КОМПОЗИЦИЯ ПО УХОДУ ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА Российский патент 2018 года по МПК A61K8/21 A61K8/41 A61K8/362 A61Q11/00 

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение касается композиции по уходу за полостью рта, содержащей источник фторид-ионов и буфер. Данное изобретение также касается способа доставки фторида в полость рта млекопитающего. Изобретение также касается способа лечения или профилактики заболевания или состояния полости рта млекопитающего. Изобретение также касается применения буфера для регулирования рН композиции по уходу за полостью рта, содержащей фторид.

Предпосылки изобретения

[0002] Обычно считают, что антикариозная эффективность фторида связана с предшествующим образованием депо CaF₂ (в идеале в виде слоя) на поверхности эмали (Rolla G., ACTA ODONTOL SCAND 46 (1988)). Для эффективного формирования CaF₂ среда должна быть слабокислой, так как в условиях нейтрального рН скорее образуются фосфаты кальция, чем CaF₂, даже при небольшом содержании фосфата, имеющегося в слюне. Из-за относительно высокой буферной емкости слюны (вследствие высокого уровня карбонатных ионов) pH-условия в полости рта редко сохраняются на благоприятном слабокислом уровне в течение всего периода применения продукта.

[0003] Фторид можно доставлять, применяя продукты по уходу за полостью рта. Большинство продуктов по уходу за полостью рта приготовлены при нейтральном рН. Следовательно, они не формируют эффективно слои CaF₂, и происходит плохое поглощение фторида на поверхности эмали зубов. Некоторые продукты по уходу за полостью рта приготовлены при слабокислом pH, но не поддерживают рН в полости рта на требуемом уровне во время применения продукта по уходу за полостью рта.

[0004] В EP 0691124 раскрыты попытки повысить поглощение фторида посредством добавления полимеров к композиции по уходу за полостью рта. Для улучшения биоадгезии бактерицидных соединений и/или обеспечения усиленного поглощения фторида используют сополимер N-винилпирролидона и акриловой кислоты.

[0005] Было бы желательно улучшить поглощение фторида из фторид-содержащих продуктов по уходу за полостью рта. В настоящее время неожиданно обнаружено, что поглощение фторида из продуктов по уходу за полостью рта можно увеличить, обеспечивая композицию по уходу за полостью рта, содержащую буфер, который может противодействовать буферирующему эффекту слюны и поддерживать pH композиции по уходу за полостью рта на слабокислом уровне, необходимом для обеспечения образования слоев CaF₂. Буфер способен буферировать композицию по уходу за полостью рта при желательном pH, а также давать стабильный продукт.

Краткое содержание изобретения

[0006] Согласно первому аспекту настоящего изобретения обеспечена композиция по уходу за полостью рта, содержащая орально приемлемый носитель, источник фторид-ионов и буфер, имеющий pK_a менее 7,0, где pH композиции для перорального применения составляет более 3,5 и менее 5,0, и где композиция для перорального применения имеет кислотное число больше или равное 4,5.

[0007] Необязательно буфер выбран из α-гидрокси кислот, дикарбоновых кислот, фосфорной кислоты, аминокислот, дифосфорной кислоты, солей α-гидрокси кислот, солей дикарбоновых кислот, солей фосфорной кислоты, солей аминокислот, солей дифосфорной кислоты и их комбинаций. Необязательно, буфер может быть выбран из янтарной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, молочной кислоты, пробковой кислоты, адипиновой кислоты, себациновой кислоты, глутаровой кислоты, азелаиновой кислоты, солей янтарной кислоты, солей винной кислоты, солей яблочной кислоты, солей фумаровой кислоты, солей глутаминовой кислоты, солей молочной кислоты, солей пробковой кислоты, солей адипиновой кислоты, солей себациновой кислоты, солей глутаровой кислоты, солей азелаиновой кислоты и их комбинаций. Предпочтительно буфер выбран из фумаровой кислоты, солей фумаровой кислоты, яблочной кислоты, солей яблочной кислоты, янтарной кислоты, солей янтарной кислоты и их комбинаций. Буфер может представлять собой смесь любой кислоты и соли или любую их комбинацию. Необязательно буфер содержит водный раствор кислоты и соли.

[0008] Необязательно буфер содержит водный раствор кислоты и соли данной кислоты, и отношение кислота/соль составляет от 2:1 до 1:2. Необязательно буфер содержит водный раствор кислоты и соли данной кислоты, и соотношение кислота/соль составляет от 1,5:1 до 1:1,5. В одном варианте соотношение кислота/соль составляет 1:1.

[0009] Необязательно буфер присутствует в количестве от 0,05 до 5,00% масс. или от 0,1 до 3,00% масс. от общей массы композиции. Более того, необязательно буфер присутствует в количестве от 0,50 до 2,00% масс. от общей массы композиции. В одном варианте буфер присутствует в количестве от 0,7 до 1,8% масс. В другом варианте буфер присутствует в количестве от 1,4 до 1,6% масс.

[00010] Необязательно фторид выбран из фторида натрия, фторида калия, фторида олова(II), фторида амина и их комбинаций. Необязательно фторид присутствует в количестве от 100 до 10000 млн.д. Более того, необязательно фторид присутствует в количестве от 150 до 2000 млн.д., от 150 до 1800 млн.д. или от 150 до 1500 млн.д. Более того, необязательно фторид присутствует в количестве от 250 до 2000 млн.д., от 250 до 1800 или от 250 до 1500 млн.д.

