Способ лечения внутриматочных синехий Российский патент 2021 года по МПК A61B17/00 A61K35/16 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий.

Внутриматочные синехий (ВС) занимают одно из важных мест в структуре патологии эндометрия в связи с высокой частотой нарушений менструального цикла в виде гипоменореи, аменореи, а также расстройств репродуктивной функции, таких как невынашивание беременности и бесплодие. Одним из главных этиологических факторов возникновения ВС считается ятрогенный - травма эндометрия в результате выскабливания в послеродовом периоде или при прерывании беременности, а также при операциях, сопровождающихся вскрытием полости матки.

На современном этапе развития репродуктивной хирургии гистероскопический адгезиолизис (рассечение спаек) по праву считается основным этапом лечения внутриматочных синехий. При этом в последнее время предпочтение отдается использованию именно механической энергии с целью минимизации термического поражения эндометрия. Несмотря на значительные успехи малоинвазивных хирургических методов, частота рецидива заболевания, особенно при значительном поражении полости матки, остается высокой. Так, при средней степени тяжести ВС частота рецидива достигает 23,5%, а при тяжелой - 62,5%. Это обусловливает необходимость разработки и применения эффективных схем комплексного лечения.

Несмотря на большое количество предложенных вариантов лечения, единого мнения относительно ведения послеоперационного периода после хирургического рассечения внутриматочных синехий нет. Большинство авторов сходятся во мнении о необходимости проведения гормональной терапии, при этом предпочтение отдается назначению более высоких доз эстрогенов в комбинации с гестагенами. Имеются сообщения об использовании силденафила цитрата, механизм действия которого основан на положительном влиянии на изоформы синтазы оксида азота в матке и усилении сосудорасширяющего эффекта. С этой же целью используются различные варианты физиотерапии. В качестве методов профилактики повторного образования ВС используются внутриматочные спирали и баллоны, противоспаечные гели на основе гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозы. Предпринимаются попытки использования имплантатов, изготовленных из амниотической оболочки, с целью снижения риска образования ВС. Однако использование указанных методов не дает должного эффекта, а применение лекарственных средств и аллогенных материалов имеет ряд побочных эффектов, в том числе аллергических реакций. В связи с этим, использование обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП) в лечении больных с ВС представляется достаточно перспективным.

Патогенетический механизм действия ОТП связывают в первую очередь с содержащимися в альфа-гранулах тромбоцитов факторами роста и цитокинами - тромбоцитарным фактором роста, трансформирующим фактором роста β, инсуллиноподобным фактором роста, сосудистым эндотелиальным фактором роста и др., участвующими в процессах митогенной активности, пролиферации и миграции клеток. Кроме того, имеются сообщения о возможности тромбоцитов активировать мононуклеары периферической крови, которые продуцируют противовоспалительный интерлейкин-10, участвующий в процессах регенерации тканей.

ОТП имеет ряд неоспоримых преимуществ: отсутствие иммунных реакций у реципиента ввиду использования аутологичной плазмы, хорошая переносимость, и внутриполостного, и парентерального введения. Кроме того, следует отметить высокую воспроизводимость методов получения ОТП и их низкую себестоимость.

В связи с этим, целью настоящего изобретения явилось повышение эффективности комплексного лечения женщин с внутриматочными синехиями с применением аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами.

Наиболее близкими аналогами заявляемому являются несколько способов с внутриматочным введением лекарственных средств.

Предложен способ лечения внутриматочных синехий (патент RU 2 716 143 С1, опубликовано 2020.03.06) с использованием внутриматочного орошения раствором бовгиалуронидазы кавитированным ультразвуком частотой 25 кГц в течение 6 минут, с последующей пелоидотерапией (введением тампона с лечебной грязью температурой 38-41°С в прямую кишку и одновременной аппликацией грязи на низ живота на 20 минут). Процедуры проводят с 5-го по 10-й день трех последовательных менструальных циклов. Недостатком способа является отсутствие хирургического этапа лечения, что исключает его применение при поражениях полости матки средней и тяжелой степени.

