Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов Российский патент 2017 года по МПК A61K9/10 A61K38/21 A61K31/4164 A61K31/69 A61K31/728 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может использоваться для лечения блефаритов и блефароконъюнктивитов.

Под названием «блефариты» объединяется большая группа разнообразных заболеваний глаз, сопровождающихся воспалением краев век. Блефарит является одним из наиболее частых, исключительно упорных поражений глаз, трудно поддающихся лечению. Заболевание может продолжаться многие годы. Считается, что блефаритами поражены более 24% от общего числа больных с воспалительной патологией глаз, а последние составляют 40-60% больных, обращающихся за амбулаторной помощью (Майчук Ю.Ф. Блефариты. Современная лекарственная терапия. - М., 2013.-21 с.).

Блефарит - это хроническое, склонное к рецидивам, изнуряющее больного заболевание, даже если оно протекает без осложнений и не угрожает понижением или потерей зрения. Установлено, что в связи с блефаритами было отказано в операции до 3% больных, обратившихся по поводу катаракты (Stead R.E., Stuart A., Keller J., Subramaniam S // The reducing the rate of cataract surgery cancellation due to blepharitis. // Eye. - 2010. - v. 24. - P. 742).

Известны многочисленные причины блефаритов, например, поражение краев век микробами, паразитами, вирусами, грибками. Все чаще развитие упорного блефарита связано с нарушением слезного покрытия роговицы - болезнью сухого глаза. Инфекционные блефариты часто развиваются при нарушении общего состояния организма и встречаются при пониженном питании, гиповитаминозах, нарушении обмена веществ, заболеваниях зубов, носа, миндалин, при хронических интоксикациях, в результате паразитарных заболеваний. Особенно часто блефарит возникает при неисправленной очками дальнозоркости, при плохих гигиенических условиях труда и быта (Короев О.А. // Блефариты. Владикавказ. - 2005. - 83 с. Дрожжина Г.И. // Воспалительные заболевания век. Одесса. «Астропринт». - 2011. - 86 с.).

Демодекозный паразитарный блефарит, развивающийся в связи с клещевым поражением краев век, носит упорный, особенно тягостный, рецидивирующий характер. Клещи Demodex folliculorum поражают ресничные фолликулы, Demodex brevis - мейбомиевые железы и железы Цейса. Первоначальное малосимптомное заболевание - демодекоз век может при длительном течении сопровождаться более опасными поражениями глаз: коньюктивит, кератит, язва роговицы.

В последние годы офтальмомикозы приобретают все более важное значение, увеличение частоты их возникновения связано с широким бесконтрольным применением глюкокортикоидов, антибиотиков и ношением контактных линз. Грибковая инфекция часто осложняет демодекозоные блефариты. Стертые и не типично протекающие грибковые поражения определить без лабораторных микологических исследований не всегда возможно. Грибы как микофлора коньюктивы без явлений воспаления обнаруживается у взрослых довольно часто (6,6-27,9%), наиболее часты положительные мазки с краев век - 80%. Отсюда велика опасность инфекционного воспаления век.

Как подчеркивают все исследователи, лечение блефаритов представляет большие трудности, обычно требует большой настойчивости от пациента и врача в определении клинической формы заболевания и выбора соответствующих лекарственных средств для проведения длительного, а иногда и повторного лечения. В современном представлении центральное место в лечении блефаритов занимают гелевые композиции (Полунин Г.С., Куренков В.В., Каспарова Е.А., Полунина Е.Г., Блефарогели 1 и 2 - новое направление в профилактике и лечении блефаритов // Глаз. - 2004. - №2. - С. 32-34; Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. Новые подходы в лечении блефаритов // Катар, и рефракц. хирургия. - 2012. - 1. - с. 59-62; Doan S. Tolerability and acceptability of Blephagel: a novel eyelid hygiene aqueous gel // Clin. Ophth / -2012. - V. 6. - Р. 71-77). Дополнительно, в зависимости от клинической формы, добавляют препараты антибактериальные, противовирусные, противогрибковые, противовоспалительные.

Особые трудности представляет лечение демодекозных блефаритов, так как в медицинской практике нет эффективных глазных антипаразитарных средств промышленного производства.

