Способ получения циклических сложных эфиров Советский патент 1991 года по МПК C07D319/12 

Изобретение относится к способам получения циклических сложных эфиров, на основании которого можно получать высокомолекулярные полимерные материалы, пригодные в медицинских целях, например для покрытия ран, в качестве ортопедических имплантатов или носителей лекарств с замедленным высвобождением активного вещества.

Цель изобретения - повышение выхода и чистоты целевого продукта за счет того, что а -оксикислоту или ее сложный эфир подвергают сополимеризации с термостойким простым полиэфиргликолем с мол. массой 1000-2000, а полученный блок-сополимер термостойкого простого полиэфира, представляющего собой сердцевину блок- сополимера, и соответствующей а -оксикис- лоты или ее сложного эфира, присоединенной к концам цепи сердцевины, подвергают термодеструкции по концам цепи при остаточном давлении 4-35 мм рт.ст с образованием целевого продукта и остатка термостойкого простого эфира

Пример 1. Получение гликолида путем термодеструкции блок-сополимера Теракола - 1000 формулы НО-(- СНгСН2СН2СНгО)й-Н и оксиуксусной кислоты.

о о о

СП 00

СО

CJ

200 г перекрисгаллизованной оксиук- сусной кислоты (ОУК) добавляют к 400 г Те- ракола -1000 (мол. масса 1000) и 0,05 г трехокиси сурьмы. Эту смесь сополимери- Зуют, нагревая ее до 200°С под давлением 223 мм рт.ст., с целью получения форполи- мера и удаления 32 г жидкости (20% ТГФ и 80% воды). Температуру полученного фор- полимера (417,2 г) повышают до 280°С и вакуум увеличивают до 7 мм рт.ст., после чего в течение 1 ч собирают 102,9 г сырого гликолида. Реактору дают работать еще 2 ч и в ловушке собирают дополнительное количество (11,8 г) сырого гликолида (91,8%). Одну порцию сырого гликолида (10,2 г) дважды перекрмсталлизовывают из зтмла- цетата с получением продукта, состоящего из 8,55 г очищенного гликолида.

Выход 77,0%. Степень чистоты целевого продукта на основе определения температуры плавления составляет 99%.

П р и м е р 2, Повторное использование Теракола для получения гликолида.

254 г остатка по примеру 1 смешивают с 150 г свежей перекристаллизованной ОУК. Стадию сополимеризации повторяют при 165°С и 140 мм рт.ст. с получением дополнительного количества форлолимера при одновременном удалении 21 г жидкости (8% ТГФ, 91 % воды). Полученный форполм- мер нагревают при 250°С и 4 мм рт.ст., в результате чего собирают 96 г сырого гликолида. (82,4%), Затем одну порцию этого продукта (10,2 г) дважды перекристаллизовывают мз этилацетата и получают 8,52 г очищенного гликолида.

Выход 68,8%. Степень чистоты целевого продукта на основе определения температуры плавления составляет 99%,

Пример 3. Получение гликолида по известному способу.

100 г безводной ОУК полимеризуют в присутствии 1 г трехокиси сурьмы при 192°Си 12 мм рт.ст. (вакуум). Затем полученный продукт измельчают в тонкий порошок, который медленно (в течение 2 ч) перемещ- шаюг е обогреваемый (222°С) сосуд с вакуумом (98 мм рт.ст.). Из 34,3 г 0 тонкоизмельченного исходного порошка получают 6,9 г сырого глмколида (Выход 20,1%). Последний дважды перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают 4,1 г очищенного глмколида, выход 11,9%. Стенки реактора покрываются слоем смлы-io обуглившейся, непрореагировавшей ОУК. Степень чистоты целевого продукта на основе определения температуры плавления составляет- 90%.

Пример 4. Получение глмколида ,е помощью Теракола -1800.

200 г безводной ОУК и 400 г Теракола -1800 (мол. масса 1800) вместе с 0,05 г трехокиси сурьмы нагревают в течение 3 ч при 215°С под давлением 4 мм рт.ст. до прекращения выделения жидкости. Общее количество удаляемой жидкости составляет 333 см3 (75% ТГФ, 25% воды). Затем полученный форполимео нагревают до 270°С (10 мм рт.ст,). В результате получают 88 г сырого гликолида (57,6%). Остаток Теракола составляет 165 г. Сырой продукт дважды перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают 75 г очищенного гликолида, выход49,1%.

