Предшествующий уровень техники
Киназа ATR ("родственная ATM и Rad3") представляет собой протеинкиназу, вовлеченную в клеточные ответы на повреждение ДНК. ATR киназа действует вместе с ATM ("мутантная атаксия-телеангиэктазия”) киназой и многими другими белками, регулируя ответ клеток на повреждение ДНК, обычно называемый как ответ на повреждение ДНК ("DDR"). DDR стимулирует репарацию ДНК, активирует выживание и останавливает развитие клеточного цикла путем активации контрольных точек клеточного цикла, которые обеспечивают время для осуществления репарации. Без DDR, клетки значительно более чувствительны к повреждению ДНК и легко погибают от повреждений ДНК, вызванных эндогенными клеточными процессами, такими как репликация ДНК, или экзогенными ДНК-повреждающими средствами, обычно используемыми в лечении рака.
Здоровые клетки могут полагаться на массу различных белков в отношении репарации ДНК, включая киназу ATR DDR. В некоторых случаях, эти белки могут компенсировать один другого путем активирования функционально резервированных процессов репарации ДНК. Наоборот, многие раковые клетки скрывают дефекты в некоторых процессах репарации их ДНК, таких как ATM сигнальный каскад, и поэтому демонстрируют более высокую надежду на оставшиеся интактные белки, участвующие в репарации ДНК, которые включают ATR.
Кроме того, многие раковые клетки экспрессируют активированные онкогены или не имеют ключевых опухолевых супрессоров, и это может сделать эти клетки предрасположенными к нарушению протекания фаз репликации ДНК, что, в свою очередь, вызывает повреждение ДНК. ATR вовлечена в качестве крайне необходимого компонента DDR в ответе на репликацию разрушенной ДНК. В результате этого, эти раковые клетки в большей степени зависят от активности ATR в борьбе за выживание, чем здоровые клетки. В соответствии с этим, ингибиторы ATR могут быть полезными для лечения рака, используемые либо в одиночку, либо в комбинации с ДНК-повреждающими средствами, так как они выключают механизм репарации ДНК, который более важен для клеточного выживания для многих раковых клеток, чем для здоровых нормальных клеток. Фактически, ингибирование ATR, как было показано, является эффективным для раковых клеток как в виде единственных средств, так и виде сильнодействующих сенсибилизаторов в отношении лучевой терапии и генотоксичной химиотерапии.
Пептид ATR может быть экспрессирован и выделен, используя целый ряд способов, известных в литературе (см., например, Unsal-Kacmaz et al, PNAS 99: 10, pp.6673-6678, May 14, 2002; см. также Kumagai et al. Cell 124, pp.943-955, March 10, 2006; Unsal-Kacmaz et al. Molecular and Cellular Biology, Feb 2004, p.1292-1300; и Hall-Jackson et al. Oncogene 1999, 18, 6707-6713).
По всем этим причинам, существует потребность в разработке сильнодействующих и селективных ингибиторов ATR для лечения рака, либо в качестве единственных средств [монотерапия], либо в качестве комбинированных лечений наряду с лучевой терапией или генотоксичной химиотерапией.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина, используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения по данному изобретению; способам лечения различных заболеваний, нарушений и состояний, использующим соединения по данному изобретению; способам получения соединений по данному изобретению; промежуточным продуктам для получения соединений по данному изобретению; и способам использования соединений в in vitro применениях, таких как исследование киназ в биологических и патологических явлениях; исследование путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованных такими киназами; и сравнительная оценка новых ингибиторов киназ. Вышеуказанные соединения обладают неожиданной способностью лечить рак в качестве единственных лекарственных средств [монотерапия]. Кроме того, эти соединения проявляют неожиданную синергию с другими противораковыми средствами, таким как цисплатин, в комбинированных лечениях.
Подробное описание изобретения
Один аспект данного изобретения предлагает соединение формулы IA:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой С1-С10алифатическую цепь, в которой вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на О, NR0, S, C(O) или S(О)2;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, выбранный из
J3 представляет собой H или С1-4алкил, в котором 1 метиленовое звено алкильной группы может быть необязательно заменено на O, NH, N(C1-4алкил) или S и необязательно замещено 1-3 атомами галогена;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой H; (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR6, S, -C(O)-, -SO-, или -SO2-;
R0 представляет собой H или С1-С6алкил, в котором одно метиленовое звено алкильной цепи может быть необязательно заменено на O, NH, N(C1-4алкил) или S;
R1 представляет собой H или C1-6алкил;
R2 представляет собой H, С1-6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой галоген, CN, C1-8алифатическую группу, -(X)t-CN, или -(X)r-Z; где вплоть до двух метиленовых звеньев указанной C1-8алифатической группы могут быть необязательно заменены на O, NR, S, P(O), C(O), S(O), или S(О)2; и где указанная C1-8алифатическая группа является необязательно замещенной галогеном, CN или NO2;
X представляет собой C1-4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатоама, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ;
R6 представляет собой H или С1-6алкил;
JZ независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), O(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)р-Q4;
X1 представляет собой С1-10алифатическую группу; в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -O-, -S-, C(=NR'), C(O), S(О)2 или S(O); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4 алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатической группы), C(О)N(С1-4алифатической группы)2, SO(С1-4алифатической группы), SO2(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), NHC(О)(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатическая группа)C(О)(С1-4алифатической группы), где указанная С1-4алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
Q4 представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или C1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)2;
R представляет собой H или C1-4алкил, где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)2; где указанная С1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN; и указанная моноциклическая структура является необязательно замещенной 1-3 группами, выбранными из галогена; CN; С3-6циклоалкила; (3-7)-членного гетероцикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-4алкила, в котором вплоть до одного метиленового звена необязательно заменено на O, NR" или S; и где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1;
каждый R', R" и R* независимо представляет собой H, С1-4алкил или отсутствует; при этом указанный С1-4алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.
В некоторых вариантах,
Y представляет собой С1-С6алифатическую цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на C(O) или -NR0-; и
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R5 необязательно замещен 1-5 группами J5, при условии, что когда Кольцо А представляет собой 
p равно 1; и R5 представляет собой ароматическую группу.
В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 
В других вариантах, Кольцо А представляет собой 
Должно быть очевидно, что циклические структуры A могут быть связаны с циклом пиразина двумя различными путями: как показано на рисунке, и в противоположном порядке ("перескоком"). Например, если Кольцо А представляет собой 
то оно может быть связано с циклом пиразина так, как показано ниже:
или 
Аналогичным образом, когда Кольцо А представляет собой 
, то оно также может быть связано с циклом пиразина двумя путями - как показано на рисунке, и в противоположном порядке. В некоторых вариантах, циклические структуры A связаны, как показано на рисунке.
В других вариантах, J3 представляет собой H.
В очередных вариантах, Y представляет собой С1-2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-.
В некоторых вариантах, J5 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О или NR'R", где каждый R' и R" независимо представляет собой H или алкил; или R' и R", взятые вместе, образуют (3-6)-членный гетероцикл; NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
В других вариантах, J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, CN или С1-4алкильную группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на S(O), S(О)2, C(O) или NR'.
В очередном варианте,
Y представляет собой NH;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; при этом каждый R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или С1-6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую или С1-6лифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR'; и
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN.
Согласно другому варианту, L представляет собой -C(O)-, m равно 0, и R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил.
Согласно другому варианту, m равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(СН3)2, где указанные пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещены C1-4алкилом или N(C1-4алкилом)2.
Согласно очередному варианту, J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами фтора или CN.
Другой вариант предлагает соединение формулы IA':
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
G представляет собой О или S;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -C(O)-, -SO- или -SO2-;
R0 представляет собой H или С1-6алкил;
R1 представляет собой H или С1-6алкил;
R2 представляет собой H, С1-6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанная циклическая структура связана через атом углерода и необязательно замещена однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
Х представляет собой С1-4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или С1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 атома азота; где указанная циклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ;
R6 представляет собой H или С1-6алкил;
JZ независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), O(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4,
Х1 представляет собой С1-10алифатическую группу; в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -О-, -S-, C(O), S(О)2 или S(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатической группы), C(О)N(С1-4алифатической группы)2, SO(С1-4алифатической группы), SO2(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), NHC(О)(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатическая группа)C(О)(С1-4алифатической группы), где указанная С1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
Q4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную структуру, содержащую 0-4 гтероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или С1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(О), S(О) или S(О)2;
R представляет собой H или С1-4алкил, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; где указанная С1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN; где указанная моноциклическая структура необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из галогена; CN; C3-6циклоалкила; (3-7)-членного гетероцикла, содержащего 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; или С1-4алкила, в котором вплоть до одного метиленового звена необязательно заменено на O, NR" или S;
каждый R', R" R* независимо представляет собой H, С1-4алкил, или отсутствует; где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена,
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
В некоторых вариантах, J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR'. В других вариантах, J5 представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил, или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR', C(О), S, S(О) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа является необязателно замещенной 1-3 группами фтора или CN.
В очередных вариантах, J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; где указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 группами фтора или CN.
В некоторых вариантах, Y представляет собой С1-С2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR0.
В некоторых вариантах, p равно 0, и Q представляет собой фенил, индолил, пиридил, нафтил или бензотиенил, или хинолинил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил, индолил, пиридил или хинолинил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил или пиридил. В некоторых вариантах, фенил. В других вариантах, пиридил.
J2 представляет собой -ОСН3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 или пиперазинил.
Соединение согласно п.19, в котором Q замещен в орто-положении, пара-положении или как в орто-, так и в пара-положении.
Соединение по п.19, в котором Q замещен в пара-положении J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой метиленовая группа, связанная с Кольцом Q, заменена на -SO2-.
Соединение по п.19, в котором, по крайней мере, еще одно метиленовое звено С1-6алифатической группы необязательно заменено гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, NR" и S.
Соединение согласно п.19, где Q замещен в пара-положении -SO2(С1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(C1-4алкилом)2, C(О)N(С1-4алкилом)2, C(О)(1,4-диазепанилом), CO(азепанилом), C(О)(пиперазинилом) или C(О)(пиперидинилом).
Соединение по п.21, где, по крайней мере, еще одно метиленовое звено С1-6алифатической группы необязательно заменено гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, NR" и S.
В некоторых вариантах, Q необязательно замещен в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой С1-С4алкил, NH2, NHC(О)CH3, О(С1-4алкил), CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CN, CN, CH2C(О)NH2, OH, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHCOCH3, COCH3, CONH2, SCH3, SOCH3, SOCH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C≡CH, оксазолил или фенил. В некоторых вариантах, J2 замещен в орто-положении CH2OH, CHF2, S(О)CH3 или S(О)CH2CH3.
В очередных вариантах, Q является необязательно замещенным в орто-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, -С≡С-(С1-4алкил), CH=CH2, CH=CHF, О(С1-4алкил), NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)OH, -(С1-4алкил)О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)NH2, -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)CN, CO(С1-4алкил), CON(С1-4алкил)2, C(О)О(С1-4алкил), S(С1-4алкил), -S-(С1-4алкил)NH2, S(О)(С1-4алкил)NH2, S(О)2(С1-4алкил)OH, S(О)(С1-4алкил)NHC(О)О(трет-бутил), NHS(О)2(С1-4алкил), галоген или CN.
В некоторых вариантах, J2 представляет собой CH2CH2OH, SCH(СН3)2, -C≡CCH3, галоген, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(О)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(О)OCH3, CH2N(CH3)2, S(О)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 или -CH=CH.
В других вариантах, Q необязательно замещен в пара-положении посредством J2, где J2 представляет собой -SO2(С1-4алкил), -SO2(C3-6циклоалкил), -SO2((3-6)-членный гетероциклил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -C(О)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2 или -NHC(О)(С1-4алкил).
В некоторых вариантах, указанный (3-6)-членный гетероциклил представляет собой тетрагилрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.
В очередных вариантах, Q необязательно замещен в мета-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, С1-4алкокси, галоген, галогенС1-4алкил, галогенС1-4алкоксил, CN, SO2(С1-4алкил), NHSO2(С1-4алкил), C(О)(С1-4алкил), C(О)NH2, NHC(О)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-OH, -(С1-4алкил)-О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-NH2, -(С1-4алкил)-N(С1-4алкил)2 или -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил).
В некоторых вариантах, Q представляет собой нафтил или бензотиенил.
В другом варианте, Q представляет собой пиридил. В некоторых вариантах, Q является замещенным в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой CN.
В некоторых вариантах, Q является замещенным одной или двумя группами J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O или NR".
В некоторых вариантах, J2 представляет собой -OCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2 или пиперазинил.
В другом варианте, p равно 1. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил, пиридил или нафтил. В некоторых вариантах, указанный пиридил представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил. В других вариантах, Q представляет собой фенил.
В некоторых вариантах, Q включает в себя Q1 и необязательно Q2, как показано в формуле IA-i, где Q1 представляет собой шести-членный цикл, который замещен в пара-положении -LNR1R2, как показано ниже:
В некоторых вариантах, J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(O), О или NR'.
В некоторых вариантах, Q1 представляет собой фенил или пиридил. В других вариантах, Q'-Q2 представляет собой нафтил.
В некоторых вариантах, Y представляет собой C1-С2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR0.
В других вариантах, L представляет собой -C(О)- или -SO2-.
