СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, СОДЕРЖАЩИХ НЕНАСЫЩЕННЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ГРУППЫ, И ПОЛУЧАЕМЫХ ИЗ НИХ ПОЛИЭФИРОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D319/12 

[0001] Данная заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявки США No. 61/288649, поданной 21 декабря 2009 года, и предварительной патентной заявки США No. 61/360148, поданной 30 июня 2010 года, полное содержание каждой из которых включено сюда путем ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Полиэфиры, такие как поли(гликолид), поли(лактид) и поли(капролактон), являются биосовместимыми и биоразлагаемыми полимерами, которые часто находят применение в биомедицине, например, в качестве носителя для доставки лекарственного средства. Гомополимеры гликолида, лактида или капролактона часто могут быть слишком гидрофобными в водных средах и их может быть трудно функционализировать путем образования ковалентных связей, что ограничивает их использование для конкретных применений. С целью преодоления этих ограничений прилагаются усилия для изготовления синтетических аналогов гликолида, лактида и капролактона. Примеры включают циклические сложные эфиры с ненасыщенными функциональными группами, которые могут реагировать с образованием модифицированных циклических сложных эфиров или модифицированных поли(циклических сложных эфиров), обладающих желаемым свойством, что делает их пригодными для применения.

[0003] Способ изготовления циклических сложных эфиров с ненасыщенными функциональными группами раскрыт Baker et at в опубликованной патентной заявке США No. 2009/0054619. В соответствии с данным способом алкинил-замещенную α-гидроксикислоту (алкинил-замещенный гликолид) подвергают конденсации в разбавленном растворе с образованием циклического сложного эфира. Полученный циклический сложный эфир или полимер, полученный из циклического сложного эфира, можно функционализировать, например, путем «click-химии», чтобы получить поли(циклический сложный эфир), имеющий функциональность, предназначенную для конкретного применения. Однако этот способ имеет ограниченное применение, поскольку реакция α-гидроксикислоты с образованием циклического сложного эфира требует большого количества растворителя и протекает с низким выходом, и поэтому способ не является оптимальным для использования в рентабельном или масштабном промышленном производстве.

[0004] Таким образом, существует потребность в более совершенных способах изготовления циклических сложных эфиров с ненасыщенными функциональными группами, которые позволяют преодолеть вышеупомянутые ограничения. Существует также потребность в полиэфирах с улучшенными свойствами, что позволяет эффективно проводить функционализацию, допускаемую для гидрофильных функциональных групп, которые должны быть введены в полимер с целью повышения его гидрофильности.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] В настоящем документе предлагается способ изготовления циклического сложного эфира, имеющего формулу:

,

где каждый x является одним и тем же и является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; при условии, что каждый R^1a является тем же и каждый R^1b является тем же; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; и где является, в некоторых случаях, связью; способ, включающий нагревание жидкой реакционной среды, содержащей олигомерную α-гидроксикислоту формулы:

или ее соль, где n является целым числом от 2 до 30 и где x, R^1a, R^1b, R² и являются такими, как определено выше, при температуре от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С с образованием циклического сложного эфира, наряду с удалением из жидкой реакционной среды композиции, содержащей циклический сложный эфир.

[0006] Также в этом документе предлагаются сополимеры формулы:

где n и m каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 1 до 10 000; где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1а и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где Q¹ является -СООН или ; и где Q² является -[(СН)СН₃]-, -(СН₂)- или -[(СН₂)₅]-.

[0007] Также предлагаются микрочастицы и мицеллы, содержащие сополимеры.

[0008] Преимущества изобретения будут изложены ниже в разделе описания изобретения и частично будут видны из описания, или могут быть изучены путем практического применения описанных ниже вариантов воплощения изобретения. Преимущества, описанные ниже, реализуются и достигаются посредством элементов и их комбинаций, в частности, указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что, как предыдущее общее описание, так и последующее подробное описание носят только иллюстративный и пояснительный характер и не ограничиваются им.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Используемый в этом описании, если контекст не требует иного, слово «включают» или его вариации такие как «включает» или «включающий» подразумевает включение установленного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.

[0010] Следует отметить, что форма единственного числа, как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, включает ссылки на формы множественного числа, если контекст четко не оговаривает иное. Так, например, ссылка на «биологически активный агент» включает смеси двух или более таких агентов и тому подобное.

[0011] «В некоторых случаях» или «необязательно» означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может происходить или может не происходить и что описание включает случаи, где событие или обстоятельство происходит, и случаи, где оно не происходит.

[0012] Диапазоны могут быть выражены в данном документе, как от «приблизительно» одного конкретного значения и/или до «приблизительно» другого конкретного значения. При таком выражении диапазона другой вариант воплощения изобретения включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены как приближенные значения путем использования предшествующего слова «приблизительно», то понятно, что конкретное значение входит в другой вариант воплощения изобретения. Далее будет понятно, что конечные значения каждого из диапазонов являются значимыми как по отношению к другому конечному значению, так и независимо от другого конечного значения.

[0013] «C₁-C₆ алкил» относится к алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атома углерода. C₁-C₆ алкил может быть замещенным или незамещенным. Примеры C₁-C₆ алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил и гексил. Замещенная C₁-C₆ алкильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0014] «C₁-C₆ алкокси» относится к алкокси группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например, 1-4 или 1-3 атомов углерода, разделенных одним или более атомами кислорода (то есть эфирной связью). Примеры C₁-C₆ алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, гидроксиметокси, 2-гидроксиэтокси и 2-гидроксипропокси. Замещенная C₁-C₆ алкокси группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0015] «C₁-C₆ алкилтио» относится к алкилтио группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атомов углерода, отделенных или заканчивающихся одним или более атомом серы. Примеры алкилтио групп включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изо-пропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, гидроксиметилтио, 2-гидроксиэтилтио и 2-гидроксипропилтио. Замещенная C₁-C₆ алкилтио группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0016] «C₁-C₆ алкиламино» относится к алкиламино группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атомов углерода, отделенных или заканчивающихся одним или более атомами азота. Примеры алкиламино групп включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, изо-пропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, гидроксиметиламино, 2-гидроксиэтиламино и 2-гидроксипропиламино. Замещенная C₁-C₆ алкиамино группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген, гидрокси или алкокси среди прочих.

[0017] «C₁-C₆ гидроксиалкил» относится к алкиламино группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например 1-4 или 1-3 атомов углерода, замещенных одной или более гидроксильными группами. Примеры гидроксиалкил групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Замещенная C₁-C₆ гидроксиалкил группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, заместителями могут быть галоген или алкокси среди прочих.

[0018] «Соли» α-гидроксикислот или олигомерных α-гидроксикислот относятся к карбоксилатным солям α-гидроксикислоты или олигомерной α-гидроксикислоты, которые могут включать разные катионы, такие как катионы щелочных металлов, например натрий.

[0019] Термин «микрочастица» включает наночастицы, микросферы, наносферы, микрокапсулы, нанокапсулы и частицы в целом. Термин микрочастица, как таковой, относится к частицам, имеющим разнообразную внутреннюю структуру и организации, включая гомогенные матрицы, такие как микросферы (и наносферы), или гетерогенные матрицы ядро-оболочка (такие как микрокапсулы и нанокапсулы), пористые частицы, многослойные частицы среди прочих. Термин «микрочастица» относится обычно к частицам, которые имеют размер в диапазоне от приблизительно 10 нанометров (нм) до приблизительно 2 мм (миллиметров).

