Глазные гелеобразные капли для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K31/198 A61K31/573 A61K31/728 A61K33/22 A61K47/10 A61P27/02 

Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, а именно к глазным каплям для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний различной тяжести, в частности, конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов различной этиологии, с включением в заявленную композицию дексаметазона и гиалуроновой кислоты.

Воспалительные заболевания являются высоко распространенным поражением глаз, протекают длительно, часто с рецидивами, могут приводить к понижению зрения и к слепоте. Причинные факторы воспаления, клиническое течение заболевания и последствия болезни, опасность побочного действия лекарственного препарата могут быть крайне различны.

В качестве наиболее эффективногйпротивовоспалительной лекарственной терапии при воспалительных заболеваниях глаз признаны глазные капли Дексаметазона в виде 0,1% раствора. Других вариантов глазных капель Дексаметазона промышленного производства в медицинской практике нет, хотя используются экстемпоральные разведения различной концентрации. Это существенно ограничивает возможности индивидуального выбора лекарственной терапии.

Общепризнанно, что воспалительные заболевания глаз встречаются часто и могут быть опасны тяжелым течением и потерей зрения при язвенных поражениях роговицы. На воспалительную патологию глаз приходится до 40% амбулаторного приема, 80% временной нетрудоспособности среди больных с заболеваниями глаз, до 50% стационарных больных, до 30% слепоты (Майчук Ю.Ф. Успехи и проблемы фармакотерапии инфекционных и аллергических заболеваний глаз. Русский офтальмологический журнал. 2000 г., №1, с. 1-17). Остается высокой частота энуклеаций или эвисцераций глазного яблока при тяжелых язвенных поражениях роговицы, в некоторых регионах она превышает 20% (Майчук Ю.Ф. Офтальмоферон. - М., 2012 г.).

Считается, что в мире аллергическими конъюнктивитами страдают до 21% населения, а хроническая болезнь сухого глаза выявляется на амбулаторном приеме окулиста среди больных в возрасте до 40 лет у 12%, старше 50 лет у 67%.

По анализу глазной заболеваемости в России расчетное число воспалительных заболеваний глаз до 18 млн в год, в том числе конъюнктивитов - до 12 млн, блефаритов - до 4 млн (Майчук Ю.Ф. Инновационные медицинские технологии в динамике лечения болезней глазной поверхности. // III Рос. общенац. офтальмол. форум. М., 2010 г., т. 2, с. 3-12).

Среди воспалительных заболеваний глаз удельный вес конъюнктивитов остается наиболее высоким. Довольно частой формой являются сочетанные бактериально-аллергические конъюнктивиты и блефароконъюнктивиты. Они имеют круглогодичное упорное рецидивирующее течение. В этих случаях применение антибиотиков нередко не оказывает лечебного эффекта и может приводить к развитию хронических, упорных лекарственных блефароконъюнктивитов. По этиологии различают конъюнктивиты аллергические, инфекционно-аллергические, синдром «сухого глаза» (сухой кератоконъюнктивит), метаболические (дистрофические). Объединяет их всех патогенетическая основа - воспаление. Отсюда и необходимость применения противовоспалительных средств пролонгированного действия, таких как монотерапия или дополнительная терапия. Лечение конъюнктивитов представляет немалые трудности в выборе как лекарственного препарата, его дозы, так и продолжительности лечения.

Широко известны офтальмологические композиции для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз, в том числе блефаритов и конъюнктивитов, уменьшающих и устраняющих воспалительные процессы глазной поверхности и такие аллергические проявления со стороны глаз, как: покраснение глаз, слезотечение, зуд, выраженный «стекловидный» отек слизистой глаза, светобоязнь (Майчук Ю.Ф. Аллергические заболевания глаз. М., 1996 г., ч. II, с. 58-63; Майчук Ю.Ф., Якушина Л.Н. Новые лекарственные препараты. 1994 г., №11, с. 3-5; Майчук Ю.Ф., Хаитова К.Н., Гришакова М.Б. Новые лекарственные препараты. 1998 г., №10, с. 26-28; RU 2281086; RU 2193403; RU 2214228; RU 2493823).