В очередных вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 1,4-диазепанила или 1,4-оксазепанила. В очередных вариантах, R1 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл необязательно замещен галогеном, CN, С1-6алифатической группой, галогенС1-6алифатической группой, -C(О)О(С1-6алифатической группой), C(О)H, C(О)(С1-6алифатической группой), P(О)(ОС1-4алкилом)2, NH(С1-6алифатической группой) или N(С1-6алифатической группой)2.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой С1-С6алкил. В других вариантах, R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z.
Согласно другому варианту, m равно 0.
Согласно очередному варианту, q равно 0.
В некоторых вариантах, L представляет собой -C(O)-.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z. В некоторых вариантах, R1 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой JZ1. В некоторых вариантах, JZ1 представляет собой (X)r-Z. В других вариантах, JZ1 представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указаннный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С1-4алкилом или N(С1-4алкилом)2. В одном варианте, -L-NR1R2 представляет собой C(О)1,4- диазепанил.
Согласно другому аспекту, m равно 0. В некоторых вариантах, R5 представляет собой тиенил, тиазолил, фуранил, пирролидинил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридинонил, пиридил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-диазепанил, азабицикло[2.2.1]гептанил или фенил. В других вариантах, R5 представляет собой фенил, пиперидинил или тиенил. В некоторых вариантах, Q необязательно замещен в пара-положении -SO2(С1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкилом)2, C(О)N(С1-4алкилом)2, C(О)(1,4-диазепанилом), C(О)(пиперазинилом) или C(О)(пиперидинилом).
Согласно другому аспекту, R5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах, R5 необязательно замещен 1-2 группами J5, где J5 выбран из галогена, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4; p равно 0-1; X1 представляет собой С1-10алифатическую группу, где 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR'-, -O-, -S-, C(=NH)-, C(O), S(О)2 или S(O); R представляет собой H; и Q4 представляет собой (3-6)-членную моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из O или N, где X1 необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена или CN.
В других вариантах, J5 представляет собой С1-10алифатическую цепь, где 1-2 метиленовых звеньев X1 заменены на -O- или -NR'-.
Согласно другому аспекту, R5 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный NH2 или -(С1-4алкил)NH2. Согласно очередному аспекту, R5 представляет собой тиенил, необязательно замещенный CN, С1-6алкилом, -(С1-4алкил)NH2, -(С1-4алкил)NH(С1-6алкилом), -(С1-4алкил)N(С1-6алкилом)2, О(С1-6алкилом), пирролидинилом, где указанный алкил является необязательно замещенным 1-3 атомами галогена.
В некоторых вариантах, Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный циклоалкил. В других вариантах, Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, азетидинила или тиенила.
В некоторых вариантах, J5 представляет собой галоген, С1-6алкил, NO2, CN, С1-6алкил, -CH=CH2, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, NH2, CH2NH2, CH2OH, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(О)О(CH3)3, CH2NHC(CH3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(CH3)2OH, CH2NHCH2CH(OH)-циклопропил, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(CH2CH3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-циклопропил, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, азетидинил, пирролидинил, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), тиенил, CH2NH-циклопропил, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC(О)OC(CH3)3, CH2NHC(О)О(CH3)3 или CH2OC(О)CH3.
Согласно другому аспекту, m равно 1.
В некоторых вариантах, R5 представляет собой H.
В некоторых вариантах, Y представляет собой -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(О)NH, C(О)NHCH2, C(O), -NHCH(CH3)- или -N(CH3)CH2-; и R5 представляет собой фенил. В некоторых вариантах, R5 необязательно замещен галогеном или С1-4алкилом, в котором до 1 метиленового звена необязательно заменено на O, NR' или S.
Другой вариант предлагает соединение формулы II A:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
или 
Y представляет собой C1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; каждый R5 является необязательно замещенным 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R0 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой C1-С6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членную циклическую структуру, содержащую 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой (X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, r и m независимо равнен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл является необязательно замещенным однократно группой JZ;
JZ представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, O(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR';
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 группами, выбранными из фтора или CN;
каждый R' и R" независимо представляет собой H или C1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил или пиридил.
В других вариантах, Y представляет собой C1-С2алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи заменено на NR0.
Другой вариант предлагает соединение из Таблицы IIA-2:
Другой вариант предлагает соединение формулы IIIA:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, где одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой фенил или пиридил;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; при этом каждый R5 необязательно замещен 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R0 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой C1-С6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный цикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота, серы или кислорода; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
JZ представляет собой NH2, NH(C1-4-алифатическую группу), N(C1-4-алифатическую группу)2, галоген, C1-4-алифатическую группу, OH, О(C1-4-алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4-алифатическую группу), CO2(C1-4-алифатическую группу), О(галогенС1-4-алифатическую группу) или галогенС1-4-алифатическую группу;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4-алифатическую группу), галогенС1-4-алифатическую группу или C1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на C(О), О или NR';
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил; или C1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(О), S, S(О) или S(О)2; где указанная C1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый R' и R" независимо представляет собой H или С1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
В некоторых вариантах, Y представляет собой C1-С2алкильную цепь, где одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на NR0.
В других вариантах, p равно 0, и Q представляет собой пиридил. В некоторых вариантах, m равно 0.
В очередных вариантах, R5 представляет собой фенил или тиенил. В некоторых вариантах, R5 представляет собой фенил, замещенный однократно группой, выбранной из NH2, C1-С4алкила или CH2NH2.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы IIIA:
Другой аспект предлагает соединение формулы IA-ii:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Y представляет собой NH;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, R5 необязательно конденсирован с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; каждый R5 необязательно замещен 1-5 группами J5;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный цикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однокатно группой JZ;
каждый JZ, J1 и J5 независимо представляет собой NH2, NH(C1-4алифатическую группу), N(C1-4алифатическую группу)2, галоген, C1-4алифатическую группу, OH, О(C1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4алифатическую группу), CO2(C1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
Согласно одному варианту, Кольцо А представляет собой 
, 
или 
.
Согласно другому варианту, m равно 0.
Согласно другому варианту, q равно 0.
В некоторых вариантах, L представляет собой -C(O)-.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z. В некоторых вариантах, R1 представляет собой C1-С6алкил. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл является необязательно замещенным одной группой JZ1. В некоторых вариантах, JZ1 представляет собой (X)t-Z. В других вариантах, JZ1 представляет собой C1-4-алкил или N(C1-4-алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(O)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен C1-4алкилом или N(C1-4-алкилом)2. В одном варианте, -L-NR1R2 представляет собой C(О)1,4-диазепанил.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы IA:
Другой вариант предлагает соединение формулы IA-iii:
или его фармацевтически приемлемую соль, где
Кольцо А представляет собой 
или 
,
J5o представляет собой H, F, Cl, C1-4алифатическую группу, О(C1-4-алифатическую группу) или OH;
J5p представляет собой 
J5p1 представляет собой H, C1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p2 необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из OH или галогена;
J5p2 представляет собой H, метил, этил, CH2F, CF3 или CH2OH;
J2o представляет собой H, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой H, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(C1-6алкил), -SO2(C3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(C1-4алкил)N(C1-4алкил)2 или -SO2(C1-4-алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, N и S; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, OH или О(C1-4алкила).
В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 
В других вариантах, Кольцо А представляет собой 
Другие варианты предлагают соединение из одной из нижеследующих Таблиц:
Другой аспект предлагает соединение формулы II,
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Кольцо А представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S; Кольцо А необязательно конденсировано с (5-6)-членным ароматическим циклом, содержащим 0-2 гетероатома, выбранные из N, O или S;
L представляет собой -C(O)-;
R1 представляет собой C1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, p и r независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
каждый JZ и J1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах, когда Кольцо А представляет собой 
, и R1 представляет собой Н; тогда R2 не является 
или 
.
В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 6-членный цикл, неконденсированный с другим циклом. В других вариантах, Кольцо А представляет собой фенил, пиридил или пиримидил. В очередных вариантах, Кольцо А представляерт собой фенил.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из 
В очередных вариантах, цикл, образованный посредством R1 и R2, необязательно замещен СН2пирролидинилом, С1-4алкилом, N(С1-4алкилом)2 или CH2CH2CN.
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z.
В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой JZ. В некоторых вариантах, JZ представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, или 1,4-диазепанил необязательно замещен СН2пирролидинилом, С1-4алкилом, N(C1-4алкилом)2 или CH2CH2CN.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы II.
Другой аспект предлагает соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
L представляет собой -C(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой C1-С4алкил;
каждый t, p и r независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
каждый JZ и J1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), СО2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах, J1 представляет собой J1a или J1b, изображенные в формуле III-i.
В некоторых вариантах, когда L представляет собой -C(O)-, q равно 0, J1a представляет собой H, и J1b представляет собой H или F; тогда: когда R1 представляет собой H; тогда R2 не является -(С1-4-алкил)-N(CH3)2; или
R1 и R2, взятые вместе, не являются 
или 
.
В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероцикл выбран из 
В некоторых вариантах, t равно 1. В других вариантах, t равно 0.
В других вариантах, R1 представляет собой H или C1-С6алкил; и R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z. В некоторых вариантах, Z представляет собой -NR3R4, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил. В других вариантах, R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный цикл представляет собой пирролидинил или пиперидинил.
В некоторых вариантах, указанный цикл необязательно замещен одной группой JZ. В некоторых вариантах, JZ представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
В одном варианте, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)пирролидинил, C(О)пиперидинил, C(О)пиперазинил, C(О)азепанил, C(О)1,4-диазепанил, C(О)NH-пиперидинил, C(О)NHCH2CH2-пирролидинил, C(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С1-4алкилом или N(С1-4алкилом)2.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы III:
Другой аспект предлагает соединение, выбранное из Таблицы III-2:
Другой аспект предлагает соединение формулы V:
или его фармацевтически приемлемую соль:
где
Кольцо А представляет собой (8-9)-членную бициклическую гетероарильную структуру, содержащую 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и серы;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на O, NR6, S, -C(O)-, -SO- или -SO2-;
R1 представляет собой H или C1-С6алкил;
R2 представляет собой H, C1-С6алкил, -(C2-С6алкил)-Z или (3-8)-членный цикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (3-8)-членную моноциклическую или (8-9)-членную бициклическую гетероциклическую структуру, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z1;.
X представляет собой C1-4алкил;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
Z1 представляет собой -NR5R6;
R5 представляет собой H или C1-С2алкил;
R6 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R5 и R6, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
J1 представляет собой галоген, CN или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
J2 представляет собой галоген; CN; или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR", C(O), S, S(O) или S(О)2; указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый JZ и JZ1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), O(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
каждый q и m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый t, p и r независимо равен 0 или 1.
Согласно одному варианту, Кольцо А представляет собой 9-членный цикл. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой 5-6-членную бициклическую структуру. 5-6-Членная бициклическая структура представляет собой пяти-членный цикл, конденсированный с шести-членным циклом, как показано ниже.
Примеры 5-6-членных бициклических структур включают, но ими не ограничиваясь, бензимидазолил, бензоксазолил, индазолил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиразинил, бензотиазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, бензотриазолил и азаиндолил.
В некоторых вариантах, Кольцо А имеет 1-2 гетероатома. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой бензимидазолил, бензоксазолил, индазолил, бензотиазолил, индолил, бензотриазолил или азаиндолил.
Согласно другому варианту, Кольцо Q представляет собой фенил или пиридил. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил.
В некоторых вариантах, p равно 1, и Кольцо Q замещено в пара-положении L-NR1R2, как показано в формуле V-a:
В некоторых вариантах, L представляет собой C(O) или S(О)2. В других вариантах, R1 и R2, оба, представляют собой С1-4алкил. В очередных вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-7)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила и 1,4-диазепанила. В некоторых вариантах, указанный гетероциклил представляет собой 1,4-диазепанил.
В других вариантах, Кольцо Q представляет собой пиридил.
В некоторых вариантах, p равно 0. В других вариантах, q равно 1, и J2 представляет собой CN.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы V:
или 
Другой вариант предлагает соединение формулы VI:
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
L представляет собой -C(O)- или -SO2-;
G представляет собой S или O;
R1 представляет собой H или С1-С6алкил;
R2 представляет собой -(C2-С6алкил)-Z или (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 0-2 атома азота; где указанный цикл связан через атом углерода и необязательно замещен однократно группой JZ;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный гетероцил необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -(X)t-CN, C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый t, p и r равен независимо 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой H или C1-С2алкил;
R4 представляет собой H или C1-С6алкил;
или R3 и R4, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота; где указанный цикл необязательно замещен однократно группой JZ;
каждый JZ и J1 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(С1-4алифатическую группу), CO2(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1.
Согласно одному аспекту данного изобретения, p равно 1. В некоторых вариантах, Q представляет собой фенил. В других вариантах, L представляет собой -C(O)-. В некоторых вариантах, R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 атома азота. В некоторых вариантах, гетероцикл, образованный посредством R1 и R2, выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила. В других вариантах, указанный гетероциклил представляет собой
Согласно другому аспекту данного изобретения, p равно 0, q равно 0, и -L-NR1R2 представляет собой C(О)1,4-диазепанил.
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы VI:
Другой вариант предлагает соединение формулы VII,
или его фармацевтически приемлемую соль; где
Кольцо А представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная циклическая структура необязательно замещена J1;
R1 представляет собой C1-С6алкил;
J1 представляет собой C1-6алкильную цепь, в которой 1-2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S или C(O); J1 необязательно замещен 1-3 атомами галогена;
R* представляет собой H или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген, C1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
Каждый p и q независимо равен 0, 1 или 2.