[0020] «Биологически активный агент» относится к агенту, который обладает биологической активностью. Биологически активный агент можно использовать для лечения, диагностики, исцеления, облегчения, предупреждения (например, профилактически), улучшения, модулирования или получения иного благоприятного эффекта на заболевание, расстройство, инфекцию и тому подобное. Биологически активные агенты также включают те вещества, которые воздействуют на структуру или функцию субъекта, или пролекарство, которое становится биологически активным или более биологически активным после помещения в заранее определенную физиологическую среду.

[0021] Циклические сложные эфиры настоящего изобретения получают путем деполимеризации, где олигомерную α-гидроксикислоту деполимеризуют с образованием циклического сложного эфира. Циклические сложные эфиры также можно получать двухстадийным способом, при котором олигомерную α-гидроксикислоту вначале получают из соответствующей α-гидроксикислоты посредством полимеризации, а затем деполимеризуют. Двухстадийный способ можно осуществлять в одном реакционном сосуде (однореакторный способ) или более чем одном реакционном сосуде.

[0022] В одном варианте воплощения изобретения способ, предлагаемый в данном изобретении, включает получение циклического сложного эфира нагреванием жидкой реакционной среды, содержащей олигомерную α-гидроксикислоту, при температуре, эффективной для образования циклического сложного эфира, предпочтительно при температуре от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С, наряду с удалением из жидкой реакционной среды композиции, содержащей циклический сложный эфир. Циклический сложный эфир образуется путем реакции деполимеризации (переэтерификации) олигомерной α-гидроксикислоты.

[0023] В период превращения олигомерной α-гидроксикислоты в циклический сложный эфир олигомерная α-гидроксикислота и циклический сложный эфир находятся в равновесии. При проведении реакции в условиях окружающей среды равновесие смещается в сторону олигомерной α-гидроксикислоты. Однако в условиях пониженного давления и/или при высоких температурах равновесие смещается в сторону циклического сложного эфира. Поэтому деполимеризацию проводят при повышенной температуре и/или при пониженном давлении. Температура проведения деполимеризации является, по крайней мере, достаточно высокой, чтобы образовавшиеся циклические сложные эфиры перешли в паровую фазу и, таким образом, циклические сложные эфиры можно было отогнать от жидкой реакционной среды. Как только циклический сложный эфир образуется, циклический сложный эфир отгоняется от жидкой реакционной среды и собирается в виде дистиллята. Циклический сложный эфир предпочтительно отгоняют во время реакции деполимеризации, то есть непрерывно или даже одновременно с реакцией деполимеризации. Быстрая отгонка циклического сложного эфира от жидкой реакционной среды обеспечивает смещение равновесия реакции в сторону образования циклического сложного эфира. Реакцию образования циклического сложного эфира можно проводить в присутствии каталитически эффективного количества катализатора переэтерификации, который способствует данной реакции.

[0024] При проведении деполимеризации жидкую реакционную среду нагревают до температуры от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С, предпочтительно от приблизительно 230°С до приблизительно 300°С и более предпочтительно от приблизительно 230°С до приблизительно 290°С. Деполимеризацию можно проводить при атмосферном или пониженном давлении. В идеале, условия реакции должны быть таковыми, чтобы большая часть, если не полностью, олигомерной α-гидроксикислоты находилась в расплавленном состоянии и/или растворенном состоянии, если деполимеризацию проводят с использованием растворителя. Предпочтительно деполимеризацию проводить при пониженном давлении, то есть меньшим, чем давление окружающей среды, или меньшим, чем приблизительно 760 Торр. В некоторых вариантах воплощения изобретения деполимеризацию проводят при давлении, меньшем, чем приблизительно 50 Торр, например от приблизительно 0,02 Торр до приблизительно 50 Торр. Более предпочтительно осуществлять способ под очень высоким вакуумом, например от приблизительно 0,02 Торр до приблизительно 1 Торр. Такие низкие давления позволяют легко удалять, например путем дистилляции или сублимации, и извлекать циклический сложный эфир по мере его образования.

[0025] Способы деполимеризации можно осуществлять с или без использования растворителя для растворения олигомерной α-гидроксикислоты или α-гидроксикислоты. Предпочтительно осуществлять способ в отсутствие растворителя, то есть олигомерную α-гидроксикислоту деполимеризуют в жидкой реакционной среде, где растворитель отсутствует, то есть в расплаве, или проводят деполимеризацию в массе. В этом случае олигомерную α-гидроксикислоту нагревают до температуры, при которой происходит плавление олигомера, например от приблизительно 150°С до приблизительно 300°С. Однако в других вариантах воплощения изобретения способ можно осуществлять с использованием растворителя, которым обычно является полярный растворитель, способный практически полностью растворять олигомерную α-гидроксикислоту. Растворитель должен быть высококипящим растворителем, так как деполимеризацию проводят при высокой температуре и/или пониженном давлении. Таким образом, подходящими растворителями являются растворители с температурой кипения в диапазоне от приблизительно 150°С до приблизительно 450°С и более предпочтительно от приблизительно 230°С до приблизительно 450°С.

[0026] Примеры таких высококипящих полярных растворителей включают алкоксиалкиловые сложные эфиры ароматических карбоновых кислот, алкоксиалкиловые сложные эфиры алифатических карбоновых кислот, полиалкиленгликолевые эфиры и полиалкиленгликолевые сложные эфиры. Например, когда эти высококипящие полярные органические растворители используются одни в пропорции обычно приблизительно в 0,3-50 раз по весу больше веса олигомера, то они способны растворять олигомер при температуре около 230°С, при которой происходит деполимеризация олигомера. Конкретные примеры таких растворителей включают бис(алкоксиалкил)фталаты, такие как ди(2-метоксиэтил)фталат, диалкиленгликольдибензоаты, такие как диэтиленгликольдибензоат, и эфиры полиэтиленгликоля, такие как диметиловый эфир гексаэтиленгликоля. Другие конкретные примеры растворителей включают бензилбутилфталат, дибутилфталат, диамилфталат и дипропилфталат; и сложные эфиры бензойной кислоты, такие как бензилбензоат.Дальнейшие примеры включают сложные эфиры адипиновой кислоты, такие как октиладипат, и сложные эфиры себациновой кислоты, такие как дибутилсебацинат, а также трикрезилфосфат.

[0027] Жидкая реакционная среда до деполимеризации также может содержать примеси, независимо от того, проводят деполимеризацию без растворителя или нет. Например, можно использовать сырую смесь олигомерных α-гидроксикислот, и она может содержать остаточные α-гидроксикислоты, оставшиеся от полимеризации, проводимой с целью получения олигомеров.

[0028] Циклический сложный эфир удаляют из жидкой реакционной среды посредством любого подходящего метода, такого как дистилляция или сублимация. Дистиллят или твердый остаток после сублимации также может содержать другие примеси, такие как α-гидроксикислоты или олигомеры с низким молекулярным весом, которые остались от предыдущей стадии. Таким образом, дистиллят или твердое вещество от сублимации, содержащие циклический сложный эфир, при необходимости, можно подвергнуть дальнейшей очистке, например, путем промывки не растворителем для циклического сложного эфира с целью удаления примесей, путем перекристаллизации циклического сложного эфира или даже путем повторной перегонки циклического сложного эфира. Циклический сложный эфир также можно дополнительно очистить, отделив его от смеси путем центробежного осаждения или декантации. Циклический сложный эфир можно промыть жидкостью, которая не является растворителем для циклического сложного эфира, например циклогексаном или эфиром. Циклический сложный эфир можно перекристаллизовать, используя растворитель, такой как этилацетат или диэтиловый эфир. При использовании сублимации циклический сложный эфир выпаривают из жидкой реакционной среды и собирают в виде твердого вещества в охлаждаемой ловушке. Твердое вещество, собираемое при сублимации, также может содержать другие примеси и может быть очищено соответствующим образом.

