СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ РЕЦЕПТИВНОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С МАТОЧНОЙ ФОРМОЙ БЕСПЛОДИЯ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ЭНДОМЕТРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ, ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОЦЕДУРЫ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ЭКО) ПО КРИОПРОТОКОЛУ Российский патент 2021 года по МПК A61B17/425 A61N1/18 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, репродуктологии и физиотерапии, и может быть использовано при подготовке к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу.

Изобретение основано на комплексном использовании эндометриального скретчинга и терапии интерференционными токами с целью повышения имплантационного потенциала эндометрия и увеличения частоты наступления клинической беременности у пациенток, страдающих маточной формой бесплодия, на фоне эндометриальной дисфункции.

Проблема бесплодия является одной из наиболее актуальных проблем в области охраны репродуктивного здоровья, поскольку имеет медицинское, а также большое социальное значение. Бесплодием страдают от 8 до 12% супружеских пар репродуктивного возраста во всем мире. По данным ВОЗ, частота бесплодных браков 15-20% считается критическим уровнем в воспроизводстве населения, в России данный показатель составляет 10-15%. Известно, что бесплодие, обусловленное нарушением процесса имплантации, может быть связано либо с неспособностью эмбрионов к внутриматочной нидации, либо со снижением рецептивности эндометрия. Толщина эндометрия в периовуляторном периоде рассматривается как один из наиболее доказанных факторов, влияющих на рецептивность эндометрия [1-6].

В настоящее время одной из форм аномальной несинхронной трансформации является «тонкий» эндометрий, который дефинируется как сонографически определяемая толщина менее 7 мм в день овуляции, или в день введения инъекции хорионического гонадотропина в свежих циклах ЭКО, и/или в день старта начала применения прогестерона в криопротоколе ЭКО [7]. По последним данным уровень распространенности синдрома «тонкого» эндометрия составляет примерно 2,4%, в циклах стимуляции яичников данный показатель может достигать 38-66% и имеет тенденцию повышения с возрастом [8].

Уровень техники

Среди известных в научно-медицинской и патентной литературе существует множество методов лечения таких пациенток, но при этом отсутствует единый алгоритм ведения, а существующие методики восстановления имплантационной состоятельности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия не достаточно эффективны и безопасны, что диктует необходимость поиска новых способов лечения с целью повышения имплантационного потенциала и восстановление рецептивности эндометрия, также и увеличения частоты наступления клинической беременности у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией.

Известен способ лечения тонкого эндометрия, включающий однократное орошение эндометрия аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в количестве 0,5-1 мл в качестве предгравидарной подготовки либо на фоне заместительной гормонотерапии в позднюю фазу пролиферации менструального цикла, а также введение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, парацервикально на границе передней и боковой частей свода влагалища на глубину 0,5 см объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах (патент РФ 2646508, 05.03.2018 г.). Установлено, аутоплазма, содержащая тромбоциты, высвобождает факторы роста, которые воздействуют на эндометрий, благодаря чему происходит усиление кровоснабжения в слизистой матке и стимуляция роста эндометрия. Изобретение позволяет увеличить толщину эндометрия, а также имеет экономические преимущества.

Недостатком данного способа лечения является ориентация только на показатели толщины эндометрия, при этом отсутствуют данные о морфо-функциональном состоянии и маркерах рецептивности эндометрия, частоте наступления клинической беременности, а также репродуктивных исходах.

Известен метод лечения гипопластического эндометрия в процессе подготовки к программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с помощью введения под давлением углекислого газа в матку, при этом стимуляция кровоснабжения эндометрия осуществляют с помощью газовой смеси углекислого газа и азота (патент РФ 2013151641, 27.05.2015 г.). Установлено, что под воздействием введенной указанной смеси происходит усиление кровообращения и увеличение толщины базального и функционального слоев эндометрия. При локальном воздействии углекислого газа на ограниченный участок тканей сопровождается увеличением объемного кровотока, повышением скорости экстракции кислорода, усиление их метаболизма, восстановление рецепторной чувствительности, что в совокупности сопровождается усилением репаративных процессов и активацией фибробластов эндометрия.

