ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТЕНДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПИГМЕНТАЦИИ И СТАРЕНИЯ КОЖИ Российский патент 2016 года по МПК C07D311/86 C07H19/01 A61K8/49 A61K31/352 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2598374C2

Настоящее изобретение относится к производным ксантендиона и к содержащим их фармацевтическим или косметическим композициям, к способу их получения и к их применениям, в частности, в качестве лекарственного средства или в качестве косметически активного ингредиента.

Новые соединения согласно настоящему изобретению являются предшественниками ксантендиона. Применение этих предшественников обеспечивает медленное высвобождение функциональных групп ксантендиона в кожной среде.

Эти соединения могут представлять собой, с одной стороны, гликозиды, которые образуются в результате конденсации глюкозы и функциональных групп ксантендиона.

В данном случае принцип изобретения связан с использованием глюкоцереброзидазы, которая представляет собой лизосомальный фермент, присутствующий во всех клетках, и, следовательно, естественно присутствующий в коже (Yutaka Takagi, Ernst Kriehuber, Genji Imokawa, Peter M. Elias, and Walter M. Holleran, β-Giucocerebrosidase activity in mammalian stratum corneum, The Journal of Lipid Research, Vol.40, 861-869, (1999)). Глюкоцереброзидаза гидролизует активный предшественник, высвобождая посредством этого биологически активное вещество (см. схему 1), а именно функциональную группу ксантендиона.

Ферментативный гидролиз глюкоцереброзидазой медленно высвобождает функциональную группу ксантендиона. Это медленное высвобождение дает возможность избежать избыточной концентрации активного ингредиента. Таким образом, медленное высвобождение активного ингредиента обеспечивает его лучшую биодоступность в кожной среде и, следовательно, более эффективную защиту.

Эти соединения могут представлять собой, с другой стороны, алкиловый или алкениловый сложный эфир ксантендионов. Эти сложные эфиры также легко расщепляются эстеразами, присутствующими в коже (Redoules, D., Tarroux, R., Assalit, M.F. and Perie, J.J. Characterization and assay of five enzymatic activities in the stratum corneum using tape-stripping, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 12, 182-192 (1999)). Расщепление этих сложных эфиров эстеразами, присутствующими в коже, таким образом, обеспечивает медленную диффузию активных ингредиентов (см. схему 1), которая соответствует концепции "доставки лекарства".

Схема 1: Расщепление соединений общей формулы (I) эстеразами или глюкоцереброзидазой кожи

Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение общей формулы (I):

в котором:

R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо: OH, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, C1-C6 алкокси радикал, атом галогена или OCOR3;

R3 представляет собой: C1-C24 алкильный радикал, C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4;

R4 представляют собой: COR5, глюцидный радикал, замещенный или не замещенный одним или более ацетильными радикалами,

R5 представляет собой: C10-C24 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4;

R6 и R7 представляют собой:

- одновременно атом водорода или метильный радикал,

либо

- когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более C1-C3 алкокси или одним или более галогенами,

либо

- R6 и R7 связаны друг с другом и образуют C3-C6 циклоалкил,

и его косметически и фармацевтически приемлемые соли.

Определения:

"Алкильный радикал" означает в соответствии с настоящим изобретением насыщенную нормальную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, и содержащий указанное число атомов углерода. Для примера можно перечислить метил, этил и пропил. Алкильный радикал может, в частности, представлять собой углеводородную цепь C1-C24 и, в частности, C10-C24 насыщенную жирную кислоту.

Насыщенные жирные кислоты могут представлять собой каприновую кислоту (10:0), ундециловую кислоту (11:0), лауриновую кислоту (12:0), тридециловую кислоту (13:0), миристиновую кислоту (14:0), пентадециловую кислоту (15:0), пальмитиновую кислоту (16:0), маргариновую кислоту (17:0), стеариновую кислоту (18:0), нонадециловую кислоту (19:0), арахидиновую кислоту (20:0), генэйкозановую кислоту (21:0), бегеновую кислоту (22:0), трикозановую кислоту (23:0), лигноцериновую кислоту (24:0). В частности, насыщенные жирные кислоты могут представлять собой пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту.

"Алкокси радикал" означает в соответствии с настоящим изобретением нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода и атом кислорода, например, метокси радикал, этокси радикал, пропокси радикал или бутокси радикал.

"Алкенильный радикал" означает в соответствии с настоящим изобретением насыщенную нормальную или разветвленную алифатическую углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну ненасыщенную двойную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4. "Ненасыщенная двойная связь" означает в соответствии с настоящим изобретением C=C двойную связь.

Алкенильный радикал может, в частности, представлять собой углеводородную цепь, происходящую от C12-C24 ненасыщенной жирной кислоты, содержащей по меньшей мере одну ненасыщенную двойную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4.

Ненасыщенные жирные кислоты могут представлять собой лауролеиновую кислоту (C12:1), миристолеиновую кислоту (C14:1), пальмитолеиновую кислоту (C16:1), олеиновую кислоту (C18:1), рицинолеиновую кислоту (C18:1), гадолеиновую кислоту (C20:1), эруковую кислоту (C22:1), α-линоленовую кислоту (C18:3), стеаридоновую кислоту (C18:4), эйкозатриеновую кислоту (C20:3), эйкозатетраеновую кислоту (C20:4), эйкозапентаеновую кислоту (C20:5), докозапентаеновую кислоту (C22:5), докозагексаеновую кислоту (C22:6), тетракозапентаеновую кислоту (C24:5), тетракозагексаеновую кислоту (C24:6), линолевую кислоту (C18:2), гамма-линоленовую кислоту (C18:3), эйкозадиеновую кислоту (C20:2), дигомо-гамма-линоленовую кислоту (C20:3), арахидоновую кислоту (C20:4), докозатетраеновую кислоту (C22:2), докозапентаеновую кислоту (C22:5), адреновую кислоту (C22:4) и календовую кислоту (C18:3). В частности, ненасыщенные жирные кислоты могут представлять собой: α-линоленовую кислоту (C18:3), олеиновую кислоту (C18:1), линолевую кислоту (C18:2), гамма-линоленовую кислоту (C18:3) и дигомо-гамма-линоленовую кислоту (C20:3). "Ацетил" означает соль или сложный эфир уксусной кислоты. Атом галогена означает атом хлора, атом фтора, атом брома и атом йода. "Глюцид" означает в соответствии с настоящим изобретением класс органических молекул, содержащих карбонильную группу (альдегид или кетон) и несколько гидроксильных (-OH) групп.

Термины глюциды, моносахариды, сахариды, углеводы, сахара эквивалентны в настоящем изобретении.

Преимущественно глюцид общей формулы (I) выбран из моносахаридов. Более предпочтительно глюцид общей формулы (I) выбран из моносахаридов серии D.

