СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЕНАМИНОВ Российский патент 2016 года по МПК C07D295/84 C07C209/52 C07C323/27 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/419296, поданной 3 декабря 2010 года. Таким образом, полное содержание этой предварительной заявки включено в качестве ссылки в настоящую заявку.

Область изобретения

Изобретение, описанное в данной заявке, относится к области способов получения енаминов.

Уровень техники, предшествующий изобретению

Енамины являются очень ценными молекулами. Их используют в широком спектре реакций, таких как, например, электрофильное замещение и присоединение, окисление и восстановление, и циклоприсоединение (J. Kang, Y. R. Cho, and J. H. Lee, Bull. Korean Chem Soc. Vol.13, № 2, 1992).

Прежний способ получения енаминов включал конденсацию альдегидов и кетонов с вторичными аминами (C. Mannich и H. Davidsen, Ber., 69, 2106 (1936)). Mannich и Davidsen открыли, что реакцию конденсации альдегида с вторичным амином можно проводить при температуре около 0°C в присутствии карбоната калия (K₂CO₃), однако реакция конденсации кетона с вторичным амином требует присутствия оксида кальция (CaO) и более высокой температуры. Позже Herr и Heyl открыли, что этот тип реакции конденсации можно усовершенствовать удалением воды (H₂O) при азеотропной дистилляции с бензолом (M.E. Herr and F. W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 74, 3627 (1952); F. W. Heyl and M.E. Herr, J. Am. Chem. Soc., 75, 1918 (1953); M.E. Herr and F. W. Heyl, J. Am. Chem. Soc., 75, 5927 (1953); F. W. Heyl and M.E. Herr, J. Am. Chem. Soc., 77, 488 (1955)). После этих публикаций был открыт ряд модификаций. Как правило, эти модификации основаны на использовании водоотнимающих реагентов, таких как K₂CO₃, CaO, п-толуолсульфоновая кислота (TsOH), бор трифторид - диэтиловый эфират (BF₃-OEt₂), уксусная кислота (AcOH), сульфат магния (MgSO₄), гидрид кальция (CaH₂), тетрахлорид титана (TiCl₄), и молекулярные сита (см. выше J. Kang).

Обширная сводка значительного числа способов получения енаминов рассмотрена в "ENAMINES, Synthesis, Structure, and Reactions, 2^nd Edition, Edited by A. G. Cook, Chap. 2, (1988)". Конкретные примеры способов получения енаминов можно найти в следующих документах:

патент США 3074940, в котором описано, что некоторые альдегиды образуют азеотропные смеси с водой, которые можно использовать для удаления реакционной воды, образованной при некоторых реакциях конденсации енаминов;

патент США 3530120, в котором описано проведение некоторых реакций конденсации енаминов в инертной среде с некоторыми молекулами арсинов;

патент США 5247091, в котором описано проведение некоторых реакций конденсации енаминов в водной среде;

S. Kaiser, S. P. Smidt, and A. Pfaltz, Angew. Int. Ed. 2006, 45, 5194-5197 - см. подтверждающие данные, стр.10-11; и

WO 2009/007460 A2, см. стр.13, пример 1а.

Енамины, такие как 1-(3-тиобут-1-енил)пирролидин являются используемыми промежуточными соединениями для получения некоторых новых инсектицидов (см., например, патентные публикации США 2005/0228027 и 2007/0203191). Известные в настоящий момент способы получения таких тиоенаминов неэффективны в производстве таких енаминов по ряду причин - существуют трудности в предотвращении термического разложения тиоенамина, и при использовании карбоната калия в качестве эффективного осушителя, проблематично фильтровать такой осушитель при производстве в масштабах, больших чем лабораторные. Таким образом, необходим способ удаления воды в процессе реакций конденсации этих типов без использования твердых осушителей или использования температурных условий, которые вызывают термическое разложение этих енаминов.

Подробное описание изобретения

В основном способы, описанные в этом документе, могут быть проиллюстрированы схемой 1.