Недостатком данного метода лечения является необходимость специального оборудования для приготовления газовой смеси, учет количества введенного газа в определенном процентном соотношении, также существует риски реализации воздушной эмболии в связи с проникновением газа в сосудистое русло эндометрия. Также следует отметить отсутствие данных о продолжительности и количестве процедур для получения заявленного благоприятного воздействия на морфо-функциональный потенциал эндометрия.

Известен метод индукции регенерации эндометрия, основанный на введение аутологичных CD133+ стволовых клеток, полученных из костного мозга, в маточные артерии с помощью катетера у пациенток с «тонким» эндометрией, рефрактерным к использованию эстрогенов (патент РФ 2725006, 29.06.2020 г.). Установлено, что аутологичные стволовые клетки могут восстанавливать васкуляризацию, что ведет к образованию аутологичного функционального эндометрия de novo.

Недостатком данного метода является отсутствие четкого представления об эффективном количестве вводимых стволовых клеток для достижения желаемого результата, технические сложности получения стволовых клеток, необходимость радиологического оборудования при проведении катетеризации маточных артерий, длительность нахождения пациентки в условиях стационара.

Известен метод коррекции трофических нарушений эндометрия, включающий внутриматочное введение геля на основе рекомбинантной биодеградируемой гиалуроновой кислоты Реформ после проведения гистероскопии/гистерорезектосколии (патент РФ 2695338, 23.07.2019 г.). Установлено, что у женщин с трофическими нарушениями эндометрия данный метод позволяет устранить симптомы заболевания, нормализует менструальную функцию, предупреждает образование внутриматочных синехий, оптимизирует условия для роста пиноподий и формирования полноценного «окна имплантации» на фоне нормализации локального иммунного статуса.

Недостатками метода являются отсутствие полноценной оценки морфо-функционального потенциала эндометрия в дни предполагаемого «окна имплантации».

Известен способ лечения эндометриальной дисфункции, основанный на внутривенном введении раствора гидролизата плаценты в сочетании с физиотерапевтическими методами, в частности использование инфракрасного лазера (патент РФ 2655538, 28.05.2018 г.). Установлено, сочетание плацентарной терапии и излучения инфракрасного лазера обеспечивает устранение поствоспалительных изменений в тканях эндометрия, оптимизацию факторов местного иммунитета, реализацию локального метаболического эффекта, стимуляцию пролиферативной активности эпителиальных клеток, а также уменьшение общей медикаментозной нагрузки на организм пациентки и продолжительности лечения.

Недостатком данного метода является наличие у пациенток противопоказаний к использованию терапевтического лазера, а именно миома матки, аденомиоз, что ограничивает применение данного метода лечения.

Известен способ комплексного лечения «тонкого» эндометрия, включающим сочетание орошения эндометрия кавитированным раствором и внутривенное капельное введение гидролизата плаценты (препарат Лаеннек®) (патент РФ 2709229, 17.12.2019 г.). Установлен положительный эффект на эндометрий при использовании данного метода, при этом у большинства пациенток наблюдался существенный рост эндометрия к концу периода проведения лечения.

Недостатком данного метода лечения является необходимость специального оборудования, сложность в ее проведении с соблюдением всех условий (расширение цервикального канала, использование пулевых щипцов), что требует проведения анестезии перед манипуляциями. Также в течение всей процедуры необходимо следить за подачей раствора в канал акустического узла с требуемыми характеристиками, так как возможен перегрев находящегося под кожухом инструмента и термический ожог стенок полости матки и цервикального канала, что может быть достаточно травматичным для пациентки. Кроме того, после используемого метода отсутствуют данные о частоте наступления клинической беременности.

Известен метод восстановления рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия, основанный на использовании кавитированного раствора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста (патент РФ 2667611. 21.09.2018 г.). Установлено, кавитированные растворы обладают выраженным фонофоретическим эффектом в тканях, что способствует достижению оптимальной глубины проникновения препарата в область базальной мембраны, где Filgrastim® оказывает пролиферативный эффект за счет стимуляции высвобождения ангиогенных факторов роста CD95+ клетками.

Недостатком метода является ограничение его использования при нарушениях менструального цикла, обуславливающих необходимость контроля овуляции для проведения процедуры в период «окна имплантации», ограничение использования данною метода при наличии рецидивирующей внутриматочной патологии, в связи с использованием данного метода за один менструальный цикл до процедуры проведения ВРТ, а также отсутствие подробной методики выполнения данной процедуры.

