КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА Российский патент 2016 года по МПК A61K8/21 A61K8/86 A61Q11/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фторид является одним из самых известных средств, использующихся для борьбы с кариесом зубов. Чтобы фторид был эффективен, он должен быть растворимым в составе и эффективно доставляться к поверхности эмали при разбавлении. Выбор ингредиентов состава играет ключевую роль в определении того, будет ли фторид эффективно доставляться к поверхности эмали при использовании. Поэтому критически важно выбрать подходящий тип и содержание входящих в состав инертных наполнителей, чтобы полностью обеспечить преимущества фторида, включенного в продукт.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения установили, что включение неионогенных блок-сополимеров (т.е. полоксамеров) по отдельности или в комбинации с умеренно растворимыми кислотами в содержащий фторид состав увеличивает биологическую доступность содержащегося в нем фторида и также увеличивает поступление фторида и реминерализацию поверхностей эмали при использовании этих составов.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к композиции для ухода за полостью рта, содержащей: источник фторид-ионов, эффективное количество сополимера поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид); и необязательно эффективное количество умеренно растворимой кислоты для увеличения доставки фторида.

Другие варианты осуществления относятся к способам увеличения доставки фторида к зубной эмали, включающим введение эффективного количества любой из композиций, описанных в настоящем изобретении, в полость рта нуждающегося в нем субъекта.

Другие варианты осуществления относятся к способам улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой, включающим введение в полость рта нуждающегося в нем субъекта композиций, описанных в настоящем изобретении.

Другие варианты осуществления относятся к применению композиций, описанных в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой.

В некоторых вариантах осуществления композиции характеризуются числом твердости по Виккерсу ("VHN"), которое коррелирует с приемлемой степенью реминерализации эмали.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Среда средства для ухода за зубами, такого как зубная паста или гель, должно быть нейтральной или близкой к нейтральной, чтобы состав сохранял стабильность перед использованием. Однако доставка фторида к зубной эмали увеличивается в более кислых средах. Неожиданно установлено, что добавление подходящего количества блок-сополимера к содержащей фторид композиции дает композицию, стабильную при хранении (поддержание среды, близкой к нейтральной), но снижает значение pH композиции при использовании в степени, достаточной для увеличения доставки фторид-ионов к зубной эмали. Такое увеличение доставки фторид-ионов к зубам приводит к реминерализации поверхностей эмали зубов.

При использовании в настоящем изобретении термин "увеличенная доставка" или "увеличение доставки" означает увеличение доступности или поступления ингредиента на целевой участок, например увеличение поступления фторида в зубную эмаль.

Авторы настоящего изобретения неожиданно установили, что присутствие некоторых количеств блок-сополимера и умеренно растворимой кислоты в содержащей фторид композиции дает композицию, которая: (1) стабильна во время упаковки и хранения; (2) характеризуется уменьшением значения pH при разбавлении водной жидкостью (например, во время чистки зубов щеткой); и тем самым обеспечивает увеличение доставки фторида к зубной эмали.

В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, перед использованием обладают значением pH, равным от примерно 5 до примерно 9. В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, перед использованием обладают значением pH, равным от примерно 6 до примерно 8. В других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, перед использованием обладают значением pH, равным от примерно 6,7 до примерно 7,3. В других вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, перед использованием обладают значением pH, равным от примерно 6,8 до примерно 7,2. В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, перед использованием обладают значением pH, равным примерно 7.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые являются однофазными композициями.

При типичном применении композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, такую как средство для ухода за зубами, разбавляют водной жидкостью, например водой или слюной, примерно до 3:1, где указаны отношения жидкость:композиция. В некоторых вариантах осуществления во время использования значение pH композиции уменьшается на величину, составляющую от примерно 0,6 до примерно 1,5 единиц pH. В некоторых вариантах осуществления во время использования значение pH композиции уменьшается на величину, составляющую от примерно 0,7 до примерно 1,4 единиц pH. В некоторых вариантах осуществления значение pH композиции уменьшается на величину, составляющую от примерно 0,8 до примерно 1,3 единиц pH. В некоторых вариантах осуществления во время использования значение pH композиции уменьшается на величину, составляющую от примерно 0,9 до примерно 1,2 единиц pH. В некоторых вариантах осуществления во время использования значение pH композиции уменьшается на величину, составляющую примерно 1 единицу pH.