В глазной практике для лечения демодекозного блефароконъюнктивита широко применяют цинк-ихтиоловую мазь (Зацепина Н.Д., Майчук Ю.Ф., Семенова Г.Я., Поражение глаз при демодикозе: метод, рекомендации, М., 1983, - с. 16; Чуистова И.П., Шеремет Н.А., Ярмак Т.Д., Демодикоз глаз. Офтальмологический журнал, 1985, №4,-с. 250-252), 0,75-2% гель или мазь метронидазола (Aronson J.K., Rumsfield J.A., West D.P., Evalution of topical metronidazole gel in acne rosacea. Drug.Int.Clin.Parm.1987; 21: 346-351. 1987; Junk A.K., Lucask A., Kampik A. Topical administrations of metronidazole gel as an effective therapy alternative in chronic demodex blepharitis-first report. Rlin. Monatsbl. Augenheilkd, 1998 Jul. 213(1). Р. 48-50).

Однако цинк-ихтиоловая мазь обладает раздражающим и токсико-аллергическим действием, в случаях ее применения нередки рецидивы демодекоза глаз. Кроме того, мазевая основа вызывает дискомфорт в области глаз и заметна в виде жирного слоя на коже век.

Известны гели и мази для лечения блефарита и блефароконъюнктивита на основе метронидазола (RU 2126668; RU 2254838; RU 2192860).

Указанные средства имеют существенный недостаток - высокую концентрацию метронидазола. Это приводит к побочным эффектам в виде гиперемии и отека кожи век, слизистой конъюктивы, ощущение зуда кожи, дискомфорта и наличие жирного слоя состава на коже.

Известен гель для лечения демодекозного блефарита и блефароконъюнктивита, содержащий лекарственное средство: терпены и терпеноиды до 19%, флавоноиды до 9%, стероиды до 11%, витамины А и Е до 1%, воска до 60% и фармацевтически приемлемый наполнитель - высокомолекулярный полиакрилат поперечно-сшитый, гиалуроновую кислоту, трилон-Б, консервант, ланолин, вазелин, эмульгатор, агрегаты протеогликанов (RU 2313356).

Однако по литературным данным указанное средство обладает слабой лечащей активностью, как в отношении противовоспалительного эффекта, так и искоренения паразитов. Помимо этого наблюдаются рецидивы и необходимость длительного применения.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является фармацевтическая композиция для лечения демодекозного блефарита и блефароконъюнктивита в виде геля, содержащая рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма, борную кислоту, флуконазол и/или вориконазол (RU 2533274).

Недостатком данной композиции выступают недостаточно высокие лечащая активность и спектр действия, а также проявление побочных аллергических эффектов при длительном применении, краткосрочность воздействия препарата, вследствие его вымывания при слезотечении.

Задачей изобретения является получение препарата - геля расширенного спектра комплексного действия, не имеющего противопоказаний, для эффективного лечения блефарита и блефароконъюнктивита.

Техническим результатом, на решение которого направлено данное изобретение, является повышение терапевтического эффекта средства за счет расширения спектра действия препарата, включающего комплексное противовоспалительное, противогрибковое, антибактериальное, противовирусное, акарицидное и противоаллергическое действия, а также за счет пролонгированного лечащего действия препарата.

Такое комплексное воздействие особенно важно в лечении демодекозных блефаритов, так как они часто сочетаются с вторичной инфекцией - грибковой, вирусной, бактериальной, распознавание которой обычно затруднено.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция для лечения блефаритов в виде геля содержит рекомбинантный интерферон, метронидазол, флуконазол, борную кислоту, консистентнообразующую основу и дополнительно содержит источник гиалуроновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:

рекомбинантный интерферон, МЕ 100-1000000 метронидазол 0,0001-5 борная кислота 0,0001-5 флуконазол 0,0001-5 источник гиалуроновой кислоты 0,01-2,0 консистентообразующая основа остальное до 100

В качестве консистентообразующей основы содержит компоненты, выбранные из группы: гидроксипропилметилцеллюлоза, кармелоза, карбопол, водорастворимые полимеры, вазелин, вода, Макрогол 400.

В качестве источника гиалуроновой кислоты содержит гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия.

Указанные признаки существенны.