[0029] В другом варианте воплощения способа и до, и непрерывно с.и одновременно со стадией деполимеризации, на которой образуется циклический сложный эфир, способ включает полимеризацию α-гидроксикислоты или ее соли путем нагревания жидкой реакционной среды, содержащей, α-гидроксикислоту, при эффективной температуре, предпочтительно, от приблизительно 100°С до приблизительно 300°С для эффективного времени, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,5 часа до приблизительно 24 часов и предпочтительно под вакуумом, чтобы образовалась олигомерная α-гидроксикислота в жидкой реакционной среде и последовательно, непрерывно или одновременно осуществить стадию деполимеризации в том же или другом реакционном сосуде с образованием циклического сложного эфира, который затем удаляют из жидкой реакционной среды. Эту стадию предпочтительно проводить полимеризацией в расплаве или полимеризацией в массе, когда растворитель не используют.

[0030] В соответствии с этим вариантом способа α-гидроксикислоту можно нагревать при температуре от приблизительно 100°С до приблизительно 250°С, предпочтительно от приблизительно 140°С до приблизительно 230°С и более предпочтительно от приблизительно 140°С до 160°С, под пониженным давлением, атмосферным давлением или достаточным давлением в присутствии, в некоторых случаях, катализатора полимеризации для проведения реакции конденсации. Предпочтительно эту стадию проводят под высоким вакуумом. После образования олигомеров α-гидроксикислоты олигомеры можно подвергать деполимеризации, описанной выше. Реакцию полимеризации можно проводить с или без растворителя. Предпочтительные растворители включают высококипящие полярные растворители, такие как описанные выше. Реакцию полимеризации предпочтительно проводить с небольшим количеством или без добавления растворителя, то есть в расплаве или в массе.

[0031] В некоторых вариантах воплощения изобретения весь способ, включая образование олигомерной α-гидроксикислоты, осуществляют в одном реакционном сосуде, как однореакторный способ. В других вариантах воплощения изобретения олигомерную α-гидроксикислоту можно выделить и/или очистить перед проведением деполимеризации. Можно использовать различные способы очистки олигомеров, такие как осаждение или промывка нерастворителем, таким как бензол или толуол, для удаления непрореагировавших α-гидроксикислоты или нежелательных низкомолекулярных олигомеров.

[0032] Стадии полимеризации и/или деполимеризации способа можно в некоторых случаях проводить, используя каталитически эффективное количество катализатора. Катализатор полимеризации и переэтерификации может быть одним и тем же или разным. Образование олигомерной α-гидроксикислоты можно проводить с любым подходящим катализатором, известным как катализатор полимеризации α-гидроксикислот. Катализатором полимеризации может быть металл или неметалл, включая множество неметаллических органических катализаторов. Подходящие металлические катализаторы включают порошок цинка, порошок олова, алюминий, магний и германий, оксиды металлов, такие как оксид олова(II), оксид сурьмы(III), оксид цинка, оксид алюминия, оксид магния, оксид титана(IV) и оксид германия(IV), галоиды металлов, такие как хлорид олова(II), хлорид олова(IV), бромид олова(II), бромид олова(IV), фторид сурьмы(III), фторид сурьмы(V), оксид цинка, хлорид магния и хлорид алюминия, сульфаты, такие как сульфат олова(II), сульфат цинка и сульфат алюминия, карбонаты, такие как карбонат магния и карбонат цинка, бораты, такие как борат цинка, органические карбоксилаты, такие как ацетат олова(II), октаноат олова(II), лактат олова(II), ацетат цинка и ацетат алюминия, органические сульфонаты, такие как трифторметансульфонат олова(II), трифторметансульфонат цинка, трифторметансульфонат магния, метансульфонат олова(II) и п-толуолсульфонат олова(II). Дилаурат дибутилолова (ДЛДБО), Sb₂O₃, н-бутоксид титана(IV), изобутоксид титана Ti(IV) и другие.

[0033] Катализатор полимеризации также может представлять собой не минеральные кислоты, такую как органическая кислота. Органическая кислота может быть слабой или сильной кислотой. Примеры подходящих органических кислот включают уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1-пропансульфоновую кислоту, 1-бутансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновуто кислоту, п-ксилол-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1-сульфоновую кислоту и более сильные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, ледяная уксусная кислота и фосфорная кислота.

[0034] Катализатор переэтерификации может быть любым из катализаторов, описанных выше, и предпочтительно одним из катализаторов на основе оксида металла, например оксидом цинка. В предпочтительном варианте воплощения способа настоящего изобретения катализатором полимеризации является серная кислота, и катализатором переэтерификации является оксид цинка (ZnO).

[0035] Катализатор полимеризации или катализатор переэтерификации можно использовать в каталитически эффективных количествах, которые широко варьируют в зависимости от конкретных условий реакции. Оптимальные каталитически эффективные количества для какой-либо конкретной системы можно легко определить путем пробных прогонов. Например, количество катализатора может быть таким, что реакционная масса содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% по весу или больше и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%, или от приблизительно 0,9 до приблизительно 5%. Например, для реакции деполимеризации повышенные загрузки катализатора могут оказаться желательными, потому что время пребывания олигомера в реакторе можно уменьшить в некоторых вариантах воплощения изобретения при увеличении начальной концентрации катализатора переэтерификации, который таким образом увеличивает скорость получения циклического сложного эфира. Это же может быть справедливо для катализатора полимеризации. Когда катализатором полимеризации является не минеральная кислота, то количество катализатора переэтерификации можно выбирать таким, чтобы катализатор переэтерификации присутствовал в избытке (в пересчете на моль) по отношению к катализатору полимеризации.

[0036] Обычно циклические сложные эфиры имеют формулу:

,

где каждый x является одним и тем же и является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; при условии, что каждый R^1а является тем же и каждый R^1b является тем же; где R² является водородом, гидрокси. амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; и где является в некоторых случаях связью.

[0037] Предпочтительные циклические сложные эфиры имеют формулу:

или ,

где x определен выше. Более предпочтительно x является целым числом от 0 до 6 и более предпочтительно x является целым числом от 1 до 3. В конкретных примерах x является 1 или 2. В конкретном варианте воплощения изобретения циклическим сложным эфиром является 3,6-ди(проп-2-ин-1-ил)-1,4-диоксан-2,5-дион или 3,6-диаллил-1,4-диоксан-2,5-дион.

[0038] Олигомерная α-гидроксикислота, из которой получают циклический сложный эфир, имеет формулу:

или ее соль, где n является целым числом от 2 до 20 и где x, R^1a, R^1b, R² и являются теми же, как определено выше.

[0039] Предпочтительные олигомерные α-гидроксикислоты соответствуют предпочтительным циклическим сложным эфирам, описанным выше, то есть α-гидроксикислотам, имеющим формулу:

или ,

где x определен выше. Более предпочтительно x является целым числом от 0 до 6 и более предпочтительно от 1 до 3. В конкретных примерах x является 1 или 2. В конкретном варианте воплощения изобретения олигомеры являются олигомерами 2-гидрокси-4-пентиноевой кислоты или 2-гидрокси-4-пентеновой кислоты.

[0040] Степень полимеризации (то есть значение n) и конечный молекулярный вес олигомерной α-гидроксикислоты после стадии полимеризации может сильно варьировать, пока олигомер может плавиться и деполимеризоваться при желаемых рабочих температуре и давлении. Например, значение n может быть от приблизительно 2 до приблизительно 30, или от приблизительно 5 до 20 и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 15. Степени полимеризации и молекулярные веса олигомерной α-гидроксикислоты можно определить способами, известными в данной области, такими как ЯМР-спектроскопия или гель-проникающая хроматография (ГПХ). Когда способ настоящего изобретения проводят в одном реакционном сосуде, то образец олигомерной α-гидроксикислоты можно удалить из жидкой реакционной среды до завершения реакции деполимеризации и проанализировать его, чтобы определить молекулярный вес или степень полимеризации.