Еще более предпочтительно глюцид общей формулы (I) выбран из C3-C6 моносахаридов серии D, таких как глицеральдегид, эритроза, треоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, аллоза, альтроза, гулоза, идоза, талоза, глюкоза, галактоза, манноза, фруктоза и их производные, такие как их циклические формы, когда они существуют, например, пиранозного или фуранозного типа. Предпочтительным моносахаридом в настоящем изобретении является D-глюкопираноза. Глюцид может быть связан с производным ксантендиона связью α- или β-озидного типа, если эта связь находится на аномерном атоме углерода глюцида. Глюцид может быть также связан с производным ксантендиона простой эфирной связью, если эта связь образована на атоме кислорода не аномерного атома углерода глюцида.

Согласно форме осуществления изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо атом водорода или C1-C6 алкокси радикал.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R4 представляет собой COR5.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I), для которых R5 представляет собой C14-C18 алкильный радикал или C14-C18 алкенильный радикал, содержащий от 1 до 3 ненасыщенных двойных связей.

Согласно форме осуществления изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R4 представляет собой глюцид, замещенный или не замещенный одним или более ацетильными радикалами, в частности, пиранозный радикал, если целесообразно, частично или полностью ацетилированный.

Согласно изобретению соединения общей формулы (I) представляют собой соединения, для которых R6 и R7 представляют собой одновременно метильный радикал.

Соединения общей формулы (I) могут быть выбраны из приведенного ниже перечня соединений:

-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилпальмитат

-(9Z,12Z)-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилоктадека-9,12-диеноат

-(3R,4S,5S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат

-9-(3-метокси-4-((3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

-(3S,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат

-9-(3-метокси-4-((2S,3S,4S,5R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

-(3R,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат

-3,3,6,6-тетраметил-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион.

Настоящее изобретение также распространяется на соединение общей формулы (I'):

В котором радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, идентичные приведенным выше, но в котором R4 может дополнительно представлять собой атом водорода или ацетильный радикал, и его фармацевтически или косметически приемлемые соли, для применения в качестве лекарственного средства или в качестве косметического активного ингредиента.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I'), определенным выше, для их применения при депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или при предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы (I'), определенным выше, в которых R4 представляет собой атом водорода при депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или при предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I') для их применения в качестве активного депигментирующего ингредиента, активного антиоксидантного ингредиента или активного противовоспалительного ингредиента.

Депигментирующая активность, которая в общем состоит в снижении и/или ингибировании продуцирования меланинов, ответственных за депигментацию, или в снижении транспорта меланинов в дендритах, может проявляться различными типами действий в соответствии с настоящим изобретением:

- снижение и/или устранение пигментных пятен, таких как пятна гиперпигментации вследствие провоспалительного стресса (например, коричневатых пигментных пятен, вызванных УФ излучением) и хлоазм, или вместо этого;

- отбеливание и/или осветление кожи и/или волос на теле и/или волос на голове, преимущественно с целью:

- унификации оттенка; которая характеризуется получением однородного, более светлого, более прозрачного, более блестящего оттенка кожи. Блеск оттенка, таким образом, улучшается. Полученные преимущества особенно представляют интерес для чувствительной кожи независимо от ее природы (сухой, нормальной, жирной) и более конкретно матовой и лишенной блеска чувствительной кожи, и/или;

- лечения определенных некрасивых пигментных пятен вследствие гиперпигментации эпителия, особенно таких как пятна старения кожи. Депигментирующая активность согласно настоящему изобретению, таким образом, влечет за собой видимое снижение интенсивности и размера этих пигментных пятен и/или предупреждение появления дополнительных пятен.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I'), в которых R4 представляет собой атом водорода, для их применения в качестве активного депигментирующего ингредиента, активного антиоксидантного ингредиента или активного противовоспалительного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к применению косметических композиций, содержащих соединение общей формулы (I'), для депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.

Настоящее изобретение относится к способу отбеливания и/или осветления кожи и/или волос на теле и/или волос на голове человека, включающему нанесение на кожу и/или волосы на теле и/или волосы на голове косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I').

Настоящее изобретение относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения старения кожи, включающему нанесение на кожу косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I').

Настоящее изобретение относится к косметическому способу лечения и/или предупреждения воспалительных реакций кожи, включающему нанесение на кожу косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I').

Настоящее изобретение также распространяется на способ синтеза соединений общей формулы (I), характеризующийся тем, что две молекулы 1,3-дикетона подвергают взаимодействию с альдегидом в присутствии кислотных или основных катализаторов:

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как приведены в общей формуле (I).

Для синтеза продуктов общей формулы (I) с R4=COR5 фенол подвергают взаимодействию с активированной R5COCl карбоновой кислотой

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как приведены в общей формуле (I).

Для синтеза продуктов общей формулы (I) с R4=глюцид, замещенный одним или более ацетильными радикалами, фенол подвергают взаимодействию с глюцидным радикалом, замещенным одним или более ацетильными радикалами

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как приведены в общей формуле (I), после чего, если целесообразно, может следовать стадия омыления.

1) Общий протокол синтеза соединений согласно изобретению

Пример 1:

-9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

Общий метод А

Синтез функциональной группы ксантендиона описан в литературе в одну или две стадии из 1,3-дикетона и альдегида в присутствии кислотных или основных катализаторов (S. Kantevari et al., Arkivoc 2006, 136-148) (В. Das et al., Catalysis Communications 8 (2007) 535-538).

К суспензии 1,40 г 5,5-диметил-1,3-циклогександиона (димедона, 10 ммоль) и 0,76 г ванилина (5 ммоль) в 10 мл ацетонитрила добавляют 0,63 мл хлорида триметилсилана (5 ммоль). Смесь доводят до образования флегмы до температуры 110°C, и наблюдают солюбилизацию частиц в суспензии до прозрачного, желтого раствора. После 6 ч взаимодействия раствор охлаждают до температуры окружающей среды в течение 10 минут, затем помещают на 10 минут в ледяную баню. Затем добавляют воду с целью осаждения полученного ксантендиона. Затем смесь фильтруют на агломерате с дистиллированной водой, затем с н-пентаном. Твердое вещество высушивают в вакуумной печи в течение по меньшей мере одной ночи при 50 м бар и при 40°C с получением белого твердого вещества при выходе 79%.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (dd, 4H); 2.45 (s, 4H); 3.87 (s, 3H); 4.66 (s, 1H); 5.60 (s, 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.99 (d, 1H).

13C ЯМР 100 МГц, CDCl3): δ: 27.2; 29.2; 31.2; 32.1; 40.8; 50.7; 55.8; 112.2; 113.9; 115.7; 145.8; 162.0; 196.5.

MC (ИЭР+): 397,1 [M+H]+

Rf (гептан/EtOAc; 1/1): 0,57

Пример 2:

-9-(3,4-дигидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантене-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6): δ: 0.91 (s, 6H); 1.02 (s, 6H); 2.07 (d, сист. AB, 2H); 2.23 (d, сист. AB, 2H); 2.52 (m, 4H); 4.37 (s, 1H); 6.36 (d, 1H); 6.53 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 8,58 (s, OH, 1H); 8.7 (s, OH, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, ДМСО d6): δ: 26.4; 28.6; 30.0; 31.7; 50.0; 114.8; 114.9; 115.8; 118.4; 135.3; 143.4; 144.4; 162.3; 195.9.