Также предложен способ лечения хронического эндометрита и синехий полости матки (патент RU 2 581 912 С1, опубликовано 2016.04.20.), при котором препарат рекомбинантной биодеградируемой гиалуроновой кислоты «Реви реформ» вводят внутриматочно трижды в количестве 2 мл, причем первый раз вводят на 5-7 день менструального цикла сразу после проведения гистероскопии, а затем инъекции проводят на 3-4-й и 7-8-й день следующего менструального цикла. Недостатком метода является его низкая эффективность при средней и высокой степени выраженности спаечного процесса в полости матки, отсутствие адгезиолизиса перед повторным введением препарата.

Также предложен способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий посредством внутриматочного введения лекарственных средств (патент RU 2 582 226 С1, опубликовано 2016.04.20.). Для этого проводят гистероскопию с последующей инсталляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии. С помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки и через отверстия в дистальном конце катетера вводят предварительно приготовленную смесь 100 мг филграстима и 1,5 мл мезогеля. Смесь вводят ежедневно в течение 6 дней. Изобретение способствует активизации регенераторных процессов эндометрия за счет локальной пролонгированной иммуностимуляции, повышению эффективности реализации программ экстракорпорального оплодотворения, обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса и восстановление эндометрия.

Недостатки метода: относительно быстрое вытекание раствора филграстима из полости матки наружу и, соответственно, укорочение периода активного воздействия на клетки эндометрия.

Также предложен способ профилактики внутриматочных синехий после внутриматочных оперативных вмешательств (патент RU 2 722 261 С1, опубликовано 2020.05.28) посредством внутриматочного введения противоспаечного геля антиадгезин 3 мл с последующей тампонадой просвета цервикального канала на 24 часа путем введения в полость и шейку матки заглушки ступенчатой формы. Недостатком данного способа является введение только противоспаечного геля, создающего пленочный барьер, и отсутствие биостимулирующего влияния на эндометрий.

Использование аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, предложено для повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации (Патент RU 2 669 726 С1, опубликовано 2018.10.15). Подготовку эндометрия пациентки проводят по стандартизованному протоколу заместительной гормональной терапии на фоне мониторинга роста эндометрия, с 3/4 дня цикла назначают эстрадиола валерат 2 мг 2 раза в день и трансдермальную форму эстрадиола в стартовой дозе 1,25 г 2 раза в день, а в качестве поддержки лютеиновой фазы используют микронизированный прогестерон вагинально в суточной дозе 90 мг и масляный раствор прогестерона 1% - 1 мл внутримышечно один раз в день, причем перенос жизнеспособных эмбрионов производят на 6 сутки назначения прогестерона, а на 10/11 день цикла после ультразвуковой оценки толщины эндометрия проводят внутриматочную перфузию 1,0-1,5 мл аутологичной плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, с помощью катетера для внутриматочной инсеминации. Способ повышает экспрессию факторов роста в эндометрии, что приводит к повышению толщины эндометрия и повышению вероятности успешного результата вспомогательной репродуктивной технологии.

Наиболее близким к заявленному является способ лечения тонкого эндометрия (RU 2 646 508 С1, опубликовано 2018.03.05), заключающийся в однократном орошении полости матки аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в количестве 0,5-1 мл в качестве предгравидарной подготовки либо на фоне заместительной гормонотерапии в позднюю фазу пролиферации менструального цикла, с одновременным введением аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, парацервикально на границе передней и боковой частей свода влагалища на глубину 0,5 см объемом по 1,5 мл с одной и с другой стороны на 17 и 19 часах. Способ позволяет стимулировать рост эндометрия за счет усиления кровоснабжения в слизистой матке при отсутствии осложнений и низкой степени болезненности.