[0041] Во время реакции деполимеризации значение n может возрастать по мере протекания реакции, так что любой остаток (то есть полимерный остаток), остающийся после завершения реакции деполимеризации имеет более высокую степень полимеризации, чем исходная олигомерная α-гидроксикислота. Однако, в некоторых вариантах воплощения изобретения, олигомерный остаток, извлекаемый после деполимеризации, может иметь достаточно низкое значение n, такое, что остаток можно вернуть сразу в тот же реактор или в следующий раз, чтобы превратить дополнительные количества в циклический сложный эфир.

[0042] α-Гидроксикислота, которую используют для получения олигомерной α-гидроксикислоты, имеет следующую формулу:

или ее соль, где x, R^1a, R^1b, R² и те же, что определены выше.

[0043] Предпочтительные α-гидроксикислоты имеют формулу:

или

где x определен выше. Более предпочтительно x является целым числом от 0 до 6 и более предпочтительно x является целым числом от 0 до 2. В конкретных случаях x является 0 или 1.

[0044] α-Гидроксикислоту можно получить способами, известными в данной области. Например, α-гидроксикислоту можно получить в соответствии со способами, раскрытыми Baker et al., в опубликованной патентной заявке США No. 2009/0054619, которая включена в данный документ путем ссылки в полном объеме, по крайней мере, как руководство по синтезу α-гидроксикислоты.

[0045] Например, α-гидроксикислоту на основе алкина можно получить согласно Схеме 1.

Схема 1.

[0046]В другом варианте воплощения изобретения α-гидроксикислоту на основе алкена можно получить согласно Схеме 2.

Схема 2.

[0047] Конкретные примеры α-гидроксикислот, из которых соответствующие олигомерные α-гидроксикислоты можно получить и далее использовать для изготовления соответствующего циклического сложного эфира включают, без ограничений, 2-гидрокси-4-пентиноевую кислоту и 2-гидрокси-4-пентеновую кислоту или их карбоксилатную соль.

[0048] Циклические сложные эфиры настоящего изобретения можно использовать в различных приложениях, но особенно часто их используют в биомедицине в качестве носителя для доставки лекарственного средства. Многие из полимеров, полученных из циклических сложных эфиров настоящего изобретения, такие как описаны выше, можно использовать как фармацевтические носители в фармацевтических композициях, содержащих биологически активные агенты, которые можно будет доставить субъекту.

[0049] Способ, описанный выше, можно использовать для изготовления сополимеров настоящего изобретения. Обычно сополимеры имеют формулу:

где n и m каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 1 до 10000;

где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где Q¹ является -СООН или ; и где Q² является -[(СН)СН₃]-, -(CH₂)-, или -[(СН₂)₅]-.

[0050] Сополимеры, где Q¹ является -СООН имеют общую формулу:

где n является целым числом в диапазоне от 1 до 10000; где m, y и z каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 0 до 10000, при условии, что, по крайней мере, один из m, y или z больше, чем 0; где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом.

[0051] Более конкретно сополимеры, где Q¹ является -СООН, имеют формулу:

,

, или

где n и m каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 1 до 10 000;

где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; или

где n является целым числом в диапазоне от 1 до 10000; где m, y и z каждый независимо являются целыми числами в диапазоне от 0 до 10000, при условии, что, по крайней мере, два из m, y или z больше, чем 0; где x является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом.

[0052] В одном варианте воплощения изобретения x является 1. В другом варианте воплощения изобретения x является 2. В следующем варианте воплощения изобретения R² является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R^1а является водородом. В другом варианте воплощения изобретения R^1b является водородом. В одном варианте воплощения изобретения R^1a и R^1b каждый являются водородом.

[0053] Сополимеры настоящего изобретения могут быть статистическими, блок или блочными сополимерами. Когда сополимеры являются блок-сополимерами, то может использоваться любая последовательность мономеров. Таким образом, ненасыщенный остаток может быть присоединен к остатку лактида, гликолида или капролактона в любом поли(лактиде), поли(гликолиде), поли(капролактоне), поли(лактид-со-гликолиде), поли(гликолид-со-капролактоне) или поли(лактид-со-гликолид-со-капролактоне). Сополимеры, содержащие лактид, гликолид и/или капролактон, могут включать любую последовательность из лактида, гликолида и/или капролактона вместе с ненасыщенным мономером.

[0054] Конкретные, неограничивающие, примеры сополимеров настоящего изобретения, где Q является -СООН, включают, без ограничения, те сополимеры, которые имеют следующую формулу:

, ,

, ,

, и

где, как показано, x является 1 или 2, R^1a и R^1b каждый являются водородом и R² является водородом.

[0055] Полимеры настоящего изобретения могут быть получены из соответствующих циклических сложных эфиров, как описано выше. Полимеры формулы (I) могут быть получены сополимеризацией лактида и ненасыщенного циклического сложного эфира с последующим окислением ненасыщенной группы с образованием карбоновой кислоты на сополимере. Полимеры формулы (II) и (III) могут быть получены сополимеризацией гликолида или капролактона, соответственно, с ненасыщенным циклическим сложным эфиром с последующим окислением ненасыщенной группы с образованием карбоновой кислоты, в то время как полимеры формулы (IV) могут быть получены аналогично, начиная с лактида, гликолида и/или капролактона и мономера ненасыщенного циклического сложного эфира.

[0056] Мономеры лактида, гликолида и/или капролактона, описанные выше, могут вступать в реакцию сополимеризации с ненасыщенным циклическим сложным эфиром с получением сополимеров настоящего изобретения, которые затем подвергают окислению с получением содержащих карбоновую кислоту сополимеров настоящего изобретения. В некоторых вариантах воплощения изобретения биоразрушаемые полимеры содержат один или более лактидных остатков. Сополимер может содержать любой лактидный остаток, включая все рацемические и стереоспецифические формы лактида, включая, но, не ограничиваясь, L-лактид, D-лактид и D,L-лактид или их смесь.

[0057] Когда поли(лактид-со-гликолид), поли(лактид) или поли(гликолид) используют вместе с ненасыщенным мономером, то количество лактида и/или гликолида в сополимере может варьировать. Например, сополимер может содержать 0 до 100 мольн.%, 40 до 100 мольн.%, 50 до 100 мольн.%, 60 до 100 мольн.%, 70 до 100 мольн.%, или 80 до 100 мольн.% лактида и/или 0 до 100 мольн.%, 0 до 60 мольн.%, 10 до 40 мольн.%, 20 до 40 мольн.%, или 30 до 40 мольн.% гликолида, где количество каждого присутствующего мономера составляет 100 мольн.%.

[0058] В другом варианте воплощения изобретения полимер может содержать поли(капролактон) или поли(лактид-со-капролактон) или поли(гликолид-со-капролактон). Например, полимер может быть поли(лактид-капролактоном), который в разных вариантах воплощения изобретения может содержать 0 до 100 мольн.%, 40 до 100 мольн.%, 50 до 100 мольн.%, 60 до 100 мольн.%, 70 до 100 мольн.%, или 80 до 100 мольн.% лактида и/или 0 до 100 мольн.%, 0 до 60 мольн.%, 10 до 40 мольн.%, 20 до 40 мольн.%, или 30 до 40 мольн.% капролактона, где количество каждого присутствующего мономера составляет 100 мольн.%.

[0059] Сополимеризацию ненасыщенного мономера с лактидом и/или гликолидом можно проводить в соответствии со Схемами 3а-с.