Общепризнанно, что кортикостероиды, а среди них, прежде всего, дексаметазон, являются наиболее мощным противовоспалительным средством. Самая распространенная разрешенная к применению лекарственная форма дексаметазона в глазной практике - дексаметазон в виде 0,1% глазных капель. Закапывают дексаметазон 3 раза в день, а при тяжелом воспалении - каждые 2 часа в первые 2-3 дня, снижая до 2-3 раз в день. Глазные капли дексаметазона находят широкое применение в лечении различных воспалительных заболеваний конъюнктивы, роговицы, век и сосудистой оболочки глаза, включая тяжелые клинические формы заболеваний. Дексаметазон в сочетании с антибиотиками применяется в лечении бактериальной инфекции глаз (http://www.vseoglazah.ru/).

Вместе с тем, хорошо известны тяжелые побочные эффекты 0,1% глазных капель дексаметазона, возникающие, обычно, при длительном применении препарата. Это: повышение внутриглазного давления с возможным развитием глаукомы; образование задней субкапсулярной катаракты; замедление процесса заживления ран; развитие вторичной инфекции; грибковое поражение роговицы; при язвенных заболеваниях роговицы повышается опасность перфорации (Tripath R.E. et al. Drugs and Aging. - 1999. - v. 15. - P. 439-450; Егоров E.A. Астахов и др. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. М., 2005 г.).

Подобные опасности ставят задачу обеспечения лечебного эффекта дексаметазона без высокого риска проявления отрицательных побочных эффектов от лекарственной терапии.

Техническим результатом данного изобретения выступает повышение лечебной эффективности дексаметазона без появления побочных негативных реакций при лечении хронических и аллергических заболеваний за счет продления лечебного действия препарата при повышении лечебной активности дексаметазона натрия фосфата в присутствии источника гиалуроновой кислоты.

Технический результат новых глазных гелеобразных капель для лечения воспалительных заболеваний достигается следующим составом, масс. %:

Дексаметазон натрия фосфат 0,0001…0,3 Гиалуронат натрия или гиалуроновая кислота 0,01…2,0 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,01…0,25 Кислота борная 0,01…0,8 Натрия тетраборат 0,0001…0,2 Полиэтиленгликоль 0,001…1,0 Динатрия эдетат 0,001…0,5 Калия хлорид 0,001…0,08 Натрия хлорид 0,001…0,08 Вода очищенная Остальное до 100

Отличием по сравнению со стандартными глазными каплями для лечения воспалительных заболеваний, содержащими дексаметазон, являются:

- применение дексаметазона натрия фосфата в сочетании с источником гиалуроновой кислоты снижает или исключает побочные негативные реакции при пролонгированном применении препарата;

- наличие в составе препаратов лекарственной основы источника гиалуроновой кислоты в виде гиалуроновой кислоты или гиалуроната натрия обеспечивает пролонгирование действия лекарственного вещества, усиление лечащей активности дексаметазона натрия фосфата, снижение негативных свойств солей в повышенной концентрации; исключает опасность токсического и аллергизирующего воздействия консервантов на роговицу и конъюнктиву.

В отдельный сосуд, содержащий очищенную воду (от 60 до 80°С), добавляли гистидина гидрохлорид моногидрат и растворяли. Добавляли борную кислоту, тетраборат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат и растворяли их в полученном растворе. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили pH до 6,8-7,2, а затем в полученный раствор вводили при постоянном перемешивании источник гиалуроновой кислоты в виде гиалуроната натрия или гиалуроновой кислоты. К данному раствору затем добавляли взвесь тонкоизмельченного дексаметазона натрия фосфата и очищенную воду. Полученный раствор доводили до конечного веса и затем стерилизовали паром под давлением 1,1 атм. при 120°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры в асептических условиях и фасовали в стерильные капельницы.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1

Для изготовления глазных капель брали дексаметазона натрия фосфат, гиалуронат натрия, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас. %:

Дексаметазон натрия фосфат 0,05 Гиалуронат натрия 0,15 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,1 Кислота борная 0,01 Натрия тетраборат 0,05 Полиэтиленгликоль 0,001 Динатрия эдетат 0,001 Калия хлорид 0,01 Натрия хлорид 0,08 Вода очищенная Остальное до 100

Пример 2

Для изготовления глазных капель брали дексаметазона натрия фосфат, гиалуроновую кислоту, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас. %:

Дексаметазон натрия фосфат 0,001 Гиалуроновая кислота 0,05 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,25 Кислота борная 0,8 Натрия тетраборат 0,2 Полиэтиленгликоль 1,0 Динатрия эдетат 0,5 Калия хлорид 0,08 Натрия хлорид 0,02 Вода очищенная Остальное до 100

Пример 3

Для изготовления глазных капель брали дексаметазона натрия фосфат, гиалуроновую кислоту, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас. %:

Дексаметазон натрия фосфат 0,0001 Гиалуроновая кислота 0,01 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,05 Кислота борная 0,5 Натрия тетраборат 0,015 Полиэтиленгликоль 0,05 Динатрия эдетат 0,03 Калия хлорид 0,001 Натрия хлорид 0,015 Вода очищенная Остальное до 100

Пример 4

Для изготовления глазных капель брали дексаметазона натрия фосфат, гиалуронат натрия, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас. %:

Дексаметазон натрия фосфат 0,02 Гиалуронат натрия 1,0 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,15 Кислота борная 0,2 Натрия тетраборат 0,0001 Полиэтиленгликоль 0,3 Динатрия эдетат 0,02 Калия хлорид 0,02 Натрия хлорид 0,001 Вода очищенная Остальное до 100

Пример 5

Для изготовления глазных капель брали дексаметазона натрия фосфат, гиалуронат натрия, борную кислоту, хлорид натрия, хлорид калия, тетраборат натрия, гистидина гидрохлорид моногидрат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат и очищенную воду при следующем соотношении компонентов в мас. %:

Дексаметазон натрия фосфат 0,3 Гиалуронат натрия 2,0 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,01 Кислота борная 0,3 Натрия тетраборат 0,002 Полиэтиленгликоль 0,6 Динатрия эдетат 0,004 Калия хлорид 0,06 Натрия хлорид 0,01 Вода очищенная Остальное до 100

Пример 6

Больной И. 58 лет. Диагноз: хронический конъюнктивит негнойный средне-тяжелой степени. Отмечается слезотечение, заметная гиперемия слизистой оболочки глазного яблока и век. Конъюнктива век гиперемирована, разрыхлена, отечна, слизистое отделяемое. В мазках микробы не обнаружены. Назначено лечение глазными каплями по примеру 1, периодичность 3 раза в день. Основные симптомы уменьшились через 5 дней лечения, значительное улучшение на 8-й день. Лечение прекращено на 10 день. Отмечена хорошая переносимость заявленного препарата, полное отсутствие побочных негативных эффектов. Рецидивов в течение 6 месяцев не отмечено.

Пример 7

Больная Г. 40 лет. Диагноз: сезонный аллергический конъюнктивит средне-тяжелой степени. Жалобы на ощущение «инородного тела в глазах». Раздражение конъюнктивы заметно выраженное. Непрерывное слезотечение. Отделяемое слизистого характера. Назначено лечение: глазные капли по примеру 2-3 раза в день. Улучшение отмечено на 2-й день терапии. После 7-ми дней лечения: глаза значительно успокоились. Отделяемого с конъюнктивы нет. Гиперемия и отек конъюнктивы заметно уменьшились. Исчезло ощущение присутствия «инородного тела в глазах». Через 14 дней лечения - глаза спокойны, острота зрения восстановилась до 0.9. Отмечена хорошая переносимость заявленного препарата при отсутствии побочных эффектов, характерных для длительного применения дексаметазона.