[00011] Необязательно pH композиции для перорального применения больше или равен 3,5. Более того, необязательно pH композиции для перорального применения составляет от 4,2 до 4,8, от 4,3 до 4,7, от 4,4 до 4,7 или от 4,4 до 4,6. Необязательно pH композиции равен 4,5.

[00012] Необязательно, буфер имеет pK_a от 2,5 до 6,0. Более того, необязательно буфер имеет pK_a от 3,5 до 5,6, от 4,0 до 5,6 или от 4,2 до 5,6.

[00013] Необязательно композиция для перорального применения имеет кислотное число больше или равное 4,5. Необязательно кислотное число больше или равно 6,0, 6,45, 7,0, 8,0, 9,0 или 10,0. Необязательно кислотное число составляет меньше 25 или, более того, необязательно меньше 18.

[00014] Необязательно композиция для перорального применения представляет собой средство для ухода за зубами, зубную пасту, жидкость для полоскания рта, средство для промывания полости рта, полоску или твердый, или жидкий гель. Предпочтительно композиция для перорального применения представляет собой средство для ухода за зубами или жидкость для полоскания рта.

[00015] Необязательно буфер выбран из водного раствора янтарной кислоты и натриевой или калиевой соли янтарной кислоты, водного раствора винной кислоты и натриевой или калиевой соли винной кислоты, водного раствора яблочной кислоты и натриевой или калиевой соли яблочной кислоты, водного раствора фумаровой кислоты и натриевой или калиевой соли фумаровой кислоты, водного раствора глутаминовой кислоты и натриевой или калиевой соли глутаминовой кислоты, водного раствора молочной кислоты и натриевой или калиевой соли молочной кислоты, водного раствора пробковой кислоты и натриевой или калиевой соли пробковой кислоты, водного раствора адипиновой кислоты и натриевой или калиевой соли адипиновой кислоты, водного раствора себациновой кислоты и натриевой или калиевой соли себациновой кислоты, водного раствора глутаровой кислоты и натриевой или калиевой соли глутаровой кислоты и водного раствора азелаиновой кислоты и натриевой или калиевой соли азелаиновой кислоты и их комбинаций; буфер присутствует в количестве от 0,05 до 5,00% масс. от общей массы композиции; pH композиции составляет от 4,2 до 4,8 и композиция по уходу за полостью рта имеет кислотное число больше или равное 6,0.

[00016] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечен способ доставки фторид-ионов в полость рта млекопитающего, включающий контакт композиции по изобретению с полостью рта.

[00017] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечен способ лечения или профилактики заболевания или состояния полости рта млекопитающего, включающий применение композиции по изобретению в полости рта.

[00018] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечен способ снижения образования полостей в зубах млекопитающих, включающий применение композиции по изобретению в полости рта млекопитающего.

[00019] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечен способ реминерализации зубов у млекопитающего, включающий применение композиции по изобретению в полости рта млекопитающего.

[00020] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечена композиция по изобретению для применения в способе доставки фторид-ионов в полость рта млекопитающего.

[00021] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечена композиция по изобретению для применения в способе лечения или профилактики заболевания или состояния полости рта млекопитающего.

[00022] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечена композиция по изобретению для применения в способе снижения образования полостей в зубах млекопитающих.

[00023] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечена композиция по изобретению для применения в способе реминерализации зубов млекопитающего.

[00024] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечено применение буфера, имеющего pK_a менее 7,0, для регулирования рН композиции по уходу за полостью рта, содержащей источник фторид-ионов, причем буфер регулирует pH композиции, таким образом, чтобы pH был более 3,5 и менее 5,0, и буферирует композицию, таким образом, чтобы кислотное число композиции по уходу за полостью рта было больше или равно 4,5.

[00025] Согласно еще одному аспекту изобретения обеспечена также композиция по уходу за полостью рта, содержащая орально приемлемый носитель, источник фторид-ионов и буфер, имеющий pK_a менее 7,0, где pH композиции для перорального применения составляет более 3,5 и менее 5,0, и где композиция для перорального применения имеет кислотное число больше или равное 4,5, где буфер регулирует pH композиции до значения более 3,5 и менее 5,0 и буферирует композицию таким образом, что композиция по уходу за полостью рта имеет кислотное число больше или равное 4,5.

[00026] Композиции могут содержать дополнительные терапевтические и нетерапевтические компоненты.

[00027] Данное изобретение основано на обнаружении заявителей настоящего изобретения, что в композициях по уходу за полостью рта, содержащих фторид, можно увеличить поглощение фторида из композиции по уходу за полостью рта, включая в композиции по уходу за полостью рта буфер с целью поддержания рН в полости рта на слабокислом уровне во время применения композиции по уходу за полостью рта.

Подробное описание изобретения

[00028] Особенности и преимущества изобретения иллюстрируют, обращаясь к предпочтительным вариантам. Таким образом, изобретение специально не должно ограничиваться такими предпочтительными вариантами, иллюстрирующими некоторую возможную неограничительную комбинацию признаков, которые могут существовать по отдельности или в виде других комбинаций признаков. Следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, показывая варианты изобретения, предназначены только для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения области изобретения.

[00029] Как здесь указано, все проценты в композиции являются массовыми от общей массы композиции, если не указано иное.