Наиболее близким к заявленному методу является технология эндометриального скретчинга, описанная в патенте РФ №2616272 опубл. 13.04.2017, который выбран в качестве прототипа. Данный метод включает выполнение линейных насечек эндометрия на 6-8 день стимулируемого цикла, при его толщине менее 5 мм, обеспечивая сохранение его базального слоя, протяженностью от внутреннего зева до границы между телом и дном матки, располагая их циркулярно по стенкам полости матки на расстоянии 4-8 мм друг от друга, а также линейную насечку эндометрия, обеспечивая сохранение его базального слоя, между устьями маточных труб. В результате контролируемого повреждения эндометрия увеличивается уровень провоспалительных цитокинов, что способствует повышению имплантационного потенциала и увеличению частоты наступления клинической беременности. В ходе исследования данного изобретения продемонстрирована статистически достоверная терапевтическая эффективность предлагаемого способа проведения ЭКО у данного контингента больных. Так, при применении скретчинга эндометрия в соответствии с предлагаемым способом частота наступления беременности (ЧНБ) на перенос эмбриона (ПЭ) составила 50% (8 из 16), а без его использования ЧНБ на ПЭ не превышала 12,9% (4 из 31).

Недостатком данного метода является отсутствие первичной подготовки эндометрия с целью усиления локальных саногенетических механизмов организма, отсутствие сонографических признаков имплантационной состоятельности эндометрия в период «окна имплантации», наличие циркулярных насечек без учета дозозависимого повреждения функционального слоя эндометрия.

Решаемой в изобретении технической проблемой являлось устранение недостатков аналогов, а именно улучшение имплантационной состоятельности, восстановление рецептивности эндометрия и увеличение частоты наступления клинической беременности в протоколах ЭКО.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат изобретения заключается в обеспечении повышения рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией, при подготовке к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу за счет восстановления морфологической структуры и функциональных возможностей эндометрия вследствие саногенетических механизмов организма, обусловленного трофотропным действием, местным иммуномодулирующим и дефиброзирующим действим, улучшением гемодинамики в сосудах матки и рецептивности эндометрия в результате интенсивного воздействия физической энергии на эндометрий, а также за счет непосредственного дозозависимого контролируемого воздействия на проблемный «тонкий» эндометрий с целью индукции его локальных регенераторно-репаративных резервов, что в конечном итоге приводит к восстановлению функциональных способностей и имплантационной состоятельности эндометрия, а, следовательно, в совокупности повышает его имплантационный потенциал.

Кроме того, заявленный способ, ввиду его минимальной инвазивности и безопасности, возможно использовать у пациенток с миомой матки, различными формами аденомиоза, доброкачественными новобразованиями молочной железы, синдромом поликистозных яичников, гиперэстрогенными состояниями.

Технический результат обеспечивается за счет использования способа повышения рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией, при подготовке к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу, включающий определение толщины эндометрия на 6-8 день стимулируемого цикла, и при его толщине менее 5 мм. выполнение эндометриального скретчинга, отличающийся тем, что дополнительно проводят воздействие интерференционными токами, при этом воздействия проводят в следующей последовательности в два этапа:

- на первом этапе, за один менструальный цикл до процедуры ЭКО по криопротоколу, начиная с 6 дня менструального цикла, выполняют воздействие интерференционными токами частотой 4000 Гц и 4100 Гц: в положении пациентки лежа на спине, паравертебрально, на уровне позвонков S1-S2 располагают первую пару электродов - один электрод справа, второй - слева, вторую пару электродов располагают на передней брюшной стенке справа и слева от средней линии живота, при этом верхний край второй пары электродов соответствует уровню пупка, силу тока увеличивают до появления ощущения выраженной, но безболезненной вибрации в межэлектродном пространстве; воздействие интерференционными токами проводят ежедневно 3 раза в день, с интервалом 2 часа, продолжительность одного воздействия составляет 20 мин, курс - 30 процедур;

- на втором этапе, после завершения периода последействия интерференцтерапии, который составляет 1,5-2 месяца, на 6-8 день менструального цикла в программе процедуры ЭКО по криопротоколу на фоне циклической гормональной терапии, выполняют эндометриальный скретчинг: через операционный канал гистероскопа в полость матки вводят эластичный зажим, на месте предполагаемой имплантации в полости матки- на протяжении всей передней и задней стенки матки от внутреннего зева к дну матки, погружая концевые бранши эластичного зажима до 2-3 мм в глубину эндометрия, производят «V-образное» рассечение функционального слоя эндометрия без повреждения базального слоя, интервал между «V-образными» насечками составляет 0,8-1 см. На данном этапе осуществляется непосредственное дозозависимое контролируемое воздействие на проблемный «тонкий» эндометрий с целью индукции его локальных регенераторно-репаративных резервов, что в конечном итоге приводит к восстановлению функциональных способностей и имплантационной состоятельности эндометрия.