До настоящего времени в современной медицинской практике нет данных о лечении женщин с внутриматочными синехиями путем использования аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

1. Методика получения ОТП:

За день до оперативного вмешательства у пациентки после подписания информированного согласия, в условиях отделения заготовки компонентов крови, производился забор 400±50,0 мл цельной крови в контейнер строенной системы «Blood bag» (фирма JMS Singapure) с антикоагулянтом CPDA - 63 ml. Далее контейнер с забранной кровью центрифугировался в течение 10 минут в мягком режиме G 1900. После центрифугирования с помощью плазмоэкстрактора обогащенная плазма тромбоцитами (верхний и средний слой) перемещались во второй контейнер. Контейнер с аутоэритроцитами отсоединялся, и реинфузировались пациентке. Второй контейнер с плазмой обогащенной тромбоцитами далее центрифугировался в жестком режиме G 5100 в течение 15 минут, для концентрации тромбоцитов. После этого, с помощью плазмоэкстрактора в третий контейнер удалялся верхний слой - это нативная плазма, а нижний слой -концентрированные тромбоциты, взвешенные и концентрированные в плазме, перемещались в специальный контейнер для хранения тромбоцитов (фирма JMS, Singapure) в термостатной камере Climatic Chamber 100 LMB Technologie GmbH (Германия) при температуре +22 - 24°С в течение 5 дней. Концентрация клеток составляла 0,55-0,70×10¹¹ в объеме 50,0 мл. Контейнер маркировался. В день проведения оперативного лечения 50,0 мл ОТП, в асептических условиях разделялись на три дозы по 15 мл в маркированные контейнеры для хранения тромбоцитов: первый контейнер выдавался в день оперативного вмешательства, последующие хранились в камере при температуре +22 - 24 и выдавались на 2 и 3 сутки после операции.

2. Рассечение внутриматочных синехий производят стандартизованным методом посредством хирургической гистероскопии.

3. После выполнения основного хирургического этапа производится интраоперационное внутриматочное субэндометриальное введение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, с использованием полужесткой иглы для хирургического канала гистероскопа в нескольких точках вкола (по 2 точки в области дна, боковых стенок матки, и по 4 точки в области передней и задней стенок матки) по 0,2 мл на каждый вкол на глубину 5 мм.

4. На 2-е и 3-й сутки после операции производится орошение полости матки аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в объеме 15 мл с использованием катетера для внутриматочной инсеминации.

Клинические примеры

1. Пациентка Б., 28 лет. Жалобы: на скудные менструации. В анамнезе 2 беременности: 1 - роды, 2 беременность - два года назад, шеечная. После прерывания шеечной беременности развилась гипоменоррея. По данным УЗИ на 7 день менструального цикла эндометрий прерывистый, толщина эндометрия от 3 до 4 мм.

При гистероскопии выявлена 3 степень внутриматочных синехий (по классификации американского общества фертильности), более 2/3 объема полости матки занято синехиями, устья маточных труб не визуализируются. Произведено рассечение синехий микроножницами. Интраоперационно введена аутоплазма, обогащенная тромбоцитами по предлагаемой методике. На 2-е и 3-и сутки после операционного периода произведена перфузия полости матки аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами. В послеоперационном периоде проводилась антибиотикотерапия. В течение 3 месяцев получала циклическую гормональную терапию.

При контрольной гистероскопии через 3 месяца: полость матки увеличилась в объеме втрое по сравнению с предыдущей операцией, эндометрий розовый тонкий, имеются единичные пристеночные внутриматочные синехий - рассечены. Послеоперационный период проведен по аналогичной схеме. При наблюдении через 6 месяцев после лечения - менструальный цикл восстановился, признаков гипоменорреи нет, по данным УЗИ на 7 день менструального цикла эндометрий однородный, толщина эндометрия 6 мм.

2. Пациентка Ф., 35 лет. Жалобы на скудные менструации, отсутствие наступления беременности в течение 2 лет регулярной половой жизни без контрацепции. В анамнезе 3 неразвивающиеся беременности, закончивышиеся выскабливанием на сроках 8-7-6 недель. 2 лапароскопические операции: 1 - ЛС, коагуляция очагов эндометриоза, 2 -ЛС, ретроградная гистероскопия, рассечение внутриматочных синехий, резектоскопия, рассечение внутриматочной перегородки, когауляция очагов эндометриоза брюшины малого таза (2 года назад). По данным УЗИ на 7 день менструального цикла: эхо-признаки хронического эндометрита. Толщина эндометрия 4 мм. Нельзя исключить внутриматочные синехий.