MC (APCI): 383,2 [M+H]+

Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,75

Пример 3:

9-(4-Гидрокси-3,5-диметоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО d6): δ: 0.93 (s, 6H); 1.03 (s, 6H); 2.10 (d, сист. AB, 2H); 2.27 (d, сист. AB, 2H); 2.52 (m, 4H); 3.66 (s, 6H); 4.44 (s, 1H); 6.36 (s, 2H); 8.1 (s, OH, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, ДМСО d6): δ: 26.1; 28.7; 30.6; 31.7; 49.9; 55.8; 105.6; 114.4; 124.9; 134.1:134.4; 147.4; 162.6; 196.0.

MC (ИЭР+): 427,2 [M+H]+

Пример 4:

9-(3,4-Дигидроксифенил)-3,6-дифенил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.64 (m, 4H); 2.83 (m, 4H); 3.35 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.81 (s, 1H); 6.38-7.04 (m, 3H); 7.3 (m, 10Н).

MC (APCI+): 479,1 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,38

Пример 5:

9-(3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 1.37 (s, 18H); 2.20 (dd, 4H); 2.45 (dd, 4H); 4.67 (s, 1H); 4.98 (d, 1H); 7.02 (s, 2H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 26.9; 29.4; 30.3; 31.0; 32.2; 34.1; 40.9; 50.7; 116.2; 124.8; 134.8; 134.9; 152.0; 162.0; 196.3.

MC (ИЭР+): 479,3 [M+H]+

Rf (гептан/EtOAc; 7/3): 0,26

Пример 6:

9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,6-дифенил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.66 (m, 4H); 2.87 (m, 4H); 3.30 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 4.81 (s, 1H); 5.57 (s, 1H); 6.43-6.83 (m, 3H); 7.09-7.36 (m, 10H).

MC (ИЭР+): 515,0 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,51

Пример 7:

(9Z,12Z)-2-Метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилоктадека-9,12-диеноат

К раствору 0,99 г ксантендиона (пример 1) (2,5 ммоль) в 12,5 мл безводного ДХМ (дихлорметана) в атмосфере N2 добавляют 417 мкл триэтиламина (3 ммоль). Смесь охлаждают до 0°C с помощью ледяной бани, затем добавляют по каплям 0,88 мл хлорангидрида линолевой кислоты. После 5 минут перемешивания при 0°C ледяную баню удаляют, и реакцию продолжают при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь экстрагируют дистиллированной водой и промывают насыщенным раствором NaCl, после чего высушивают органическую фазу MgSO4, который затем фильтруют. Раствор выпаривают до сухости с получением желтого масла, и проводят хроматографию Combiflash. Используют градиент от 95:5 до 50:50 в гептане/этилацетате. Чистую фракцию выделяют и выпаривают.

Твердое вещество высушивают в печи в течение по меньшей мере 30 минут при 50 мбар с целью получения 1,26 г бежевого продукта при выходе 76,5%.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.88 (t, 3H); 1.01 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 1.30 (m, 14H); 1.72 (m, 2H); 2.05 (m, 4H); 2.17 (m, 4H); 2.45 (s, 4H); 2.53 (m, 2H); 2.77 (t, 2H); 3.81 (s, 3H); 4.76 (s, 1H); 5.30 (m, 4H); 6.70 (dd, 1H); 6.74 (d, 1H); 7.04 (d, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 14.03; 22.51; 24.94; 25.56; 27.14; 27.35; 28.94; 29.09; 29.13; 29.17; 29.28; 29.55; 31.35; 31.45; 31.97; 32.15; 32.30; 33.96; 40.81; 50.66; 55.78; 76.68; 77.00; 77.32.

MC (ИЭР+): 659,4 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 2/1): 0,52

Пример 8:

2-Метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенилпальмитат

Такой же протокол, как для примера 7, с пальмитоилхлоридом.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.89 (t, 3H); 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 1.31 (m, 22H); 1.39 (m, 2H); 1.72 (m, 4H); 2.22 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 4.66 (s, 1H); 6.69 (dd, 1H); 6.84 (d, 1H); 7.04 (d, 1H).

MC (ИЭР+): 652,5 [M+NH4]+

Rf (гептан/EtOAc; 1/1): 0,54

Пример 9:

9-(4-Гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.46 (s, 4H); 4.66 (s, 1H); 5.83 (s, 1H); 6.54 (d, 2H); 7.07 (d, 2H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.33; 29.09; 30.89; 32.21; 40.79; 50.70; 115.22; 115.82; 129.26; 135.41; 154.74; 162.43; 197.28.

MC (ИЭР+): 367,2 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,58

Пример 10:

9-(4-Гидрокси-3,5-диметилфенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 2.05 (s, 6H); 2.20 (s, 4H); 2.46 (s, 4H); 4.60 (s, 1H); 5.00 (s, 1H); 6.83 (s, 2H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 15.95; 27.31; 29.15; 30.85; 32.19; 40.82; 50.77; 115.90; 122.56; 128.43; 135.49; 150.79; 161.96; 196.72.

MC (ИЭР+): 395,2 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,64

Пример 11:

9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.00 (m, 4H); 2.33 (m, 4H); 2.60 (m, 4H); 3.87 (s, 3H); 4.73 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 6.53 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.07 (d, 1H).

MC (ИЭР+): 358.2 [M+NH4]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,39

Пример 12:

9-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-3,6-диизопропил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.92 (m, 12H); 1.60 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 2.10 (m, 2H); 2.30 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.70 (s, 1H); 5.62 (s, 1H); 6.51 (m, 1H); 6.72 (m, 1H); 7.07 (m, 1H).

MC (ИЭР+): 425,2 [M+H]+

Rf (циклогексан /EtOAc; 1/1): 0,65

Пример 13:

3,6-Бис(4-фторфенил)-9-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.30 (m, 4H); 2.78 (m, 4H); 3.00 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.54 (s, 1H); 3.84 (m, 3H); 5.50 (s, 1H); 6.40 (m, 1H); 6.68 (m, 1H); 6.90 (m, 1H); 7.08 (m, 4H); 7.25 (m, 4H).

MC (ИЭР+): 547,2 [M+NH4]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1 /1): 0,50

Пример 14:

3,6-Бис(3,4-диметоксифенил)-9-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.65 (m, 4H); 2.87 (m, 4H); 3.31 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 3.85 (m, 15H); 4.80 (m, 1H); 5.53 (s, 1H); 6.50 (m, 1H); 6.70 (m, 6H); 7.10 (m, 1H); 7.30 (m, 1H).