Орально приемлемый носитель

[00030] Композиция для ухода за зубами по изобретению содержит орально приемлемый носитель. Используемое здесь выражение "орально приемлемый носитель" относится к материалу или комбинации материалов, которые безопасны для использования в композициях по изобретению и соответствуют разумному соотношению польза/риск.

[00031] Композиция может содержать любые обычные наполнители или носители, хотя они меняются в зависимости от выбранной лекарственной формы или средств дозировки. Наполнители или носители могут включать, например, увлажнители, глицерин, сорбит, ксилит и/или пропиленгликоль, воду или другие растворители.

[00032] Если требуется, можно включать поверхностно-активные вещества. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают водорастворимые соли моноглицеридмоносульфатов высших жирных кислот, такие как натриевые соли моносульфатированных моноглицеридов гидрированных жирных кислот кокосового масла; высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия; алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия; высшие алкилсульфоацетаты, такие как лаурилсульфоацетат натрия; сложные эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната; и по существу насыщенные высшие алифатические ациламиды низших алифатических аминокарбоновых соединений, такие как ациламиды, имеющие 12-16 атомов углерода в жирнокислотных, алкильных или ацильных радикалах, и подобные. Примеры последних упоминаемых амидов включают N-лаурилсаркозин и натриевые, калиевые и этаноламинные соли N-лаурил-, N-миристоил- или N-пальмитоилсаркозина. Другие соединения включают, например, неанионогенные полиоксиэтиленовые ПАВ, такие как Polyoxamer 407, Steareth 30, Polysorbate 20 и касторовое масло; и амфотерные ПАВ, такие как кокамидопропилбетаин (тегобаин) и кокамидопропилбетаин лаурил глюкозид; продукты конденсации этиленоксида с различными водородсодержащими соединениями, которые являются химически активными по отношению к нему и имеют длинные углеводородные цепи (например, алифатические цепи от 12 до 20 атомов углерода), указанные продукты конденсации (этоксамеры) содержат гидрофильные полиоксиэтиленовые фрагменты, например, продукты конденсации поли(этиленоксида) с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами и другими жирными фрагментами, и с пропиленоксидом и полипропиленоксидами.

[00033] В одном варианте композиция для перорального применения включает ПАВ-систему, которая представляет собой лаурилсульфат натрия (SLS).

Необязательно орально приемлемый носитель содержит сорбит, который присутствует в количестве от 10 до 25% масс. в расчете на массу композиции, более того, необязательно от 12 до 18% масс. в расчете на массу композиции.

Источник фторид-ионов

[00034] Можно использовать любой орально приемлемый фторид-ион, в том числе фториды и монофторфосфаты калия, натрия и аммония, фторид олова(II), фторид индия, фториды аминов, такие как олафлур (N-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид), и их смеси. Один или несколько фторид-ионов необязательно присутствуют в количестве, обеспечивающем клинически эффективное количество растворимого фторид-иона в композиции для полости рта. Необязательно фторид-ион присутствует в количестве от 100 млн.д. до 10000 млн.д. от общей массы композиции. Более того, необязательно фторид-ион присутствует в количестве от 150 млн.д. до 2000 млн.д., от 150 млн.д. до 1800 млн.д. или от 150 до 1500 млн.д. Более того, необязательно фторид-ион присутствует в количестве от 250 млн.д. до 2000 млн.д., от 250 млн.д. до 1800 млн.д. или от 250 млн.д. до 1500 млн.д.

[00035] Необязательно в состав зубной пасты входит также монофторфосфат натрия в количестве от 0,75 до 1,5% масс. в расчете на массу композиции.

Буфер

[00036] Буфер представляет собой водный раствор слабой кислоты и сопряженного основания или слабого основания и сопряженной кислоты. Буферные растворы поддерживают рН раствора посредством равновесия между кислотой и сопряженного основания (или основания и сопряженной кислоты).

[00037] Значение pK_a кислоты является мерой силы кислоты в растворе. pK_a или константа диссоциации кислоты (также известная как константа кислотности или константа ионизации кислоты) является константой равновесия диссоциации кислоты (HA) на сопряженное основание (A^-) и протон (Н⁺). рК_а является логарифмической мерой и равна -log₁₀K_а. Полипротонные кислоты, которые могут терять больше одного протона, могут иметь последовательные рК_а значения для диссоциации последовательных протонов. pK_a кислоты можно определять титрованием. pK_a определяют при 25°C, если не указано иное. Помимо необходимых кислотно-основных свойств буфер должен иметь достаточную растворимость в основе композиции по уходу за полостью рта. Кислоты, которые относительно слабо растворимы в виде свободной кислоты, но легко растворимы в виде соли щелочного металла, образуют резервуар кислоты, который не является раствором и, следовательно, имеет нейтральный вкус. Однако резервуар доступен для буферирования. В то время как происходит буферирование при пероральном применении продукта, кислота растворяется с той же скоростью, с которой протоны потребляются слюной. Поскольку в ходе этого процесса концентрация свободной растворенной кислоты остается небольшой, влияние на вкус является минимальным. Фумаровая кислота представляет собой кислоту, которая работает согласно описанному механизму.