Схема 3а. Сополимеры Формулы (I)

Схема 3b. Сополимеры Формулы (II)

Схема 3С. Сополимеры Формулы (III)

Схема 3d. Сополимеры Формулы (IV)

[0060] Стадию полимеризации в образовании сополимеров можно проводить, используя известные способы. Сополимеризацию можно, в некоторых случаях, проводить, используя каталитически эффективное количество катализатора. Катализатор полимеризации может быть металлическим и не металлическим, включая различные органические катализаторы не металлической природы. Подходящие металлические катализаторы включают порошок цинка, порошок олова, алюминий, магний и германий, оксиды металлов, такие как оксид олова(II), оксид сурьмы(III), оксид цинка, оксид алюминия, оксид магния, оксид титана(IV) и оксид германия(IV), галоиды металлов, такие как хлорид олова(II), хлорид олова(IV), бромид олова(II), бромид олова(IV), фторид сурьмы(III), фторид сурьмы(V), оксид цинка, хлорид магния и хлорид алюминия, сульфаты, такие как сульфат олова(II), сульфат цинка и сульфат алюминия, карбонаты, такие как карбонат магния и карбонат цинка, бораты, такие как борат цинка, органические карбоксилаты, такие как ацетат олова(II), октаноат олова(II), лактат олова(II), ацетат цинка и ацетат алюминия, органические сульфонаты, такие как трифторметансульфонат олова(II), трифторметансульфонат цинка, трифторметансульфонат магния, метансульфонат олова(II) и п-толуолсульфонат олова(II). Дилаурат дибутилолова (ДЛДБО), Sb₂O₃, н-бутоксид титана(IV), изобутоксид титана Ti(IV) и другие.

[0061] Катализатор сополимеризации также может быть не минеральной кислотой, а органической кислотой. Органическая кислота может быть слабой или сильной кислотой. Примеры подходящих органических кислот включают уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 1-пропансульфоновую кислоту, 1-бутансульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, п-ксилол-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1-сульфоновую кислоту и нафталин-2-сульфоновую кислоту и более сильные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, ледяная уксусная кислота и фосфорная кислота.

[0062] Катализатор сополимеризации можно использовать в каталитически эффективных количествах, которые широко варьируют в зависимости от конкретных условий реакции. Оптимальные каталитически эффективные количества для какой-либо конкретной системы можно легко определить путем пробных прогонов. Например, количество катализатора может быть таким, что реакционная масса содержит от приблизительно 0,01 до приблизительно 10% по весу или больше и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%, или от приблизительно 0,9 до приблизительно 5%.

[0063] Конкретные примеры ненасыщенных сополимеров, которые можно получить, используя способы, описанные выше, включают без ограничений следующие сополимеры.

, , ,

, ,

, и

.

[0064] Другие конкретные примеры ненасыщенных сополимеров включают без ограничений следующие сополимеры.

, , ,

, ,

, и

.

[0065] Концевые группы сополимеров настоящего изобретения могут быть любыми подходящими концевыми группами и обычно зависят от инициатора, используемого при полимеризации. Например, если для инициации сополимеризации используют воду, то одной концевой группой сополимера будет -ОН, а другой концевой группой будет -Н. Другие инициаторы включают различные спирты, такие как алкиловые спирты, такие как 1-деканол и гидроксикислоты, которые дают спиртовые или гидроксикислотные концевые группы. Полимеризацию также можно инициировать с помощью mПЭГ-ОН, чтобы получить AB-блок-сополимер. Так же полимеризацию можно инициировать диолом, таким как НО-ПЭГ-ОН, чтобы получить ABA-блок-сополимер.

[0066] После образования ненасыщенного сополимера функциональную группу карбоновой кислоты можно ввести путем окисления ненасыщенной функциональной группы с помощью подходящего окисляющего агента в соответствии со Схемой 4.

Схема 4.

[0067] Следующую типичную процедуру можно использовать для окисления ненасыщенного полимера и введения функциональной группы карбоновой кислоты. Ненасыщенный полимер можно растворить в подходящем растворителе, таком как ацетон. Затем этот раствор можно поместить в ледяную баню. Затем можно добавить кислоту, такую как уксусная кислота, например, в соотношении 1:8 относительно общего объема. То есть, например, 5 мл уксусной кислоты можно добавить к 30 мл раствора ненасыщенного полимера. Также можно использовать катион-связывающий агент, в частности, если окисляющим агентом является соль, например KMnO₄. Можно использовать различные краун-эфиры, например 18-краун-6-эфир. К этому раствору можно добавить окисляющий агент, такой как KMnO₄. Затем полученный раствор можно перемешивать в течение 1-3 часов при температуре ледяной бани с последующим перемешиванием в течение ночи, или 18-24 часов. Растворитель, такой как этилацетат можно добавить вместе с водой. Затем можно добавить такой реагент, как гидрогенсульфит натрия, чтобы удалить надкислоту, как побочный продукт.

[0068] После удаления побочной надкислоты рН реакционного раствора можно скорректировать кислотой, например 1N HCl. Затем можно экстрагировать органический слой и последовательно промыть его раствором кислоты, например 1N HCl. После того как органический слой собран, растворитель можно выпарить и сырой полимерный продукт можно собрать. Сополимер-продукт можно промыть растворителями, такими как вода и метанол для удаления побочных продуктов. Затем сополимер-продукт можно собрать снова и переосадить соответствующим растворителем, например ТГФ, чтобы, при желании, получить сополимер требуемой чистоты.

[0069] Любой из вышеупомянутых сополимеров может быть использован для образования микрочастиц настоящего изобретения, если требуются такие микрочастицы. Микрочастицы можно получить из сополимеров настоящего изобретения, используя известные способы, такие как получение эмульсии или двойной эмульсии, среди прочих способов.

[0070] Микрочастицы настоящего изобретения могут содержать один или больше биологически активных агентов. Биологически активный агент может присутствовать в микрочастице в любом подходящем количестве. Например, биологически активный агент может присутствовать в количестве, варьирующем в диапазоне от 1% до 80% по весу от веса имплантируемого устройства, например 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70% или 80%.

[0071] Полимеры настоящего изобретения также можно использовать для получения полимерных мицелл. Например, низкомолекулярный ПЭГ-полиэфирный блок-сополимер, который также содержит сополимер настоящего изобретения, можно использовать для получения полимерных мицелл. Кроме того, можно использовать дозированные формы, содержащие только полимеры настоящего изобретения, или смеси полимеров с одним или более дополнительными биоразлагаемыми полимерами или биосовместимыми полимерами.

[0072] Полимеры настоящего изобретения также можно использовать в пленках, покрытиях, на поверхностях, включая пленки и/или поверхностные покрытия с или без добавления биологически активного агента. Графт-сополимеры также можно получать, используя полимеры настоящего изобретения, например, путем присоединения к карбоксильной группе полимера. Аналогично, карбоксильную группу описанного полимера можно использовать как место ковалентного или нековалентного присоединения для другого комплементарного или реактивного полимера, например для сшивки полимера настоящего изобретения с другим полимером. Кроме того, карбоксильная группа также может служить местом присоединения для одного или нескольких биологически активных агентов или лекарственных препаратов, которые могут быть одинаковыми или разными, в случае присутствия нескольких биологически активных агентов и лекарственных препаратов. Следовательно, из полимера настоящего изобретения можно получить пролекарство.