MC (ИЭР+): 630,3 [M+NH4]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,42

Пример 15:

9-(3-Этокси-4-гидроксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 1.40 (t, 3H); 2.20 (m, 4H); 2.46 (s, 4H); 4.13 (s, 2H); 4.64 (s, 1H); 5.56 (s, 1H); 6.56 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.98 (d, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 14.79; 27.21; 29.22; 31.21; 32.11; 40.76; 50.69; 64.22; 113.05; 113.78; 115.71; 119.82; 136.26; 144.02; 145.07; 162.00; 196.52.

MC (ИЭР+) 4,112 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,50

Пример 16:

9-(3-Хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.47 (s, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.64 (s, 1 H); 5.73 (s, 1 H); 6.61 (d, 1 H); 6.97 (d, 1 H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.34; 29.18; 31.33; 32.20; 40.80; 50.71; 56.29; 111.18; 115.21; 118.82; 120.41; 136.59; 140.44; 146.72; 162.37; 196.55.

МС (ИЭР+): 431,1 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,48

Пример 17:

9-(3-Бром-4-гидрокси-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.47 (s, 4H); 3.90 (s, 3H); 4.64 (s, 1H); 5.80 (s, 1H); 6.74 (d, 1H); 7.01 (d, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.31; 29.17; 31.25; 32.19; 40.78; 50.69; 56.26; 107.57; 111.84; 115.19; 123.17; 137.19; 141.50; 146.50; 162.36; 196.55.

MC (ИЭР+): 475,0 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,37

Пример 18:

9-(4-Гидрокси-3-йод-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.20 (m, 4H); 2.47 (s, 4H); 3.89 (s, ЗН); 4.61 (s, 1 H); 6.00 (s, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.04 (d, 1 H).

13C ЯМР 100 МГц, CDCl3): δ: 27.25; 29.19; 31.03; 32.18; 40.76; 50.67; 56.15; 80.60; 112.78; 115.20; 128.93; 138.05; 144.07; 145.35; 162.30; 196.54.

MC (ИЭР+): 523,1 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1 /1): 0,47

Пример 19:

9-(3,4-Дигидрокси-5-метоксифенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.00 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.17 (m, 4H); 2.45 (s, 4H); 3.85 (s, 3H); 4.64 (s, 1H); 5.47 (s, 2H); 6.31 (d, 1H); 6.65 (d, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 27.40; 29.06; 31.33; 32.10; 40.73; 50.66; 55.97; 104.89; 107.54; 115.55; 131.04; 135.94; 143.68; 146.35; 162.23; 196.84.

MC (ИЭР+): 413,2 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,66

Пример 20:

(3R,4S,5S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат

Продукт получен согласно общему методу А из гликозилированного ванилина, синтез которого описан в литературе (Chemical and pharmaceutical bulletin, 51 (11), 1268-1272; 2003).

Продукт получают после очистки на силикагеле в форме белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.97 (s, 3H); 1.02 (s, 3H); 1.10 (s, 3H); 1.11 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.21 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.71 (m, 1H); 3.81 (s, 3H); 4.11 (dd, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.69 (s, 1H); 4.88 (d, 1H); 5.13 (dd, 1H); 5.24 (m, 2H); 6.64 (dd, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.99 (d, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 20.56; 20.61; 20.68; 26.85; 27.13; 27.30; 29.25; 31.47; 32.12; 32.15; 40.79; 50.67; 50.70; 55.94; 61.86; 68.40; 71.14; 71.69; 72.60; 100.69; 113.85; 115.33; 115.54; 119.74; 120.05; 140.99; 144.29; 150.09; 162.13; 162.46; 169.38; 169.39; 170.23; 170.61; 196.42; 196.64.

MC (APCI+): 727,2 [M+H]+

Пример 21:

9-(3-Метокси-4-((3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

Раствор примера 20 в безводном метаноле обрабатывают раствором метилата натрия согласно методу, описанному в приведенной ниже ссылке. Затем продукт получают в форме белого твердого вещества (European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2549-2556).

1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ: 1.00 (s, 6H); 1.12 (s, 6H); 2.17 (d, 2H); 2.33 (d, 2H); 2.58 (2d, 4H); 3.36 (m, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.87 (s, 3H); 4.60 (s, 1H); 4.82(d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.03 (d, 1H).

MC (ИЭР+): 581,1 [M+Na]+

Пример 22:

(3S,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат

Продукт получен в соответствии с методом, описанным для примера 20, из галактозилированного ванилина, синтез которого описан в литературе (European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (2008) 166-173).

Продукт получают после очистки на силикагеле в форме белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.97 (s, 3H); 1.02 (s, 3H); 1.10(s,3H); 1.11 (s, 3H); 2.00 (s, 3H); 2.02 (s, ЗН); 2.07 (s, ЗН); 2.15 (s, 3H); 2.21 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.81 (m, 1H); 3.92 (t, 1H); 4.12 (m, 1H); 4.69 (s, 1H); 4.83 (d, 1H); 5.06 (dd, 1H); 5.43 (m, 2H); 6.63 (dd, 1H);6.92(d, 1H); 6.99(d, 1H).

MC (APCI+): 727,4 [M+H]+, 744,4 [M+NH4].

Пример 23:

9-(3-Метокси-4-((2S,3S,4S,5R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

Раствор примера 22 в безводном метаноле обрабатывают раствором метилата натрия согласно методу, описанному в приведенной ниже ссылке. Затем продукт получают в форме белого твердого вещества (European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (2008) 2549-2556).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.92 (s, 6H); 1.15 (s, 6H); 2.09 (dd, 2H); 2.11 (dd, 2H); 2.54 (m, 4H); 3.57 (m, 3H); 3.68 (s, 3H); 4.47 (m, 2H); 4.62 (t, 1H); 4.80 (dd, 2H); 4.98 (d, 1H); 6.63 (dd, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.91 (d, 1H).

Пример 24:

(3R,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат

Продукт получен согласно общему методу из глюкозилированного ванилина, синтез которого описан в литературе (Chemical and pharmaceutical bulletin, 51(11), 1268-1272:2003).

Продукт получают после очистки на силикагеле в форме белого твердого вещества.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.98 (s, 6H); 1.10 (s, 6H); 2.02 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.20 (m, 4H); 2.45 (m, 4H); 3.81 (m, 1H); 4.13 (dd, 1H); 4.28 (dd, 1H); 4.70 (s, 1H); 5.01 (d, 1H); 5.14 (dd, 1H); 5.24 (m, 2H); 6.83 (d, 2H); 7.21 (d, 2H).

MC (ИЭР+): 697,3 [M+H]+; 714,3 [M+NH4]+.

Пример 25:

3,3,6,6-Тетраметил-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)фенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1H-ксантен-1,8(2H)-дион

Раствор примера 24 в безводном метаноле обрабатывают раствором метилата натрия согласно методу, описанному в приведенной ниже ссылке. Затем продукт получают в форме белого твердого вещества (European Journal of Medicinal Chemistry, 43 (2008) 2549-2556).

