодильником. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 12-15°С в течение приблизительно 1 часа. Кристаллический продукт собирают путем фильтрации с последующей промывкой охлажденным изопропанолом (5-10 мл). Массу высушивают при температуре 60-70°С до получения светло-кремового продукта (выход 14,0 г, т.пл. 134-137°, чистота по ВЭЖХ 99,40%).

Пример 24

Очистка 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 19, очищают с помощью кристаллизации из водного изопропанола. Соединение (20 г) растворяют в изопропаноле (70 мл) с содержанием воды 3% масс/масс при температуре кипения и при перемешивании. Добавляют активированный уголь (1,9 г), и раствор продукта фильтруют после 15-20 минут нагревания с обратным холодильником. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 12-15°С в течение приблизительно 1 часа. Кристаллический продукт собирают путем фильтрации с последующей промывкой охлажденным изопропанолом (5-10 мл). Массу высушивают при температуре 60-70°С до получения светло-кремового продукта (выход 15,3 г, т.пл. 135-137°С, чистота по ВЭЖХ 99,18%).

Пример 25

Очистка 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 19, очищают с помощью кристаллизации из водного изопропанола. Соединение (20 г) растворяют в смеси изопропанола (60 мл) и ацетона (15 мл) с содержанием воды 6% масс/масс при температуре кипения с обратным холодильником и при перемешивании. Добавляют активированный уголь (1,9 г), и раствор продукта фильтруют после 15-20 минут нагревания с обратным холодильником. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 12-15°С в течение приблизительно 1 часа. Кристаллический продукт собирают путем фильтрации с последующей промывкой охлажденным изопропанолом (5-10 мл). Массу высушивают при температуре 60-70°С до получения светло-кремового продукта (выход 15 г, т.пл. 135-137°С, чистота по ВЭЖХ 99,35%).

Пример 26

Очистка 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 19 (20 г), растворяют в этилацетате (110 мл) при комнатной температуре и при перемешивании. К нему медленно, небольшими порциями добавляют пара-толуолсульфокислоту (16 г). Массу нагревают до 55-60°С до получения прозрачного раствора, а затем обрабатывают активированным углем (0,5 г) в течение 15-20 минут. Горячий раствор фильтруют и охлаждают при перемешивании до 10-12°С в течение примерно одного часа. Соль эторикоксиба и пара-толуолсульфокислоты выделяют фильтрованием, промывают охлажденным этилацетатом (10-15 мл) и высушивают при 50-60°С до неизменного веса (выход 28 г).

К соли эторикоксиб-ПТСК, полученной как описанию выше (28 г), добавляют воду (250 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15-20 минут. Постепенно добавляют 10% раствор бикарбоната натрия до значения рН приблизительно 7,90-8,10, а затем толуол (50 мл). Реакционную смесь нагревают до 50-55°С, перемешивают в течение 10 минут и отстаивают. Слой с толуолом, содержащий продукт, разделяют, и водную слой дважды выделяют толуолом (80 мл), таким же образом объединенный слой с толуолом промывают водой (100 мл), обрабатывают активированным углем (2,5 г), высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при 60-65°С при пониженном давлении с получением остатка. Изопропанол (94 мл), содержащий 4% воды, добавляют к остатку и нагревают до 55-65°С для растворения. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 5-10°С в течение 1,5 часов. Массу продукта отфильтровывают, промывают холодным изопропанолом (10 мл) и высушивают при 60-65°C до неизменного веса (выход 11 г, т.пл. 135-137°С, чистота по ВЭЖХ 99,23%).

Пример 27

Получение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 19 (20 г) растворяют в изопропиловом спирте (70 мл) и воде (4,20 мл) при температуре кипения с обратным холодильником и при перемешивании. Добавляют активированный уголь (1,9 г), и раствор продукта фильтруют через 15-20 минут. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 12-15°С в течение приблизительно 1 часа. Кристаллический продукт собирают путем фильтрации с последующей промывкой охлажденным изопропанолом (5-10 мл). Массу высушивают при температуре 60-70°С до получения светло-кремового продукта (выход 15,3 г, т.пл. 135-137°С, чистота по ВЭЖХ 99,10%).