Согласно одному аспекту данного изобретения, Кольцо А представляет собой (5-6)-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пирролил, пиразолил, триазолил, тиенил, тиазолил, тиадиазолил, фуранил, оксазолил или оксадиазолил. В других вариантах, Кольцо А представляет собой пиридинил, пиразолил, тиадиазолил или тиазолил, где Кольцо А необязательно замещено галогеном или С1-4алкилом. В некоторых вариантах, Кольцо А представляет собой фенил. В некоторых вариантах, указанный фенил замещен однократно группой J1 .
В некоторых вариантах, J1 представляет собой C1-6алкильную цепь, в которой 1 метиленовое звено заменено на N или O. В других вариантах, J1 представляет собой О(С1-4алкил) или -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил). В очередных вариантах, J1 представляет собой -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил).
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из нижеследующего:
Другой вариант предлагает соединение, выбранное из Таблицы I.
В некоторых вариантах, переменные являются такими, как изображены в соединениях, раскрываемых в данном изобретении, включая соединения, представленные в таблицах выше.
Соединения по данному изобретению включают соединения, описанные в общих чертах в настоящем описании, и эти соединения дополнительно иллюстрированы классами, подклассами и видами, раскрываемыми в данном описании. В соответствии с использованием в настоящем описании, если не оговорено иначе, то используют нижеследующие определения. Для целей данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической системой химических элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых, таким образом, включено в настоящее описание путем ссылки.
В соответствии с настоящим описанием, конкретный числовой диапазон атомов включает любое целое число, входящее в этот диапазон. Например, группа, содержащая 1-4 атома, может иметь 1, 2, 3 или 4 атома.
В соответствии с настоящим описанием, соединения по данному изобретению могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как иллюстрированы в общих чертах в настоящем описании, или представлены конкретными классами, подклассами и разновидностью согласно данному изобретению. Следует иметь в виду, что выражение "необязательно замещенный" используют взаимозаменяемо с выражением "замещенный или незамещенный". В общем, термин "замещенный", независимо от того, предшествует ли ему термин "необязательно" или нет, относится к замещению водородных радикалов в заданной структуре радикалом конкретного заместителя. Если не оговорено иначе, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и если более чем одно положение в любой заданной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из конкретной группы, то в каждом положении заместитель может быть либо одинаковым, либо различным. Комбинации заместителей, предусматриваемые данным изобретением, являются предпочтительно такими комбинациями, которые приводят к образованию стабильных или химически допустимых соединений.
Если не оговорено иначе, заместитель, соединенный связью, нарисованной на схеме в виде прямой, исходящей из центра цикла, означает, что заместитель может быть присоединен в любом положении цикла. В примере i ниже, например, J1 может быть присоединен в любом положении на цикле пиридила. В случае бициклических структур, связь, нарисованная на схеме в виде прямой, проходящей через оба цикла, указывает на то, что заместитель может быть связан с любым положением бициклической структуры. В примере ii ниже, например, J1 может быть связан с 5-членным циклом (по атому азота, например), и с 6-членным циклом.
Используемый в настоящем описании термин "стабильный" относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, когда их подвергают воздействию условий, предусматривающих их получение, обнаружение, выделение, очистку и использование для одной или большего числа целей, раскрываемых в настоящем описании. В некоторых вариантах, стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет собой соединение, которое, по существу, не изменяется при хранении его при температуре 40°С или ниже, в отсутствии влаги или других химически активных условий, в течение, по крайней мере, недели.
Используемый в настоящем описании термин "алифатический" или "алифатическая группа" означает прямую (т.е., неразветвленую), разветвленную или циклическую, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности, которая имеет одну точку присоединения к остатку молекулы.
Если не оговорено иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических углеродных атомов. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-10 алифатических углеродных атомов. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-8 алифатических углеродных атомов. В следующих вариантах, алифатические группы содержат 1-6 алифатических углеродных атомов, и в очередных вариантах, алифатические группы содержат 1-4 алифатических углеродных атома. Алифатические группы могут быть прямыми или разветвленными, замещенными или незамещенными алкильными, алкенильными или алкинильными группами. Конкретные примеры включают, но ими не ограничиваясь, метил, этил, изопропил, н-пропил, втор-бутил, винил, н-бутенил, этинил и трет-бутил.
Термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "карбоциклил") относится к моноциклическому C3-C8 углеводороду или бициклическому C8-C12 углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит одно или несколько звеньев ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остатку молекулы, где любой отдельный цикл в указанной бициклической структуре имеет 3-7 членов. Примеры циклоалифатических групп включают, но ими не ограничиваются, циклоалкильные и циклоалкенильные группы. Конкретные примеры включают, но ими не ограничиваясь, циклогексил, циклопропенил и циклобутил.
Термин "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклический", используемый в настоящем описании, означает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические структуры, в которых один или несколько членов циклической структуры независимо представляют собой выбранный гетероатом. В некоторых вариантах, "гетероцикл", "гетероциклил" или "гетероциклическая” группа имеет от трех до четырнадцати членов в циклической структуре, в которой один или несколько членов циклической структуры представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждый цикл в циклической структуре содержит от 3 до 7 членов в цикле.
Примеры гетероциклов включают, но ими не ограничиваясь, 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)бензимидазол-2-он, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2- тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.
Циклические группы, (например, циклоалифатические группы и гетероциклы), могут быть линейно конденсированными, содержащими мостиковую связь, соединяющую циклы; или спироциклическими.
Термин "гетероатом" означает один или несколько атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния (включая, любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; кватернизованную форму любого основного азота или; замещаемый азот гетероциклической структуры, например N (как в 3,4-дигидро-2Н-пирроле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Используемый в настоящем описании термин "ненасыщенный" означает, что фрагмент имеет одно или несколько звеньев ненасыщенности. Как должно быть известно специалисту средней квалификации в данной области, ненасыщенные группы могут быть частично ненасыщенными или полностью ненасыщенными. Примеры частично ненасыщенных групп включают, но не ограничиваясь ими, бутен, циклогексен и тетрагидропиридин. Полностью ненасыщенные группы могут быть ароматическими, анти-ароматическими или неароматическими. Примеры полностью ненасыщенных групп включают, но этим не ограничиваясь, фенил, циклооктатетраен, пиридил, тиенил и 1-метилпиридин-2(1Н)-он.
Используемый в настоящем описании термин "алкокси" или "тиоалкил" относится к алкильной группе, определенной выше, связанной через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналифатический" и "галогеналкокси" означают алкил, алкенил или алкокси, которые могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена. Этот термин включает перфторированные алкильные группы, такие как -CF3 и -CF2CF3.
Термины "галоген", "гало" и "гал" означают F, Cl, Br или I.
Термин "арил", используемый по отдельности или как часть большего фрагмента, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим структурам, содержащим, всего, от пяти до четырнадцати членов в циклической структуре, при этом, по крайней мере, один цикл в циклической структуре является ароматическим, и каждый цикл в циклической структуре содержит от 3 до 7 циклических членов. Термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "арильный цикл".
Термин "гетероарил", используемый по отдельности или как часть большего фрагмента, как в "гетероаралкиле" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим структурам, содержащим, всего, от пяти до четырнадцати членов в циклической структуре, при этом, по крайней мере, один цикл в циклической структуре является ароматическим, по крайней мере, один цикл в циклической системе содержит один или несколько гетероатомов, и где каждый цикл в циклической структуре содержит от 3 до 7 циклических членов. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с термином "гетероарильный цикл" или термином "гетероароматический". Примеры гетероарильных циклов включают, но этим не ограничиваясь, 2-фуранил, 3-фуранил, N- имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, бензимидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3- пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4- тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пуринил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил), и изохинолинил (например, 1-изохинолил, 3- изохинолинил или 4-изохинолинил).
Следует иметь в виду, что термин "гетероарил" включает некоторые типы гетероарильных циклов, которые находятся в равновесии между двумя различными формами. В частности, например, такие разновидности, как гидропиридин и пиридинон (и, аналогично, гидроксипиримидин и пиримидинон), как полагают, подпадают под определение "гетероарил".
Используемые в настоящем описании термины "защищающая группа" и "защитная группа" являются взаимозаменяемыми и относятся к средству, используемому для временной блокировки одной или нескольких желательных функциональных групп в соединении с множеством химически активных участков. В некоторых вариантах, защитная группа обладает одним или несколькими, или предпочтительно всеми, из нижеследующих характерных признаков: a) добавляется селективно к функциональной группе с хорошим выходом защищенного субстрата, который b) устойчив к реакциям, протекающим на одном или нескольких других химически активных участках; и c) селективно удаляема с хорошим выходом с помощью реагентов, которые не разрушают регенерированную, уже без защиты, функциональную группу. Как может быть очевидно специалисту средней квалификации в данной области, в некоторых случаях, реагенты не воздействуют на другие химически активные группы в соединении. В других случаях, реагенты могут также взаимодействовать с другими химически активными группами в соединении. Примеры защитных групп описаны в Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (и других изданиях книги), полное содержание которой таким образом включено в настоящее описание путем ссылки. Используемый в настоящем описании термин "защитная для азота группа" относится к агенту, используемому для временной блокировки одного или нескольких, желательных, содержащих химически активный азот, участков в многофункциональном соединении. Предпочтительные защитные группы для азота также обладают характерными признаками, иллюстрированными для защитной группы ранее, и некоторые типичные защитные группы для азота также детально описаны в Chapter 7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999, полное содержание которой, тем самым, включено в настоящее описание путем ссылки.
В некоторых вариантах, метиленовое звено алкильной или алифатической цепи необязательно заменено другим атомом или группой. Примеры таких атомов или группы включают, но этим не ограничиваясь, азот, кислород, серу, -C(O)-, -C(=N-CN)-, -C(=NR)-, -C(=NOR)-, -SO- и -SO2-. Вышеуказанные атомы или группы могут быть объединены с образованием более крупных групп. Примеры таких объединенных [более крупных] групп включают, но ими не ограничиваясь, -OC(O)-, -C(О)CO-, -CO2-, -C(О)NR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC(О)О-, -SO2NR-, -NRSO2-, -NRC(О)NR-, -OC(О)NR- и -NRSO2NR-, где R представляет собой, например, H или C1-6алифатическую группу. Следует иметь в виду, что эти группы могут быть связаны с метиленовыми звеньями алифатической цепи через простую, двойную или тройную связи. Примером необязательной замены (атом азота в этом случае), которая связана с алифатической цепью через двойную связь, может быть -CH2CH=N-CH3. В некоторых случаях, особенно на конце, необязательная замена может быть связана с алифатической цепью через тройную связь. Примером этого может быть CH2CH2CH2C≡N. Должно быть очевидно, что в этой ситуации, концевой азот не связан с другим атомом.
Кроме того, следует иметь в виду, что термин "метиленовое звено" может также относиться к разветвленным или замещенным метиленовым звеньям. Например, в изопропиловом фрагменте [-CH(CH3)2], замещение первого цитированного "метиленового звена" атомом азота (например, NR) может привести к диметиламину [-N(CH3)2]. В случаях как эти, среднему специалисту в данной области должно быть очевидно, что атом азота не будет иметь никаких дополнительных атомов, связанных с ним, и в этом случае "R" из "NR" обычно отсутствует.
Если не оговорено особо, необязательные замены образуют химическое стабильное соединение. Необязательные замены могут встречаться как внутри цепи, так и/или на одном из двух концов цепи; т.е., как в точке присоединения, так и/или также на конце цепи. Кроме того, две необязательные замены могут располагаться рядом друг с другом в пределах цепи, если это приводит к химически стабильному соединению. Например, C3 алифатическая цепь может быть необязательно заменена 2 атомами азота с образованием -C-N≡N. Кроме того, необязательные замены могут полностью заменить все атомы углерода в цепи. Например, C3 алифатическая цепь может быть необязательно заменена на -NR-, -C(O)- и -NR- с образованием -NRC(О)NR- (мочевина).
Если не оговорено иначе, то, если замена происходит на конце цепи, замещающий атом связан с атомом водорода на конце цепи. Например, если метиленовое звено -СН2СН2СН3 необязательно заменено на O-, то полученное соединение может представлять собой -OCH2CH3, -CH2OCH3 или -CH2CH2OH. Следует понимать, что, если концевой атом не содержит свободных валентных электронов, на конце цепи не требуется атом водорода (например, -CH2CH2CH=О или -СН2СН2С≡N).
Если не оговорено особо, структуры, отображенные в настоящем описании, как полагают, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные, геометрические, конформационные и поворотные) формы структуры. Например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры относительно двойной связи, и (Z) и (E) конформационные изомеры включены в данное изобретение. Как очевидно среднему специалисту в данной области, заместитель может свободно вращаться вокруг любых вращающихся связей. Например, заместитель, представленный на схеме как 
, также представляет собой 
Поэтому, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомерных, диастереомерных, геометрических, конформационных и ротационных изомеров соединений по данному изобретению не выходят за рамки объема данного изобретения.
Если не оговорено особо, то все таутомерные формы соединений по данному изобретению находятся в пределах объема данного изобретения.
Кроме того, если не оговорено особо, структуры, отображенные в настоящем описании, как полагают, также включают соединения, которые отличаются только присутствием в них одного или нескольких изотопически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий, или замены углерода на 13С- или 14С-обогащенный углерод, также не выходят за рамки объема данного изобретения. Такие соединения используют, например, в качестве аналитических инструментов или зондов в биологических исследованиях.