До настоящего времени в современной медицинской практике нет данных о повышении рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией, при подготовке к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу с помощью комплексного подхода, сочетающего в себе использование интерференцтерапии и метода эндометриального скретчинга.

Уникальность данной комбинации заключается в том, что за счет действия интерференцтерапии в течение двух месяцев происходит активация локального саногенеза, тем самым повышая рецептивность эндометрия и его имплантационный потенциал на этапе подготовки к эмбриотрансферу. Затем на фоне подготовленного морфо-функционально состоятельного эндометрия производится скретчинг, в результате которого за счет локальной микротравмы усиливается репарационный потенциал в цикле переноса эмбриона, именно такая комбинация воздействует на все патогенетические механизмы эндометриальной дисфункции у пациенток с маточной формой бесплодия.

В настоящее исследование были включены 25 женщин в возрасте от 29 до 40 лет (средний возраст составил 35±4,2 года) с маточной формой инфертильности (код по МКБ10 N 97.2).

Основную группу (n=13) составили пациентки с маточной формой бесплодия, ассоциированной с эндометриальной дисфункцией, по результатам допплерометрического и сонографического исследования эндометрия (М-ЭХО в период «окна имплантации» (ЛГ7+ день менструального цикла) менее 7 мм в сочетании со сниженными показателями субэндометриального кровотока), средняя продолжительность бесплодия пациенток 4,5±0,8, имеющие de facto в анамнезе 2 и более безуспешные попытки переноса 1 эмбриона хорошего качества в полость матки при проведении программ ЭКО, которым с целью восстановления свойств эндометрия и достижения беременности проводилось комплексное лечение, включающее циклическую гормональную терапию (в программах ЭКО-крио), терапию интерференционными токами и скретчинг эндометрия.

Группу сравнения (n=12) составили пациентки с маточной формой бесплодия, ассоциированной с эндометриальной дисфункцией, по результатам допплерометрического и сонографического исследования эндометрия (М-ЭХО в период «окна имплантации» (ЛГ7+ день менструального цикла) менее 7 мм в сочетании со сниженными показателями субэндометриального кровотока), средняя продолжительность бесплодия пациенток 4,5±0,8, имеющие de facto в анамнезе 2 и более безуспешные попытки переноса 1 эмбриона хорошего качества в полость матки при проведении программ ЭКО, получающие циклическую гормональную терапию с целью восстановления свойств эндометрия и достижения беременности. Циклическая гормональная терапия проводилась по схеме: с 3 по 25 день менструального цикла назначались трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 1-4 мг в сутки, с 14 по 25 день дидрогестерон в дозе 20 мг/микронизированный прогестерон 400 мг в сутки.

Вывод: таким образом, комплексное воздействие приводит к достоверному увеличению толщины эндометрия, появлению трехслойной эхоструктуры-сонографическому признаку рецептивности, а также улучшению морфо-функционального потенциала эндометрия. Об этом свидетельствует усиление параметров кровотока субэндометриальных сосудов (базальные артерии 0,42+/-0,2 против 0,65+/-0,2; спиральные артерии 0,4+/-0,2 против 0,61+/-0,2) (Таблица 1), увеличение толщины эндометрия(в среднем в 1,6 раза по данным М-ЭХО 8,3+/-0,2 против 5,0+/-0,2) (Таблица 2), частоты наступления беременности (53,8% против 16,7%) (Таблица 3), (р<0,05).

Осуществление изобретения

На первом этапе за один менструальный цикл до процедуры ЭКО по криопротоколу, выполняют воздействие интерференционными токами. Методика воздействия включает использование аппарата «BTL-4000-Premium-G» и двух цепей пластинчатых электродов размерами 70×50 мм с губчатым покрытием, смоченным водой.