В некоторых вариантах осуществления длительность применения составляет от примерно 15 с до примерно 180 с. В некоторых вариантах осуществления длительность применения составляет от примерно 30 с до примерно 120 с. В некоторых вариантах осуществления длительность применения составляет примерно 45 с. В некоторых вариантах осуществления длительность применения составляет примерно 60 с. В некоторых вариантах осуществления длительность применения составляет примерно 90 с. В некоторых вариантах осуществления длительность применения составляет примерно 120 с.

В некоторых вариантах осуществления поступление фторида в эмаль (EFU) определяют по методике, приведенной в публикации FDA Monograph #40. В некоторых вариантах осуществления EFU можно определить с помощью любых подходящих средств, известных специалистам в данной области техники.

В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат источник фторид-ионов и сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид), сополимер содержится в количестве, эффективном для обеспечения состава, стабильного при хранении, и доставки во время использования эффективного количества фторида. В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, эффективном для поддержания значения pH композиции в диапазоне от примерно 6,5 до примерно 7,5. В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, эффективном для уменьшения во время использования значения pH примерно на 1 единицу pH.

В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, эффективном для обеспечения поступления в эмаль фторида (например, EFU), составляющего не менее примерно 40% от теоретической концентрации фторида в начальном составе. В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, эффективном для обеспечения EFU не менее чем на 30% превышающего значение для подходящего контроля.

В некоторых вариантах осуществления сополимер выбран из группы, включающей: полоксамер 338, полоксамер 407, полоксамер, 237, полоксамер, 217, полоксамер 124, полоксамер 184, полоксамер 185 и комбинацию двух или более. В некоторых вариантах осуществления сополимером является полоксамер 338. В некоторых вариантах осуществления сополимером является полоксамер 407. В некоторых вариантах осуществления сополимером является полоксамер 188. В некоторых вариантах осуществления сополимером является полоксамер 124.

В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 10% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, составляющем от примерно 2,5% до примерно 5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, составляющем примерно 2,5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления сополимер содержится в количестве, составляющем 5% в расчете на полную массу композиции.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают эффективное количество умеренно растворимой кислоты. При использовании в настоящем изобретении термин "умеренно растворимая кислота" означает кислоту, обладающую растворимостью в воде, равной от примерно 0,1 г/100 мл до примерно 30 г/100 мл при 25^oC. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота обладает растворимостью в воде, равной от примерно 0,5 г/100 мл до примерно 15 г/100 мл при 25^oC.

В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимой кислотой является органическая умеренно растворимая кислота. В других вариантах осуществления умеренно растворимой кислотой является кислый фосфат. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимой кислотой является кислый пирофосфат натрия, натрийалюминийфосфат, монофосфат калия или их смесь. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота выбрана из группы, включающей: фумаровую кислоту, пропионовую кислоту, пентановую кислоту и комбинацию двух или более. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимой кислотой является фумаровая кислота.

В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,01 до менее примерно 0,5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,0125 до менее примерно 0,5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,05 до менее примерно 0,5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1 до менее примерно 0,5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,25 до менее примерно 0,5% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления умеренно растворимая кислота содержится в количестве, составляющем от примерно 0,05% в расчете на полную массу композиции.

В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов выбран из группы, включающей фторид олова(II), фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид амина (например, N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)-дигидрофторид), фторид аммония, фторид титана, гексафторсульфат и комбинацию двух или более.

В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов выбран из группы, включающей фторид натрия и монофторфосфат натрия. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов является фторид натрия. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, составляющем от примерно 0,01% до примерно 2% в расчете на полную массу композиции. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, составляющем от примерно 0,1% до примерно 0,2% в расчете на полную массу композиции.

В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, эффективном для обеспечения более примерно 1000 ч./млн фторид-иона. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, эффективном для обеспечения более примерно 2000 ч./млн фторид-иона. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, эффективном для обеспечения более 2250 ч./млн фторид-иона. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, эффективном для обеспечения более примерно 2500 ч./млн фторид-иона. В некоторых вариантах осуществления источник фторид-ионов содержится в количестве, эффективном для обеспечения более примерно 2750 ч./млн фторид-иона.