1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ: 0.88 (s, 6H); 1.0 (s, 6H); 2.20 (d, 2H); 2.42 (d, 2H); 2.52 (2d, 4H); 3.20 (m, 2H); 3.28 (m, 4H); 3.57 (dd, 1H); 3.76 (d, 1H); 4.49 (s, 1H); 4.73 (d, 1H); 6.84 (d, 2H); 7.06 (d, 1H).

13C ЯМР (75 МГц, CD3OD): δ: 27.7; 27.8; 29.8; 29.9; 32.7; 33.6; 41.8; 51.9; 62.9; 71.7; 75.3; 78.3; 78.4; 102.7; 117.0; 117.6; 130.9; 140.0; 158.0; 165.4; 199.7.

MC (ИЭР+): 529,3 [M+H]+; 546,3 [M+NH4]+; 551,2 [M+Na]+.

Пример 26:

4-(1,8-Диоксо-3.6-дифенил-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)-1,2-фенилендиацетат

Получен из 3,4-диацетоксибензальдегида.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.27 (s, 6H); 2.30 (m, 4H); 2.83 (m, 4H); 3.4 (m, 1H);3.5(m, 1H); 4.93 (s, 1H); 7.04 (m, 3H); 7.3 (m, 1H).

MC (ИЭР+): 563,2 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 1/1): 0,40

Пример 27:

4-(3,3,6,6-Тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1H-ксантен-9-ил)-1,2-фенилендиацетат

Получен из 3,4-диацетоксибензальдегида.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.99 (s, 6H); 1.09 (s, 6H); 1.88 (s, 3H); 2.22 (m, 4H); 2. 46 (s, 4H); 4.77 (s, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.22 (d, 1H).

13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 20.62; 27.46; 29.04; 31.08; 32.17; 40.77; 50.59; 115.03; 122.62; 122.88; 126.55; 140.34; 141.61; 142.58; 162.50; 167.91; 168.16; 196.50.

МС(ИЭР+): 467,1 [M+H]+

Rf (циклогексан/EtOAc; 3/7): 0,38

2) Экспериментальный протокол теста

А) Тест количественного анализа меланина в клетках B16-F10:

Принцип:

Данный тест включает тест на измерение синтеза меланина с помощью колориметрического анализа на клеточной линии меланомы мыши: линии B16-F10. Данный тест дает возможность оценить депигментирующую эффективность активных ингредиентов.

Клетки B16-F10 культивируют в 96-луночных планшетах в среде DMEM (среде Игла, модифицированной Дульбекко) с добавлением ФСТ (фетальной сыворотки теленка) и инкубируют 24 часа при 37°C, 5% CO2. Затем клетки стимулируют 0,1 мкМ α-МСГ (меланоцит-стимулирующего гормона) (для стимуляции синтеза меланина, наблюдаемая стимуляция составляет примерно 150%) и обрабатывают в течение 72 часов тестируемыми активными ингредиентами. Каждую концентрацию активного ингредиента тестируют по меньшей мере в трех повторах. Затем анализируют суммарный меланин, а затем внутриклеточный меланин, растворенный в буфере для лизиса, путем считывания поглощения при 405 нм. Суммарные белки анализируют в лизате, и результаты выражают в мг меланина/мг белков. Процент активности вычисляют, как описано ниже:

Отрицательное значение указывает на ингибирование, тогда как положительное значение указывает на индукцию синтеза меланина.

- Общие условия эксперимента:

- Оборудование:

- CO2 инкубатор клеток (Heraeus), Oven, Centrifuge (Heraeus), вытяжной шкаф с ламинарным потоком воздуха, 96-луночные планшеты с прозрачным дном

- Falcon, стерильные наконечники - Treff Lab, Polylabo, Mithras LB940 (Berthold Technologies) - 154/MIPA/003

- Биологическое оборудование:

- Клеточная линия B16-F10 между P10 и P20 (меланоциты мыши) (ATCC, CRL-6475)

- Реагенты

- DMEM без фенолового красного (gibcobrl, 31053-028), 200 мМ добавки Glutamax-l (GIBCOBRL, 35050-038), D-ФСБ (фосфатно-солевой буфер) (GIBCOBRL, 14190-094), фетальная сыворотка теленка (Invitrogen, 10270-098), Трипсин-ЭДТА (GIBCOBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), ДМСО (Sigma, 471267-1 L), Nle, Phe - меланоцит-стимулирующий гормон (Sigma, M-8764), меланин (Sigma, M-0418), BCA-COPPER (SIGMA, B9643 и C2284), БСА (бычий сывороточный альбумин) (SIGMA, P0914);

В) Тест для исследования антиоксидантной способности с помощью хемилюминесценции (Photochem Analytik Jena)

- Принцип:

Данный тест используют для определения антиоксидантной способности молекул. Он представляет собой метод, с помощью которого образуют свободные радикалы посредством фотохимического сигнала. Интенсивность окисления в 1000 раз выше, чем полученная в нормальных условиях.

Определение осуществляют с помощью хемилюминесценции. Оно дает возможность оценки водорастворимых и жирорастворимых антиоксидантных молекул или экстрактов.

Результаты выражают соответственно в эквивалентном количестве витамина С или тролокса (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты). Чувствительность составляет порядка наномоля.

Антиоксидантная активность, исследуемая в данном тесте, представляет собой способность специфично улавливать анионы супероксида путем хемилюминесценции.

Количественные результаты выражают в эквиваленте тролокса (стандарта), то есть в "мкг продукта на 1 мкг тролокса". Это означает, что количество x образца требуется для получения активности, эквивалентной активности, определенной на 1 мкг стандарта. Это количество представляет собой антиоксидантную эффективность относительно стандарта, которую можно определить независимо от тестируемой концентрации.

- Образование окисленных свободных радикалов:

Супероксидный радикал: O 2 образуется в результате фотохимической реакции:

L + h v ( U V ) + O 2 L * O 2 L + + O 2

L*: люминоп в возбужденном состоянии

L + : радикал люминола

- Обнаружение сигнала:

Часть супероксидных анионов гасится антиоксидантами. Оставшиеся свободные радикалы количественно определяют с помощью хемилюминесценции.

L + + O 2 N 1 + A P * 2 A P 2 + h v (люминесценция)

AP*2-: аминофталат в возбужденном состоянии

Название Условия Фотосенсибилизация Антиоксидант Чистый контроль Образуется 100% O 2 + - Стандарты Диапазон стандарта: от 1 до 3 нмоль + Витамин C или тролокс Тест Образуется + / O 2 + Тестируемая молекула x

3) Экспериментальные результаты теста

A) Тест количественного определения меланина в клетках B16-F10:

Результаты приведены в кратком изложении в таблице 1 ниже.

- Интерпретация результатов:

IC50 представляет собой концентрацию, для которой наблюдают 50% ингибирование синтеза меланина.

Можно наблюдать, что большинство тестируемых соединений обладает хорошей способностью к ингибированию синтеза меланина. Соединения согласно изобретению обладают хорошей депигментирующей активностью.

B) Тест на исследование антиоксидантной способности с помощью хемилюминесценции (Photochem Analytik Jena)

Результаты также приведены в кратком изложении в таблице 1 ниже.