В положении пациентки лежа на спине, паравертебрально, на уровне позвонков S1-S2 располагают первую пару электродов - один электрод справа, второй - слева. Вторую пару электродов располагают на передней брюшной стенке справа и слева от средней линии живота, при этом верхний край второй пары электродов соответствует уровню пупка. То есть, электроды располагают таким образом, чтобы силовые линии, проводимые каждой парой электродов, перекрещивались в области расположения матки.

Выполняется воздействие интерференционными токами, которое представляет собой низкочастотные импульсы, образующиеся за счет наложения («интерференции») двух токов частотой 4000 Гц и 4100 Гц, подводимых к пациентке за счет двух пар независимых электродов от двух различных генераторов. Частота интерференционных токов автоматически ритмично меняется в динамике процедуры. Силу тока увеличивают до появления ощущения выраженной, но безболезненной вибрации в межэлектродном пространстве. Воздействие интерференционными токами проводят ежедневно начиная с 6 дня менструального цикла, 3 раза в день, с интервалом 2 часа. Продолжительность одного воздействия составляет 20 мин, количество - 30 процедур.

На данном этапе за счет интенсивного воздействия физической энергии на эндометрий, происходит восстановление морфологической структуры и функциональных возможностей эндометрия за счет саногенетических механизмов организма, что достигается в результате трофотропного действия, местного иммуномодулирующего и дефиброзирующего эффектов, улучшения гемодинамики в сосудах матки и рецептивности эндометрия, что в совокупности повышает его имплантационный потенциал.

Важным преимуществом интерференцтерапии является ее минимальная инвазивность, а также безопасность, т.е. возможность использования предложенного метода у пациенток с миомой матки, различными формами аденомиоза, доброкачественными новобразованиями молочной железы, синдромом поликистозных яичников, гиперэстрогенными состояниями.

Второй этап осуществляют через 1,5-2 месяца после воздействия интерференционными токами, то есть после завершения периода последействия интерференцтерапии. На 6-8 день менструального цикла в программе процедуры ЭКО по криопротоколу на фоне циклической гормональной терапии, выполняют эндометриальный скретчинг.

Данная процедура выполняется при помощи офисного гистероскопа, имеющего хирургическую манжетку диаметром 2 мм, выполнение анестезиологического пособия при данной манипуляции не требуется.

Суть методики состоит в следующем: производится ревизия полости матки, визуализация устьев маточных труб, оценивается эндометриальный рельеф. После исключения пролиферативных и невоспалительных образований полости матки через операционный канал гистероскопа в полость матки вводится эластичный зажим диаметром 2 мм.

На месте предполагаемой имплантации в полости матки- на протяжении всей передней и задней стенки матки от внутреннего зева к дну матки, погружая концевые бранши эластичного зажима до 2-3 мм в глубину эндометрия, производят «V-образное» рассечение функционального слоя эндометрия без повреждения базального слоя, интервал между «V-образными» насечками составляет 0,8-1 см. С одной стороны, это позволяет обеспечить максимальный охват площади эндометрия, а с другой стороны, нивелирует риски травматизации гистобиологического барьера.

Данный прием способа основан на непосредственном дозозависимом контролируемом воздействии на проблемный «тонкий» эндометрий с целью индукции его локальных регенераторно-репаративных резервов, что в конечном итоге приводит к восстановлению функциональных способностей и имплантационной состоятельности эндометрия.

С целью доказательства возможности использования данного метода и достижения указанного результата приводим следующие клинические примеры:

Клинический пример 1

Пациентка Д., 34 лет, бесплодие II в течение 4-х лет регулярной половой жизни без контрацепции. В анамнеза 2 программы ЭКО+2 ЭКО-крио. 2016 г - протокол с антГнРг, при ТВП получено 14 ооцитов, на 5 сутки 3 эмбриона хорошего качества, М-ЭХО на 17 день стимулированного цикла 6,2 мм, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5 сутки культивирования, беременность не наступила, 2 эмбриона криоконсервированы. 2016 г - ЭКО-крио на фоне циклической гормональной терапии (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 3 мг в сутки), М-ЭХО по данным сонографии в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 6,4 мм, произведен перенос 2 эмбрионов на 5 сутки культивирования в полость матки, беременность не наступила. 2017 г - протокол с антГнРГ, при ТВП получено 10 ооцитов, на 5 сутки 2 эмбриона хорошего качества, криоконсервированы в связи с проведение ПГТ-А. По результатам ПГТ-А 2 эмбриона рекомендованы к переносу. 2017 г - ЭКО-крио на фоне циклической гормональной терапии (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 4 мг в сутки), М-ЭХО в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона. 6,7 мм, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5-е сутки культивирования после ПГТ-А, беременность не наступила. Декабрь 2018 г - по данным сонографического исследования на 19-й день менструального цикла М-ЭХО 4,8+/-0,2 мм, отсутствие сонографических признаков его трехслойной эхоструктуры, по данным допплерометрии. снижение показателей маточного и субэндометриального кровотока (правая маточная артерия - ИР 0,87, левая ИР 0,87; аркуатные артерии ИР 0,84; радиальные артерии ИР 0,79; базальные артерии ИР 0,64; спиральные артерии- кровоток не регистрируется).

В январе 2019 года выполнено 30 процедур интерференцтерапии с 6 дня менструального цикла, проводились 3 раза в день с интервалом 2 часа, в данном менструальном цикле на 20-й день (период «имплантационного окна») по данным сонографии эндометрий трехслойной эхоструктуры, М-ЭХО 8,2 мм, по данным допплерометрии показатели гемодинамики в пределах нормы (правая маточная артерия - ИР 0,82, левая ИР 0,81; аркуатные артерии ИР 0,44; радиальные артерии ИР 0,49; базальные артерии ИР 0,42; спиральные артерии - ИР 0,41).

В марте 2019 года с 3-го дня менструального цикла назначена циклическая гормональная терапия (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 4 мг в сутки), на 6-й день менструального цикла выполнен скретчинг эндометрия по предложенной методике.

М-ЭХО в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 8,5 мм, трехслойной эхоструктуры, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5 сутки культивирования после ПГТ-А, наступила одноплодная беременность.

Клинический пример 2

Пациентка Л., 36 лет, бесплодие I в течение 5-х лет регулярной половой жизни без контрацепции. В анамнеза 2 неудачные программы ЭКО+2 ЭКО-крио. 2017 г - протокол с антГнРг, при ТВП получено 10 ооцитов, на 5 сутки 3 эмбриона хорошего качества, М-ЭХО на 19 день стимулированного цикла 6,0 мм, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5 сутки культивирования, беременность не наступила, 1 эмбрион криоконсервирован на 5 сутки культивирования. 2017 г - ЭКО-крио на фоне циклической гормональной терапии (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 3 мг в сутки), М-ЭХО по данным сонографии в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 6,3 мм, произведен перенос 1 эмбрионов в полость матки на 5 сутки культивирования, беременность не наступила. 2018 гг - протокол с антГнРГ, при ТВП получено 11 ооцитов, на 5 сутки 3 эмбриона хорошего качества, М-ЭХО на 18-й день стимулированного цикла 6,1 мм, перенесен 1 эмбрион в полость матки, беременность не наступила, криоконсервированы 2 эмбриона на 5 сутки культивирования. 2019 г. - ЭКО-крио на фоне циклической гормональной терапии (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 4 мг в сутки), М-ЭХО в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 6,4 мм, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5-е сутки культивирования, беременность не наступила. Март 2020 г - по данным сонографического исследования на 19-й день (период «имплантационного окна») менструального цикла М-ЭХО 4,9+/-0,2 мм, отсутствие сонографических признаков трехслойности его эхоструктуры, по данным допплерометрии снижение показателей субэндометриального кровотока (маточная артерия справа ИР 1,0; маточная артерия слева ИР 0,88; аркуатные артерии ИР 0,84; радиальные артерии ИР 0,83; базальные артерии не регистрируется; спиральные артерии не регистрируется). В апреле 2020 г - выполнено 30 процедур интерференцтерапии, с 6 дня менструального цикла, проводились 3 раза в день с интервалом 2 часа, в данном менструальном цикле на 19-й день (период «имплантационного окна») по данным сонографии эндометрий трехслойной эхоструктуры, М-ЭХО 8,1 мм, по данным допплерометрии (маточная артерия справа ИР 0,82; маточная артерия слева ИР 0,81; аркуатные артерии ИР 0,55; радиальные артерии ИР 0,32; базальные артерии ИР 0,4; спиральные артерии ИР 0,42). В июне 2020 г с 3-го менструального дня назначена циклическая гормональная терапия (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 4 мг в сутки), на 8-й день менструального цикла выполнен скретчинг эндометрия по предложенной методике. М-ЭХО в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 8,3 мм, трехслойной эхоструктуры, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5 сутки культивирования, наступила одноплодная беременность.