В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат источник ионов кальция. В некоторых вариантах осуществления источник ионов кальция выбран из группы, включающей: трикальцийфосфат, гидроксиапатит, дигидрат дикальцийфосфата, пирофосфат кальция, аморфный фосфат кальция и комбинацию двух или более. В некоторых вариантах осуществления источником ионов кальция является трикальцийфосфат.

В некоторых вариантах осуществления композиции содержат от примерно 0,01% до примерно 10 мас.% источника ионов кальция. В других вариантах осуществления композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 1 мас.% источника ионов кальция. В других вариантах осуществления композиция содержит от примерно 0,02% до примерно 0,2 мас.% источника ионов кальция. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит примерно 0,0775 мас.% источника ионов кальция.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают абразив. В некоторых вариантах осуществления абразив выбран из группы, включающей: бикарбонат натрия, фосфат кальция (например, дигидрат дикальцийфосфата), сульфат кальция, осажденный карбонат кальция, диоксид кремния (например, гидратированный диоксид кремния), оксид железа, оксид алюминия, оксид алюминия с покрытием, перлит и комбинацию двух или более. В некоторых вариантах осуществления композиции содержат от примерно 15% до примерно 70% в расчете на полную массу композиции.

В некоторых вариантах осуществления композиции содержат абразив, содержащий не менее примерно 5% фракции мелких частиц (d50<5 мкм).

Некоторые варианты осуществления относятся к композиции, содержащей анионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей: a. растворимые в воде соли моноглицеридов моносульфатов высших жирных кислот (например, натриевая соль моносульфированного моноглицерида жирных кислот гидрированного кокосового масла, такая как натриевая соль N-метил-N-кокоилтаурата, натриевая соль кокомоноглицеридсульфата); b. высшие алкилсульфаты, например лаурилсульфат натрия; c. высшие алкилсульфаты простых эфиров, например формулы CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, в которой m равно 6-16, например 10, n равно 1-6, например 2, 3 или 4, и X означает Na или K (например, лаурет-2-сульфат натрия (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)); d. высшие алкиларилсульфонаты (такие, как додецилбензолсульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия)); e. высшие алкилсульфоацетаты (такие, как лаурилсульфоацетат натрия (додецилсульфоацетат натрия), эфиры высших жирных кислот 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (сульфоацетамид N-2-этиллаурата калия) и лаурилсаркозинат натрия); f. и их смеси.

"Высший алкил" означает, например, C₆-C₃₀-алкил. В некоторых вариантах осуществления анионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей лаурилсульфат натрия и натриевую соль простого эфира лаурилсульфата.

В некоторых вариантах осуществления анионогенное поверхностно-активное вещество содержится в количестве, составляющем от примерно 0,3% до примерно 4,5% в расчете на массу композиции.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей катионогенное поверхностно-активное вещество, цвиттерионное поверхностно-активное вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество и комбинацию двух или более.

В некоторых вариантах осуществления композиции дополнительно содержат влагоудерживающее средство. В некоторых вариантах осуществления влагоудерживающее средство выбрано из группы, включающей глицерин, сорбит, ксилит и комбинацию двух или более. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ксилит.

В некоторых вариантах осуществления композиции в дополнение к блок-сополимеру поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) дополнительно содержат полимер. В некоторых вариантах осуществления дополнительный полимер выбран из группы, включающей полиэтиленгликоль, сополимер винилметилового эфира и малеиновой кислоты, полисахариды (например, производное целлюлозы, например карбоксиметилцеллюлоза, или полисахаридная камедь, например ксантановая камедь или каррагенан) и комбинацию двух или более.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают антибактериальное средство, выбранное из группы, включающей галогенированный дифениловый эфир (например, триклозан), производное магнолола, экстракт растения или эфирное масло (например, экстракт розмарина, экстракт чая, тимол, ментол, эвкалиптол, гераниол, карвакрол, цитраль, гинокитол, пирокатехин, метилсалицилат, эпигаллокатехингаллат, эпигаллокатехин, галловую кислоту, экстракт мисвака, экстракт облепихи крушиновидной), бисгуанидиновый антисептик (например, хлоргексидин, алексидин или октенидин), четвертичное аммониевое соединение (например, цетилпиридинийхлорид (CPC), бензалконийхлорид, тетрадецилпиридинийхлорид (TPC), N-тетрадецил-4-этилпиридинийхлорид (TDEPC)), фенольный антисептик, гексетидин, октенидин, сангвинарин, повидон йод, делмопинол, салифлор, ионы металлов (например, соли цинка, например цитрат цинка, соль олова(II), соль меди, соль железа), сангвинарин, прополис и оксигенирующий реагент (например, пероксид водорода, забуференный пероксиборат или пероксикарбонат натрия), фталевую кислоту или ее соль, моноперфталевую кислоту или ее соль или эфир, аскорбилстеарат, олеоилсаркозин, алкилсульфат, диоктилсульфосукцинат, салициланилид, домифенбромид, делмопинол, октапинол или другое производное пиперидина, препарат ницина, хлорит; и комбинацию двух или более.