Кислотное число

[00038] Кислотное число является количественной мерой буферной емкости продукта. Кислотное число или кислотное значение выражает количество гидроксида калия в мг, необходимое для нейтрализации свободных кислот, присутствующих в 1 г продукта. Определение можно выполнять, например, адаптируя метод по протоколу, описанному в Европейской Фармакопее 7.0, раздел 2.5.1, растворяя образцы в воде, а не в смеси этанол/петролейный эфир и отслеживая конечную точку при помощи рН-электрода вместо фенолфталеинового индикатора.

[00039] Подготовка образца: отвешивают образец в 150 мл стакан. Количество образца зависит от ожидаемого кислотного числа. Согласно руководству, используют примерно 5,0 г зубной пасты или геля или примерно от 10 до 20 мл жидкости для полоскания рта. Добавляют 50 мл воды, рН 9, подготовленной заранее, и перемешивают образец до полного его растворения или гомогенности получаемой суспензии. Титруют медленно и при перемешивании раствора образца, используя раствор 0,1N гидроксида калия. Конечной точки титрования достигают, когда рН раствора становится равным точно 9,00 и остается постоянным в течение, по меньшей мере, 15 сек (дрейф должен быть менее 0,1 рН-единиц/мин. или менее 0,025 рН-единиц в течение 15 сек). Расчет кислотного числа выполняют, как описано выше. Этот параметр дает количество нейтрализуемых протонов, но не дает информации о рН, при котором происходит буферирование. Продукт может иметь высокое кислотное число, но плохо поддерживать постоянный рН при конкретном желательном значении. Поэтому буферное вещество должно, кроме того, иметь значение рК_а, близкое к желательному рН, который следует поддерживать постоянным. В идеале рК_а буфера находится в диапазоне желательного рН±1. Кислотное число композиции для полости рта, по меньшей мере, больше или равно 4,5. Необязательно кислотное число больше или равно 6,0. Необязательно кислотное число больше или равно 6,45, 7,0, 8,0, 9,0 или 10,0. Необязательно кислотное число меньше 25 или, более того, необязательно меньше 18.

pH

[00040] Для увеличения поглощения из композиции фторида композицию по настоящему изобретению буферируют, поддерживая рН на слабокислом уровне. Под "слабокислым" подразумевают, что композиция для перорального применения имеет рН меньше 7,0, но больше 3,5. Примером рН, который считают слабокислым, является рН от 3,5 до 6,0, или от 4,0 до 6,0, или от 3,5 до 5,0, или от 4,0 до 5,0. В контексте настоящего изобретения слабокислым считается pН 4,5. Измерение рН можно проводить по методике, основанной на методе, описанном в Европейской фармакопее 7.0, раздел 2.2.36. Концентрацию фторида измеряют при постоянной ионной силе, используя фторид-селективный электрод. Постоянную ионную силу в определяемом растворе обеспечивают посредством использования TISAB (буфера, регулирующего общую ионную силу). Фторид всегда измеряют как фторид-ион (F^-). Анализ проводят путем измерения разности электрических потенциалов фторид-селективного электрода (ISE) и электрода сравнения, погруженных в определяемый раствор.

[00041] Приготовление образца зубной пасты: отвешивают образец примерно от 0,1 до 200 мг в 50 мл пластиковый стакан и добавляют точно 20,0 мл деионизированной воды. Перемешивают в течение 5 мин или до полного растворения и полученную суспензию гомогенизируют. Приступают к измерению рН, как описано выше.

[00042] Приготовление образца жидкости для полоскания рта: отвешивают образец примерно от 1 до 1000 мг в 50 мл пластиковый стакан и добавляют 19,0 мл деионизированной воды. Перемешивают до гомогенности раствора образца. Приступают к измерению pH, как описано выше.

[00043] Необязательно pH композиции для перорального применения составляет более 4,0. Более того, необязательно pH композиции для перорального применения составляет от 4,2 до 4,8. Более того, необязательно pH композиции для перорального применения равен 4,5.

Загущающая система

[00044] Композиции по изобретению необязательно могут содержать дополнительный орально приемлемый загуститель, выбранный из одного или нескольких из следующих веществ, без ограничения: диоксид кремния, поливинилпирролидон, который может быть линейным или сшитым, карбомеры, также известные как карбоксивиниловые полимеры, каррагинаны, также известные как Ирландский мох, и более конкретно каррагинан (йота-каррагинан), полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой (такие как CARBOWAX®, доступный от The Dow Chemical Company), целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (CMC) и их соли, например, CMC натрий, природные камеди, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакантовая камедь, и коллоидный алюмосиликат магния и их смеси.

[00045] Целлюлозный полимер может быть выбран из одного или нескольких из следующих веществ: гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксиэтилпропилцеллюлоза (HEPC), гидроксибутилметилцеллюлоза (HBMC) и карбоксиметилцеллюлоза (CMC).

[00046] Необязательно такие дополнительные загустители присутствуют при общем количестве от 0,1% масс. до 50% масс., например от 0,1% масс. до 35% масс. или от 1% масс. до 15% масс. в расчете на массу композиции.