Клинический пример 3

Пациентка Ю., 35 лет, бесплодие I в течение 4-х лет регулярной половой жизни без контрацепции. В анамнеза 2 неудачные программы ЭКО+2 ЭКО-крио. 2017 г - протокол с аГнРГ, при ТВП получено 12 ооцитов, на 5 сутки 2 эмбриона хорошего качества, М-ЭХО на 19 день стимулированного цикла 5,8 мм, в полость матки перенесен 1 эмбрион на 5 сутки культивирования, беременность не наступила, 1 эмбрион криоконсервирован на 5 сутки культивирования. 2017 г - ЭКО-крио на фоне циклической гормональной терапии (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 3 мг в сутки), М-ЭХО по данным сонографии в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 6,1 мм, произведен перенос 1 эмбриона в полость матки на 5 сутки культивирования, беременность не наступила. 2018 г - протокол с антГнРГ, при ТВП получено 10 ооцитов, на 5 сутки 3 эмбриона хорошего качества, М-ЭХО на 18-й день стимулированного цикла 6,0 мм, перенесен 1 эмбрион в полость матки, беременность не наступила, криоконсервированы 2 эмбриона на 5 сутки культивирования. 2019 г. - ЭКО-крио на фоне циклической гормональной терапии (трансдермальные препараты эстрадиола 17-β в дозе 4 мг в сутки), М-ЭХО в период предполагаемого «имплантационного окна», т.е. в день назначения препаратов прогестерона, 6,5 мм, в полость матки перенесено 2 эмбриона на 5-е сутки культивирования, беременность не наступила.

Данный пример приведен нами с целью сравнения результатов с использованием заявляемого способа и без применения сочетания терапии интерференционными токами и эндометриального скретчинга. В примере 3 беременность не наступила, то есть лечение бесплодия методом ЭКО не дало результатов.

Предлагаемый нами способ использован у 13 пациенток с маточной формой бесплодия, ассоциированной с эндометриальной дисфункцией, по результатам допплерометрического и сонографического исследования эндометрия (М-ЭХО в период предполагаемого «окна имплантации» менее 7 мм в сочетании со сниженными показателями субэндометриального кровотока).

Результаты по предлагаемому методу оценивались на основании показателя частоты наступления беременности (ЧНБ) относительно циклов ВРТ с переносом эмбриона (ПЭ) и сравнивались с данными 12 пациенток с аналогичной формой бесплодия, ассоциированной с эндометриальной дисфункцией, которые при проведении программ ЭКО получали циклическую гормональную терапию без использования интерференцтерапии и эндометриального скретчинга.

На основании выполненного исследования продемонстрирована статистически достоверная эффективность предлагаемого способа лечения пациенток с маточной формой бесплодия, ассоциированной с эндометриальной дисфункцией (р<0,05). Таким образом, при сочетании терапии интерференционными токами и скретчинга эндометрия в соответствии с предлагаемой методикой у данной когорты пациенток ЧНБ на ПЭ составила 53,8% (7 из 13), а без использования комплексной терапии - ЧНБ на ПЭ не превышала 16,7% (2 из 12).

Список литературы

1. Оразов М.Р., Краснопольская К.В., Силантьева Е.С, Михалева Л.М., Ершова И.Ю., Лагутина Е.В., Семенов П.А. «Проблемный» эндометрий как фактор бесплодия: поиск путей преодоления продолжается, «Трудный пациент» №8-9, том 18, 2020; 13-19.

2. Толибова Г.X. Патогенетические детерминанты эндометриальной дисфункции у пациенток с миомой матки. Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67. - №1. - С. 65-72.