В некоторых вариантах осуществления антибактериальное средство содержится в количестве, составляющем от примерно 0,01% до примерно 5% в расчете на полную массу композиции. В других вариантах осуществления антибактериальным средством является триклозан. В некоторых вариантах осуществления триклозан содержится в количестве, составляющем от 0,01 до 1% в расчете на полную массу композиции. Некоторые варианты осуществления относятся к композициям, в которых триклозан содержится в количестве, составляющем примерно 0,3% в расчете на полную массу композиции.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам: (i) уменьшения или подавления образования кариеса зубов, (ii) уменьшения, излечивания или подавления прекариозных поражений эмали, например, обнаруженной с помощью количественной индуцированной светом флуоресценции (QLF) или электрического исследования кариеса (ECM), (iii) уменьшения или подавления деминерализации и стимулирования реминерализации зубов, (iv) уменьшения или подавления гингивита, (v) очистки зубов и полости рта, (vi) уменьшения эрозии, (vii) отбеливания зубов; и/или (viii) стимулирования общего укрепления здоровья.

В некоторых вариантах осуществления композиция находится в форме зубной пасты.

Некоторые варианты осуществления дополнительно включают средство для предупреждения появления зубного камня. В некоторых вариантах осуществления средством для предупреждения появления зубного камня является полифосфат, например пирофосфат, триполифосфат или гексаметафосфат, например, в виде натриевой соли.

В некоторых вариантах осуществления композиции включают один или большее количество дополнительных абразивов, например абразивов на основе диоксида кремния, таких как осажденные диоксиды кремния, обладающие средним размером частиц, составляющим примерно до 20 мкм, таких как Zeodent 115^®, продающийся фирмой J. M. Huber. Другие подходящие абразивы также включают метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, прокаленный оксид алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие материалы, или их комбинации.

Абразивы на основе диоксида кремния, применимые в настоящем изобретении, а также другие абразивы обычно обладают средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 30 мкм, от примерно 5 до примерно 15 мкм. Абразивы на основе диоксида кремния могут состоять из осажденного диоксида кремния или силикагелей, таких как ксерогели диоксида кремния, описанные в патенте U.S. № 3538230, выданном Pader et al., и в патенте U.S. № 3862307, выданном Digiulio, которые оба включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Конкретные ксерогели диоксида кремния продаются под торговым названием Syloid^® фирмой W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Осадившийся диоксиды кремния включают продающиеся фирмой J. M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent^®, включая диоксид кремния с торговыми названиями Zeodent 115 и 119. Эти абразивы на основе диоксида кремния описаны в патенте U.S. № 4340583, выданном Wason, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.

В предпочтительных вариантах осуществления абразивные материалы содержат большую долю очень мелких частиц, например, обладающих значением d50<5 мкм, например мелких частиц диоксида кремния (SPS), обладающих значением d50, равным от примерно 3 до примерно 4 мкм, например, Sorbosil AC43® (Ineos). Такие мелкие частицы являются особенно подходящими для составов, предназначенных для уменьшения гиперчувствительности. Компонент - мелкие частицы может содержаться в комбинации со вторым, более крупным абразивом. В некоторых вариантах осуществления состав, например, содержит от примерно 3 до примерно 8% SPS и от примерно 25 до примерно 45% обычного абразива.