[00047] Композиции по изобретению также могут включать полимерный адгезивный материал, который прикрепляется к поверхности зуба млекопитающего и/или к гетерогенной биопленке, которая также может присутствовать на поверхности зуба. Присоединение может происходить посредством, например, ионного взаимодействия, ван-дер-Ваальсовых сил, гидрофобно-гидрофильных взаимодействий и т.д. Адгезивный материал может представлять собой, например, любые гомополимеры или сополимеры (здесь далее обозначены собирательно как "полимеры"), которые прилипают к поверхности зуба. Например, композиция может дополнительно включать поли(этиленоксидные) полимеры (такие как POLYOX от Dow Chemical), линейный PVP и сшитый PVP, сополимеры PEG/PPG (такие как BASF Pluracare L1220), блок-сополимеры этиленоксида(EO)-пропиленоксида(PO) (такие как полимеры, продаваемые под торговой маркой Pluronic, доступные от BASF Corporation), сложноэфирные смолы, шеллак, чувствительные к давлению силиконовые адгезивы (такие как BioPSA от Dow-Corning), метакрилаты или их смеси. В одном варианте сополимер содержит (ПВМ/MA). В одном варианте сополимер содержит поли(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид). В другом варианте сополимер содержит поли(метилвиниловый эфир/малеиновая кислота). В другом варианте сополимер содержит поли(метилвиниловый эфир/малеиновая кислота)полуэфиры. В другом варианте сополимер содержит поли(метилвиниловый эфир/малеиновая кислота) смешанные соли.

[00048] В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит полимерные загустители, выбранные из (i) полиэтиленгликоля, (ii) блок-сополимеров полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль, имеющих молекулярную массу, по меньшей мере, 5000, и (iii) их комбинаций. В некоторых вариантах композиция содержит блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида формулы (этиленоксид)_x-(пропиленоксид)_y, где x равен целому числу 80-150, например, 100-130, например, 118, и y равен целому числу 30-80, например, 60-70, например, 66, имея среднюю молекулярную массу более 5000, например, 8000-13000 Da, например 9800.

В некоторых вариантах композиция содержит блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида со средней молекулярной массой более 5000 Da, который по существу не содержит блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида со средней молекулярной массой менее 5000 Da. Необязательно блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида присутствует в количестве от 5% масс. до 10% масс. в расчете на массу композиции. Блок-сополимеры этиленоксид/пропиленоксид являются пригодными, но предпочтительны полимеры с более высокой молекулярной массой, например, >5000 Da, в том числе, например, PLURACARE® L1220 (доступный от BASF, Wyandotte, Mich., United States of America). В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 400 до 800 Da, например, 600 Da. В композициях по некоторым вариантам изобретения является пригодным полиэтиленгликоль с низкой или средней молекулярной массой, например, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000 и их смеси. Более того, необязательно полиэтиленгликоль может присутствовать в количестве от 5% масс. до 15% масс. в расчете на массу композиции.

[00049] Можно использовать полимеры любой молекулярной массы, в том числе, например, с молекулярными массами от 50000 до 500000, от 500000 до 2500000 или от 2500000 до 10000000 (считая среднечисловую или средне-весовую молекулярную массу).

В настоящем изобретении можно использовать коммерчески доступные полимеры. Понятно, что точный размер, масса и/или состав коммерчески доступного полимера могут меняться во времени. Основываясь на приведенном здесь выше описании, квалифицированный специалист поймет, как определить, пригодны ли такие полимеры в данном изобретении.

Абразивная система

[00050] Некоторые варианты могут дополнительно содержать абразив. Необязательно композиции по уходу за полостью рта могут включать от 5 до 15% масс. абразива в расчете на массу композиции. Если присутствуют абразивы, средний размер их частиц обычно составляет от 0,1 до 30 мкм, например, от 1 до 20 или от 5 до 15 мкм.

[00051] Абразив может содержать кальциевый абразив, такой как фосфатная кальциевая соль, (например, пирофосфат кальция, дигидрат дикальцийортофосфата, трикальцийфосфат, пирофосфат кальция), сульфат кальция и/или полиметафосфат кальция. Композиция для полости рта может содержать абразивные порошки, выбранные из бикарбоната натрия, диоксида кремния, оксида железа, оксида алюминия, перлита, пластиковых частиц, например, полиэтиленовых, и их комбинации. Можно использовать любой тип диоксида кремния, например, гидратированный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния или силикагель. Необязательно композиция может содержать в качестве загустителя, а также в качестве абразива частицы диоксида кремния в количестве от 1 до 3% масс. в расчете на массу композиции. В типичном варианте кальциевый абразив включает пирофосфат кальция. В другом варианте кальциевый абразив включает карбонат кальция. Необязательно композиция представляет собой зубную пасту, содержащую абразив пирофосфат кальция. Более того, необязательно пирофосфат кальция присутствует в количестве от 10% масс. до 20% масс. в расчете на массу композиции.

[00052] Композиции могут содержать диоксид кремния, который имеет такой размер частиц, количество и распределение частиц в композиции, что диоксид кремния выполняет двойную функцию, не только функцию порошка, закупоривающего дентинные канальцы, а также функцию абразивного порошка. Такой двухфункциональный порошок можно обеспечить, используя коммерчески доступный диоксид кремния, например, INEOS AC43, доступный от Ineos Silicas, Warrington, United Kingdom. В одном варианте такой диоксид кремния имеет средний размер частиц менее 8 мкм, например от 3 мкм до 5 мкм.