Пример 8

Больной В. 47 лет. Диагноз: хронический конъюнктивит обоих глаз средней тяжести. Светобоязнь, резь в глазах, гиперемия конъюнктивы в умеренной степени. Слизистое отделяемое незначительное, наблюдается покраснение краев век в наружных углах глазной щели. Назначено лечение: глазные капли по примеру 4, периодичность 3 раза в день. Состояние заметно улучшилось на 3-й день лечения. Уменьшилось воспалительное раздражение глаз. В течение 1-й недели лечения состояние продолжало улучшаться. К концу 2-й недели явления раздражения глаз, воспаления конъюнктивы практически исчезли. Симптомов негативных побочных эффектов от применения дексаметазона не обнаружено. Жалобы отсутствуют. Отмечена хорошая переносимость заявленного препарата.

Пример 9

Больной Д. 28 лет. Диагноз: хронический синдром "сухого глаза". Больной жалуется на постоянное ощущение сухости в глазу, плохую переносимость ветра, дыма. Раздражение глаз вызывают инсталляции любых глазных капель. Отмечено расширение сосудов конъюнктивы век и переходных складок. Назначено лечение: глазные капли по примеру 3 с периодичностью 3 раза в день. Состояние заметно улучшилось на 2-й день лечения. Уменьшилось воспалительное раздражение глаз. В течение 1-й недели лечения состояние продолжало улучшаться, число инсталляций сократили до 2-х раз в день. К концу 10-го дня лечения симптомы заболевания прошли полностью. Негативных побочных эффектов от применения дексаметазона не обнаружено. Жалобы отсутствуют. Отмечена хорошая переносимость заявленного препарата.

Пример 10

Больной Е. 35 лет. Диагноз: хронический конъюнктивит тяжелой степени. Жалобы больного: резкая светобоязнь и слезотечение, ощущение песка в глазу, резь, систематическое появление слизистого отделяемого, особенно после сна. В мазках микробы не обнаружены. Назначено лечение: глазные капли по примеру 5, периодичностью 4 раза в день. Существенное улучшение отмечено на 3-й день терапии. После 5 дней лечения: глаза значительно успокоились. Отделяемого с конъюнктивы нет. Гиперемия и отек конъюнктивы заметно уменьшились. Исчезло ощущение песка в глазу. Число инсталляций капель уменьшили до 2-х в день. Через 14 дней лечения - глаза спокойны. Отмечена хорошая переносимость заявленного препарата при отсутствии побочных эффектов, характерных для применения дексаметазона в повышенных дозах.

Раздражающее и токсическое действия составов глазных капель исследовали на кроликах при введении их в конъюнктивальный мешок 4 раза ежедневно в течение 4-х недель. В результате исследования не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюнктивы, не было нарушений эпителиального покрова роговицы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления. Не было зарегистрировано характерного для длительного применения дексаметазона побочного негативного эффекта - повышение внутриглазного давления или аллергических проявлений. Экспериментально выявлен эффект влияния гиалуроната натрия на повышение лечащей активности дексаметазона натрия фосфата, что при одновременном пролонгирующем эффекте за счет увеличения времени удержания лекарства на тканях глаза позволило снизить концентрацию дексаметазона в составе капель без снижения терапевтического эффекта.

Экспериментальные исследования на модели герпетического кератита кроликов показали, что дексаметазон в низких дозах не подавляет продукцию секреторного иммуноглобулина А в слезной жидкости. Было установлено, что у больных герпетическим кератитом, получавших дексаметазон в низких дозах, длительное время содержание иммуноглобулина А в слезной жидкости не только не снижается, но и наоборот, повышается, что само по себе оказывает положительный терапевтический эффект

Эффективность глазных капель, изготовленных по представленным примерам 1-5, была исследована на 5 группах больных, по 5 человек в каждой, страдающих острым конъюнктивитом и негнойным кератоконъюнктивитом в тяжелой и средне-тяжелой степени.

Первой группе больных (контрольной), страдающих хроническим конъюнктивитом тяжелой и средне-тяжелой степени, проводили лечение коммерческими препаратами «Дексаметазон» с концентрацией дексаметазона натрия фосфата 0,1 масс. %. Улучшение состояния больных наблюдалось через 10 дней лечения. Через 25-30 дней окончательно прошли симптомы заболевания у 80% пациентов. Однако у 40% больных проявились токсико-аллергические реакции, а у 20% больных повысилось внутриглазное давление.