Абразивы из диоксида кремния, слабо поглощающие масло, особенно подходящие для практического использования настоящего изобретения, продаются под торговым названием Sylodent XWA^® фирмой Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA^®, гидрогель диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, обладающих содержанием воды, равным 29 мас.%, диаметром в среднем от примерно 7 до примерно 10 мкм и поглощением масла, составляющим менее примерно 70 мл/100 г диоксида кремния, является примером абразива из диоксида кремния, слабо поглощающего масло, применим для практического использования настоящего изобретения. Абразив содержится в композиции для ухода за полостью рта, предлагаемой в настоящем изобретении, в концентрации, равной от примерно 10 до примерно 60 мас.%, в другом варианте осуществления от примерно 20 до примерно 45 мас.% и в другом варианте осуществления от примерно 30 до примерно 50 мас.%.

Композиции для ухода за полостью рта, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут включать средство для увеличения количества пены, которая образуется при чистке полости рта щеткой. Иллюстративные примеры средств, которые увеличивают количество пены, включают, но не ограничиваются только ими, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, включая, но не ограничиваясь только ими, альгинатные полимеры. Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и толщину пены, образуемой компонентом-носителем для ухода за полостью рта, предлагаемым в настоящем изобретении. Полиоксиэтилен также общеизвестен под названием полиэтиленгликоль ("PEG") или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для настоящего изобретения, имеют молекулярную массу, равную от примерно 200000 до примерно 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса равна от примерно 600000 до примерно 2000000 и в другом варианте осуществления от примерно 800000 до примерно 1000000. Polyox^® является торговым названием высокомолекулярного полиоксиэтилена, выпускающегося фирмой Union Carbide.

Полиоксиэтилен может содержаться в количестве, составляющем от примерно 1% до примерно 90%, в одном варианте осуществления от примерно 5% до примерно 50% и в другом варианте осуществления от примерно 10% до примерно 20 мас.% в расчете на компонент-носитель для ухода за полостью рта композиций для ухода за полостью рта, предлагаемых в настоящем изобретении. Доза вспенивающего средства в композиции для ухода за полостью рта (т.е. разовая доза) составляет от примерно 0,01 до примерно 0,9 мас.%, от примерно 0,05 до примерно 0,5 мас.% и в другом варианте осуществления от примерно 0,1 до примерно 0,2 мас.%.

Композиции для ухода за полостью рта, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут содержать вкусовой агент. Вкусовые агенты, которые используются для практического использования настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются только ими, эфирные масла, а также различные придающие вкус альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества. Примеры эфирных масел включают масла мяты кудрявой, мяты перечной, винтергрена, сассафраса, клевера, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также подходящими являются такие химикаты, как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах осуществления используется масло мяты перечной и мяты кудрявой. Вкусовой агент можно включать в композицию для ухода за полостью рта в концентрации, равной от примерно 0,1 до примерно 5 мас.% и от примерно 0,5 до примерно 1,5 мас.%. Доза вкусового агента в отдельной дозе композиции для ухода за полостью рта (т.е. в разовой дозе) составляет примерно от 0,001 до 0,05 мас.% и в другом варианте осуществления от примерно 0,005 до примерно 0,015 мас.%.

В некоторых вариантах осуществления, когда некатионогенные антибактериальные средства или антибактериальные средства, например триклозан, включают в любой из компонентов средства для ухода за зубами, они также могут включать от примерно 0,05 до примерно 5% агента, который увеличивает доставку и удерживает в нем агенты и удерживает его на поверхностях полости рта. Такие агенты, применимые в настоящем изобретении, раскрыты в патентах U.S. №№ 5188821 и 5192531; и включают синтетические анионогенные полимерные поликарбоксилаты, такие как обладающие составом от 1:4 до 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризующимся этиленовоненасыщенным мономером, предпочтительно сополимеры метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид имеет молекулярную массу (ММ), равную от примерно 30000 до примерно 1000000, наиболее предпочтительно от примерно 30000 до примерно 800000. Эти сополимеры выпускаются, например, под названием Gantrez, например AN 139 (ММ 500000), AN 119 (ММ 250000) и предпочтительно S-97 Pharmaceutical Grade (ММ 700000), выпускающийся фирмой ISP Technologies, Inc., Bound Brook, N.J. 08805. Увеличивающие доставку агенты, если они включены, содержатся количествах, находящихся в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 3 мас.%.