Схема 1

В основном изобретение является способом, включающим:

(A) контактирование первой смеси со второй смесью в реакционной зоне

(1) где указанная первая смесь включает карбонил (т.е. альдегид или кетон), имеющий следующую формулу

,

(a) где R1 и R2 каждый независимо выбраны из C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ циклоалкила, C₂-C₈ алкоксиалкила, C₇-C₁₂ арилалкила, C₂-C₈ алкиламиноалкила, арила и гетероарила, каждый из которых независимо замещен одним или несколькими S-R6, где каждый R6 независимо выбран из C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ циклоалкила, C₂-C₈ алкоксиалкила, C₇-C₁₂ арилалкила, C₂-C₈ алкиламиноалкила, арила и гетероарила, и

(b) где R3 выбран из H, C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ циклоалкила, C₂-C₈ алкоксиалкила, C₇-C₁₂ арилалкила, C₂-C₈ алкиламиноалкила, арила и гетероарила, и

(2) где указанная вторая смесь включает неполярный растворитель с высокой точкой кипения и амин, имеющий следующую формулу

,

где R4 и R5 каждый независимо выбраны из C₁-C₈ алкила, C₃-C₈ циклоалкила, C₂-C₈ алкоксиалкила, C₇-C₁₂ арилалкила, C₂-C₈ алкиламиноалкила, арила и гетероарила, или R4 и R5, взятые в совокупности с N, представляют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;

(B) реакция в указанной реакционной зоне указанного амина и указанного карбонила с образованием енамина и H₂O, где реакцию проводят при дистилляционных условиях, включающих:

(1) давление от приблизительно 100 Паскалей (Па) до приблизительно 120000 Па, и

(2) температуру приблизительно ниже, но предпочтительно ниже, температуры термического разложения указанного енамина в процессе указанной реакции; и

(C) удаление газовой фазы, включая указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения, амин и H₂O; и

(D) конденсацию указанной газовой фазы со стадии (C) с образованием конденсата; и

(E) контактирование указанного конденсата со стадии (D) с восстанавливающей смесью, содержащей H₂O и средство для удаления амина для получения отдельной смеси, содержащей указанный амин; и

(F) необязательно, удаление указанного амина со стадии (E) обратно в указанную реакционную зону.

В способе можно использовать приблизительно эквимолярные количества указанного амина и указанного карбонила, хотя могут употребляться избытки одного или другого. Молярное отношение амина к карбонилу может быть от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,2, однако небольшой молярный избыток амина по отношению к карбонилу предпочтителен, такой как, например, молярное отношение более чем 1, но менее чем приблизительно 1,1.

Реакцию проводят в присутствии неполярного растворителя с высокой точкой кипения, такого как углеводородные растворители, наиболее предпочтительно ароматические углеводородные растворители, такие как, например, бензол, толуол, или ксилол. На данный момент толуол является предпочтительным растворителем.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанную реакцию проводят при дистилляционных условиях, включающих давление от приблизительно 1000 Па до приблизительно 60000 Па и температуру от приблизительно 10°С до приблизительно 80°C.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанную реакцию проводят при дистилляционных условиях, включающих давление от приблизительно 2500 Па до приблизительно 30000 Па и температуру от приблизительно 20°C до приблизительно 70°C.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанную реакцию проводят при дистилляционных условиях, включающих давление от приблизительно 5000 Па до приблизительно 15000 Па и температуру от приблизительно 25°C до приблизительно 65°C. В другом варианте осуществления настоящего изобретения при образовании 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидина предпочтительна температура приблизительно ниже температуры термического разложения 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидина в процессе указанной реакции.

В таких процессах предпочтительно, чтобы реакцию конденсации проводили при азеотропных условиях таким образом, чтобы можно было удалить желаемое количество воды. Также предпочтительно не использовать осушители для удаления воды.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R2 являются независимо C₁-C₈ алкилом, C₃-C₈ циклоалкилом, каждый из которых независимо замещен одним или несколькими S-R6, где каждый R6 независимо выбран из C₁-C₈ алкила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 является H.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5 каждый независимо выбраны из C₁-C₈ алкила и C₃-C₈ циклоалкила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5, взятые в совокупности с N, представляют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанная первая смесь включает пирролидин, и указанная вторая смесь включает 3-метилсульфанил-бутиральдегид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный енамин является 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидином.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения первую смесь и вторую смесь можно приводить в контакт в реакционной зоне одновременно, как только они добавлены.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанная восстанавливающая смесь включает средство для удаления амина. Средство для удаления амина является средством, которое представляет собой ионное вещество и легко растворяется в воде, таким как, например, гидроксид натрия и насыщенные солевые растворы. Предпочтительно средство для удаления амина имеет концентрацию в H₂O более чем 25% масс. гидроксида натрия, такую как от приблизительно 25% до приблизительно 50% масс. гидроксида натрия.

Примеры

Примеры присутствуют в целях иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие изобретение, описанное в этом документе, только применительно к вариантам осуществления, описанным в этих примерах.