3. Vander Borght М., Wyns С. Fertility and infertility: definition and epidemiology. Clin Biochem 2018; 62:2-10.

4. Ермоленко К.C., Радзинский B.E., Рапопорт С.И. Современное состояние проблемы реализации фертильной функции у женщин позднего репродуктивного возраста. Клиническая медицина. - 2016. - №1. - С. 10-15. / Ermoienko K.S., Radzinsky V.E.. Rapoport S.I. The current state of the problem of realization of fertile function in women of late reproductive age. Klinicheskaya meditsina. 2016; 1: 10-15. [in Russian]

5. The European health report 2015 Targets and beyond - reaching new frontiers in evidence. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2015 Accessed April 20, 2019 Available at: https://www.euro.who.int/en/data-and-evidence/europeanhealth-report-2015/highlights

6. Краснопольская К.В., Ершова И.Ю., Федоров А.А. Тонкий эндометрий. Лечение бесплодия у женщин с гипоплазией эндометрия. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2019-112 с.

7. Juan Du., Hua Lu., Xujun Yu, Ling Mi, Xiaojin Zhang. Efficacy and safety of platelet-rich plasma for the treatment of thin endometrium, 2020

8. Management of thin endometrium in assisted reproduction: a clinical practice guideline from Canadian Fertility and Andrology Society, 2019.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, репродуктологии и физиотерапии, и может быть использовано при подготовке к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу. Изобретение основано на комплексном использовании эндометриального скретчинга и терапии интерференционными токами с целью повышения имплантационного потенциала эндометрия и увеличения частоты наступления клинической беременности у пациенток, страдающих маточной формой бесплодия, на фоне эндометриальной дисфункции. На первом этапе, предшествующем процедуре ЭКО по криопротоколу, в менструальном цикле выполняют воздействие интерференционными токами. В результате интенсивного воздействия физической энергии на эндометрий происходит восстановление морфологической структуры и функциональных возможностей эндометрия за счет саногенетических механизмов организма, что достигается в результате трофотропного действия, местного иммуномодулирующего и дефиброзирующего эффектов, улучшения гемодинамики в сосудах матки и рецептивности эндометрия. Второй этап осуществляют через 1,5-2 месяца после воздействия интерференционными токами, то есть после завершения периода последействия интерференцтерапии. На 6-8 день менструального цикла в программе процедуры ЭКО по криопротоколу на фоне циклической гормональной терапии выполняют эндометриальный скретчинг, в результате которого за счет локальной микротравмы усиливается репарационный потенциал в цикле переноса эмбриона, что приводит к повышению имплантационного потенциала эндометрия. Данная комбинация воздействует на все патогенетические механизмы эндометриальной дисфункции у пациенток с маточной формой бесплодия, способствует восстановлению имплантационной состоятельности эндометрия, вследствие чего увеличивается частота наступления клинической беременности. 3 табл., 3 пр.

Способ повышения рецептивности эндометрия у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной эндометриальной дисфункцией, при подготовке к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) по криопротоколу, включающий определение толщины эндометрия на 6-8 день стимулируемого цикла и при его толщине менее 5 мм выполнение эндометриального скретчинга, отличающийся тем, что дополнительно проводят воздействие интерференционными токами, при этом воздействия проводят в следующей последовательности в два этапа:

- на первом этапе, предшествующем процедуре ЭКО по криопротоколу, в менструальном цикле выполняют воздействие интерференционными токами частотой 4000 Гц и 4100 Гц: в положении пациентки лежа на спине, паравертебрально, на уровне позвонков S1-S2 располагают первую пару электродов - один электрод справа, второй слева, вторую пару электродов располагают на передней брюшной стенке справа и слева от средней линии живота, при этом верхний край второй пары электродов соответствует уровню пупка, силу тока увеличивают до появления ощущения выраженной, но безболезненной вибрации в межэлектродном пространстве, воздействие интерференционными токами проводят ежедневно 3 раза в день, с интервалом 2 часа, продолжительность одного воздействия составляет 20 мин, курс - 30 процедур;

- на втором этапе, через 1,5-2 месяца после воздействия интерференционными токами, на 6-8 день менструального цикла в программе процедуры ЭКО по криопротоколу на фоне циклической гормональной терапии выполняют эндометриальный скретчинг: через операционный канал гистероскопа в полость матки вводят эластичный зажим, на месте предполагаемой имплантации в полости матки - на протяжении всей передней и задней стенки матки от внутреннего зева к дну матки, погружая концевые бранши эластичного зажима до 2-3 мм в глубину эндометрия, производят V-образное рассечение функционального слоя эндометрия без повреждения базального слоя, интервал между V-образными насечками составляет 0,8-1 см.