Другие подходящие полимеры включают такие, как обладающие составом 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний выпускается, например, под названием Monsanto EMA No. 1103, ММ 10000 и EMA Grade 61, и обладающие составом 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

Для приготовления композиций для ухода за полостью рта иногда необходимо добавить какой-либо загущающий материал для обеспечения желательной консистентности или стабилизации или улучшения рабочих характеристик состава. В некоторых вариантах осуществления загущающими агентами являются карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлоза и растворимые в воде соли простых эфиров целлюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и натриевая соль карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы. Также можно включать натуральные камеди, такие как камедь карайи, гуммиарабик и трагакантовая камедь. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкоизмельченный диоксид кремния можно использовать в качестве компонента загущающей композиции для дополнительного улучшения текстуры композиции. В некоторых вариантах осуществления загущающие агенты используют в количестве, составляющем от примерно 0,5% до примерно 5,0 мас.% в расчете на всю композицию.

В некоторых вариантах осуществления композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить следующим образом. Сначала полоксамер растворяют в указанном количестве воды. Затем фториды, подсластители и любые другие растворимые в воде инертные наполнители добавляют к содержащей полоксамер смеси и перемешивают до растворения. В отдельном сосуде полимерные камеди/связующие агенты добавляют к влагоудерживающим средствам и перемешивают до образования дисперсии. Затем смесь полимер/влагоудерживающее средство добавляют к смеси полоксамер/соль, описанной выше, и перемешивают до образования гелеобразной фазы. Затем абразивы добавляют к гелеобразной фазе в подходящем сосуде и перемешивают в вакууме и получают однородное средство для ухода за зубами. В заключение к средству для ухода за зубами добавляют поверхностно-активные вещества, вкусовой агент и умеренно растворимую кислоту и перемешивают в вакууме до однородности.

При использовании в настоящем изобретении диапазоны использованы для краткого описания всех и каждого значений, которые находятся в диапазоне. Любое значение, которое находится в диапазоне, можно выбрать в качестве конца диапазона. Кроме того, вся литература, цитированная в настоящем изобретении, во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки. В случае различий между определением, приведенным в настоящем изобретении и в цитированной литературе, определяющим является настоящее изобретение. Следует понимать, что, если составы описаны, то их можно описать с помощью их ингредиентов, как это обычно принято в данной области техники, несмотря на то, что эти ингредиенты в реальном составе могут взаимодействовать друг с другом после его приготовления, храниться и использоваться и такие продукты входят в число описанных составов.

Приведенные ниже примеры дополнительно описывают и демонстрируют иллюстративные варианты осуществления, входящие в объем настоящего изобретения. Эти примеры приведены только для иллюстрации и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих настоящее изобретение, поскольку без отклонения от его сущности и объема возможны многочисленные изменения. Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к приведенным и описанным в настоящем изобретении должны быть очевидны для специалистов в данной области техники и входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

В таблице 1 (представленной ниже) приведены составы композиций, соответствующих некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения (формулы I-VI), и сравнительные примеры (CI-CIV).

Таблица 1 Ингредиент I II III IV V VI CI CII CIII CIV Сорбит 39,5 39,5 39,5 39,5 39,5 39,5 39,5 39,5 39,5 39,5 Вода СТ* СТ СТ СТ СТ СТ СТ СТ СТ СТ Абразив - диоксид кремния 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 Диоксид кремния загуститель 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Полиэтиленгликоль 600 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Лаурилсульфат натрия 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 Фторид натрия 1,105 1,105 1,105 1,105 1,105 1,105 1,105 1,105 1,105 1,105 Вкусовой агент 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ксантановая камедь 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 Бензоат натрия 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Натриевая соль сахарина 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 0,35 Блок-сополимер PEO-PPO** 5 5 5 5 5 5 -- 1,5 5 5 Фумаровая кислота -- 0,05 0,0125 0,35 -- 0,05 -- 0,05 0,5 -- Кислый пирофосфат натрия -- --     0,25   -- -- -- 0,5 Трикальцийфосфат           0,0775         Мононатрийфосфат             1,05       Тетракалийпирофосфат             0,63       Гидроксид натрия-50% FCC             0,5       *Сколько требуется. **Этиленоксид-пропиленоксид