Пример 28

Получение 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, Эторикоксиба (I)

Эторикоксиб (I), полученный в примере 21 (20 г) растворяют в чистом этаноле (80 мл) при температуре кипения с обратным холодильником и при перемешивании. Добавляют активированный уголь (1,9 г), и раствор продукта фильтруют через 15-20 минут. Фильтрат медленно охлаждают до комнатной температуры и затем до 12-15°С в течение приблизительно 1 часа. Кристаллический продукт собирают путем фильтрации с последующей промывкой охлажденным изопропанолом (5-10 мл). Массу высушивают при температуре 60-70°С до получения светло-кремового продукта (выход 15,1 г, т.пл. 136-138°С, чистота по ВЭЖХ 99,28%).

Пример 29

Получение 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]этанон (II)

4-Метилтиобензилцианид (20,0 г) растворяют в (100 мл) толуоле, и реакционную массу нагревают с обратным холодильником. Метил-6-метилникотинат (21,74 г) медленно добавляют в течение 45 минут. В течение 30 минут добавляют порошок метоксида натрия 12,0 г. Температуру реакционной смеси поддерживают на уровне кипения в течение приблизительно 4-6 часов, до практически полного исчезновения пятна, соответствующего метил-6-метилникотинату в ТСХ. Реакционную массу охлаждают до 25-30°С при перемешивании с последующим медленным добавлением в смесь измельченного льда (190 г) и воды (45 мл). Значение рН реакционной массы доводят до 5,2-6,2 с помощью разбавленной соляной кислоты, реакционную массу перемешивают в течение часа, фильтруют, промывают водой и высушивают с помощью отсоса на воронке Бюхнера. Полученную влажную массу продукта 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (VI) добавляют к смеси концентрированной соляной кислоты (140 мл) и ледяной уксусной кислоты (60 мл) при температуре 40-50°С, а затем декарбоксилируют при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры после завершения реакции по результатам ТСХ, и промывают путем выделения гексаном. Реакционную массу, полученную выше, медленно выливают в смесь (70 мл) концентрированного раствора аммиака и (25,00 мл) воды. Реакционную массу перемешивают в течение 10 минут, и значение рН доводят до 6,80-7,20 разбавленным раствором аммиака при 0-5°С. Массу продукта выдерживают в течение 30 минут и фильтруют. Полученный продукт промывают водой и высушивают центрифугированием.

Массу (влажного) продукта 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанона (V) растворяют в дихлорметане (185 мл), перемешивают и отстаивают до разделения водного слоя. Раствор продукта в дихлорметане направляют непосредственно в следующую стадию синтеза для окисления смесью концентрата серной кислотой (4,10 г) и воды (4,50 мл) и перемешивают в течение 15-20 минут. Также добавляют раствор вольфрамата натрия (0,74 г) в воде (14,0 мл), и реакционную массу перемешивают в течение 10 минут с последующим добавлением смеси метил-три-н-октилхлорида (0,80 г) в дихлорметане (8,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут и охлаждают до 18-20°С. Смесь 50% перекиси водорода (19,50 г) и воды (12,50 мл) постепенно добавляют в течение 45 минут при температуре 18-20°C. Реакционную массу выдерживают в течение нескольких часов с контролем ТСХ до практически полного исчезновения пятна, соответствующего 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[(4-метилтио)фенил]этанону (V) в ТСХ. Значение рН реакционной массы доводят до 6,95-7,10 с использованием смеси разбавленного раствора аммиака при перемешивании в течение 30 минут при 25-30°С. Смесь перемешивают в течение 10 минут, водный слой разделяют и выделяют дихлорметаном (130 мл). Объединенные слои дихлорметана, содержащие продукт, промывают водой (110 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Дихлорметан получают при атмосферном давлении. В конце при помощи вакуума массу дегазируют. Затем добавляют изопропиловый спирт (96 мл), массу перемешивают и охлаждают до 25-30°С с последующим охлаждением до 0-5°С, выдерживают в течение часа, фильтруют, промывают охлажденным изопропанолом и высушивают при температуре 50-60°С (выход 21 г, т.пл. 176-180°С, чистота по ВЭЖХ 92,50%).