При гистероскопии выявлена 2 степень внутриматочных синехий (по классификации американского общества фертильности): слизистая цервикального канала складчатая, в области внутреннего зева плотная внутриматочная синехия, сразу за внутренним зевом определяются внутриматочные синехий, занимающие всю среднюю часть полости матки, плотные, грубые с явлениями фиброза, полость в виде 2 узких ходов к устьям маточных труб. Синехий рассечены микроножницами; сформирована полость матки правильной формы. Устья маточных труб с 2-х сторон доступны осмотру. Эндометрий на сохраненных участках тонкий, бледно-розового цвета. Сосудистый рисунок не усилен. Интраоперационно введена аутоплазма, обогащенная тромбоцитами по предлагаемой методике. На 2-е и 3-й сутки после операционного периода произведена перфузия полости матки аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами. В послеоперационном периоде проводилась антибиотикотерапия. В течение 3 месяцев получала циклическую гормональную терапию, физиотерапию.

При контрольной гистероскопии через 3 месяца: сразу за внутренним зевом слева определяется единичная тонкая синехия, по левой боковой стенке матки единичные пристеночные синехий - рассечены. Трубные углы визуализируются, свободны. Эндометрий равномерной толщины, бледно-розовой окраски. Полость матки нормальных размеров. Послеоперационный период проведен по аналогичной схеме. При наблюдении через 6 месяцев после лечения - менструальный цикл восстановился, признаков гипоменорреи нет, по данным УЗИ на 7 день менструального цикла полость матки нормальных размеров, эндометрий однородный, толщина эндометрия 7 мм. Через 9 месяцев после проведенного лечения наступила самостоятельная беременность, прогрессирует.

Таким образом, предлагаемый способ лечения внутриматочных синехий обладает значимой клинической эффективностью даже при средней и высокой степени выраженности спаечного процесса в полости матки, безопасностью и отсутствием побочных реакций. Экономическая целесообразность способа связана с его низкой себестоимостью и высокой воспроизводимостью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахмеров Р.Р. Регенеративная медицина на основе аутологичной плазмы. Технология PlasmoliftingTM. - М.: Литтерра, 2014.-149 с.

2. Обидняк Д.М., Гзгзян A.M., Ниаури Д.А., Чхаидзе И.З. Перспективы применения аутологичной обогащенной тромбоцитами плазмы крови у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации. Проблемы репродукции. 2017; 5; С.84-88.

3. Хириева П.М., Мартынов С.А., Быстрицкий А.А., Адамян Л.В. Генетические факторы риска формирования внутриматочных синехий. Проблемы репродукции. 2017; Т.23; №6; 39-44.

4. Хириева П.М., Адамян Л.В., Мартынов С.А. Современные методы профилактики и лечения внутриматочных синехий. Гинекология. 2016; Т. 18; №5; 32-36.

5. Хириева П.М., Мартынов С.А., Ежова Л.С., Адамян Л.В. Клинико-морфологические особенности эндометрия при внутриматочных синехиях: оценка экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Акушерство и гинекология. 2018; №9; 48-54.

6. AAGL Advancing Minimally Invasive Gynecology Worldwide. AAGL practice report: practice guidelines for management of intrauterine synechiae. J Minim Invasive Gynecol. 2010; 206: 181-185.

7. Bougie O., Lortie K., Shenassa H., Chen L, Singh S.S. Treatment of Asherman's syndrome in an outpatient hysteroscopy setting. J. Minim. Invasive Gynecol. 2015; 22: 446-450.

8. Chang Y, et al. Autologous platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. Int J Clin Exp Med. 2015;8:1: 1286-1290.

9. Chen X., Sun J., Li X. et al. Antifibrotic Effects of Decellularized and LyophilizedH uman Amniotic Membrane Transplant on the Formation of Intrauterine Adhesion. Experimental and Clinical Transplantation (2019) 2: 236-242.

10. da Silva RT, Heidrich F. Therapy with use of platelet-rich plasma in orthopedics and sports traumatology: literature review, evidence and personal experience. Springer Berlin Heidelberg. 2014;153-170.

11. Dreisler E., Kjer J.J. Asherman's syndrome: current perspectives on diagnosis and management. Int J Womens Health 2019; 11:191 -198.