Пример 2

Поступление фторида в эмаль (EFU) определяют по методике, приведенной в публикации FDA Monograph Method #40, с тем отличием, что с помощью раствора, который содержит 0,1M молочную кислоту и 0,2% карбопола 907 и на 50% насыщен гидроксиапатитом (HAP) при pH, равном 5,0, образуют кариозное поражение. Методика включает предварительное образование искусственного кариозного поражения образцов эмали с помощью образующего поражение раствора, описанного выше. Затем образцы промывают деионизированной водой и после этого обрабатывают взвесью (1 часть пасты: 3 части воды) соответствующего средства для ухода за зубами. Затем обработанные образцы протравливают раствором HClO₄ в течение 15 с для удаления доставленного фторид-иона; затем протравливающий раствор забуферивают с помощью буфера Total Ionic Strength Adjustment Buffer (TISAB) до pH, равного 5,2, и количество фторид-ионов определяют с помощью ион-селективного электрода (ISE). Содержание фторида в каждом растворе определяют с помощью градуировочного графика.

Таблица 2 Композиция Среднее значение EFU STDEV CI 1430 57 I 2293 59 II 2883 76

Данные, приведенные в таблице 2 (выше), показывают, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, доставляет фторид в эмаль в значительно большей степени, чем композиции, которые не содержат комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении.

Пример 3

В дополнение к поступлению фторида в эмаль также определяют способность композиций стимулировать реминерализацию поражения эмали с использованием методологии твердости по Виккерсу, которая имитирует образование кариеса in vivo. В этом эксперименте используется циклический режим обработки, включающий продолжающуюся в течение 4 ч/день обработку эмали кислотой с помощью деминерализующего раствора и обработку в течение 1 мин средством для ухода за зубами. После обработки образцы промывают деионизованной водой и хранят в реминерализующем растворе. Этот режим повторяют в течение 20 дней. Через 20 дней степень реминерализации определяют путем измерения изменения микротвердости поверхности образцов после обработки по сравнению с начальной микротвердостью.

Таблица 3 (ниже) иллюстрирует изменение микротвердости поверхности после обработки в течение 20 дней. Данные, приведенные в таблице 3, показывают, что типичная композиция, предлагаемая в настоящем изобретении (состав II), через 20 дней стимулирует реминерализацию пораженной эмали в значительно большей степени, чем содержащая фторид композиция, которая не содержит комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении.

Таблица 3 Композиция Твердость (VHN) STD* CI 10,7 1,1 II 61,1 3,9 *Стандартное отклонение

Пример 4

Для типичных композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, которые содержат источник ионов кальция, также определяют способность стимулировать реминерализацию поражения эмали с использованием методологии твердости по Виккерсу. Эксперимент проводят, как описано в примере 3 (выше). Режим повторяют в течение 10 дней. Через 10 дней степень реминерализации определяют путем измерения изменения микротвердости поверхности образцов после обработки по сравнению с начальной микротвердостью.

Данные, приведенные в таблице 4 (ниже), дополнительно иллюстрируют, что типичные композиции, предлагаемые в настоящем изобретении (например, составов II и VI), через 10 дней стимулируют реминерализацию пораженной эмали в значительно большей степени, чем содержащая фторид композиция, которая не содержит комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении.

Таблица 4 Композиция Твердость (VHN) STD CI 12,9 1,0 II 53,1 4,0 VI 70,9 6,8

Пример 5

Для типичных композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, проведена оценка способности обеспечить стабильность фторида в составе. Результаты приведены в таблице 5 (ниже).

Таблица 5 Композиция Начальное значение pH Растворимый фторид, начальное содержание Растворимый фторид, содержание после выдерживания в течение 3 месяцев при 40°C CIV 6,93 3720 Данных нет Состав II 7,18 5206 5200 Состав V 7,13 4808 4703

Данные, приведенные в таблице 5 (выше), показывают, что композиции, предлагаемые в настоящем изобретении (например, состав II и состав V), при ускоренном старении обеспечивают составляющее >90% извлечение растворимого фторида, тогда как сравнительная композиция (CIV), которая не включает комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, неспособна обеспечить надлежащую стабильность содержания фторида.