[0073] Примеры биологически активных агентов, которые можно встроить в микрочастицы, дозированные формы или композиции настоящего изобретения включают обычно любой биологически активный агент. Примеры включают, без ограничения, небольшие молекулы, пептиды, протеины, такие как гормоны, энзимы, антитела, рецептор-связывающие протеины, фрагменты антител, конъюгаты антител, нуклеиновые кислоты, такие как аптамеры, интерферирующие РНК (iPHK), малые интерферирующие РНК (siPHK), микроРНК, ДНК, РНК, антисмысловая нуклеиновая кислота или тому подобное, аналоги антисмысловой нуклеиновой кислоты или тому подобное, VEGF-ингибиторы, макроциклические лактоны, агонисты дофамина, антагонисты дофамина, низкомолекулярные соединения, высокомолекулярные соединения или конъюгированные биологически активные агенты.

[0074] Другие биологически активные агенты могут включать анаболические агенты, антациды, противоастматические агенты, противохолестериновые и противолипидные агенты, антикоагулянты, противосудорожные, противодиарейные, противорвотные, противоинфекционные агенты, включая антибактериальные и противомикробные агенты, противовоспалительные агенты, противоманиакальные агенты, антиметаболиты, антитошнотворные агенты, противоопухолевые агенты, агенты против ожирения, антипсихотики, жаропонижающие и болеутоляющие агенты, противоспазматические агенты, противотромболитические агенты, агенты против недержания мочи, противоангинальные агенты, антигистамины, агенты для подавления аппетита, биологические, церебральные дилататоры, коронарные дилататоры, бронходилататоры, цитотоксические агенты, противоотечные агенты, диуретики, диагностические агенты, эритропоэтиновые агенты, отхаркивающие агенты, желудочно-кишечные седативные средства, гипергликемические агенты, снотворные средства, гипогликемические агенты, иммуномодуляторы, ионообменные смолы, слабительные средства, минеральные добавки, муколитические агенты, нервно-мышечные средства, периферические вазодилататоры, психотропные, седативные средства, стимуляторы, тироидные и противотироидные агенты, агенты роста тканей, маточные релаксанты, витаминов или антигенные материалы.

[0075] Кроме того, другие биологически активные вещества включают ингибиторы андрогенов, полисахариды, факторы роста, гормоны, факторы антиангиогенеза, декстрометорфан, декстрометорфана гидробромид, носкапин, карбетапентана цитрат, клофеданола гидрохлорид, хлорфенирамина малеат, фениндамина тартрат, пириламина малеат, доксиламина сукцинат, фенилтолоксамина цитрат, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин, кодеина фосфат, кодеин сульфат морфина, минеральные добавки, холестирамин, N-ацетилпрокаинамид, ацетаминофен, аспирин, ибупрофен, фенил пропаноламина гидрохлорид, кофеин, гвайфенезин, гидроксид алюминия, гидроксид магния, пептиды, полипептиды, протеины, аминокислоты, гормоны, интерфероны, цитокины и вакцины.

[0076] Представители лекарственных препаратов, которые можно использовать в качестве биологически активных агентов включают, но не ограничиваются, пептидные препараты, протеиновые препараты, терапевтические антитела, антикалины, десенсибилизирующие материалы, антигены, противоинфекционные агенты, такие как антибиотики, противомикробные препараты, антивирусные, антибактериальные, противопаразитарные, противогрибковые средства и их комбинации, антиаллергены, андрогенные стероиды, противоотечные средства, снотворные, стероидные противовоспалительные агенты, антихолинергики, симпатомиметики, седативные средства, мистики, антидепрессанты, транквилизаторы, вакцины, эстрогены, прогестагенные агенты, гуморальные агенты, простагландины, анальгетики, антиспазматические агенты, противомалярийные агенты, антигистамины, кардиоактивные агенты, противовоспалительные агенты, нестероидные противовоспалительные агенты, противопаркинсонические агенты, антигипертензивные агенты, β-адреноблокаторы, пищевые агенты, анти-ФНО (блокаторы фактора некроза опухоли) и бензофенантрединовые алкалоиды. Агент дополнительно может быть веществом, способным действовать в качестве стимулятора, седативного средства, снотворного, болеутоляющего, противосудорожного и тому подобное.

[0077] Другие биологически активные агенты включают, но не ограничиваются, болеутоляющие средства, такие как ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота и тому подобное; анестезирующие средства, такие как лидокаин, ксилокаин и тому подобное; анорексики, такие как декседрин, фендиметразина тартрат и тому подобное; противоревматические средства, такие как метилпреднизолон, ибупрофен и тому подобное; противоастматические агенты, такие как тербуталина сульфат, теофиллин, эфедрин и тому подобное; антибиотики, такие как сульфоксазол, пенициллин G, ампициллин, цефалоспорин, амикацин, гентамицин, тетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин, клиндамицин, изониазид, рифампин и тому подобное; противогрибковые средства, такие как афмотерицин В, нистатин, кетоконазол и тому подобное; антивирусные средства, такие как ацикловир, амантадин и тому подобное; антираковые агенты, такие как циклофосфамид, метотрексат, этретинат и тому подобное; антикоагулянты, такие как гепарин, варфарин и тому подобное; противосудорожные средства, такие как фенитоин натрия, диазепам и тому подобное; антидепрессанты, такие как изокарбоксазид, амоксапин и тому подобное; антигистамины, такие как дифенилгидрамин HCl, хлорфенирамина малеат и тому подобное; антипсихотики, такие как клозапин, галоперидол, карбамазепин, габапентин, топимарат, бупропион, сертралин, алпрозолам, буспирон, рисперидон, арипипразол, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, илоперидон и тому подобное; гормоны, такие как инсулин, прогестины, эстрогены, кортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и тому подобное; транквилизаторы, такие как торазин, диазепам, хлорпромазин НСl, резерпин, хлордиазепоксид HCl и тому подобное; противоспазматические агенты, такие как алкалоиды белладонны, дицикломина гидрохлорид и тому подобное; витамины и минеральные вещества, такие как незаменимые аминокилоты, кальций, железо, калий, цинк, витамин B₁₂ и тому подобное; сердечно-сосудистые средства, такие как празозин НСl, нитроглицерин, пропранолол НСl, гидралазин НСl, панкрелипаза, дегидрогеназа янтарной кислоты и тому подобное; пептиды и протеины, такие как ЛГРГ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), соматостатин, кальцитонин, гормон роста, глюкагон-подобные пептиды, рилизинг-фактор роста, ангиотензин, FSH (фолликулостимулирующий гормон), EGF (эпидермальный фактор роста), морфогенетический белок кости (МБК), эритропоэтин, интерферон, интерлейкин, коллаген, фибриноген, инсулин, Фактор коагуляции крови VIII, Фактор коагуляции крови IX, Энбрел^®, Ретуксан^®, Герцептин^®, альфа-глюкозидаза, Церезим/Цередоз^®, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, человеческий сывороточный альбумин, гамма-глобулин, структуральные протеины, продукты протеинов крови, комплексные протеины, энзимы, антитела, моноклональные антитела и тому подобное; простагландины; нуклеиновые кислоты; углеводороды; жиры; наркотики, такие как морфин, кодеин и тому подобное; психотерапевтические средства; противомалярийные средства, L-дигидроксифенилаланин, диуретики, такие как фуросемид, спиронолактон и тому подобное; противоязвенные средства, такие как ранитидин НСl, циметидин НСl и тому подобное.