Большинство соединений обладает хорошей антиоксидантной активностью. Шкала интерпретации результатов приведена ниже:

Продукты мкг образца на 1 мкг тролокса Активность Витамин С От 0,1 до 3,0 Очень хорошая ВНТ От 3,01 до 50 Хорошая Цистеин От 50,1 до 1000 Средняя Альбумин >1000 Низкая Липоевая кислота Отрицательная Нет

Большинство соединений имеет результаты, сравнимые с витамином С. Все соединения показывают результаты ниже 1000 мкг тролокса (где результат 74 мкг является самым низким результатом, полученным для примера 30); таким образом, все они обладают полезной антиоксидантной активностью.

Данная антиоксидантная активность соединений, которые являются объектом настоящего изобретения, осуществляемая посредством улавливания свободных радикалов, также дает возможность предложить их применение при лечении и/или предупреждении воспалений кожи ("Free radicals in inflammation:

second messengers and mediators of tissue destruction", V.R. Winrow et al. http://bmb.oxfordiournals.org/cgi/content/abstract/49/3/506).

Таблица 1 Результаты экспериментальных тестов Пример Структура Результаты активности B-I6-F10 IC50 мкг образца на 1 мкг тролокса

Пример 1 50 мкМ 2,1 Пример 2 20 мкМ 0,03 Пример 3 45 мкМ 0,72 Пример 4 7 мкМ 0,001 Пример 5 2 мкМ 50 Пример 6 6 мкМ 2,46

Пример 7 - 19,7 Пример 8 - - Пример 9 37 мкМ 7,39 Пример 10 - 4,10 Пример 11 - 1,07

Пример 12 16 мкМ 1,64 Пример 13 - 2,52 Пример 14 - 2,27 Пример 15 19 мкМ 1,79 Пример 16 -31% до 20 мкМ 5,20 Пример 17 - 5,18 Пример 18 - 4,66

Пример 19 -22% до 10 мкМ 0,02 Пример 20 - - Пример 21 69 мкМ - Пример 26 -28% до 20 мкМ - Пример 27 - 0,096

С) Тестирование реконструированных эпидермисов для исследования депигментрирующей активности

Соединения примеров 8 и 21 были включены в концентрации 0,5% в в препарат Simplex в соответствии с примером композиции А. Использовали модели реконструированного эпидермиса Melanoderm В (Black) или Melanoderm A (Asian) (MatTek, USA). Выбранное стандартное соединение представляло собой койевую кислоту, титрованную до 2% в водном растворе. Культуральную среду меняли каждые сутки. Препараты наносят местным способом на эпидермис каждые двое суток. Для нанесения эпидермисы промывают ФСБ, а затем наносят тестируемый препарат.

Предварительное исследование на токсичность дало возможность определить, что доза нанесения для каждой обработки составляет 25 мкл.

Морфология и количество меланоцитов в ткани не модифицированы в результате нанесения препаратов.

Ткани наблюдали 3 независимых эксперта на сутки D3, D7, D10, D14 (Melanoderm B) или D6, D10, D14 и D21 (Melanoderm A).

Препарат Simplex композиция А:

Код Торговое название Количество г/100 г 1 Дистиллированная вода 65,55 2 Finsolv TN 10 3 Миритол 318 10 4 Жидкий вазелин 352 5 5 Арлацель 165 5 6 Пропиленгликоль 3 7 Сепиплюс 400 1,25 8 Активный ингредиент 0 9 2 Na ЭДТА 0,2

Результаты, наблюдаемые на модели Melanoderm В, приведены в таблице 2 ниже:

Таблица 2 Оценка эпидермиса (3 независимых наблюдателя) по сравнению с отрицательным контролем (вода) Препарат Наблюдения D3 D7 D10 D14 Отрицательный контроль (вода) 2% койевая кислота 2% водный раствор C(2/3) C(3/3) C(2/3) C(2/3) Контрольный препарат Simplex C(1/3) C(2/3) F(1/3) F(1/3) Пример 8 0,5% Simplex C(3/3) C(3/3) C(3/3) C(3/3) Пример 21 0,5% Simplex C(2/3) C(3/3) C(3/3) C(2/3) Dx: сутки дозирования или наблюдения C: цвет эпидермиса светлее (депигментирован) по сравнению с абсолютным контролем F: цвет эпидермиса темнее (пропигментирован) по сравнению с абсолютным контролем I: цвет эпидермиса идентичен абсолютному контролю (X/X): число наблюдений для наблюдаемого эффекта

Окрашивание эпидермиса сравнивают с таковым для отрицательного контроля (вода). Контрольный препарат Simplex не проявляет какого-либо макроскопического депигментирующего эффекта (за исключением D7): данный препарат, таким образом, не обладает каким-либо специфичным эффектом по отношению к отрицательному контролю. С другой стороны, препараты, содержащие соединения в соответствии с примером 8 или примером 21, проявляют макроскопический депигментирующий эффект на D3, D7, D10 и D14 на модели эпидермиса Melanoderm В (Black). Эти результаты действительно показывают специфичный депигментирующий эффект для включенных в препарат примеров 8 и 21.

Результаты, наблюдаемые на модели Melanorderm А, записаны в таблице 3 ниже:

Таблица 3 Оценка эпидермиса (3 независимых наблюдателя) по сравнению с контрольным препаратом Simplex Препарат/Носитель Наблюдения D6 D10 D14 D21 Пример 8 0,5% Simplex C(3/3) C(3/3) C(2/3) C(3/3) Койевая кислота 2% водный раствор C(3/3) C(3/3) C(3/3) C(3/3) Dx: сутки дозирования или наблюдения С: цвет эпидермиса светлее (депигментирован) по сравнению с соответствующим контролем F: цвет эпидермиса темнее (пропигментирован) по сравнению с соответствующим контролем I: цвет эпидермиса идентичен абсолютному контролю (X/X): число наблюдений для наблюдаемого эффекта

Препарат, содержащий пример 8, также тестировали в модели Melanoderm A (Asian). Окрашивание эпидермиса сравнивают с таковым для контрольного препарата Simplex. Препарат, содержащий пример 8, проявляет макроскопический депигментирующий эффект на D6, D10, D14, D21. Количественный анализ меланина, проведенный в соответствии с методом, описанным авторами S. Bessous-Touya (J. Invest. Dermatol. 111: 1103-1109 (1998)), проявляет снижение 4,1 мкг меланина по отношению к эпидермисам, обработанным контрольным препаратом Simplex.

4) Композиции

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической или косметической композиции, характеризующейся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы (I'):

В котором радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, идентичные приведенным выше, но в котором R4 может представлять собой дополнительно атом водорода или ацетильный радикал, в сочетании с фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом.

Фармацевтическая или косметическая композиция согласно изобретению характеризуется тем, что количество соединения общей формулы (I') варьирует от 0,01% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,1% до 5 масс.% по отношению к суммарной массе композиции.