ИК-спектры соответствуют литературным данным и результаты термогравимет- рического анализа показывают степень

чистоты в 99%

Вычислено, %: С 41,4; Н-3,4. Найдено, % С 41,6; Н - 3,6. Пример 5. 250 г Carbowax - 1000 формулы НО-(-СН2СН20)„--Н 414 г метилг- ликолята (MeG), 6 г Tyzor TPT и 4,3 г оксида кальция нагревают до 203°С до удаления 160 г жидкости (92,6% метанола, 6,1 % MeG и 1,0% воды). Затем в вакууме удаляют еще 33,5 г (2,2% метанола, 96,9% MeG). Температуру затем повышают до 230°С при 4 мм рт.ст.

Получают 208 г сырого белого гликолида с кислотностью 1,12%. Выход в расчете на исходный MeG 50,2%.

Пример 6.1640 г MeG, 914 гтеракола

2000 и 1,5 г триоксида сурьмы нагревают до

200°С. 507,1 г(350 г метанола и 157,1 г MeG)

удаляют. Температуру повышают до 260°С

при 9 мм рт.ст.

Получают 529,5 г белого гликолида, вы- ход в расчете на MeG 50,1 %.

ИК-анализ показывает отвутствие полй- гликолевой кислоты.

177,9 г очищают перекристаллизацией этилацетатом, получая 152,8 г очищенного гликолида, выход в расчете на MeG 43,0%.

Пример 7, 854 г D, L-молочной кислоты (85%), 399 г Теракола-2000 и 4,2 г триоксида сурьмы нагревают до 151иС при 135 мм рт. ст., удаляют 174,7 г жидкости (92,3% воды). Температуру повышают до 220°С при 35 мм рт.ст. Получают 247,0 г лактида, выход в расчете на молочную кислоту 42,5%.

Пример 8.738 г L-молочной кислоты, (88%), 575 г Теракола-2000 и 0,33 г триоксида сурьмы нагревают до 200°С, удаляют 82 г воды.-Температуру повышают до 250°С при 5 мм рт.ст., получая 390,6 г сырого гликолида (выход 75,2%). 52 г суспендируют в

изопропиловом спирте и перекристаллизо- вывают.

Получают 41,0 г лактида с кислотностью 0,09%., т. пл. 92°С и оптическим вращением -261°. Выход в расчете на молочную кислоту 59,3%.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта до 91,8% и увеличить чистоту продуктов до 99%.

Формула изобретения Способ полученияциклических сложных эфиров общей формулы

- :у- -

о RI

где RI - водород или Ci-Ce-алкил, на основе полимеризации а-оксикислоты или ее сложного эфира общей формулы

R,HC(OH)COORZ

где RI имеет указанные значения;

, и при 150-215°С в присутствии катализатора полимеризации, полученный

полимер подвергают деполимеризации путем нагревания до 230-280°С при пониженном давлении, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, а- оксикислоту или ее сложный

эфир подвергают сополимеризации с термостойким простым полиэфиргликолем с мол. массой 1000-2000, а полученный полимер, представляющий собой блок-сополимер из сердцевины из термостойкого

простого полиэфиргликоля и соответствую- щей а-оксикислоты или ее сложного эфира, присоединенной к концам цепи сердцевины, подвергают деполимеризации термодеструкцией по концам цепи при остаточном

давлении 4-35 мм рт.ст. с образованием целевого продукта и остатка термостойкого простого эфира.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения циклических сложных эфиров общей ф-лы I O - C(O) - CHR₁ - O - C(O) - CHR₁, где R₁ = H или C₁ - C₆ = алкил, из которых можно получать полимеры, пригодные для покрытия ран или для создания ортопедоинплантанов или носителей лекарств. Цель - повышение выхода или чистоты целевого продукта. Для этого ведут полимеризацию соединения ф-лы II R₁ - CH(OH) - C(O) - OR₂, где R₂ = R₁, при 150 - 215 °С в присутствии катализатора полимеризации с последующей деполимеризацией при нагревании до 230 - 280 °С и пониженном давлении. При этом исходное соединение сополимеризуют с термостойким простым полиэфиргликолем (с мол. м. 1000 - 2000). Полученный блок-сополимер термостойкого простого полиэфира представляет собой сердцевину блок-сополимера, к концам цепи которой присоединено соединение ф-лы II. Последующую деполимеризацию ведут при 4 - 35 мм рт. ст. с образованием целевого продукта и остатка термостойкого простого эфира. Эти условия обеспечивают повышение выхода целевого продукта с 20 до 91,8% и его чистоту - с 90 до 99%.