[00053] Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать абразив, пригодный, например, в качестве полирующего агента. Можно использовать любой орально приемлемый абразив, но тип, тонкость, (размер частиц) и количество абразива должны быть выбраны таким образом, чтобы зубная эмаль не слишком истиралась при обычном использовании композиции. Подходящие абразивы включают диоксид кремния, например, в виде осажденного диоксида кремния или в смеси с оксидом алюминия, нерастворимые фосфаты и их смеси. Среди нерастворимых фосфатов, пригодных в качестве абразивов, находятся ортофосфаты, полиметафосфаты и пирофосфаты. Иллюстративными примерами являются дигидрат дикальцийортофосфата, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и нерастворимый полиметафосфат натрия.

В одном варианте абразивные частицы могут изначально присутствовать в композиции зубной пасты, имея требуемый размер частиц, или могут изначально присутствовать в композиции при большем размере, при условии, что структура частиц такова, что они трескаются или ломаются до желательного размера частиц в случае приложения механической силы, например, при чистке с использованием зубной щетки.

Дополнительные ингредиенты

[00054] Если требуется, можно дополнительно включать в композицию ароматизаторы, подсластители, красители, модуляторы пены, агенты, влияющие на ощущение во рту, и другие. Их можно включать в виде любой комбинации из одного или нескольких дополнительных ингредиентов.

[00055] Композиции по настоящему изобретению могут содержать поверхностно-активный агент (ПАВ). Подходящие ПАВ включают без ограничения водорастворимые соли C_8-20 алкилсульфаты, сульфированные моноглицериды C_8-20 жирных кислот, саркозинаты, таураты, лаурилсульфат натрия, кокоилмоноглицеридсульфонат натрия, лаурилсаркозинат натрия, лаурилизоэтионат натрия, лауреткарбоксилат натрия, додецилбензолсульфонат натрия и кокоамидопропилбетаин. В некоторых вариантах композиция может дополнительно содержать ПАВ, например, лаурилсульфат натрия (SLS).

[00056] Композиция по уходу за полостью рта может включать любые другие терапевтические, косметические и/или эстетические материалы, которые могут потребоваться. Примеры включают десенсибилизирующее агенты (например, среди прочих соль нитрат, аргининовый сложный эфир, соль бикарбонат, нитрат калия, комплекс аргинин-бикарбонат-фитат, цитрат калия и аргинин), химический отбеливающий агент (например, соединение, высвобождающее пероксид), непрозрачный отбеливающий агент (например, гидроксиапатит) и агент против образования конкрементов.

[00057] Композиция по изобретению также может содержать один или более дополнительных агентов, обычно выбранных из следующих: агент против образования зубного налета, антикариозный агент, отбеливающий агент, десенсибилизирующий агент, противомикробный агент, антибактериальный агент, очищающий агент, ароматизатор, подсластитель, адгезионные агенты, модификаторы вязкости, разбавители, поверхностно-активные вещества, модуляторы пены, эмульгаторы, абразивы, модификаторы рН, увлажнители, агенты, влияющие на ощущение во рту, красители, консерванты, агент, предупреждающий образование зубного камня (агент против образования конкрементов), агент, стимулирующий слюноотделение, питательное вещество и их комбинации.

[00058] Увлажнители могут быть выбраны, например, из глицерина, пропиленгликоля или их комбинации. В некоторых вариантах композиция по уходу за полостью рта содержит от 20 до 60% масс. увлажнителя в расчете на массу композиции. В некоторых вариантах композиция содержит пропиленгликоль в количестве от 10% масс. до 20% масс. в расчете на массу композиции. В некоторых вариантах композиция содержит глицерин в количестве от 25% масс. до 40% масс. в расчете на массу композиции.

[00059] Подходящие средства против образования конкрементов включают без ограничения фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), соли гексаметафосфаты, тригидрат цитрата цинка, полипептиды, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты. Обычно агент против образования конкрементов присутствует в количестве от 0,1% масс. до 30% масс. в расчете на массу композиции. Композиция для полости рта может включать смесь различных агентов против образования конкрементов. В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит агент, предупреждающий образование зубного камня, например, выбранный из пирофосфата натрия (TSPP) и триполифосфата натрия (STPP). В одном варианте используют тетранатрийпирофосфат (TSPP) и триполифосфат натрия (STPP). Агент против образования конкрементов включает TSPP в количестве 1-2% масс. и STPP в количестве от 7% масс. до 10% масс., каждый в расчете на массу композиции.

[00060] Композиции могут включать ион олова(II) или источник ионов олова(II). Подходящие источники ионов двухвалентного олова(II) включают (без ограничения) фторид олова(II), другие галогениды олова(II), такие как дигидрат хлорида олова(II), пирофосфат олова(II), органические соли карбоксилаты олова(II), такие как формиат, ацетат, глюконат, лактат, тартрат, оксалат, малонат и цитрат олова(II), этиленглиоксид олова(II) и подобные. Необязательно и иллюстративно присутствуют один или более источников ионов олова(II) при общем количестве от 0,01% до 10% масс., например, от 0,1% масс. до 7% масс. или от 1% масс. до 5% масс., каждый в расчете на массу композиции.

[00061] В некоторых вариантах композиции по настоящему изобретению необязательно содержат антимикробный (например, антибактериальный) агент, например, триклозан. Дополнительный иллюстративный список пригодных антибактериальных агентов представлен, например, в патенте США №5776435, Gaffar и др., содержание которого включено здесь в виде ссылки. Один или более противомикробных агентов необязательно присутствуют при противомикробно эффективном общем количестве, обычно от 0,05% масс. до 10% масс., например от 0,1% масс. до 3% масс., каждый в расчете на массу композиции.