Фармацевтическая или косметическая композиция, содержащая соединение общей формулы (I') согласно изобретению, характеризуется тем, что она предназначена для депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, лечения и/или предупреждения старения кожи или лечения и/или предупреждения воспаления кожи.

Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать общепринятые косметические адъюванты, в частности, выбранные из жирных фаз, органических растворителей, загустителей, смягчающих средств, замутнителей, стабилизаторов, смягчителей, пеногасителей, гидратирующих агентов, ароматических веществ, увлажнителей, гелеобразующих агентов, консервантов, таких как парабены, полимеров, наполнителей, компонентов с отшелушивающим действием, бактерицидных средств, поглотителей запаха, подщелачивающих или подкисляющих агентов, сурфактантов, регуляторов pH, ингибиторов свободных радикалов, антиоксидантов, витаминов E и C, α-гидроксикислот или термальной воды, такой как термальная вода Avène, или любой другой ингредиент, обычно используемый в косметике, в частности, для получения композиций данного типа.

Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать жирную фазу. Жирная фаза может состоять из масла или воска, либо их смесей, а также содержать жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот. Масла могут быть выбраны из животных, растительных, минеральных или синтетических масел и, в частности, из вазелинового масла, парафинового масла, силиконовых масел, летучих или нелетучих, таких как диметикон; изопарафинов, полиолефинов, фторированных и перфорированных масел. Воски могут быть аналогично выбраны из животных, ископаемых, растительных или синтетических восков, таких как пчелиные воски, канделильские воски, карнаубские воски, масло карите, нефтяной воск (или микрокристаллический воск), парафин и их смеси.

Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать полиол, смешиваемый с водой при температуре окружающей среды (примерно 25°C), в частности, выбранный из полиолов, имеющих, в частности, от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно имеющих от 2 до 10 атомов углерода, и преимущественно имеющих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин;

производных гликоля, таких как пропиленгликоль, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, диэтиленгликоль; простых эфиров гликоля, таких как C1-C4 алкиловые эфиры моно-, ди- или трипропиленгликоля, C1-C4 алкиловые эфиры моно-, ди- или триэтиленгликоля; и их смесей.

Композиция согласно изобретению может также содержать загустители или агенты, модифицирующие реологические свойства, такие как, например, неионные этоксилированные гидрофобно модифицированные уретаны, поликарбоксикислотные загустители, такие как сополимеры акрилатов/стеарет-20 метакрилат, карбомеры, сополимеры акрилата и их смеси.

Композиция согласно изобретению может также содержать кислоты и основания, дающие возможность регулировать диапазон pH композиции.

Основания могут быть неорганическими (гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак и т.д.) или органическими, такими как моно-, ди- или триэтаноламин, аминометилпропандиол, N-метилглюкамин, основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин, и их смеси.

Композиция согласно изобретению может также содержать кондиционирующие агенты для кожи. Примеры кондиционирующих агентов для кожи включают, но не ограничены ими, эмульгирующие агенты, анионные, катионные и неионные эмульгаторы, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, стеарат натрия, сложный эфир сорбитана; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные жирные спирты, такие как тридецет-9 и ПЭГ-5 этилгексаноат; стеариновую кислоту; любой другой эмульгатор и кондиционирующий агент, известный специалистам в данной области техники; и их смеси.

Композиция согласно изобретению может, кроме того, содержать другие активные ингредиенты, приводящие к дополняющему эффекту.

Композиция согласно изобретению может находиться в любой форме, пригодной для местного введения, в частности на кожу и/или волосы на голове. В частности, она может находиться в форме эмульсий, полученных путем диспергирования масляной фазы в водной фазе, например, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, либо множественной эмульсии, либо в форме геля, либо в форме впрыскиваемого наполнителя или жидкого, пастообразного или твердого безводного продукта, либо в форме дисперсии в присутствии сферул. Композиция согласно изобретению может также быть менее текучей и находиться в форме белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты, маски, пудры, твердого карандаша или, если целесообразно, аэрозоля, пенки или спрея.

Пример композиции:

Ингредиенты (торговые названия) Значение МНКИ (Международной номенклатуры косметических ингредиентов) Процентное содержание по массе Функция Дистиллированная Вода QS 100%

вода Гидролит 5 Пентиленгликоль 3 Увлажнитель, консервант ЭДТА,2Na Динатриевая соль ЭДТА 0,1 Комплексообразующий агент Microcare PM4 Феноксиэтанол-парабен 0,8 Консерванты PCL водорастворимый Тридецет-9 и ПЭГ-5 Этилгексаноат 1,5 Водный смягчитель II. ПемуленТРМ Сшитый полимер акрилатов/С10-30 ал кила 0,5 Гелеобразующий агент, стабилизирующий агент III. Стеарин ТР Стеариновая кислота 2 Эмульгатор, фактор консистенции Жидкий PCL Цетеарилэтилгексаноат и изопропилмиристат 3 Смягчитель DC200 Диметикон 0,3 Смягчитель Миритол 318 Триглицериды каприновой или каприловой кислоты 3 Смягчитель Примол 352 Жидкий вазелин 2 Смягчитель IV. Депигментирующий активный ингредиент: Соединение общей формулы (I') Активный ингредиент V. Гидроксид натрия NaOH 0,08 Регулятор рН

В такой композиции процентное содержание активного ингредиента может варьировать от 0,01% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,1% до 5 масс.% по отношению к суммарной массе композиции.

Похожие патенты RU2598374C2

название год авторы номер документа
КОМПОЗИЦИИ, СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛЦИКЛОАЛКИЛМЕТИЛАМИНА 2012
  • Бхат Лаксминараян
  • Эдией Куаку
  • Бхат Сима Рани
RU2642074C2
ИНГИБИТОРЫ АРГИНАЗЫ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ 2011
  • Ван Зандт Майкл
  • Голебиовски Адам
  • Цзи Минь Коо
  • Уайтхауз Даррен
  • Райдер Тодд
  • Беккет Пол
RU2586219C2
СЕРОСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ РЕЗОРЦИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И КОСМЕТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2010
  • Пойни Стефан
RU2539589C2
МОДУЛЯТОРЫ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИНЛИПАЗЫ 2019
  • Чэнь, Ган
  • Хуан, Чаофэн
  • Лафортеза, Брайан Нго
  • Равула, Сучитра
  • Чжан, Вэй
  • Эмерикс, Майкл К.
RU2797323C2
БИФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ 1998
  • Бернардон Жан-Мишель
  • Недонсель Филипп
RU2193552C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2013
  • Кунтц Кевин Уэйн
  • Кэмпбелл Джон Эммерсон
  • Секи Масаси
  • Сиротори Сюдзи
  • Итано Ватару
  • Чжэн Ваньцзюнь
RU2658919C2
НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТИ 2019
  • Парк, Ки Чеонг
  • Чеонг, Дзае Хо
  • Ким, Сеок Мо
  • Юн, Йео Дзин
  • Ким, Биеонг Мо
RU2781282C1
Макрогетероциклические нуклеозидные производные и их аналоги, получение и применение 2017
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Иващенко Андрей Александрович
  • Савчук Николай Филиппович
  • Митькин Олег Дмитриевич
  • Иващенко Алёна Александровна
RU2731385C1
КОМПОЗИЦИИ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БРОМОДОМЕНА ВЕТ 2014
  • Баир Кеннет В.
  • Хербертз Торстен
  • Кауффман Госс Страйкер
  • Кайзер-Брикер Кэтрин Дж.
  • Люке Джордж П.
  • Мартин Мэттью В.
  • Миллан Дэвид С.
  • Шиллер Шон Е. Р.
  • Тэлбот Адам С.
RU2727169C2
ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНА, МЕТОД ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ 2019
  • Чжао, Баовэй
  • Сюнь, Голян
  • Чжао, Юань
  • Фэн, Тао
  • Юй, Хунпин
  • Чэнь, Чжуй
  • Сюй, Яочан
RU2804127C2