Изобретение относится к новому способу получения 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (эторикоксиба), включающему окисление 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса до получения эторикоксиба. Технический результат: разработан новый простой и эффективный способ получения эторикоксиба - селективного ингибитора циклооксигеназы-2. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 29 пр., 4 ил.

1. Способ получения эторикоксиба, включающий окисление 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV) в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса до получения эторикоксиба формулы (I).

2. Способ по п.1, где катализатор окисления выбирают из солей переходных металлов, таких как молибдат натрия, ванадат натрия и вольфрамат натрия.

3. Способ по п.1, где катализатор межфазного переноса выбирают из группы, содержащей метил-три-н-октилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония.

4. Способ по п.1, где окисление проводят в присутствии пероксида.

5. Способ по п.1, где способ проводят в двухфазной системе, содержащей галогенированный углеводород и воду.

6. Способ получения по п.1, где 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин (IV) получают взаимодействием 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанона (V) с 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфатом (III) в присутствии основания с последующим добавлением смеси спирта и кислоты, добавлением водного раствора аммиака и далее добавлением соли аммония до получения 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV).

7. Способ по п.6, где основание выбирают из метоксида натрия, метоксида калия, трет-бутоксида калия, амида натрия и гидрида натрия.

8. Способ получения 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина, соединения формулы (I), эторикоксиба, включающий:
a. Реакцию конденсации между 4-метилтиобензилцианидом и метил-6-метилникотинатом в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя при температуре кипения с обратным холодильником до получения 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-циано-2-[(4-метилтио)фенил]этанона (VI);
b. Гидролиз соединения (VI) со стадии (а) в присутствии кислоты при 40-50°С с последующим декарбоксилированием in situ при температуре кипения с обратным холодильником до получения 1-(6-метил-3-пиридинил)-2-[4-(метилтио)фенил]этанона формулы (V);
с. Взаимодействие соединения формулы (V) стадии (b) с солью 2-хлор-N,N-диметиламинотриметиний гексафторфосфатом (III) в присутствии основания с последующим добавлением смеси спирта и кислоты, добавлением водного раствора аммиака и далее добавлением соли аммония, нагреванием, до получения 5-хлор-3-(4-метилтио)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридина (IV),
d. Проведение окисления соединения формулы (IV), полученного на стадии (с), в присутствии катализатора окисления и катализатора межфазного переноса до получения эторикоксиба формулы (I).

9. Способ по п.8, где основание для стадии (а) выбирают из группы метоксида натрия, амида натрия, гидрида натрия и трет-бутоксида калия.

10. Способ по п.8, где растворитель для стадии (а) выбирают из углеводородов, таких как гептан, толуол, ксилол или их смесь.

11. Способ по п.8, где гидролиз на стадии (b) проводят в смеси органической кислоты и неорганической кислоты.

12. Способ по п.11, где органическую кислоту выбирают из группы муравьиной кислоты, ледяной уксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной кислоты и пентановой кислоты.

13. Способ по п.11, где неорганическую кислоту выбирают из концентрированной соляной кислоты или концентрированной серной кислоты.

14. Способ по п.8, где основание для стадии (с) выбирают из группы, содержащей метоксид натрия, метоксид калия, трет-бутоксид калия, амид натрия и гидрид натрия.

15. Способ по п.8, где спирт для стадии (с) выбирают из органических растворителей, таких как трет-бутанол, изопропанол, тетрагидрофуран и метил-трет-бутиловый эфир.

16. Способ по п.8, где кислоту для стадии (с) выбирают из органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, н-пропионовая кислота и н-масляная кислота.

17. Способ по п.8, где катализатор окисления для стадии (d) выбирают из молибдата натрия, ванадата натрия и вольфрамата натрия.

18. Способ по п.8, где катализатор межфазного переноса для стадии (d) выбирают из группы, содержащей метил-три-н-октилхлорид аммония, метил-три-н-бутилхлорид аммония, хлорид бензетония и хлорид метилбензетония.

19. Способ по п.8, где окисление на стадии (d) проводят в присутствии пероксида.

20. Способ по п.8, где стадию (d) проводят в двухфазной системе, содержащей галогенированные углеводороды и воду.