Фармацевтически приемлемые соли
Соединения по данному изобретению могут находиться в свободной форме для лечения, или там, где это необходимо, в виде фармацевтически приемлемой соли.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль соединения по данному изобретению, которая, после введения реципиенту, способна обеспечить, либо непосредственно, либо косвенно, соединение по данному изобретению или его метаболит или остаток, обладающий ингибирующей активностью. В соответствии с использованием в настоящим описании, термин "его активный метаболит или остаток с ингибирующей активностью” означает, что его метаболит или остаток также является ингибитором протеинкиназы ATR.
Фармацевтически приемлемые соли общеизвестны в данной области. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящее описание в виде ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включают соли, полученные, исходя из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Вышеуказанные соли можно получить in situ во время конечной стадии выделения и очистки соединений. Аддитивные соли кислоты могут быть получены путем 1) взаимодействия очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и 2) выделения полученной таким образом соли.
Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных аддитивных солей кислоты являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлорводородная кислота, бромводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или их можно получить, используя другие способы, известные в данной области, такие как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гликолят, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат, и т.п. соли.
Аддитивные соли основания могут быть получены путем 1) взаимодействия очищенного соединения в форме его кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием и 2) выделения полученной таким образом соли. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрий, литий и калий), шелочноземельных металлов (например, магний и кальций), аммония и N+(С1-4алкил)4. Данное изобретение охватывает также кватернизацию любых основных азот-содержащих групп соединений, раскрытых в настоящем описании. Такой кватернизацией можно получить растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Другие фармацевтически приемлемые соли включают, когда это необходимо, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные, используя противоионы, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, (низший алкил)сульфонат и арилсульфонат. Другие кислоты и основания, хотя они сами по себе не являются фармацевтически премлемыми, могут быть использованы при получении солей, используемых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты или основания.
Аббревиатуры
Используют нижеследующие аббревиатуры:
Применение соединений
Один аспект данного изобретения предлагает соединение для использования в ингибировании ATR киназы. Эти соединения имеют формулу I:
или существуют в виде фармацевтически приемлемых солей;
где
R1 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1;
R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R2 является необязательно замещенным 1-5 группами J2;
L представляет собой -C(О)NH- или -C(О)N(C1-6алкил)-;
n равно 0 или 1;
каждый J1 и J2 независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -V1-R или -(V2)m-Q;
V1 представляет собой C1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(О)2; при этом V1 необязательно замещен 1-6 группами JV1;
V2 представляет собой C1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звеньев необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(О)2; при этом V2 необязательно замещен 1-6 группами JV2 ;
m равно 0 или 1;
Q представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (9-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или при этом каждый Q необязательно замещен 0-5 группами JQ;
каждый JV1 или JV2 независимо представляет собой галоген, CN, NH2, NO2, С1-4алифатическую группу, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, OH, О(С1-4алифатическую группу), CO2H, CO2(С1-4алифатическую группу), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатическую группу), C(О)N(С1-4алифатическую группу)2, NHCO(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическая группа)CO(С1-4алифатическую группу), SO2(С1-4алифатическую группу), NHSO2(С1-4алифатическую группу) или N(С1-4алифатическая группа)SO2(С1-4алифатическую группу), где указанная С1-4алифатическая группа является необязательно замещенной галогеном;
R представляет собой H или С1-6алифатическую группу, где указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), CO(С1-4алифатической группы), О(галогенС1-4алифатической группы) или галогенС1-4алифатической группы;
каждый JQ независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X-R или -(X)p-Q4;
p равно 0 или 1;
X представляет собой С1-10алифатическую группу; где 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR, -О-, -S-, C(O), S(О)2 или S(O); где X является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO(С1-4алифатической группы), CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), C(О)NH2, C(О)NH(С1-4алифатической группы), C(О)N(С1-4алифатической группы)2, SO(С1-4алифатической группы), SO2(С1-4алифатической группы), SO2NH(С1-4алифатической группы), SO2N(С1-4алифатической группы)2, NHC(О)(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатическая группа)C(О)(С1-4алифатической группы), где указанная С1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами галогена;
Q4 представляет собой (3-8)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 необязательно замещен 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или С1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)2;
R представляет собой H или С1-4алкил, где указанный С1-4алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена;
каждый R', R" и R* независимо представляет собой H, С1-4алкил или отсутствует; где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1-4 атомами галогена.
В одном варианте, R1 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1;
R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где указанная моноциклическая арильная или гетероарильная структура необязательно конденсирована с другим циклом с образованием (8-10)-членной бициклической арильной или гетероарильной структуры, содержащей 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R2 необязательно замещен 1-5 группами J2;
каждый JV1 или JV2 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, OH, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатическую группу), CO(С1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
каждый JQ независимо представляет собой галоген, NO2, CN или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 1 метиленового звена необязательно заменены на NR', O, S, CO, CO2, CONR', SO, SO2, SO2NR', OCO, NR'CO, NR'COO, NR'SO, NR'SO2, NR'SO2NR', OCONR' или NR'CONR'; где указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-4 заместителями, выбранными из NH2, NH(С1-4алифатической группы), N(С1-4алифатической группы)2, галогена, С1-4алифатической группы, OH, О(С1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(С1-4алифатической группы), CO(С1-4алифатической группы), О(галогенС1-4алифатической группы) или галогенС1-4алифатической группы.
В некоторых вариантах, R2 замещен одной или двумя группами J2.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру. В некоторых вариантах, R2 представляет собой 6-членный ароматический цикл. В других вариантах, R2 представляет собой фенил или пиридил. В очередных вариантах, R2 представляет собой фенил.
R2 необязательно замещен 1-5 группами J2. В некоторых вариантах, 1-3 группами J2, и в других вариантах, 1-2 группами J2. В очередном варианте, R2 замещен 0 или 1 группой J2. В некоторых вариантах, J2 представляет собой -(V2)m-Q или V1-R;
где
каждый V1 и V2 независимо представляет собой С1-6алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR', S, C(O), S(O) или S(О)2; где первая или вторая метиленовая группа от точки присоединения заменена на C(O), S(O) или S(О)2, S или O;
m равно 1;
R представляет собой H; и
Q представляет собой (5-7)-членный моноцикл, содержащий 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы; где указанный Q является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С1-3алкила, CN, OH, О(С1-3алкила), NH2, NH(С1-3алкила), N(С1-3алкила)2 или CO(С1-3алкила).
В некоторых вариантах, Q представляет собой (5-6)-членный моноцикл.
n равно 0.
В некоторых вариантах, n равно 0, и R1 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, или (9-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 1-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; где каждый R1 необязательно замещен 1-5 группами J1.
В некоторых вариантах, R1 представляет собой бензотиазол, оксадиазол, бензоксазол, триазол, тиадиазол или изоксазол. В других вариантах, R1 представляет собой бензимидазол, бензотиазол, оксадиазол, изоксазол или триазол. В некоторых вариантах, R1 представляет собой бензимидазол. В других вариантах, R1 представляет собой изоксазол.
R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1. В некоторых вариантах, 1-3 группами J1, и в других вариантах, 1-2 группами J1. В некоторых вариантах, J1 представляет собой галоген, CN, NO2 или -V1-R. В других вариантах, J1 представляет собой галоген, CN, С1-6алкил, OR, SR, NR"R, C(О)R, C(О)OR, C(О)NR"R, S(О)2R или S(О)R. В очередных вариантах, J1 представляет собой фенил, необязательно замещенный NH2, С1-4алкилом, тиофеном или CH2NH2.
В некоторых варантах, R2 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру. В некоторых вариантах, R2 представляет собой 6-членный ароматический цикл. В других вариантах, R2 представляет собой фенил или пиридил. В очередных вариантах, R2 представляет собой фенил.
В другом варианте, J2 представляет собой -V1-R или -(V2)m-Q; где V1 и V2 представляют собой O, NR", -CO- или -SO2-; Q представляет собой (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N или O; и JV1 и JV2 представляют собой галоген. В другом варианте, J2 представляет собой SO2CH3, морфолинил, CH2OH, C(О)-(морфолинил), C(О)NH(С1-4алкил)OH, пиперазинил, CN, CH2NHC(О)CH3, галоген, C(О)NH(С1-4алкил)пирролидинил или SO2(пирролидинил).
В некоторых вариантах, R2 представляет собой фенил или пиридил.
В некоторых вариантах, J2 представляет собой SO2(С1-4алкил).
В одном варианте,
n равно 0;
R1 представляет собой бензимидазол, бензотиазол, бензоксазол, оксадиазол, изоксазол, тиадиазол или триазол;
J1 представляет собой галоген, CN, NO2 или -V1-R;
R2 представляет собой фенил или пиридил;
J2 представляет собой -(V2)m-Q или -V1-R;
m равно 1;
V1 и V2 представляют собой -SO2-, -O-, -NR- или -CO-;
Q представляет собой (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота или кислорода; и
R представляет собой H или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.
Согласно другому варианту, n равно 1.
В некоторых вариантах, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиперонил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, бензотиофенил (т.е., бензотиенил), бензоксазолил, пирролопиримидинил, пирролопиридинил, азаиндазолил или азаиндолил. В других вариантах, R1 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, пиперонил или индол. В очередных вариантах, R1 представляет собой фенил.
R1 является необязательно замещенным 1-5 группами J1. В некоторых вариантах, 1-3 группами J1, и в других варантах, 1-2 группами J1. В некоторых вариантах, J1 представляет собой С1-6алкил, CN, галоген, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(О)2NR"R, OCOR, NRC(О)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R или NRCONR"R; (4-6)-членный полностью насыщенный моноцикл, содержащий 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы. В других вариантах, J1 представляет собой С1-6алкил, CN, галоген, OR, NR"R, CONR"R, S(О)2NR"R, NC(О)R или пирролидинил.
В некоторых вариантах, R2 представляет собой фенил, пиридил, пиримидил, индол, фуранил, пиразол, тиофен, тетрагидропиран или индазол. R2 является необязательно замещенным 1-5 группами J2. В некоторых вариантах, 1-3 группами J2, и в других вариантах, 1-2 группами J2. В некоторых вариантах, J2 представляет собой галоген, CN, NR"R, С1-6алкил, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, морфолинил, -V1-R или -(V2)m-Q, где
V1 и V2 представляют собой CO, -CONR"-, -CONR"-(С1-4алкил)-, -CONR"-(С1-4алкил)-OCH2-, -CONR"-(С1-4алкил)-N(CH3)-,
R представляет собой H или С1-4алкил; и
Q представляет собой 1,4-диазепанил, азетидинил, необязательно замещенный OMe, пиперидинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, 4-CH2OH, CONH2, пирролидинилом, OH или CH2-пирролидинилом; пиперазинил, необязательно замещенный CH2CH2CN, CH3, COCH3; пирролидинил, необязательно замещенный диметиламино, тетрагидропираном; C3-10циклоалкил, необязательно замещенный OH.
В других вариантах, J2 представляет собой SO2CH3, NHSO2CH3, CN, OH, OCH3, F, N(CH3)2, NHSO2CH3, CF3, С1-6алкил, CO(1,4-диазепанил), COOH, CONH2, CON(CH3)2, CO(азетидинил), CON(CH3)(С1-4алкил)OCH3, CONH(С1-4алкил)пиперазинил, CONH(С1-4алкил)пиперидинил, CONH-тетрагидропиран, CON(метилпиперидинил), CO(пиперидинил), CONH-циклопропил, CO(морфолинил), CON(CH3)-(С1-4алкил)-N(CH3)2, CO(пиперазинил), CONH-(С1-4алкил)-пирролидинил, CONH-(С1-4алкил)-пиперидинил, CONH-(С1-4алкил)-тетрагидропиранил, морфолинил, CO(пирролидинил), CO(пиперидинил), CO(пирролидинил), CH2-пирролидинил или CONH(циклогексил), где указанный J2 необязательно замещен С1-4алкилом, CONH2, пирролидинилом, OH, О(С1-4алкилом), NH2, NH(С1-4алкилом), N(С1-4алкилом)2, -(С1-4алкил)-CN, -(С1-4алкил)-OH, -(С1-4алкил)-N(С1-4алкилом)2 или CO(С1-4алкилом).
В некоторых вариантах,
n равно 1;
R1 представляет собой фенил;
R2 представляет собой фенил, пиридил, индол, фуранил, пиразол, тиофен, тетрагидропиран или индазол;
J2 представляет собой галоген, CN, NR"R, С1-6алкил, OR, SO2R, NHSO2R, COOR, CONR"R, морфолинил, -V1-R или -(V2)m-Q, где
m равно 1;
V1 и V2 представляют собой CO, -CONR-, -CONR-(С1-4алкил)-, -CONR-(С1-4алкил)-OCH2- или -CONR-(С1-4алкил)-N(CH3)-;
R представляет собой H или С1-4алкил; и
Q представляет собой 1,4-диазепанил, азетидинил, необязательно замещенный OMe, пиперидинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, 4-CH2OH, CONH2, пирролидинилом, OH или CH2-пирролидинилом; пиперазинил, необязательно замещенный CH2CH2CN, CH3, COCH3; пирролидинил, необязательно замещенный диметиламино, тетрагидропираном; C3-10циклоалкил, необязательно замещенный OH; и
J1 представляет собой С1-6алкил, CN, галоген, OR, NR"R, SR, COR, CO2R, CONR"R, SOR, SO2R, S(О)2NR"R, OCOR, NRC(О)R, NRCOOR, NRSOR, NRSO2R, NRSO2NR"R, OCONR"R или NRCONR"R; (4-6)-членный полностью насыщенный моноцикл, содержащий 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы.