Заявленная композиция обладает противопротозойной, антибактериальной, фунгицидной, противовирусной и противовоспалительной активностью. При этом сочетание метронидазола и флуконазола с гиалуроновой кислотой или ее натриевой солью проявляет синергетический эффект в присутствии смешанной флоры. Источник гиалуроновой кислоты выступает в данном случае как хемосенсибилизатор, усиливающий лечащую активность указанных компонентов. Кроме того, метронидазол проявляет антиоксидантную активность, особенно в присутствии гиалуроновой кислоты или ее соли. Установлено, что он значительно снижает продукцию нейтрофилами активного кислорода, гидроксильных радикалов и водорода пероксида, которые являются потенциальными оксидантами, способными вызывать повреждение тканей в месте воспаления. Помимо свойств хемосенсибилизатора, источник гиалуроновой кислоты обладает выраженной способностью связывать молекулы воды и содержащегося в ней лекарственного средства. Молекула гиалуроновой кислоты, в зависимости от ее длины, способна удерживать до 1000 молекул воды и обладает эффектом «губки»: при моргании губка сжимается, молекулы воды выходят из цепи и увлажняют роговицу, затем при раскрытых веках «губка» снова впитывает воду, препятствуя ее испарению или оттоку в носослезный канал. Поэтому испарение воды из раствора кислоты и вымывание лекарственного препарата из конъюнктивального мешка замедлено, а терапевтический эффект становится более длительным.

Гиалуроновая кислота ускоряет миграцию человеческих корнеальных и эпиталиальных клеток и может стабилизировать поверхностный эпителиальный барьер глаза, что замедляет попадание лекарственного средства в общий кровоток и, таким образом, снижает опасность системного побочного эффекта.

Такое комбинированное сочетание свойств гиалуроновой кислоты или ее соли - усиление лечащей активности входящих в состав композиции препаратов и обеспечение их пролонгированного действия позволяет уменьшить число аппликаций препарата, уменьшить опасность побочного эффекта и повысить терапевтическую активность.

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами исполнения, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1

Для получения заявленного геля смешивают гиалуроновую кислоту, рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, борную кислоту, флуконазол и метронидазол. В качестве консистентообразующей основы используют карбопол. Указанные компоненты берут в соотношении, выраженном в мас.%. Варианты концентраций компонентов приведены ниже.

Пример 2

Осуществляют аналогично примеру 1. За исключением того, что смешивают рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма, гиалуронат натрия, а в качестве консистентообразующей основы включает гидроксипропилметилцеллюлозу.

Пример 3

Осуществляют аналогично примеру 1. За исключением того, что гель содержит рекомбинантный интерферон-альфа, а в качестве консистентообразующей основы - кармелозу.

Пример 4

Осуществляют аналогично примеру 1. За исключением того, что смешивают рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-гамма, гиалуронат натрия, а в качестве консистентообразующей основы включает Макрогол 400.

Пример 5

Осуществляют аналогично примеру 1. За исключением того, что гель содержит рекомбинантный интерферон-гамма, а в качестве консистентообразующей основы - водорастворимые полимеры и воду.

Пример 6

Осуществляют аналогично примеру 1. За исключением того, что гель содержит рекомбинантный интерферон-бетта, а в качестве консистентообразующей основы - вазелин.

Пример 7

Больная М.Н.А., 68 лет. Диагноз - Блефарит демодекозный рецидивирующий обоих глаз. Жалобы на нестерпимый зуд и резь в веках. Выраженная гиперемия и отек краев век, «воротнички» у корней ресниц, отделяемое с конъюнктивы незначительное. Демодекозное поражение подтверждено обнаружением 5-6 клещей в сочетании с личинками на корнях ресниц. Лечение: гигиеническая обработка краев век ватным тампоном и смазывание гелем Блефароферон 2 раза в день, утром и вечером перед сном. Состояние век улучшилось с первых дней лечения. Спустя неделю зуд беспокоит значительно меньше, края век и конъюнктива без видимых признаков отделяемого, отек век не обнаруживается. Через 3 недели лечения - жалоб больная не предъявляет, веки почти спокойны, гиперемия и отек не обнаруживаются, края век без признаков отделяемого. При исследовании удаленных ресниц клещи не выявлены. Больная переведена на поддерживающую терапию с применением слезозаместительных капель.

Пример 8

Больной А.Д.К., 73 года. Диагноз - Демодекозный блефарит со вторичной грибковой контаминацией обоих глаз. Многие годы страдает блефаритом с упорными рецидивами, применение глазых капель антибиотиков не давало улучшения. Жалобы на сильный зуд, особенно ночью. Края век гиперемированы, отечны, разрыхлены, покрыты сгустками светлого отделяемого. В мазках с краев век подтвержден кандидомикоз век. Лечение: после очистки краев век ватной палочкой нанесение геля Блефароферон на конъюнктиву и края век 2 раза в день утром и вечером. Легкое улучшение состояния век больной отметил уже после двух дней лечения, заметное - через неделю. На фоне дальнейшего клинического улучшения лечение продолжено до окончания курса терапии - 28 дней. Лабораторные анализы не выявили признаков инфекции.