[0078] Биологически активный агент также может быть иммуномодулятором, включая, например, цитокины, интерлейкины, интерферон, колониестимулирутощий фактор, фактор некроза опухоли и тому подобное; аллергены, такие как кошачья шерсть, пыльца березы, клещи домашней пыли, пыльца трав и тому подобное; антигены бактериальных организмов, таких как Streptococcus pneumoniae (стрептококк пневмонии), Haemophilus influenzae (гемофильная палочка), Staphylococcus aureus (золотистый стафилококк). Streptococcus pyrogenes (пиогенный стрептококк), Corynebacterium diphteriae (дифтерийная палочка), Listeria monocytogenes (листерия моноцитогенная). Bacillus anthracis {возбудитель сибирской язвы), Clostridium tetani (возбудитель столбняка), Clostridium botulinum (возбудитель ботулизма), Clostridium perfringens (возбудитель газовой гангрены). Neisseria meningitides (менингококк), Neisseria gonorrhoeae (гонококк-возбудитель гонореи), Streptococcus mutans (мутант стрептококка). Pseudomonas aeruginosa (палочка сине-зеленого гноя). Salmonella typhi (сальмонелла тифи), Haemophilus parainfluenzae (гемофильная палочка параинфлюэнцы), Bordetella pertussis (возбудитель коклюша), Francisella tularensis (возбудитель туляремии), Yersinia pestis (возбудитель бубонной чумы). Vibrio cholerae (вибрион холеры), Legionella pneumophila (возбудитель легионеллеза), Mycobacterium tuberculosis (возбудитель туберкулеза), Mycobacterium leprae (возбудитель лепры), Treponema pallidum (возбудитель сифилиса), Leptspirosis interrogans (возбудитель лептоспироза), Borrelia burgddorferi (возбудитель системного клещевого боррелиоза), Campylobacter jejuni (возбудитель кампилобактериоза) и тому подобное; антигены таких вирусов, как вирус оспы, инфлюэнцы А и В, респираторно-синцитиальный вирус, вирус параинфлюэнцы, кори, ВИЧ, SARS - вирус атипичной пневмонии, вирус Варицелла-Зостера, вирусы герпеса 1-го и 2-го типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, ротавирус, риновирус, аденовирус, папилломавирус, полиовирус, вирус паротита, возбудитель бешенства, возбудитель краснухи, вирус Коксаки, вирус конского энцефалита, вирус японского энцефалита, вирус желтой лихорадки, вирус лихорадки долины Рифт, вирус лимфатического хориоменингита, вирус гепатита В и тому подобное; антигены таких грибковых, протозойных и паразитарных организмов, как Cryptococcuc neoformans (грибок-возбудитель критококкоза), Histoplasma capsulatum (грибок-возбудитель гистоплазмоза), Candida albicans (грибок-возбудитель молочницы), Candida tropicalis (грибок-возбудитель молочницы), Nocardia asteroids (микроорганизм-возбудитель нокардиоза нервной системы), Rickettsia ricketsii (микроорганизмы-возбудители пятнистой лихорадки), Rickettsia typhi (микроорганизмы-возбудители сыпного тифа), Mycoplasma pneumoniae (внутриклеточный возбудитель острой пневмонии), Chlamyda psittaci (бактерия-возбудитель пситтакоэа), Chlamydia trachomatis (возбудитель инфекции мочеполовых органов). Plasmodium falciparum (возбудитель тропической малярии), Trypanasoma brucei (возбудитель сонной болезни), Entamoeba histolytica (возбудитель амебной дизентерии), Toxoplasma gondii (возбудитель токсоплазмоза), Trichomonas vaginalis (возбудитель трихомоноза), Schistosoma mansoni (возбудитель кишечного шистосомоза) и тому подобное. Эти антигены могут быть в форме целых мертвых организмов, пептидов, протеинов, гликопротеинов, углеводородов или их комбинаций.

[0079] В другом конкретном варианте воплощения изобретения биологически активный агент включает антибиотик. Антибиотиком может быть, например, один или больше из группы, включающей Амикацин, Гентамицин, Канамицин, Неомицин, Нетилмицин, Стрептомицин, Тобрамицин, Парамомицин, Ансамицин, Гелданамицин, Гербимицин, Карбацефем, Лоракарбеф, Карбапенем, Эртапенем, Дорипенем, Имипенем, Циластатин, Меропенем, Цефалоспорин (Первое поколение), Цефадроксил, Цефазолин, Цефалотин, Цефалексин, Цефалоспорин (Второе поколение), Цефаклор, Цефамандол, Цефокситин, Цефпрозил, Цефуроксим, Цефалоспорин (Третье поколение), Цефиксим, Цефдинир, Цефдиторен, Цефоперазон, Цефотаксим, Цефподоксим, Цефтазидим, Цефтибутен, Цефтизоксим, Цефтриаксон, Цефалоспорин (Четвертое поколение), Цефепим, Цефалоспорин (Пятое поколение), Цефтобипрол, Гликопептиды, Тейкопланин, Ванкомицин, Макролид, Азитромицин, Кларитромицин, Диритромицин, Эритромицин, Рокситромицин, Тролеандомицин, Телитромицин, Спектиномицин, Монобактам, Азтреонам, Пенициллины, Амоксициллин, Ампициллин, Азлоциллин, Карбенициллин, Клоксациллин, Диклоксациллин, Флуклоксациллин, Мезлоциллин, Метициллин, Нафциллин, Оксациллин, Пенициллин, Пиперациллин, Тикарциллин, Полипептиды, Бацитрацин, Колистин, Полимиксин В, Хинолоны, Ципрофлоксацин, Эноксацин, Гатифлоксацин, Левофлоксацин, Ломефлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Тровафлоксацин, Сульфонамиды, Мафенид, Пронтозил (устаревший), Сульфацетамид, Сульфаметизол, Сульфанилимид (устаревший), Сульфасалазин, Сульфизоксазол, Триметоприм, Триметоприм-Сульфаметоксазол (Ко-тримоксазол) (ТМП-СФ), Тетрациклины, включая Демеклоциклин, Доксициклин, Миноциклин, Окситетрациклин, Тетрациклин и другие; Арсфенамин, Хлорамфеникол, Клиндамицин, Линкомицин, Этамбутол, Фосфомицин, Фузидиевая кислота, Фуразолидон, Изониазид, Линезолид, Метронидазол, Мупироцин, Нитрофурантоин, Платенсимицин, Пиразинамид, Квинупристин/Далфопристин, Рифампицин (Рифампин в США), Тинидазол, Ропинерол, Ивермектин, Моксидектин, Афамеланотид, Циленгитид или их комбинации. В одном варианте воплощения изобретения биологически активным агентом может быть комбинация Рифампицина (Рифампин в США) и Миноциклина.

[0080] Композиции или микрочастицы настоящего изобретения можно использовать как носители для доставки биологически активного агента субъекту. Композиции или микрочастицы изобретения могут быть доставлены субъекту, чтобы эффективно доставить биологически активный агент этому субъекту. Субъектом могут быть позвоночное, такое как млекопитающее, рыба, птица, рептилия или амфибия. Субъектом для описанных в настоящем изобретении способов могут быть, например, человек, не человекообразный примат, лошадь, свинья, кролик, собака, овца, коза, корова, кошка, морская свинка или грызун. Этот термин не обозначает определенный возраст или пол. Таким образом, изобретение предназначено для охвата взрослых и новорожденных субъектов, а также утробных плодов, будь-то особь мужского или женского пола. Дозы и конкретные составы можно определить так, как это принято в фармацевтической области и, они широко варьируют в зависимости от симптомов,

ПРИМЕРЫ

[0081] Следующие примеры представлены таким образом, чтобы дать специалистам в этой области полное раскрытие и описание того, как делают и оценивают соединения, композиции, изделия, устройства и/или способы, заявленные здесь, и эти примеры носят чисто иллюстративный характер для изобретения и не ограничивают сферу действия того, что изобретатели считают их изобретением. Приложены усилия для обеспечения точности чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует иметь в виду некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются весовыми частями, температура приведена в °С или имеется в виду комнатная температура, и давление равно или близко атмосферному.