В других вариантах,
n равно 0;
R1 представляет собой бензимидазол, бензотиазол, оксадиазол, изоксазол или триазол;
J1 представляет собой галоген, CN, NO2 или -V1-R;
R2 представляет собой фенил или пиридил;
J2 представляет собой -(V2)m-Q или -V1-R;
m равно 1;
V1 и V2 представляют собой -SO2-, -O-, -NR"- или -CO-;
Q представляет собой (5-6)-членный гетероцикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из азота или кислорода; и
R представляет собой H или С1-6алкил, где указанный С1-6алкил является необязательно замещенным 1-4 атомами галогена.
В очередных вариантах, соединение выбрано из Таблицы 1 (выше).
Один аспект данного изобретения предлагает соединения, которые представляют собой ингибиторы ATR киназы, и, таким образом, являются полезными для лечения или снижения степени тяжести заболевания, состояния или нарушения, где в болезнь, состояние или нарушение вовлечена ATR.
Другой аспект данного изобретения предлагает соединения, которые являются полезными для лечения заболеваний, нарушений и состояний, характеризуемых чрезмерной или анормальной пролиферацией клеток. Такие заболевания включают пролиферативное или гиперпролиферативное заболевание. Примеры пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний включают, без ограничения, рак и миелопролиферативные нарушения.
В некоторых вариантах, вышеуказанные соединения выбраны из группы, состоящей из соединения формулы I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI и VII.
Термин "рак" включает, но этим не ограничиваясь, следующие типы рака. Оральный: преддверие рта, губа, язык, рот, глотка; Кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легочный: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-клеточная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, гортань, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипротоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, ульцерогенная аденома поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка или кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши [идиопатическая множественная геморрагическая саркома], лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка или другие области нижнего кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, ободочная кишка-прямая кишка, колоректальный; прямая кишка, Мочеполовая система: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома, затрагивающая клетки Лейдига; фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, желчные пути; Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матка (карцинома эндометрия), шейка (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозный тип цистаденокарциномы, муцинозный тип цистаденокарциномы, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли оболочки фолликула, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (арцинома почки [гипернефрома], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные трубы (карцинома), молочная железа; Гематологический: кровь (миелоидный лейкоз [острый и хронический], острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодипластический синдром), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома] волосковая клетка; лимфоидные нарушения; Кожный: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз, Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; [замечание для научного работника: хотят ли авторы добавления “недифференцированного рака щитовидной железы”? - из оригинала] медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2А типа, множественная эндокринная неоплазия 2В типа, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.
Таким образом, термин "раковая клетка", предусматриваемый в настоящем описании, включает клетку, пораженную любым одним из идентифицированных выше состояний. В некоторых вариантах, рак выбран из колоректального рака (ободочной и прямой кишки), рака щитовидной железы или рака молочной железы.
Термин "миелопролиферативные нарушения" включает нарушения, такие как истинная полицитемия, тромбоцитоз, миелоидная метаплазия с миелофиброзом, синдром гиперэозинофилии, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, системный мастоцитоз, и нарушения системы кроветворения, в частности, острый миелоидный лейкоз (AML), хронический миелоидный лейкоз (CML), острый промиелоцитарный лейкоз (APL) и острый лимфолейкоз (ALL).
Фармацевтически приемлемые производные или пролекарства
Помимо соединений по данному изобретению, в композициях для лечения или профилактики нарушений, идентифицированных в настоящем описании, могут быть также использованы фармацевтически приемлемые производные или пролекарства соединений по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут также находиться в виде фармацевтически приемлемых производных.
"Фармацевтически приемлемое производное" представляет собой аддукт или производное, которое, после введения пациенту, нуждающемуся в этом, способно обеспечить, непосредствнно или косвенно, соединение, которое, в общем-то, описано в настоящем описании, или его метаболит, или остаток. Примеры фармацевтически приемлемых производных включают, но ими не ограничиваются, сложные эфиры и соли таких сложных эфиров.
"Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство" означает любой фармацевтически приемлемый сложный эфир, соль сложного эфира или его другое производное или соль соединения по данному изобретению, которое, после введения реципиенту, способно обеспечить, непосредственно или косвенно, соединение по данному изобретению или его метаболит или остаток, обладающие ингибирующей активностью. В частности, производные или пролекарства, пользующиеся преимуществом, представляют собой производные или пролекарства, которые увеличивают биодоступность соединений по данному изобретению, когда такие соединения вводят пациенту (например, позволяя перорально вводимому соединению более легко всасываться в кровь), или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, головной мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходным видом.
Фармацевтически приемлемые пролекарства соединений по данному изобретению включают, без ограничения, сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, соли металлов и сульфонатные сложные эфиры.
Фармацевтические композиции
Кроме того, данное изобретение предлагает соединения и композиции, которые используют в качестве ингибиторов ATR киназы.
Один аспект данного изобретения предлагает фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат любое из соединений, описанных в настоящем описании, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или носитель.
Фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или носитель, используемый в настоящем описании, включает любой и все растворители, разбавители, или другой жидкий наполнитель, диспергирующие или суспендирующие добавки, поверхностно-активные средства, изотонические средства, загустители или эмульгирующие средства, консерванты, твердые связующие, смывающие вещества и т.п., которые являются подходящими для требуемой конкретной лекарственной формы. В Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрываются различные носители, используемые для приготовления фармацевтически приемлемых композиций, и известные технологии для их получения. За исключением тех случаев, когда какая-либо обычная среда-носитель несовместима с соединениями по данному изобретению, а именно, провоцируя тем самым проявление какого-либо нежелательного биологического действия, или ее иного возможного взаимодействия губительным образом с каким-либо другим(ими) компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, использование обычной среды-носителя, как предполагают, находится в пределах объема данного изобретения.
Некоторые примеры веществ, которые могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но ими не ограничиваются, иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такой как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена-полипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозитория; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор, раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, средства, способствующие высвобождению; вещества для покрытия, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие вещества, консерванты и антиоксиданты, могут также присутствовать в композиции, согласно мнению составителя рецептуры.
Комбинированные терапии
Другой аспект данного изобретения направлен на способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение соединения по данному изобретению или его фармацевически приемлемой соли, и дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах, указанный способ включает последовательное или совместное введение соединения или фармацевтически приемлемой соли, и дополнительного терапевтического средства.
В некоторых вариантах, указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой противораковое средство. В других вариантах, указанное дополнительное терапевтическое средство представляет собой ДНК-повреждающее средство. В очередных вариантах, указанное дополнительное терапевтическое средство выбрано из лучевой терапии, химиотерапии, или других средств, обычно используемых в комбинации с лучевой терапией или химиотерапией, таких как радиосенсибилизирующие вещества и химиосенсибилизирующие средства.
Как должно быть очевидно специалисту средней квалификации в данной области, радиосенсибилизирующие вещества представляют собой средства, которые можно использовать в комбинации с лучевой терапией. Радиосенсибилизирующие вещества работают многосторонне, различными путями, включая, но ими не ограничиваясь, делая раковые клетки более чувствительными к действию лучевой терапии; работая в синергии с лучевой терапией, обеспечивая тем самым повышенное синергическое действие; действуя аддитивно с лучевой терапии, или осуществляя защиту окружающих здоровых клеток от повреждения, вызываемого лучевой терапией. Подобным образом, химиосенсибилизирующие вещества представляют собой средства, которые могут быть использованы в комбинации с химиотерапией. Аналогично, химиосенсибилизирующие вещества работают многосторонне, различными путями, включая, но ими не ограничиваясь, делая раковые клетки более чувствительными к действию химиотерапии, работая в синергии с химиотерапией, обеспечивая тем самым повышенное синергическое действие, действуя аддитивно с химиотерапией, или осуществляя защиту окружающих здоровых клеток от повреждения, вызываемого химиотерапией.
Примеры ДНК-повреждающих средств, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по данному изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, Платинирующие средства, такие как Карбоплатин, Недаплатин, Сатраплатин и другие производные; ингибиторы Topo I, такие как Топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные; Антиметаболиты, такие как семейство фолиевой кислоты (Метотрексат, Пеметрексед и родственные формы); антагонисты пурина и антагонисты пиримидина (Тиогуанин, Флударабин, Кладрибин, Цитарабин, Гемцитабин, 6-Меркаптопурин, 5-Фторурацил (5FU) и родственные формы); Алкилирующие средства, такие как Азотистые иприты (Циклофосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил, мехлоретамин, Ифосфамид и родственные формы); нитрозомочевины (например, кармустин); Триазены (Дакарбазин, темозоломид); Алкилсульфонаты (например, Бусульфан); Прокарбазин и Азиридины; Антибиотики, такие как Гидроксимочевина, Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие прооизводные); Антрацендионы (митоксантрон и родственные формы); семейство Стрептомицетовых (Блеомицин, Митомицин C, актиномицин); и ультрафиолетовое излучение.
Другие терапии или противораковые средства, которые могут быть использованы в комбинации с заявляемыми соединениями по данному изобретению, включают оперативное вмешательство, лучевую терапию (среди нескольких примеров, гамма-излучение, нейтронная терапия, дистанционная лучевая терапия, протонная терапия, близкофокусная лучевая терапия, и системные радиоактивные изотопы, не говоря о других), гормональную терапию, модификаторы биологического отклика (интерфероны, интерлейкины, и фактор некроза опухолей (TNF), не говоря о других), гипертермию и криотерапию, средства для смягчения каких-либо неблагоприятных воздействий (например, противорвотные средства), и другие апробированные химиотерапевтические лекарственные средства, включая, но ими не ограничиваясь, ДНК-повреждающие средства, перечисленные в настоящем описании, веретенные яды (Винбластин, Винкристин, Винорелбин, Паклитаксел), подофиллотоксины (Этопозид, Иринотекан, Топотекан), нитрозомочевины (Кармустин, Ломустин), неорганические ионы (Цисплатин, Карбоплатин), ферменты (Аспарагиназа), и гормоны (Тамоксифен, Лейпролид, Флутамид, и Мегестрол), Gleevec™, адриамицин, дексаметазон и циклофосфамид.
Соединение настоящего изобретения может быть использовано для лечения рака в комбинации с любым из нижеследующих терапевтических средств: абареликс (Plenaxis depot®); альдеслейкин (Prokine®); Альдеслейкин (Proleukin®); Алемтузумаб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); алтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); Бевацузимаб (Avastin®); капсулы бексаротена (Targretin®); гель бексаротена (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); бусульфан внутривенный (Busulfex®); бусульфан пероральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); Имплантат кармустина с Полифепросаном 20 (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, астиномицин D (Cosmegen®); Дарбэпоэтин альфа (Aranesp®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); Динилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); доцетаксел (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); дромостанолон пропионат (dromostanolone®); дромостанолон пропионат (masterone injection®); раствор Эллиота B (Elliott's B Solution®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа (epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этопозид фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); эксеместан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); гозерелин ацетат (Zoladex Implant®); гозерелин ацетат (Zoladex®); гистрелин ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб тиоксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); иматиниб мезилат (Gleevec®); интерферон альфа 2a (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron A®); иринотекан (Camptosar®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Лейпролид ацетат (Eligard®); левамизол (Ergamisol®); ломустин, CCNU (CeeBU®); меклоретамин, азотистый иприт (Mustargen®); мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); митомицин C (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); Нофетумомаб (Verluma®); Опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); частицы, связанные с белком паклитаксела (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)®); пэгаспаргаза (Oncaspar®); Пегфилграстим (Neulasta®); двунатриевый пеметрексед (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрий (Photofrin®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Atabrine®); Расбуриказа (Elitek®); Ритуксимаб (Rituxan®); сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); Тоситумомаб (Bexxar®); Тоситумомаб/I-131 тоситумомаб (Bexxar®); Трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); урамустин (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорельбин (Navelbine®); золедронат (Zometa®) и вориностат (Zolinza®).
Для всестороннего обсуждения модернизированных терапий рака см., http://www.nci.nih.gov/, перечень утвержденных FDA онкологических лекарственных средств на http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, и в The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, полное содержание которых настоящим включено в настоящее описание в виде ссылки.
Композиции для введения субъекту
Ингибиторы ATR киназы или их фармацевтически приемлемые соли могут быть объединены в составы фармацевтических композиций, предназначенных для введения животным или людям. Эти фармацевтические композиции, которые содержат ингибитор ATR в количестве, эффективном для лечения или профилактики заболеваний или состояний, описанных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель, представляют собой другой вариант настоящего изобретения.
Точное количество соединения, необходимое для лечения, обычно варьируется от субъекта к субъекту, в зависимости от типа, возраста и общего состояния здоровья субъекта, степени тяжести инфицирования, конкретного средства, способа его введения. И т.п. Соединения по данному изобретению предпочтительно используют для получения стандартной лекарственной формы для облегчения введения и единообразия дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма", используемое в настоящем описании, относится к физически дискретной единице средства, подходящей для введения пациенту, подлежащему лечению. Следует иметь в виду, однако, что суммарное суточное применение соединений по данному изобретению обычно решается лечащим врачом в пределах обоснованной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого отдельного пациента или организма обычно зависит от целого ряда факторов, включая нарушение, подлежащее лечению, и степень тяжести нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, способ введения, и скорость экскреции конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совпадающие с приемом конкретного используемого соединения, и подобные факторы, хорошо известные в областях медицины. Термин "пациент", используемый в настоящем описании, означает животное, предпочтительно млекопитающее, и наиболее предпочтительно человека.