Пример 9

Больная М.Н.В., 46 лет. Диагноз - Блефарит демодекозный в сочетании с стафилококковым вторичным поражением век. Считает себя больной в течение полугода. Жалобы на зуд и покраснение век, отделяемое на веках. Объективно: гиперемия и отек век умеренной степени, слизисто-гнойное отделяемое на краях век. Конъюнктива гиперемирована и разрыхлена в легкой степени, незначительное слизисто-гнойное отделяемое на конъюнктиве нижних век. Лабораторная диагностика: на корнях ресниц по 3-4 клеща, в мазках с краев век - стафилококк. Лечение: после гигиенической очистки век ватным тампоном нанесение геля Блефароферон 2 раза в день утром и вечером.

Улучшение состояния век больная отметила после трех дней лечения. Через неделю исчезло отделяемое, уменьшилась гиперемия век, конъюнктива спокойна, в мазках микрофлора не определяется. Длительность лечения 3 недели. Глаза спокойны, зуд век не беспокоит, гиперемия и отделяемое исчезли.

Пример 10

Больной С.В.М., 36 лет. Диагноз - демодекозный блефарит, осложненный аденовирусным конъюнктивитом обоих глаз. Страдает демодекозным блефаритом, подтвержденным лабораторно, в течение трех лет. Периодически проходит курс лечения, но рецидивы повторяются часто, сопровождаются сильным зудом век. Два дня назад возникло острое воспаление обоих глаз, больной связывает это с пребыванием в коллективе, где были больные с острым воспалением глаз. Жалобы на резь в глазах, светобоязнь, слезотечение, зуд век. Объективно: светобоязнь, слезотечение, гиперемия век умеренной степени обоих глаз. Конъюнктива гиперемирована, разрыхлена, отечна, отделяемое слизистое скудное, мелкие единичные фолликулы на слизистой. Роговица прозрачная, флуоресцеином не окрашивается. Аденопатия не определяется. В мазках с конъюнктивы микрофлора не обнаружена. Лечение: Блефароферон гель наносился на конъюнктиву и края век в первые дни 3 раза, а спустя неделю - 2 раза в день. Улучшение состояния глаз отмечено через 2 дня - уменьшилась светобоязнь, раздражение конъюнктивы, исчезло отделяемое. Через 2 недели лечения исчезли конъюнктивальные явления воспаления. Курс лечения был продолжен до трех недель - до клинического исчезновения признаков блефарита и отрицателных результатов исследования на демодекоз.

Таким образом, установлено, что лечение блефарита демодекозного, в том числе осложненного вторичной инфекцией, заявленным средством, оказывает стойкий терапевтический эффект. Препарат обладает простотой применения, хорошо переносится больными и не вызывает побочного действия. Заявленный препарат оказывает терапевтическое действие при демодекозных блефаритах, осложненных вторичной инфекцией.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в виде геля для лечения блефаритов, содержащую рекомбинантный интерферон, метронидазол, флуконазол, борную кислоту и консистентнообразующую основу, отличающуюся тем, что дополнительно содержит гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас.%. Изобретение обеспечивает повышение терапевтического эффекта за счет расширения спектра действия препарата, включающего комплексное противовоспалительное, противогрибковое, антибактериальное, противовирусное, акарицидное и противоаллергическое действие, а так же за счет пролонгированного лечащего действия препарата. 1 з.п. ф-лы, 10 пр.

1. Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов, содержащая рекомбинантный интерферон, метронидазол, флуконазол, борную кислоту и консистентнообразующую основу, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

рекомбинантный интерферон, ME 100-1000000 метронидазол 0,0001-5 борная кислота 0,0001-5 флуконазол 0,0001-5 гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия 0,01-2,0 консистентообразующая основа остальное до 100

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве консистентообразующей основы содержит компоненты, выбранные из группы: гидроксипропилметилцеллюлоза, кармелоза, карбопол, водорастворимые полимеры, вазелин, вода, Макрогол 400.