Группа изобретений относится к области средств для ухода за полостью рта и их применения. Предлагаемая композиция для ухода за полостью рта содержит: источник фторид-ионов; от 2 до 10 мас.% сополимера поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид); фумаровую кислоту в количестве, эффективном для увеличения доставки фторида в эмаль, а именно в количестве от 0,01 до 0,25 % в расчете на полную массу композиции. Предлагаются также: способ увеличения доставки фторида к зубной эмали и способ улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой, включающие введение эффективного количества указанной композиции в полость рта нуждающегося в нем субъекта; применение указанной композиции для улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой, а также для получения лекарственного средства аналогичного назначения. Использование группы изобретений обеспечивает увеличение биологической доступности фторида в составе средств для ухода за полостью рта, а также увеличение поступления фторида и реминерализации поверхности эмали при использовании таких средств. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая:
источник фторид-ионов; и
сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) в количестве, составляющем от 2% до 10% в расчете на массу композиции, и
фумаровую кислоту в количестве, эффективном для увеличения доставки фторида в эмаль, где фумаровая кислота содержится в количестве от 0.01 до 0,25% в расчете на полную массу композиции.

2. Композиция по п. 1, в которой сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) содержится в количестве от 2,5% до 5% в расчете на массу композиции.

3. Композиция по п. 1 или 2, в которой сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) имеет молекулярную массу, равную от 8000 до 18000 г/моль, и содержание этиленоксида от 30 до 90% в расчете на массу сополимера.

4. Композиция по любому предыдущему пункту, в которой сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) имеет молекулярную массу, равную от 12000 до 15000 г/моль, и содержание этиленоксида от 70 до 80% в расчете на массу сополимера.

5. Композиция по п. 1 или 2, в которой сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) выбран из группы, включающей: полоксамер 237; полоксамер 217; полоксамер 184; полоксамер 185; полоксамер 188; полоксамер 338; полоксамер 407; и комбинацию двух или более из них.

6. Композиция по п. 3, в которой сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) выбран из группы, включающей полоксамер 237; полоксамер 188; полоксамер 338; полоксамер 407; и комбинацию двух или более из них.

7. Композиция по п. 1 или 2, в которой сополимер поли(пропиленоксид)/поли(этиленоксид) выбран из группы, включающей: полоксамер 338; полоксамер 407; и комбинацию двух или более из них.

8. Композиция по п. 1 или 2, в которой источник фторид-ионов выбран из группы, включающей фторид олова(II), фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид амина, фторид аммония, фторид титана, гексафторсульфат, диаминофторид серебра, фторид индия, фторид цинка и комбинацию двух или более из них.

9. Композиция по п. 1 или 2, в которой источник фторид-ионов содержится в количестве, составляющем от 0,01 мас. % до 2 мас. % в расчете на полную массу композиции.

10. Композиция по п. 1 или 2, в которой значение рН равно от 6,5 до 7,5 в неразбавленном виде и в которой во время использования значение рН композиции уменьшается на величину, составляющую от 0,6 до 2 единиц рН.

11. Композиция по п. 1 или 2, дополнительно содержащая источник ионов кальция.

12. Композиция по п. 11, в которой источником ионов кальция является трикальцийфосфат, гидроксиапатит, дигидрат дикальцийфосфата, пирофосфат кальция, аморфный фосфат кальция или их смеси, содержащиеся в количестве, составляющем от 0,01 до 1% в расчете на полную массу композиции.

13. Композиция по п. 1 или 2 в форме, выбранной из группы, включающей: жидкость для полоскания рта, зубную пасту, зубной гель, зубной порошок, неабразивный гель, мусс для ухода за полостью рта, пенку, спрей для полости рта, пастилку, таблетку, стоматологическое средство и продукт для ухода за домашними животными.

14. Способ увеличения доставки фторида к зубной эмали, включающий введение эффективного количества композиции по любому предыдущему пункту в полость рта нуждающегося в нем субъекта.

15. Способ улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой, включающий введение в полость рта нуждающегося в нем субъекта композиции по любому из пп. 1-13.

16. Применение композиции по любому из пп. 1-13 для получения лекарственного средства для улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой.

17. Применение композиции по любому из пп. 1-13 для улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой.

18. Композиция по по п. 1 или 2 для применения для увеличения доставки фторида к зубной эмали.

19. Композиция по по п. 1 или 2 для применения для улучшения защиты зубов от кариеса и образования кариозных полостей и увеличения стойкости к деминерализации кислотой.