Реферат патента 2016 года ПРОИЗВОДНЫЕ КСАНТЕНДИОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПИГМЕНТАЦИИ И СТАРЕНИЯ КОЖИ

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I), в котором: R1 и R2 представляют собой: OH, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, C1-C6 алкокси радикал или атом галогена; R4 представляет собой: COR5, пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован; R5 представляет собой: C10-C24 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4; R6 и R7 представляют собой: -одновременно атом водорода или метильный радикал, либо, когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более C1-C3 алкокси радикалами или одним или более атомами галогена, к его фармацевтически или косметически приемлемым солям и способам его получения. Изобретение также относится к применению соединения формулы I в качестве лекарственного или косметического активного ингредиента для депигментации кожи и/или волос, для лечения или предупреждения старения кожи или ее воспаления, а также к фармацевтическим или косметическим композициям на его основе. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 27 пр.

Формула изобретения RU 2 598 374 C2

1. Соединение общей формулы (I):

в котором:
R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо: ОН, атом водорода, C1-C6 алкильный радикал, С16 алкокси радикал или атом галогена;
R4 представляет собой: COR5, пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован;
R5 представляет собой: С1024 алкильный радикал или C12-C24 алкенильный радикал, содержащий по меньшей мере одну ненасыщенную связь, преимущественно от 1 до 6 и предпочтительно от 1 до 4;
R6 и R7 представляют собой:
- одновременно атом водорода или метильный радикал,
либо,
- когда R6 представляет собой атом водорода, R7 представляет собой C1-C6 алкильный радикал или фенил, замещенный или не замещенный одним или более С13 алкокси радикалами или одним или более атомами галогена,
и фармацевтически или косметически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R1 и R2 представляют собой одновременно или независимо атом водорода или С16 алкокси радикал.

3. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R4 представляет собой COR5, где R5 представляет собой С1418 алкильный радикал или C14-C18 алкенильный радикал, содержащий от 1 до 3 ненасыщенных связей.

4. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R6 и R7 представляют собой одновременно метильный радикал.

5. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что оно выбрано из одного из нижеследующих соединений:
-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенилпальмитата
-(9Z,12Z)-2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенилоктадека-9,12-диеноата
-(3R,4S,5S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
-9-(3-метокси-4-((3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диона
-(3S,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(2-метокси-4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
-9-(3-метокси-4-((2S,3S,4S,5R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,3,6,6-тетраметил-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диона
-(3R,4S,5S,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-(3,3,6,6-тетраметил-1,8-диоксо-2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-ксантен-9-ил)фенокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетата
-3,3,6,6-тетраметил-9-(4-((2S,3S,4S,5S)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)фенил)-3,4,5,6,7,9-гексагидро-1Н-ксантен-1,8(2Н)-диона.

6. Применение соединения общей формулы (I'):

в котором радикалы R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, идентичные приведенным в пп. 1-5, но в котором R4 может, кроме того, представлять собой атом водорода или ацетилированный радикал, и его косметически или фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства или в качестве косметически активного ингредиента.

7. Применение по п. 6, где R4 представляет собой атом водорода.

8. Применение по п. 6 для депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, для лечения и/или предупреждения старения кожи или для лечения и/или предупреждения воспаления кожи.

9. Фармацевтическая или косметическая композиция, обладающая антиоксидантной активностью, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы (I'), как определено в п. 6 или 7, в сочетании с фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом.

10. Фармацевтическая или косметическая композиция по п. 9, характеризующаяся тем, что количество соединения формулы (I') варьирует от 0,01% до 10 мас.% и предпочтительно от 0,1% до 5 мас.% по отношению к суммарной массе композиции.

11. Фармацевтическая или косметическая композиция по п. 9 для ее применения при депигментации кожи и/или волос на голове и/или волос на теле, при лечении и/или предупреждении старения кожи или при лечении и/или предупреждении воспаления кожи.

12. Способ синтеза соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что две молекулы 1,3-дикетона подвергают
взаимодействию с альдегидом в присутствии кислотных или основных катализаторов:

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в пп. 1-5.

13. Способ синтеза соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что фенол подвергают взаимодействию с активированной R5COCl карбоновой кислотой в присутствии основания:

где R1, R2, R3, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в пп. 1-5, и R4 представляет собой COR5.

14. Способ синтеза соединений общей формулы (I) по любому из пп. 1, 2 и 4, характеризующийся тем, что фенол подвергают взаимодействию с пиранозным радикалом, который может быть частично или полностью ацетилирован, в присутствии кислоты Льюиса (BF3, Et2O):

где R1, R2, R3, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в пп. 1-5, и R4 представляет собой пиранозный радикал, который может быть частично или полностью ацетилирован, после чего, если целесообразно, может следовать стадия омыления.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2016 года RU2598374C2

Hitendra N.Karande et al," An efficient synthesis of 1,8-dioxo-octahydxanthenes", ARKIVOC,2007,v.13,p.252-258
N.G.Kozlov et al, "Vanilline Alanoates in the Synthesis of Hexahydrobenzacridine and Octahydrohydroxanthene Derivatives",Russian J
General Chemistry, 2005,v.75,no.4,p.617-621
Двигатель внутреннего горения 1930
  • Бобовников Н.В.
SU30038A1
Способ получения сульфитцеллюлозных дубильных экстрактов 1932
  • Резник Л.Я.
SU37797A1
Устройство для моделирования многомерных диффузионных процессов 1973
  • Мороз Павел Александрович
  • Алещенко Борис Михайлович
  • Лившиц Александр Львович
SU459783A1
УСТРОЙСТВО ДЕРЖАТЕЛЯ ОБРАЗЦА ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ ТЕПЛОФИЗИЧЕСКИХ КОЭФФИЦИЕНТОВ 0
  • Э. И. Чумак, В. И. Чист Ков, В. И. Бельковский, О. Д. Канчеев
  • В. Н. Болотников
SU309289A1

RU 2 598 374 C2

Авторы

Пуани Стефан

Белобр Франсуаз

Даты

2016-09-27Публикация

2011-07-08Подача