Пример 1 (Пример возможного использования)

[0082] α-Гидроксикислоту, 2-гидрокси-4-пентеновуто кислоту (50 грамм) полимеризуют в массе под высоким вакуумом (~0,02 Торр) с серной кислотой 150 мкл (0,95%, моль) в качестве катализатора полимеризации при температуре 120°С в течение 2 часов. Добавляют оксид цинка, ZnO, (1 грамм) в качестве катализатора переэтерификации и целевой мономер отгоняют под высоким вакуумом (0,02 Торр) и высокой температуре (230°С - 240°С) и собирают в охлаждаемую ловушку (сухим льдом). В некоторых случаях собранный мономер очищают перекристаллизацией, например растворяют в теплом диэтиловом эфире, затем сразу же охлаждают на сухом льде, чтобы получить перекристаллизованный мономер.

Пример 2

[0083] В сухую колбу добавили 0,20 грамма (1,02 ммоля) диаллилалктида и 1,30 грамма (9,03 ммоля) лактида в атмосфере азота. Колбу погрузили в масляную баню, нагретую до 130°С. После расплавления твердого вещества добавили 15,4 мкл (0,20 ммоля) метилгликолята и 43,8 мкл толуолового раствора (0,247М раствор) 2-этилгексаноата олова (содержащего 0,0108 ммоль 2-этилгексаноата олова). Жидкость перемешивали при температуре 130°С в течение 4 часов. После охлаждения жидкости до комнатной температуры, жидкость растворили в хлороформе и вылили в холодный метанол для осаждения продукта. Полученный осадок собрали и высушили под вакуумом при температуре 45°С ~ 50°С в течение ночи. Получили 1,10 грамма полимера, выход: 73,3%. ¹Н ЯМР (в CDCl₃, 300 МГц): 5,7 м.д. - 5,9 м.д. (шир., СН₂=СH), 5,1 м.д. - 5,3 м.д. (шир., CH₂=CH-, O=С-СH-O-), 3,75 м.д. (шир., обусловлена метилгликолятом, СH₃О-С=O), 2,6 м.д. - 2,8 м.д. (шир., СН₂=СН-СH₂-), 1,4 м.д. - 1,7 м.д. (шир., СH₃-).

[0084] Молекулярный вес, определенный с помощью ЯМР, был равен 13400 дальтон. Сополимер содержит 10% аллиллактидных звеньев и 90% лактидных звеньев, При сравнении с ЯМР-спектром диаллиллактида пики полимера при 5,7 м.д. и 2,7 м.д. являются широкими, в то время как пики мономера диаллиллактида - узкие. Пики мономера при 4,9 м.д. и 5,1 м.д. (изомеры) смещаются к 5,2 м.д. при полимеризации.

[0085] Различные модификации и вариации можно делать в отношении соединений, композитов, наборов, изделий, устройств, композиций и способов, описанных в настоящем документе. Другие варианты соединений, композитов, наборов, изделий, устройств, композиций и способов, описанных в настоящем документе, будут видны из рассмотрения описания и применения соединений, композитов, наборов, изделий, устройств, композиций и способов, раскрытых в настоящем документе. Предполагается, что описание и примеры даны в качестве иллюстративного материала.

Изобретение относится к способу получения циклических сложных эфиров, содержащих ненасыщенные функциональные группы, имеющих формулу I, где каждый x является одним и тем же и является целым числом в диапазоне от 0 до 12; где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином, или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; при условии, что каждый R^1a является тем же и каждый R^1b является тем же; где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином, или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; и где является в некоторых случаях связью; включающему нагревание жидкой реакционной среды, содержащей олигомерную α-гидроксикислоту формулы II или ее соль, где n является целым числом от 2 до 30 и где x, R^1a, R^1b, R² и являются такими, как определено выше, при температуре от приблизительно 150°C до приблизительно 300°C с образованием циклического сложного эфира, наряду с удалением из жидкой реакционной среды композиции, содержащей циклический сложный эфир. Эти соединения могут быть использованы для получения биосовместимых и биоразлагаемых полимеров, которые можно применять в качестве носителей для доставки лекарственных средств. 15 з.п. ф-лы, 2 пр.

II I

1. Способ изготовления циклического сложного эфира, имеющего формулу:
.
где каждый x является одним и тем же и является целым числом в диапазоне от 0 до 12;
где каждый R^1a и каждый R^1b, когда присутствуют, независимо являются водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином, или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; при условии, что каждый R^1a является тем же и каждый R^1b является тем же;
где R² является водородом, гидрокси, амино, тио, галогеном, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилом, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкокси, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкилтио, замещенным или незамещенным C₁-C₆ алкиламином, или замещенным или незамещенным C₁-C₆ гидроксиалкилом; и где является в некоторых случаях связью;
включающий нагревание жидкой реакционной среды, содержащей олигомерную α-гидроксикислоту формулы:

или ее соль, где n является целым числом от 2 до 30 и где x, R^1a, R^1b, R² и являются такими, как определено выше,
при температуре от приблизительно 150°C до приблизительно 300°C с образованием циклического сложного эфира, наряду с удалением из жидкой реакционной среды композиции, содержащей циклический сложный эфир.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая реакционная среда не содержит растворитель для растворения олигомерной α-гидроксикислоты.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая реакционная среда дополнительно содержит каталитически-эффективное количество катализатора переэтерификации.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циклический сложный эфир отгоняют из жидкой реакционной среды при давлении в диапазоне от приблизительно 0,02 Торр до приблизительно 50 Торр.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что олигомерная α-гидроксикислота является олигомером 2-гидрокси-4-пентиноевой кислоты и циклический сложный эфир является 3,6-ди(проп-2-ин-1-ил)-1,4-диоксан-2,5-дионом.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что олигомерная α-гидроксикислота является олигомером 2-гидрокси-4-пентеновой кислоты и циклический эфир является 3,6-диаллил-1,4-диоксан-2,5-дионом.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включает получение олигомерной α-гидроксикислоты полимеризацией α-гидроксикислоты имеющей формулу:
,
или ее соль, где x, R^1a, R^1b, R² и такие же, как определено выше;
путем нагревания жидкой реакционной среды, содержащей α-гидроксикислоту, при температуре от приблизительно 100°C до приблизительно 300°C на время в диапазоне от приблизительно 0,5 часов до приблизительно 24 часов, чтобы образовалась олигомерная α-гидроксикислота в жидкой реакционной среде.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что α-гидроксикислоту полимеризуют без использования растворителя.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что способ осуществляют в одном реакционном сосуде.

10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что способ осуществляют в более чем одном реакционном сосуде.

11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что α-гидроксикислоту полимеризуют, используя каталитически эффективное количество катализатора полимеризации.

12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что α-гидроксикислоту полимеризуют при давлении меньше чем 760 Торр.

13. Способ по п. 7, отличающийся тем, что α-гидроксикислоту полимеризуют при давлении в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 50 Торр.

14. Способ по п. 7, отличающийся тем, что жидкая реакционная среда, содержащая α-гидроксикислоту, дополнительно содержит катализатор переэтерификации.

15. Способ по п. 7, отличающийся тем, что α-гидроксикислота является 2-гидрокси-4-пентиноевой кислотой, олигомерная α-гидроксикислота является олигомером 2-гидрокси-4-пентиноевой кислоты и циклический сложный эфир является 3,6-ди(проп-2-ин-1-ил)-1,4-диоксан-2,5-дионом.

16. Способ по п. 7, отличающийся тем, что α-гидроксикислота является 2-гидрокси-4-пентеноевой кислотой, олигомерная α-гидроксикислота является олигомером 2-гидрокси-4-пентеновой кислоты и циклический сложный эфир является 3,6-диаллил-1,4-диоксан-2,5-дионом.