Сравнительный пример

Получение 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидина

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную насадкой для молекулярной дистилляции, соединяли с приемной колбой, содержащей конденсатор, охлаждаемый смесью сухого льда с ацетоном. В этот реакционный сосуд загружали 19,8 г (0,28 моль) пирролидина, затем 70 мл толуола. Смесь охлаждали на водяной бане со льдом до тех пор, пока внутренняя температура реакционного сосуда не становилась приблизительно 3°C. Затем в системе понижали давление (приблизительно 3300 Па), а затем непрерывно добавляли в реакционную смесь 94,4 г (0,14 моль) 3-метилтиобутаналя в виде 17,5% масс. раствора в толуоле с помощью шприца на протяжении одного часа (ч). Внутренняя температура реакции поднялась с 3°C до 18°C во время добавления раствора альдегида. Также во время добавления альдегида был собран дистиллят. С момента завершения добавления раствора 3-метилтиобутаналя дистилляцию продолжали дополнительные 50 минут (мин) до тех пор, пока внутренняя температура сосуда не достигла 26°C. В этот момент давление установили приблизительно 2400 Па и дистилляция продолжалась дополнительные 2 мин до тех пор, пока внутренняя температура сосуда не достигла 24°C. Дистилляцию остановили и реакционный сосуд заполнили азотом. Остатки реакционной дистилляции выделяли с получением 74,91 г 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидина в виде 28% масс. желтого раствора в толуоле. Протонный ЯМР спектроскопический анализ раствора смеси (с использованием бензил ацетата как внутреннего стандарта) показал 84% выход в реакционной смеси.

Пример 1

Получение 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидина

Трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл снабдили насадкой Дина-Старка, капельной воронкой и магнитной мешалкой. Поверх насадки Дина-Старка установили конденсатор с водяным охлаждением, а за ним конденсатор, охлаждаемый смесью сухого льда с ацетоном. В приемник насадки Дина-Старка загрузили 11 г 50% масс. водного гидроксида натрия и этот приемник охлаждали на водяной бане со льдом. В реакционный сосуд объемом 250 мл загрузили 10,95 г (0,15 моль) пирролидина, затем 70 мл толуола. В системе понижали давление (приблизительно 6600 Па) и толуолу давали собираться в приемнике насадки Дина-Старка. После того, как установился возврат флегмы из насадки Дина-Старка в реакционный сосуд, 94,4 г (0,14 моль) 3-метилтиобутаналя в виде 17,5% масс. раствора в толуоле непрерывно добавляли через капельную воронку на протяжении 1 часа и 15 мин. Внутреннюю температуру реакции поддерживали ниже 24°C во время добавления альдегида. После завершения добавления раствора 3-метилтиобутаналя дистилляцию остановили и из резервуара насадки Дина-Старка слили жидкость. Затем резервуар насадки Дина-Старка наполнили 2 мл дистиллированной воды и дистилляцию продолжали при давлении приблизительно 6600 Па в течение 70 мин до тех пор, пока внутренняя температура сосуда не достигла 30°C. В этот момент дистилляцию прекратили и из резервуара насадки Дина-Старка слили жидкость. Затем насадку Дина-Старка заменили насадкой для молекулярной дистилляции и дистилляцию продолжали при приблизительно 6600 Па дополнительные 30 мин до тех пор, пока температура не достигла 33°C. Давление установили приблизительно 2400 Па и продолжали дистилляцию до тех пор, пока температура сосуда не достигла 21°C, в этот момент дистилляцию прекратили и реакционный сосуд заполнили азотом. Всего сверху собрали 59 г дистиллята. Остатки реакционной дистилляции выделяли с получением 72,26 1-(3-метилтиобут-1-енил)пирролидина в виде 27,6% масс. желтого раствора в толуоле. Протонный ЯМР спектроскопический анализ раствора смеси (с использованием бензил ацетата как внутреннего стандарта) показал 83% выход в реакционной смеси.

В сравнительном примере потребовалось использовать приблизительно в два раза больше амина для достижения соответствующего выхода в сравнении с примером 1.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения енаминов, предпочтительно 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидина. Енамины могут быть использованы для различных реакций, включая реакцию восстановления для получения аминов. Способ получения енаминов осуществляют по следующей схеме