[00062] В некоторых вариантах композиции по изобретению необязательно содержат антиоксидант. Можно использовать любой орально приемлемый антиоксидант, в том числе бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), витамин А, каротиноиды, витамин Е, флавоноиды, полифенолы, аскорбиновую кислоту, растительные антиоксиданты, хлорофилл, мелатонин и их смеси.

[00063] Композиции по изобретению необязательно могут содержать слюногонный агент или агент, стимулирующий слюноотделение, агент, препятствующий образованию зубного налета, противовоспалительный агент и/или десенсибилизирующий агент.

[00064] Когда композиция по уходу за полостью рта представляет собой средство по уходу за зубами, предпочтительно, в частности, чтобы ингредиенты-носители обеспечивали средство по уходу за зубами с вязкостью от 10000 сП до 700000 сП, предпочтительно от 30000 сП до 300000 сП.

[00065] Красители можно использовать в однофазной зубной пасте или двухфазной зубной пасте для формирования полосатой зубной пасты. Такие красители могут быть выбраны из пигментов, красителей, лаков и агентов, сообщающих особый блеск или отражательную способность, например, перламутровых агентов. В различных вариантах красители работают, обеспечивая белое или светлоокрашенное покрытие на зубной поверхности, действующее как индикатор локализации на поверхности зубов, которая эффективно контактирует с композицией, и/или модифицирующее внешний вид, в частности цвет и/или матовость композиции с целью усиления привлекательности для потребителя. Можно использовать любой приемлемый краситель, в том числе FD&C красители и пигменты, тальк, слюду, карбонат магния, силикат магния, диоксид кремния, диоксид титана, оксид цинка, красный, желтый, коричневый и черный оксиды железа, ферроцианид железа(III)-аммония, марганцевый фиолетовый, ультрамарин, титанированную слюду, оксихлорид висмута и их смеси. Необязательно присутствует один или более красителей при общем количестве от 0,001% до 20%, например, от 0,01% до 10% или от 0,1% до 5%.

[00066] Необязательно, композиция зубной пасты дополнительно содержит диоксид титана в количестве от 0,05 до 0,15% масс. в расчете на массу композиции. Такая добавка диоксида титана, как обнаружено, отбеливает слегка желтоватый вид зубной пасты, вызванный добавлением связующей гуаровой смолы.

[00067] Притом, что ингредиенты иногда определены здесь по категориям, например, увлажнитель, антиоксидант, загуститель и т.п., эта идентификация служит для удобства и ясности, но не для ограничения. Все ингредиенты в композиции могут иметь функции, дополнительные к своей основной функции, и могут вносить свой вклад в общие свойства композиции, в том числе в его стабильность, эффективность, консистенцию, ощущение во рту, вкус, запах и др.

[00068] Понятно, что тогда как общие признаки каждой из вышеуказанных выше категорий материалов могут различаться, могут быть некоторые общие признаки, и любой данный материал может служить множеству целей в рамках двух или более таких категорий материалов. Предпочтительно носитель выбран для совместимости с другими ингредиентами композиции.

Получение

[00069] Композицию зубной пасты по изобретению можно получить любыми известными в данной области средствами.

ПРИМЕРЫ

[00070] Состав зубной пасты на основе диоксида кремния получают, используя различные концентрации 1:1 буферных растворов, приготовленных из кислот и их натриевых/калиевых солей. Смеси кислота/соль используют при концентрациях от 0,5% до 2,00% от общей концентрации буфера в конечной композиции. Получаемая зубная паста удовлетворяет всем критериям стабильности после ускоренного старения в течение 6 месяцев при 40°C.

[00071] Пасты подвергают тестированию на поглощение фторида эмалью (EFU) в соответствии с методом FDA #40. Этот метод определяет поглощение фторида в повреждениях, вызванных кариесом, как подповерхностных повреждениях, затрагиваемых при in vitro обработке образца зуба суспензиями зубных паст. Рецепты буферированных средств указаны относительно зубных паст с идентичной формулой, но без буферного вещества. Тестируемые составы представлены в таблице 1. Результаты суммированы в таблице 2.

[00072]

Таблица 1
СОСТАВЫ Ингредиент Количество(%) 1 2 3 4 5 6 Фторид амина (1,4%) 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Янтарная кислота 0,0 0,0 1,4 0,0 0,0 0,0 Яблочная кислота 1,5 0,0 0,0 0,0 0,5 0,0 Сорбит 70% 27,0 27,0 27,0 27,0 27,0 27,0 Luwax PE 10M 11,0 11,0 11,0 11,0 11,0 11,0 Tixosil 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 6,0 Диоксид титана 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 Тилоза 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 Aerosil R-972 1,8 1,8 1,8 1,8 0,0 1,8 Sylodent TM614 0,0 0,0 0,0 0,0 1,8 0,0

[00073]

Таблица 2
EFU-данные для буферируемых и небуферируемых зубных паст Зубная паста pH Буфер Кислотное число Концентрация буфера(%) Поглощение фторида эмалью
(млн.д.) 1 4,5 Яблочная кислота 8,44 1,53 2013±219 2 4,5 Без буфера 4,30 0,00 1382±252 3 4,5 Янтарная кислота 10,95 1,53 2153±193 4 4,5 Без буфера 4,30 0,00 1429±183 5 4,5 Яблочная кислота 6,45 0,50 1682±230 6 4,5 Без буфера 4,30 0,00 1364±193

[00074] Для всех паст с дополнительным буфером поглощение фторида значительно выше, чем для соответствующих контролей. Кроме того, наблюдают эффект дозы для количества используемого буфера.