В некоторых вариантах, композиции необязательно дополнительно содержат одно или несколько дополнительных терапевтических средств. Например, химиотерапевтические средства или другие антипролиферативные средства могут быть объединены с соединениями по данному изобретению для лечения пролиферативных заболеваний и рака. Примеры известных средств, с которыми эти композиции могут быть объединены, перечислены выше в разделе "Комбинированные терапии" и также упоминаются на протяжении всего описания. Некоторые варианты предлагают одновременное, раздельное или последовательное использование комбинированного препарата.
Способы введения и лекарственные формы
Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут быть введены людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде поршков, мазей или капель), буккально, в виде перорального или назального спрея, или т.п., в зависимости от степени тяжести инфицирования, полежащего лечению. В некоторых вариантах, для получения желаемого терапевтического действия соединения по данному изобретению могут быть введены перорально или парентерально при уровнях дозы от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг, массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но этим не ограничиваясь, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульгирующие средства, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбита и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, вкусовые и ароматизирующие средства.
Препараты для инъекции, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекции, могут быть получены известными в данной области способами, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие средства и суспендирующие средства. Стерильный препарат для инъекции может, кроме того, представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения, разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей могут быть использованы, вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для препарата, предназначенного для инъекции, используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Готовые лекарственные формы для инъекции могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или путем включения стерилизующих средств в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой, подходящей для инъекции, стерильной среде до использования.
Для достижения пролонгирующего действия соединения по данному изобретению, зачастую требуется замедлить всасывание соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достичь, используя жидкую суспензию кристаллического или аморфного вещества со слабой растворимостью в воде. В этом случае скорость всасывания соединения зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого соединения достигается путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые формы замедленного всасывания получают путем формирования микроинкапсулированных матриц соединения в биодеградируемых полимерах, таких как полиактид-полигликолид. Скорость высвобождения соединения может контролироваться в зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного используемого полимера. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(орто-сложные эфиры) и поли(ангидриды). Кроме того, готовые лекарственные формы пролонгированного действия для инъекции получают включением соединения в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями живого организма.
Композиции для ректального или вагинального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые можно получить смешением соединений по данному изобретению с подходящими, не вызывающими раздражение, эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозитория, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому плавятся в ректальной или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают с, по крайней мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или двукальциевая фосфатная соль и/или a) наполнителями или модифицирующими добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и камедь, c) увлажняющими веществами, таким как глицерин, d) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты, и карбонат натрия, e) замедляющими растворение средствами, такими как парафин, f) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими средствами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферные вещества.
Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза и молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, общеизвестными в области технологии приготовления лекарственных средств. Они могут необязательно содержать опалесцирующие средства и могут также представлять собой композицию, которая высвобождает активный компонент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры встраивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа могут быть также использованы в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, использующих такие эксципиенты, как лактоза и молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими эксципиентами, отмеченными выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением, и другие покрытия, известные в области технологии приготовления лекарственных средств. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, помимо инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные добавки для таблетирования, такие как стерат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферные вещества. Они могут необязательно содержать опалесцирующие средства и, кроме того, могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный компонент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным способом. Примеры встраивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по данному изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляционные средства или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Предполагается, что глазной препарат, ушные капли и глазные капли также находятся в пределах объема данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает использование трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, заключающемся в обеспечении контролируемой доставки соединения в тело живого организма. Такие лекарственные формы можно получить путем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Для увеличения абсорбции соединения через кожу могут быть также использованы усилители всасывания. Скорость может контролироваться либо путем обеспечения мембраны, регулирующей скорость всасывания, либо путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Композиции по данному изобретению могут вводиться перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Термин "парентеральный", используемый в настоящем описании, включает, но этим не ограничиваясь, подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутристернальную, подоболочечную, внутрипеченочную, внутрь патологическго очага и внутричерепную инъекцию или инфузионные методы. Предпочтительно, композиции вводят перорально, интраперитонеально или внутривенно.
Стерильные инъецируемые формы композиций по данному изобретению могут представлять собой водную или масляную суспензию. Эти суспензии могут быть получены согласно техникам, известным в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения, разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, - вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели, может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используют в препарате, предназначенном для инъекции, а также природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие средства, которые обычно используют при приготовлении фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Для получения готовой лекарственной формы могут быть также использованы и другие обычно используемые поверхностно-активные вещества, такие как Твины, Спаны, и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые обычно используют при получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но ими не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования, обычно используемые носители включают, но ими не ограничиваясь, лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае перорального введения в форме капсул, используемые разбавители включают лактозу и высущенный кукурузный крахмал. В тех случаях, когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный компонент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими средствами. В случае необходимости, могут быть также добавлены подслащивающие, ароматизирующие средства или красители.
Альтернативно, фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в форме суппозиториев, предназначенных для ректального введения. Их можно получить путем смешения средства с подходящим, не вызывающим раздражение, эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре прямой кишки и, поэтому, он будет плавиться в прямой кишке, высвобождая при этом лекарственное средство. Такие вещества включают, но ими не ограничиваются, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут также вводиться местно, в особенности, когда мишень лечения включает участки тела или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижней области кишечника. Подходящие готовые лекарственные формы для местного применения легко получают для каждой из этих областей или органов.
Местное применение в отношении нижней части кишечника может осуществляться в форме ректального суппозитория (см. выше) или в форме подходящего состава для клизмы. Кроме того, можно использовать трансдермальные пластыри для местного применения.
В случае местного применения, фармацевтические композиции можно получить в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, но ими не ограничиваясь, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть получены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но ими не ограничиваясь, минеральное масло, сорбитанмоностеарат. полисорбат 60, спермацетовый воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
В случае применения для глаз, фармацевтические композиции можно получить в виде микронизированных суспензий в изотоническом, рН отрегулированном стерильном физиологическом растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, рН отрегулированном стерильном физиологическом растворе, либо с, либо без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, в случае применения для глаз, фармацевтические композиции могут быть получены в форме мази на основе вазелина.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также вводить с помощью назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают согласно методам, хорошо известным в области технологии приготовления лекарственных средств, и их можно получить в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт и другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды, и/или другие общепринятые солюбилизирующие или диспергирующие средства.
Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть смешено с веществами-носителями с получением единичной лекарственной формы, обычно варьируется в зависимости от лечимого хозяина, конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции следует получать таким образом, чтобы можно было ввести пациенту, получающему эти композиции, дозу ингибитора в диапазоне 0,01-100 мг/кг массы тела/день.
Должно быть очевидно, что конкретная доза и схема лечения для любого отдельного пациента может зависеть от целого ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и мнение лечащего врача, и степень тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Кроме того, количество ингибитора может зависеть от конкретного соединения, входящего в состав композиции.
Введение с другим средством
В зависимости от конкретных опосредованных протеинкиназой состояний, подлежащих лечению или профилактике, дополнительные лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения или профилактики такого состояния, могут быть введены вместе с соединениями по данному изобретению.
Эти дополнительные средства можно вводить отдельно, как часть схемы приема составной лекарственной формы, от соединения или композиции, содержащих ингибитор протеинкиназы. Альтернативно, эти дополнительные лекарственные средства могут представлять собой часть единичной лекарственной формы, смешанные вместе с ингибитором протеинкиназы в единой композиции.
Другой аспект данного изобретения направлен на способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий последовательное или совместное введение соединения по данному изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, и противоракового средства. В некоторых вариантах, указанное противораковое средство выбрано из Платинирующих средств, таких как Цисплатин, Оксалиплатин, Карбоплатин, Недаплатин или Сатраплатин и другие производные; ингибиторов Topo I, таких как Камптотецин, Топотекан, иринотекан/SN38, рубитекан и другие производные; Антиметаболитов, таких как семейство фолиевой кислоты (Метотрексат, перетрексед и родственные формы); семейство пурина (Тиогуанин, Флударабин, Кладрибин, 6-Меркаптопурин и родственные формы); семейство пиримидина (Цитарабин, гемцитабин, 5-Фторурацил и родственные формы); Алкилирующих средств, таких как азотистые иприты (Циклофосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил, мехлоретамин, Ифосфамид, и родственные формы); нитрозомочевины (например, Кармустин); Триазены (Дакарбазин, темозоломид); Алкилсульфонаты (например, Бусульфан); Прокарбазин и Азиридины; Антибиотиков, таких как Гидроксимочевина; Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные); Антрацендионы (Митоксантрон и родственные формы); семейство стрептомицетовых (Блеомицин, Митомицин C, актиномицин) и ультрафиолетовое излучение.
Биологические образцы
В качестве ингибиторов киназы ATR, соединения и композиции по данному изобретению также используют в биологических образцах. Один аспект данного изобретения относится к ингибированию активности ATR киназы в биологическом образце, и этот способ включает контактирование указанного биологического образца с соединением, описанным в настоящем описании, или композицией, содержащей указанное соединение. Термин "биологический образец", используемый в настоящем описании, означает in vitro или ex vivo образец, включая, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; биоптат, полученный от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, фекалии, сперму, слезы, или другие жидкости живого организма или их экстракты. Термин "соединения, описанные в настоящем описании" включает соединения формул I, II, III, IV, IA, IIA, IIIA, IVA, IA-i, IA-ii, IA-iii, V, VI и VII.
Ингибирование активности ATR киназы в биологическом образце используют для целого ряда целей, которые известны среднему специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но ими не ограничиваются, переливание крови, трансплантацию органов и хранение биологических образцов (органы, ткани и т.п.).
Исследование протеинкиназ
Другой аспект данного изобретения относится к исследованию протеинкиназ в биологических и патологических явлениях; исследованию путей внутриклеточной сигнальной трансдукции, опосредованных такими протеинкиназами; и сравнительной оценке новых ингибиторов протеинкиназ. Примеры таких использований включают, но ими не ограничиваясь, биологичесике исследования, такие как ферментные анализы и анализы на основе клеток.
Активность соединений как ингибиторов протеинкиназ может быть оценена in vitro, in vivo или в клеточной линии. Анализы in vitro включают анализы, которые определяют ингибирование либо активности киназы, либо активности аденозинтрифосфатазы активированной киназы. Альтернативные анализы in vitro позволяют количественно определять способность ингибитора к связыванию с протеинкиназой, и эта способность может быть измерена либо путем радиомечения ингибитора до связывания, выделения комплекса ингибитор/киназа и определения количества связанной радиоизотопной метки, либо проводя сравнительный опыт, в котором новые ингибиторы инкубируют с киназой, связанной с известными мечеными лигандами. Подробное описание условий оценки соединения, используемого в данном изобретении в качестве ингибитора ATR, приводится в Примерах, представленных ниже.
Другой аспект данного изобретения предлагает способ модуляции ферментативной активности путем контактирования соединения, описанного в настоящем описании, с киназой ATR.
Способы лечения
В одном аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или снижения степени тяжести заболевания, состояния или нарушения, где ATR киназа вовлечена в патологическое состояние. В другом аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или снижения степени тяжести, опосредованного ATR киназой заболевания, состояния или нарушения, где ингибирование ферментативной активности вовлечено в лечение заболевания. В другом аспекте, данное изобретение предлагает способ лечения или снижения степени тяжести заболевания, состояния или нарушения соединениями, которые ингибируют ферментативную активность посредством связывания с ATR киназой. Другой аспект предлагает способ лечения или снижения степени тяжести киназного заболевания, состояния или нарушения путем ингибирования ферментативной активности ATR киназы ингибитором ATR киназы.
Один аспект данного изобреения относится к способу ингибирования активности ATR киназы у пациента, и этот способ включает введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение. В некоторых вариантах, указанный способ используют для лечения или профилактики состояния, выбранного из пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний, такого как рак.
Другой аспект данного изобретения предлагает способ лечения, профилактики или снижения степени тяжести пролиферативных или гиперпролиферативных заболеваний, включающий введение эффективного количества соединения, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей соединение, субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В некоторых вариантах, указанным субъектом является пациент. Термин "пациент", используемый в настоящем описании, означает животное, предпочтительно человека.
В некоторых вариантах, вышеуказанный способ используют для лечения или профилактики рака. В некоторых вариантах, указанный способ используют для лечения или профилактики типа рака с солидными опухолями. В очередном варианте, указанный рак выбран из нижеследующих типов рака: Оральный: преддверие рта, губа, язык, рот, глотка; Кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легочный: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-клеточная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, гортань, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипротоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, ульцерогенная аденома поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка или кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши [идиопатическая множественная геморрагическая саркома], лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка или другие области нижнего кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, ободочная кишка-прямая кишка, колоректальный; прямая кишка, Мочеполовая система: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома, затрагивающая клетки Лейдига; фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, желчные пути; Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфрома (костно-хрящевые экзостазы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матка (карцинома эндометрия), шейка (цервикальная карцинома, пред-опухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозный тип цистаденокарциномы, муцинозный тип цистаденокарциномы, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли оболочки фолликула, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (карцинома почки [гипернефрома], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные трубы (карцинома), молочная железа; Кожный: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз, Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2А типа, множественная эндокринная неоплазия 2В типа, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.
В некоторых вариантах, рак выбран из типов рака, описанных в настоящем описании. В некоторых вариантах, указанный рак представляет собой рак легкого, рак головы и шеи, рак поджелудочной железы, рак желудка или рак головного мозга.
В некоторых вариантах, "эффективное количество" соединения или фармацевтически приемлемой композиции представляет собой количество, которое является эффективным для лечения указанного заболевания. Соединения и композиции, согласно способу настоящего изобретения, могут быть введены, используя любое количество и любой путь введения, которые эффективны для лечения или снижения степени тяжести указанного заболевания.