Способ, включает (A) контактирование первой смеси со второй смесью в реакционной зоне. При этом (1) указанная первая смесь содержит карбонил (т.е. альдегид или кетон), имеющий следующую формулу (a), где один из R1 и R2 представляет собой C₁-C₆алкил, а другой представляет собой S-R6, где каждый R6 представляет собой C₁-C₆алкил, и (b) где R3 представляет собой Н, и (2) где указанная вторая смесь содержит неполярный растворитель с высокой точкой кипения и амин, имеющий следующую формулу , где R4 и R5, взятые в совокупности с N, представляют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо. Способ также включает (B) реакцию в указанной реакционной зоне указанного амина и указанного карбонила с образованием енамина и H₂O, в условиях азеотропной дистилляции, при (1) давлении от 100 Паскалей (Па) до 120000 Па, и (2) температуре ниже температуры термического разложения указанного енамина в процессе указанной реакции; (C) удаление газовой фазы, включая указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения, амин, и H₂O; (D) конденсацию указанной газовой фазы со стадии (С) с образованием конденсата; и (E) контактирование указанного конденсата со стадии (D) с восстанавливающей смесью, содержащей H₂O и средство для удаления амина для получения отдельной смеси, содержащей указанный амин. При этом возможно проведение стадии (F) для необязательного удаления указанного амина со стадии (Е) обратно в указанную реакционную зону. Преимущественно на стадии А) применяют эквимолярные количества указанного амина и указанного карбонила. Молярное отношение амина к карбонилу может составлять от 0,9 до 1,2.Указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения является ароматическим углеводородным растворителем, например, бензолом, толуолом, ксилолом. Азеотропную дистилляцию осуществляют при температуре от 10°С до 80°С и давлении от 1000 Па до 60000 Па. Способ позволяет значительно сократить расход исходного амина ( примерно в 2 раза) при сохранении высокого выхода получаемого продукта. 1 н.и 13 з. п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ, включающий
(A) контактирование первой смеси со второй смесью в реакционной зоне
(1) где указанная первая смесь содержит карбонил (т.е. альдегид или кетон), имеющий следующую формулу

(a) где один из R1 и R2 представляет собой C₁-C₆алкил, а другой представляет собой S-R6, где каждый R6 представляет собой C₁-C₆алкил, и
(b) где R3 представляет собой Н, и
(2) где указанная вторая смесь содержит неполярный растворитель с высокой точкой кипения и амин, имеющий следующую формулу
/
где R4 и R5, взятые в совокупности с N, представляют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо;
(B) реакция в указанной реакционной зоне указанного амина и указанного карбонила с образованием енамина и H₂O, где реакцию проводят в условиях азеотропной дистилляции, включающих:
(1) давление от 100 Паскалей (Па) до 120000 Па, и
(2) температуру ниже температуры термического разложения указанного енамина в процессе указанной реакции; и
(C) удаление газовой фазы, включая указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения, амин, и H₂O; и
(D) конденсацию указанной газовой фазы со стадии (С) с образованием конденсата; и
(E) контактирование указанного конденсата со стадии (D) с восстанавливающей смесью, содержащей H₂O и средство для удаления амина для получения отдельной смеси, содержащей указанный амин; и
(F) необязательно, удаление указанного амина со стадии (Е) обратно в указанную реакционную зону.

2. Способ по п. 1, где применяют эквимолярные количества указанного амина и указанного карбонила.

3. Способ по п. 1, где молярное отношение амина к карбонилу составляет от 0,9 до 1,2.

4. Способ по п. 1, где молярное отношение амина к карбонилу составляет более чем 1, но менее чем 1,1.

5. Способ по п. 1, где указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения является ароматическим углеводородным растворителем.

6. Способ по п. 1, где указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения является бензолом.

7. Способ по п. 1, где указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения является толуолом.

8. Способ по п. 1, где указанный неполярный растворитель с высокой точкой кипения является ксилолом.

9. Способ по п. 1, где указанную реакцию проводят в условиях азеотропной дистилляции в условиях, включающих давление от 1000 Па до 60000 Па и температуру от 10°С до 80°С.

10. Способ по п. 1, где указанную реакцию проводят в условиях азеотропной дистилляции, включающих давление от 2500 Па до 30000 Па и температуру от 20°С до 70°С.

11. Способ по п. 1, где указанную реакцию проводят в условиях азеотропной дистилляции, включающих давление от 5000 Па до 15000 Па и температуру от 25°С до 65°С.

12. Способ по п. 1, где получают енамин, которым является 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидин при температуре ниже температуры термального разложения указанного 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидина в процессе указанной реакции.

13. Способ по п. 1, где указанная первая смесь включает пирролидин и указанная вторая смесь включает 3-метилсульфанил-бутиральдегид.

14. Способ по п. 1, где указанный енамин является 1-(3-метилсульфанил-бут-1-енил)пирролидином.