[00075] Кроме того, выбранные пасты тестируют на потенциал реминерализации. Чтобы выполнить это, образцы, полученные из человеческих зубов, сначала деминерализуют (базис), а затем попеременно подвергают воздействию кислоты (рН деминерализации 5,00, 4 час. в день) и суспензии пасты (реминерализация, 4 обработки в день) в течение 20 дней. Между воздействиями кислоты и обработками образцы хранят в слюне. Степень минерализации образца исследуют посредством измерений микротвердости (VMH) и сравнивают с базисным значением. Чем больше повышение твердости, тем более эффективен потенциал реминерализации используемого продукта. Пасты снова указывают относительно паст с идентичной формулой, но без буферного вещества. Результаты суммированы в таблице 3.

[00076]

Таблица 3
Значения повышения твердости для буферируемых и небуферируемых зубных паст Зубная паста pH Буфер Концентрация буфера (%) Повышение твердости в значениях твердости по Виккерсу на 20 день от базисного измерения 1 4,5 Яблочная кислота 1,53 +30,3±17,8 2 4,5 Без буфера 0,00 +16,1±9,8 3 4,5 Янтарная кислота 1,53 +23,6±6,6 4 4,5 Без буфера 0,00 +19,0±5,4

[00077] Во всех случаях повышение твердости значительно больше, чем для соответствующей контрольной зубной пасты. Результаты соответствуют EFU-данным. Буферированные зубные пасты также демонстрируют повышенный потенциал реминерализации по сравнению с зубными пастами, соответствующими современному состоянию дел в данной области.

[00078] Можно видеть, что пасты с повышенной буферной емкостью дают улучшенное поглощение фторида в повреждениях, подобных кариесу. Таким образом, пасты по изобретению имеют повышенный эффект против образования полостей в зубах по сравнению с пастами, соответствующими современному состоянию дел в данной области.

Группа изобретений относится к области средств для ухода за полостью рта и способов их применения. Предлагается композиция по уходу за полостью рта, содержащая орально приемлемый носитель, фторид-ион, представляющий собой фторид амина, и буфер, имеющий pK_a менее 7,0. При этом буфер содержит водный раствор кислоты и соли данной кислоты, где кислота выбрана из янтарной кислоты, яблочной кислоты, и их комбинаций; рН композиции для перорального применения составляет 4,2-4,8; композиция имеет кислотное число больше 6; фторид амина представляет собой олафлур (N-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид). Предлагаются также способы с использованием вышеуказанной композиции, а именно: способ доставки фторид-ионов в полость рта млекопитающего, способ снижения образования полостей в зубах млекопитающих и способ реминерализации зубов у млекопитающего. Состав композиции, включающий буфер, который может противодействовать буферирующему эффекту слюны и поддерживать рН композиции на слабокислом уровне во время применения композиции, обеспечивает улучшенное поглощение фторида из композиции в повреждениях, вызванных кариесом, и повышенный потенциал реминерализации по сравнению с зубными пастами, соответствующими современному состоянию дел в данной области. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Композиция по уходу за полостью рта, содержащая

орально приемлемый носитель,

фторид-ион, представляющий собой фторид амина, и

буфер, имеющий pK_a менее 7,0,

где буфер содержит водный раствор кислоты и соли данной кислоты,

где рН композиции для перорального применения составляет 4,2-4,8, и

где композиция для перорального применения имеет кислотное число больше 6, и

где кислота выбрана из янтарной кислоты, яблочной кислоты, и их комбинаций, и

где фторид амина представляет собой олафлур (N-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид).

2. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где буфер присутствует в количестве 0,05-5,00 мас.% от общей массы композиции.

3. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где буфер присутствует в количестве 0,50-2,00 мас.% от общей массы композиции.

4. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где фторид-ион присутствует в количестве от 100 млн.д. до 10000 млн.д.

5. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где рН композиции для перорального применения составляет 4,5.

6. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где кислотное число составляет менее 25.

7. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где композиция для перорального применения представляет собой средство для ухода за зубами, зубную пасту, жидкость для полоскания рта, средство для промывания полости рта, полоску или твердый, или жидкий гель.

8. Композиция по уходу за полостью рта по п. 1, где композиция для перорального применения представляет собой средство для ухода за зубами или жидкость для полоскания рта.

9. Способ доставки фторид-ионов в полость рта млекопитающего, включающий контакт композиции по любому из пп. 1-8 с полостью рта.

10. Способ снижения образования полостей в зубах млекопитающих, включающий применение композиции по любому из пп. 1-8 в полости рта млекопитающего.

11. Способ реминерализации зубов у млекопитающего, включающий применение композиции по любому из пп. 1-8 в полости рта млекопитающего.

12. Композиция по пп. 1-8 для применения в способе обеспечения фторид-ионов в полости рта млекопитающего.

13. Композиция по пп. 1-8 для применения в способе снижения образования полостей в зубах млекопитающих.

14. Композиция по пп. 1-8 для применения в способе реминерализации зубов млекопитающих.