Один аспект предлагает способ ингибирования ATR у пациента, включающий введение соединения, описанного в настоящем описании, как описано в настоящем описании. Другой вариант предлагает способ лечения рака, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, где переменные такие, как определены в данном описании.
Некоторые варианты, включающие введение указанному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из ДНК-повреждающего средства; где указанное дополнительное терапевтическое средство является подходящим для заболевания, подлежащего лечению; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с указанным соединением в единичной лекарственной форме или отдельно от указанного соединения как часть составной лекарственной формы.
В некоторых вариантах, указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарциностатина, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II, антиметаболита, алкилирующего средства, алкилсульфонатов, антиметаболита или антибиотика. В других вариантах, указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II или антибиотика.
Примеры платинирующих средств включают Цисплатин, Оксалиплатин, Карбоплатин, Недаплатин, Сатраплатин и другие производные. Другие платинирующие средства включают Лобаплатин и Триплатин. Другие платинирующие средства включают Тетранитрат, Пикоплатин, Сатраплатин, ПроЛиндак и Ароплатин.
Примеры ингибитора Topo I включают Камптотецин, Топотекан, Иринотекан/SN38, Рубитекан и другие производные. Другие ингибиторы Topo I включают Белотекан.
Примеры ингибиторов Topo II включают Этопозид, Даунорубицин, Доксорубицин, Акларубицин, Эпирубицин, Идарубицин, Амрубицин, Пирарубицин, Валрубицин, Зорубицин и Тенипозид.
Примеры Антиметаболитов включают представителей фолиевого семейства, семейства пурина (антагонисты пурина), или семейства пиримидина (антагонисты пиримидина). Примеры фолиевого семейства включают метотрексат, пеметрексед и родственные формы; примеры семейства пурина включают Тиогуанин, Флударабин, Кладрибин, 6-Меркаптопурин, и родственные формы; примеры семейства пиримидина включают Цитарабин, гемцитабин, 5-фторурацил (5FU) и родственные формы.
Некоторые другие конкретные примеры антиметаболитов включают Аминоптерин, Метотрексат, Пеметрексед, Ралтитрексед, Пентостатин, Кладрибин, Клофарабин, Флударабин, Тиогуанин, Меркаптопурин, Фторурацил, Капецитабин, Тегафур, Кармофур, Флоксуридин, Цитарабин, Гемцитабин, Азацитидин и гидроксимочевину.
Примеры алкилирующих средств включают азотистые иприты, Триазены, алкилсульфонаты, Прокарбазин и Азиридины. Примеры азотистых ипритов включают Циклофосфамид, Мелфалан, Хлорамбуцил и родственные формы; примеры нитрозомочевин включают Кармустин; примеры триазенов включают Дакарбазин и темозоломид; примеры алкилсульфонатов включают Бузульфан.
Другие конкретные примеры алкилирующих средств включают Мехлоретамин, Циклофосфамид, Ифосфамид, Трофосфамид, Хлорамбуцил, Мелфалан, Преднимустин, Бендамустин, Урамустин, Эстрамустин, Кармустин, Ломустин, Семустин, Фотемустин, Нимустин, Ранимустин, Стрептозоцин, Бусульфан, Манносульфан, Треосульфан, Карбоквон, ТиоТЕПА, Триазиквон, Триэтиленмеламин, Прокарбазин, Дакарбазин, Темозоломид, Алтретамин, Митобронитол, Актиномицин, Блеомицин, Митомицин и Пликамицин.
Примеры антибиотиков включают Митомицин, Гидроксимочевину; Антрациклины, Антрацендионы, семейство стрептомицетовых. Примеры Антрациклинов включают доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин и другие производные; примеры Антрацендионов включают Митоксантрон и родственные формы; примеры семейства стрептомицетовых включают Блеомицин, Митомицин C и актиномицин.
В некоторых вариантах, указанное платинирующее средство представляет собой Цисплатин или Оксалиплатин; указанный ингибитор Topo I представляет собой Камптотецин; указанный ингибитор Topo II представляет собой Этопозид; и указанный антибиотик представляет собой Митомицин. В других вариантах, указанное платинирующее средство выбрано из Цисплатина, Оксалиплатина, Карбоплатина, Недаплатина или Сатраплатина; указанный ингибитор Topo I выбран из Камптотецина, Топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана; указанный ингибитор Topo II выбран из Этопозида; указанный антиметаболит выбран из представителя фолиевого семейства, семейства пурина или семейства пиримидина; указанное алкилирующее средство выбрано из азотистых ипритов, нитрозомочевин, триазенов, алкилсульфонатов, Прокарбазина или азиридинов; и указанный антибиотик выбран из Гидроксимочевины, Антрациклинов, Антрацендионов или семейства стрептомицетовых.
Другой вариант предлагает способ стимулирования некроза раковых клеток, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение.
Очередной вариант предлагает способ предотвращения репарации клетки из-за повреждения ДНК в раковых клетках, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение. Очередной вариант предлагает способ предотвращения репарации клетки, вызванной повреждением ДНК в раковых клетках, включающий введение пациенту соединения формулы I, или композиции, содержащей указанное соединение.
Другой вариант предлагает способ повышения чувствительности клеток к средствам, повреждающим ДНК, включающий введение пациенту соединения, описанного в настоящем описании, или композиции, содержащей указанное соединение.
В некоторых вариантах, способ используют в отношении раковой клетки, имеющей дефекты в ATM сигнальном каскаде. В некоторых вариантах, указанный дефект заключается в изменении экспрессии или активности одного или нескольких из следующего; ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 или H2AX. В другом варианте, клетка представляет собой раковую клетку, экспрессирующую ДНК повреждающие онкогены. В некоторых вариантах, указанная раковая клетка имеет измененную экспрессию или активность одного или нескольких из следующего: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, Циклин E, Циклин A и Rb.
Очередной вариант предлагает использование соединения, описанного в настоящем описании, в качестве радиосенсибилизатора или химиосенсибилизатора.
Следующий вариант предлагает использование соединения формулы I в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения рака. В некоторых вариантах, соединения формулы I используют для лечения пациентов, имеющих рак с дефектом ответа на ДНК-повреждение (DDR). В других вариантах, указанный дефект заключается в мутации или потере ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 или H2AX.
СХЕМЫ
Раскрытые в данном изобретении соединения можно получить, исходя из текста рассматриваемого описания, используя стадии, в целом, известные специалистам средней квалификации в данной области. Эти соединения могут быть проанализированы известными методами, включая, но ими не ограничиваясь, ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Ниже представлен ряд общих схем, которые иллюстрируют, в общих чертах, получение соединений по данному изобретению.
Схема I-A1: Получение соединений, где -L-R1 представляет собой ароматический амид
Соединения циклических амидов, раскрытые в данном изобретении, где -L-R1 представляет собой ароматический амид, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-A1: коммерчески доступный сложный эфир 1 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 2. Группу карбоновой кислоты вовлекают в реакцию связывания с амином, приводящую к получению соединений циклического амида формулы I.
Схема I-A2: Получение соединений, в которых L-R1 представляет собой ароматический амид
Альтернативно, соединения по данному изобретению, где -L-R1 представляет собой ароматический амид, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-A2, вариации синтетической последовательности, изображенной на схеме I-A1, которая исходит из метилового сложного эфира 1. Сложный эфир 1 превращают в карбоновую кислоту 3, которую вовлекают в реакцию связывания с амином, получая амид 4. Полученный амид подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, приводящему к получению соединений формулы I.
Схема I-B1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения по данному изобретению, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме 1-B1: метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая промежуточный продукт 8. Карбоновую кислоту в 8 затем вовлекают в реакцию связывания с гидразидом (X=О) или тиогидразидом (X=S) с получением 9. Наконец, ацилгидразид в 9 подвергают циклодегидратации, ведущей к получению соединений по данному изобретению (формула I на схеме I-B1). Превращение промежуточного продукта 8 в соединения формулы I также может быть осуществлено непрерывным способом с использованием одной емкости, когда используют реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию).
Схема I-B2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Альтернативно, соединения, раскрытые в описании, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-B2, вариации последовательности синтеза, изображенной на схеме I-Bl. Гидразид 5 вовлекают в реакцию связывания с функциональной группой карбоновой кислоты с получением промежуточного продукта 9 (X=О). Как и на схеме I-B1, затем ацилгидразид подвергают циклодегидратации, приводящей к получению соединений формулы I. Если R5 представляет собой группу, связанную с циклом оксадиазола через C-N связь, тогда тиоизоцианат может быть использован для образования промежуточного продукта 9 (X=S); затем тиоацилгидразид подвергают циклодегидратации, приводящей к получению соединений формулы I.
Схема I-B3: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол
10 (R=COOH)
6 (R=CONHNH2)
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Альтернативно, соединения по данному изобретению, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-B3: функциональная группа R в 10 или 6 (оба, кислота или гидразид, соответственно, полученные из метилового сложного эфира 3 посредством гидролиза и гидразинолиза, соответственно) вовлекают в связывание с подходящим партнером (R5CXNHNH2, когда исходят из 10; R5COOH/R5=S, когда исходят из 6) с образованием промежуточного продукта ацилгидразида 11. Последующая циклодегидратация ведет к получению соединения 12, где создается цикл 1,3,4-оксадиазола. Превращение исходного положения 10 или_6 в промежуточный продукт 12 также может быть осуществлено непрерывным способом с использованием одной емкости, когда используют реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию). Затем заместитель-бром в оксадиазоле 12 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением соединений формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-C1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-C1: нитрил 2 взаимодействует с гидроксиламином с получением промежуточного продукта 13. Гидроксигруппа в 13 взаимодействует с хлорангидридами кислот, приводя к получению промежуточного продукта 14, который подвергается циклодегидратации с получением соединений формулы I.
Схема I-C2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-оксадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-C2: коммерчески доступный нитрил 1 взаимодействует с гидроксиламином с получением промежуточного продукта 15. Гидрокси группа в 15 взаимодействует с хлорангидридами кислот, приводя к получению промежуточного продукта 16, который подвергается циклодегидратации с получением промежуточного продукта 17. Затем заместитель-бром в 17 используют для осуществления реакции Сузуки со связывающим партнером, бороновой кислотой, получая соединения формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-D1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-Dl: метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 8. Карбоновую кислоту в 8 затем вовлекают в реакцию связывания с тиогидразидом, получая 18. В конечном счете, тиоацилгидразид в 18 подвергается циклогидратации, ведущей к получению соединений формулы I. Превращение промежуточного продукта 8 в соединения формулы I может быть осуществлено непрерывным способом с использованием одной емкости, когда используют реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию).
Схема I-D2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)Р или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,3,4-тиадиазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-D2: кислотную функциональную группу в 10 вовлекают в связывание с подходящим партнером (R5CSNHNH2) с образованием промежуточного продукта, тиоацилгидразида 19. Последующая циклодегидратация ведет к получению соединения 20, где создается цикл 1,3,4-тиадиазола. Превращение исходного положения 10 в 20 осуществляют непрерывным способом с использованием одной емкости, используя реагенты, выполняющие две цели (связывание и циклодегидратацию). Затем заместитель-бром в тиадиазоле 20 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-E1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой изоксазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой изоксазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-E1: коммерчески доступный 2-амино-3,5-дибромпиразин 21 подвергается связыванию по Соногашира с TMS-ацетиленом с получением промежуточного продукта 22, аминогруппа которого может быть полностью защищена в виде диВос разновидности 23. Связывание по Сузуки с оставшимся заместителем-бромом, с сопутствующей реакцией удаления защитной группы TMS, дает промежуточный продукт 24. В конечном счете, алкин 24 взаимодействует в реакции циклоконденсации с N-гидроксиароилхлоридом с получением соединения формулы I.
Схема I-E2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой изоксазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой изоксазол, можно получить согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-E2: TMS-защищенный промежуточный продукт 23, представленный на схеме I-E1, может быть подвергнут реакции снятия защиты, обнаруживая при этом соединение алкина 25. Алкин 25 взаимодействует в реакции циклоконденсации с N-гидроксиароилхлоридом с получением промежуточного продукта 26, где создается цикл изоксазола. Затем заместитель-бром в изоксазоле 26 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением соединений 27. Финальное удаление N-защитных групп в 27 может привести к получению соединений формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-F1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-F1, исходя из метилового сложного эфира 3. Сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 4. Когда группа R содержит группу карбоновой кислоты, тогда она может быть подвергнута дальнейшему превращению на этой стадии (например, в амид), используя условия, известные в данной области. Затем метильную группу сложного эфира в 4 трансформируют в гидразид путем взаимодействия с гидразином, получая 5. В конечном счете, гидразидную группу в 5 вовлекают в реакцию связывания с нитрилом и впоследствии подвергают циклодегидратации, ведущей к соединениям формулы I.
Схема I-F2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения настоящего раскрытия, где Кольцо А представляет собой 1,2,4-триазол, могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-F2: функциональную группу R в 1 или 3 (нитрил и метиловый сложный эфир, соответственно) вовлекают в связывание (после соответствующего превращения 3 в гидразид 6) с подходящим связывающим партнером (R5CONHNH2, когда исходят из 1; R5CN при использовании 6). Последующая циклодегидратация ведет к промежуточному продукту 7, в котором создается цикл 1,2,4-триазола. Затем заместитель-бром в триазоле 7 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы I. Когда группа R в I содержит группу карбоновой кислоты, тогда она может быть подвергнута дальнейшему превращению (например, в амид), используя условия, известные в данной области.