12. Farimani M, Bahmanzadeh M, Poorolajal J. A new approach using autologous platelet-rich plasma (PRP) to treat infertility and to improve population replacement rate. J Res Health Sci.2016; 16:3:172-173.

13. Hanstede M.M., van der Meij E., Goedemans L., Emanuel M.H. Results of centralized Asherman surgery. Fertil. Steril. 2015; 69:860-864.

14. Kim H., Shin J., Koo H et al. Effect of Autologous Platelet-Rich Plasma Treatment on Refractory Thin Endometrium During the Frozen Embryo Transfer Cycle: A Pilot Study. Front. Endocrinol. 14 February 2019. vol. 10, p 1-9.

15. Lu H, Hu Y2, Cui Z, Jia H. Human menstrual blood: a renewable and sustainable source of stem cells for regenerative medicine. Stem Cell Res Ther. 2018 Nov 21;9(1):325.

16. Nazari L, et al. Effects of autologous platelet-rich plasma on implantation and pregnancy in repeated implantation failure: a pilot study. Int J Reprod Biomed (Yazd, Iran). 2016; 14:10:625-628.

17. Oz M, Cetinkaya N, Bas S, Korkmaz E, et al. A randomized controlled experimental study of the efficacy of platelet-rich plasma and hyaluronic acid for the prevention of adhesion formation in a rat uterine horn model. Arch Gynecol Obstet. 2016 Sep; 294(3):533-40.

18. Reghini MFS, et al. Inflammatory response in chronic degenerative endometritis mares treated with platelet-rich plasma. Theriogenology. 2016;86:2:516-522.

19. Zhang S, Li P, Yuan Z, Tan J. Platelet-rich plasma improves therapeutic effects of menstrual blood-derived stromal cells in rat model of intrauterine adhesion. Stem Cell Res Ther. 2019 Feb 15; 10(1):61.

Список цитируемых патентов

1. Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, Лихачева Виктория Васильевна RU 2 582 226 С1, Опубликовано: 2016.04.20.

2. Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации Обидняк Диана Малхазовна RU 2 669 726 С1, Опубликовано: 2018.10.15.

3. Способ лечения хронического эндометрита и синехий полости матки, Малинина Ольга Юрьевна, RU 2581 912 С1, Опубликовано: 2016.04.20.

4. Способ лечения тонкого эндометрия, Кравченко Елена Николаевна, RU 2 646 508 С1, Опубликовано: 2018.03.05.

5. Способ профилактики внутриматочных синехий после внутриматочных оперативных вмешательств, Доброхотова Юлия Эдуардовна, RU 2 722 261 С1, Опубликовано: 2020.05.28.

6. Способ лечения синехий полости матки, Омарпашаева Мадина Исаевна, RU 2 716 143 С1, Опубликовано: 2020.03.06.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий. Для этого производят рассечение внутриматочных синехий посредством хирургической гистероскопии, с последующим интраоперационным внутриматочным субэндометриальным введением аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, с использованием полужесткой иглы для хирургического канала гистероскопа в нескольких точках вкола, а именно по 2 точки в области дна, боковых стенок матки, по 4 точки в области передней и задней стенок матки в количестве 0,2 мл на каждый вкол на глубину 5 мм. На 2-е и 3-и сутки после операции проводят орошение полости матки аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в объеме 15 мл при помощи катетера для внутриматочной инсеминации. Способ позволяет активизировать регенераторные процессы в эндометрии за счет локального и системного воздействия содержащихся в тромбоцитах факторов роста и цитокинов. 2 пр.

Способ лечения внутриматочных синехий, отличающийся тем, что после гистероскопического рассечения внутриматочных синехий производят интраоперационное внутриматочное субэндометриальное введение аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами, с использованием полужесткой иглы для хирургического канала гистероскопа в нескольких точках вкола по 2 точки в области дна, боковых стенок матки, по 4 точки в области передней и задней стенок матки по 0,2 мл на каждый вкол на глубину 5 мм, с последующим орошением полости матки аутоплазмой, обогащенной тромбоцитами, в объеме 15 мл на 2-е и 3-и сутки после операции с использованием катетера для внутриматочной инсеминации.