Вторая группа больных. Диагноз: хронический конъюнктивит обоих глаз в тяжелой и средне-тяжелой степени. Жалобы на ощущение рези в глазах, жжение, ощущение песка в глазах. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 2 капли три раза в день.

В результате лечения у больных исчезли ощущения рези в глазах, жжения, ощущение засоренности через 3 дня. К концу второй недели лечения отмечен выраженный терапевтический эффект по состоянию роговицы. Аллергических реакций и других побочных эффектов не выявлено. Курс лечения - 12-16 дней.

Третья группа больных. Диагноз: аллергический поллинозный конъюнктивит средне-тяжелой степени, точечные эрозии роговицы. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 2, по 2 капли 3-4 раза в день в течение 4-х дней, затем - 3 раза в день 10-12 дней, достигнут положительный лечебный эффект. Негативных побочных эффектов не выявлено. При исследовании больных в течение 6 месяцев рецидивов не отмечено.

Четвертая группа больных. Диагноз: легкий аллергический конъюнктивит, синдром "сухого глаза" с поверхностным поражением роговицы (точечная эпителиопатия).

Жалобы на чувство сухости, легкого жжения и рези в глазах, ухудшение зрительной работоспособности вечером, покраснения глаз. При обследовании выявлена гиперемия конъюнктивы, уменьшение слезных менисков, проба Ширмера - 1-2 мм. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 3, по 3 капли 3 раза в день в оба глаза. Со второй недели - инсталляции 2 раза в день. Достигнут положительный результат: уменьшился дискомфорт, глаза спокойны. Восстановилась величина слезных менисков, уменьшилась величина складок бульбарной конъюнктивы. Курс лечения 12-14 дней. Негативных побочных эффектов не выявлено.

Пятая группа больных. Диагноз: хронический круглосезонный негнойный конъюнктивит легкой степени. Жалобы на тяжесть век, ощущения жжения глаза, светобоязнь и слезотечение, быстрая утомляемость глаз при чтении. Назначено лечение заявленными глазными каплями, изготовленными по примеру 3, по 2 капли три раза в день в течение 14 дней. В результате лечения у больных исчезли ощущения жжения в глазах, засоренности и зуда. К концу второй недели лечения отмечен выраженный терапевтический эффект. Аллергических реакций и других побочных эффектов не выявлено.

Анализ результатов лечения предлагаемыми глазными каплями показал положительный терапевтический результат во 2-5 группах больных, проявляющийся в отсутствии побочного действия и аллергических реакций на фоне применения заявленных глазных капель.

Выбор компонентов глазных капель и их количественных значений дал возможность получить новый технический результат - проявление хорошего противовоспалительного эффекта, предотвращение аллергических реакций и побочных негативных эффектов, предотвращение патологических изменений в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению эрозий, язв, перфораций.

Таким образом, заявленные глазные капли являются эффективным и безопасным лекарственным средством и могут быть рекомендованы для лечения воспалительных заболеваний глаз различной этиологии и степени тяжести.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний глаз. Глазные гелеобразные капли включают дексаметазона натрия фосфат, источник гиалуроновой кислоты, гистидина гидрохлорид моногидрат, борную кислоту, натрия тетраборат, полиэтиленгликоль, динатрия эдетат, калия хлорид, натрия хлорид и воду. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет эффективно лечить хронические и аллергические воспалительные глазные заболевания различной тяжести без побочных и аллергических последствий. 10 пр.

Глазные гелеобразные капли для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний, содержащие следующие компоненты, мас.%:

Дексаметазон натрия фосфат 0,0001…0,3 Гиалуронат натрия или гиалуроновая кислота 0,01…2,0 Гистидина гидрохлорид моногидрат 0,01…0,25 Кислота борная 0,01…0,8 Натрия тетраборат 0,0001…0,2 Полиэтиленгликоль 0,001…1,0 Динатрия эдетат 0,001…0,5 Калия хлорид 0,001…0,08 Натрия хлорид 0,001…0,08 Вода очищенная Остальное до 100