Схема I-G1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой бензоксазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)Р или -(J2)Q
Соединения бензоксазола формулы VI могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-G1: Коммерчески доступный нитрил 1 подвергают взаимодействию с аминофенолм, получая бензоксазол, который затем подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением соединений формулы VI.
Схема I-H1: получение соединений, где Кольцо А представляет собой бензотиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения бензотиазола формулы VI могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-H1: коммерчески доступный нитрил 1 подвергают взаимодействию с аминобензолтиолом, получая бензотиазол, который затем подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы VI.
Схема I-H2: получение соединений, где Кольцо А представляет собой бензотиазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)q
Альтернативно, соединения бензотиазола формулы VI могут быть получены согласно схеме I-H2; метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая промежуточный продукт 8. Циклизация промежуточного продукта 8 с аминобензолтиолом приведет к получению соединений формулы VI.
Схема I-11: получение соединений, где Кольцо А представляет собой имидазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)р или -(J2)q
Соединения бензимидазола формулы I могут быть получены согласно способам, аналогичным способу, изображенному на схеме I-11: метиловый сложный эфир 3 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки с получением промежуточного продукта 8. Циклизация промежуточного продукта 8 с бензол-1,2-диамином может привести к соединениям формулы I.
Схема I-12: получение соединений, где Кольцо А представляет собой имидазол
где R представляет собой -(L-NR1R2)p или -(J2)Q
Альтернативно, соединения бензимидазола формулы I могут быть получены способами, аналогичными способу, изображенному на схеме I-l2: Кислотную функциональную группу 3 подвергают взаимодействию с бензол-1,2-диамином с получением промежуточного продукта бензимидазола 9. Затем промежуточный продукт 9 подвергают взаимодействию с бороновой кислотой в условиях Сузуки, получая соединения формулы I.
ПРИМЕРЫ
Должно быть очевидно, что конкретные условия, показанные ниже, являются только примерами, и они, как подразумевается, никоим образом не ограничивают объем условий, которые могут быть использованы для получения, анализа или испытания соединений по данному изобретению. Взамен, данное изобретение также включает условия, известные специалистам средней квалификации в рассматриваемой области получения, анализа и тестирования соединений по данному изобретению.
Методы ВЭЖХ
В соответствии с использованием в настоящем описании, термин "Rt(мин)" относится к времени удерживания при ВЭЖХ, в минутах, связанному с конкретным соединением. Если не оговорено иначе, метод ВЭЖХ, используемый для получения времени удерживания, сообщаемого в качестве характеристики конкретного соединения, представляется следующим образом:
Колонка: ACE C8 колонка, размером 4,6×150 мм
Градиент: 0-100% ацетонитрил+метанол 60:40 (20 мМ Трис фосфат)
Скорость потока: 1,5 мл/минуту
Детектирование: 225 нм.
Методы H-ЯМР
Спектры 1H-ЯМР регистрируют при 400 МГц, используя прибор Bruker DPX 400.
Методы масс-спектрометрии
Образцы для масс-спектрометрии анализируют на масс-спектрометре MicroMass Quattro Micro, функционирующем в одномодовом режиме с электрораспылительной ионизацией. Образцы вводят в масс-спектрометр, используя хроматографию. Подвижная фаза для всех анализов масс-спектров состоит из 10 мМ ацетата аммония pH 7 и смеси ацетонитрил-метанол 1:1, условиями градиента для колонки являются 5%-100% ацетонитрил-метанол на протяжении времени реализации градиента 3,5 мин и времени пробега 5 мин на колонке ACE C8, размером 3,0×75 мм. Скорость потока 1,2 мл/мин.
Нижеследующие соединения получают и анализируют следующим образом.
Пример 1: 3-амино-6-(4-метоксифенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение I-1)
СХЕМА A
СПОСОБ А
Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeCN и сушат, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, выход 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,85 (c, 3H), 7,55 (ушир.с, 2H) и 8,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (5,11 г, 22,02 ммоль) и гидроксида лития (2,637 г, 110,1 ммоль) в MeOH (20 мл) и H2O (20 мл) нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl, и полученный осадок собирают фильтрацией. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки (4,80 г, выход 99%).
Стадия 3: 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (3,5 г, 16,05 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (5,205 г, 32,10 ммоль), DIPEA (2,282 г, 3,075 мл, 17,66 ммоль) и DMAP (98,04 мг, 0,8025 ммоль) смешивают в ДМСО (131,2 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют анилин (1,495 г, 1,463 мл, 16,05 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого времени добавляют воду, и продукт собирают фильтрацией, получая коричневый порошок (3,5 г, выход 74%).
1H-ЯМР (400,0М Гц, ДМСО) d 7,04 (1H, м), 7,29 (2H, м), 7,72 (4H, м), 8,36 (1H, с), 10,22 (NH2) м.д.; MS (ES+) 295.
Стадия 4: 3-амино-6-(4-метоксифенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение I-1)
Пробирку-“парник” загружают 4-метоксифенилбороновой кислотой (31,4 мг, 0,207 ммоль) и обрабатывают раствором дихлорпалладий;трифенилфосфана (4,84 мг, 0,0069 ммоль) и 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамида (40,45 мг, 0,138 ммоль) в ДМФА (0,81 мл), а затем Na2CO3 (2M раствор, 207 мкл, 0,414 ммоль). Смесь продувают азотом и нагревают до 88°C в течение 18 часов. После этого времени, реакционную смесь фильтруют для удаления неорганических веществ, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10%-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (18,56 мг, выход 38%). МС (ES+) 321.
Соединения с I-1 по I-41 получают, используя Способ A.
Соединение I-2 3-амино-6-(3-цианопиридин-4-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,17 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,81-7,83 (м, 2H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 2H), 8,40 (c, 1H), 8,91 (д, J=5,5 Гц, 1H), 9,13 (c, 1H), 9,17 (c, 1H) и 10,16 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 317.
Соединение I-3 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,35 (c, 3H), 7,17 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,92-7,94 (м, 1H), 8,60-8,66 (м, 2H), 9,05 (c, 1H) и 10,50 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 369.
Соединение I-4 3-амино-6-(4-фторфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,16 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,32 (т, J=8,9 Гц, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,69 (c, 2H), 7,81-7,83 (м, 2H), 8,28-8,31 (м, 2H), 8,92 (c, 1H), 10,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 309.
Соединение I-5 3-амино-6-(4-(метилсульфонамидо)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,16 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,65 (c, 2H), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 2H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,90 (c, 1H), 9,92 (c, 1H), 10,37 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 384.
Соединение I-6 3-амино-N-фенил-6-(2-(трифторметил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,11-7,16 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,69-7,72 (м, 3H), 7,80-7,84 (м, 4H), 7,93 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,52 (c, 1H), 10,12 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 359.
Соединение I-7 4-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,17 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,83 (4H, д), 8,03 (2H, д), 8,37 (2H, д), 9,01 (1H, с), 10,45 (1H, с), 13,03 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 335.
Соединение I-8 3-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,16 (1H, т), 7,38-7,42 (3H, м), 7,64 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,88 (1H, д), 8,17 (1H, д), 8,46 (1H, д), 8,85 (1H, с), 10,39 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 335.
Соединение I-9 3-амино-6-(3-фторфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,15-7,25 (м, 2H), 7,40 (дд, J=1,7, 15,9 Гц, 1H), 7,41 (c, 1H), 7,52 (тд, J=8,0, 4,7 Гц, 1H), 7,80-7,82 (м, 4H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 8,17-8,20 (м, 1H), 8,97 (c, 1H), 10,46 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 309.
Соединение I-10 3-амино-6-(3-цианофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 316
Соединение I-11 3-амино-N-фенил-6-o-толилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 305
Соединение I-12 3-амино-6-(3-морфолинофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)376
Соединение I-13 3-амино-6-(4-морфолинофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)376
Соединение I-14 3-амино-6-(2-фторфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 309
Соединение I-15 3-амино-N,6-дифенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 291
Соединение I-16 3-амино-6-(4-(гидроксиметил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 321
Соединение I-17 6-(4-ацетилфенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 333
Соединение I-18 3-амино-6-(3-карбамоилфенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)334
Соединение I-1 9 3-амино-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 321
Соединение I-20 3-амино-6-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-21 3-амино-6-(4-цианофенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 316
Соединение I-22 6-(3-ацетилфенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксиамид; МС (ES+) 333
Соединение I-23 3-амино-6-(4-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)ацетил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение 1-24 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 362
Соединение I-25 3-амино-6-(3-(метилсульфонамидо)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 384
Соединение I-26 3-амино-6-(3-(морфолин-4-карбонил)фенил)-N-(4-(пирролидин-1-ил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 473
Соединение I-27 3-амино-6-(3-карбамоилфенил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 364
Соединение I-28 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 392
Соединение I-29 3-амино-6-(1H-индол-5-ил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,03 (c, 3H), 6,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,43 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,87 (дд, J=1,6, 8,6 Гц, 1H), 8,31 (c, 1H), 8,39 (дд, J=1,4, 7,9 Гц, 1H), 8,99 (c, 1H), 10,85 (c, 1H) и 11,27 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 360.
Соединение I-30 3-амино-6-(фуран-2-ил)-N-(2-метоксифенил)-пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,98 (c, 3H), 6,56 (c, 1H), 6,69 (c, 1H), 7,00-7,03 (м, 2H), 7,15 (c, 1H), 7,86 (ушир.с, 2H), 7,86 (c, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,72 (c, 1H) и 10,51 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 311.
Соединение I-31 3-амино-N-фенил-6-(1H-пиразол-5-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,98 (д, J=10,5 Гц, 1H), 7,18 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,67 (c, 3H), 7,81 (д, J=7,7 Гц, 2H), 8,83 (c, 1H), 10,54 (c, 1H) и 13,80 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 281.
Соединение I-32 3-амино-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,45 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,14-7,18 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 2H), 7,58 (c, 2H), 7,78-7,80 (м, 2H), 8,31 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,39 (дд, J=2,6, 9,6 Гц, 1H), 8,79 (c, 1H), 10,42 (c, 1H) и 12,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 308.
Соединение I-33 3-амино-N-фенил-6-(пиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,18 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,8, 14,1 Гц, 2H), 7,82 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 2H), 7,90 (c, 2H), 8,25 (дд, J=1,6, 4,6 Гц, 2H), 8,67 (дд, J=1,4, 4,8 Гц, 2H), 9,07 (c, 1H) и 10,48 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 292.
Соединение I-34 3-амино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 377
Соединение I-35 3-амино-N-(2-метоксифенил)-6-(тиофен-2-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 327
Соединение I-36 3-амино-6-(1Н-индазол-5-ил)-N-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 361
Соединение I-37 3-амино-6-(фуран-3-ил)-N-(2-метокси-фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 311
Соединение I-38 3-амино-6-(2-метоксипиридин-4-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+)322
Соединение I-39 3-амино-6-(1Н-индазол-5-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 331
Соединение I-40 3-амино-N-фенил-6-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 293
Соединение I-41 3-амино-6-(фуран-2-ил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 281
Пример 2: (R)-3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид (Соединение 1-42)
СХЕМА B
Соединение I-42 получают, используя Способ А, Стадии 1-3, за которым следует Способ I-B, Стадии 1-2.
СПОСОБ I-B
Стадия 1: 3-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
Смесь 3-Амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамида (2,5 г, 8,529 ммоль), 3-боронобензойной кислоты (1,415 г. 8,527 ммоль) и Na2CO3 (1,808 г, 17,06 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (40 мл)/вода(40 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов) и добавляют Pd(PPh3)4 (985,6 мг, 0,8529 ммоль). Смесь дегазируют снова и нагревают до 90°C. Через 2 часа, смеси дают возможность охладиться и концентрируют до половины ее первоначального объема. Полученный желтый осадок собирают и промывают ДХМ и водой (3,05 г, выход 86%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,16 (1H, т), 7,38-7,42 (3H, м), 7,64 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,88 (1H, д), 8,17 (1H, д), 8,46 (1H, д), 8,85 (1H, с), 10,39 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 335.
Стадия 2: (R)-3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1-[[(2R)-Пирролидин-2-ил]метил]пирролидин (69,23 мг, 0,449 ммоль) отвешивают в пробирку-“парник“ и обрабатывают раствором 3-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,150 ммоль), CDI (48,51 мг, 0,299 ммоль) и DMAP (1,82 мг, 0,015 ммоль) в ДМСО (1 мл исходного раствора). Затем добавляют DIPEA (78,2 мкл, 0,449 ммоль), и смесь перемешивают при 38°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют, и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (51,87 мг, выход 73%).
МС (ES+) 471.
Соединения с I-42 по I-81 получают, используя Способ A, стадии 1-3, за которым следует Способ I-B, стадии 1-2.
Соединение I-43 6-(4-(1,4-диазепан-1-карбонил)фенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 1,44-1,47 (м, 1H), 1,53-1,58 (м, 1H), 2,57-2,61 (м, 1H), 2,62-2,69 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,51 (ушир.с, 2H), 7,58-7,60 (м, 2H), 8,05-8,08 (м, 2H), 8,74 (c, 1H) и 10,20 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417.
Соединение I-44 3-амино-6-(4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,22 (3H, с), 3,87 (1H, ушир.дд), 4,18 (1H, ушир.д), 4,23-4,29 (2H, ушир.дд), 4,47-4,49 (1H, м), 7,17 (1H, т), 7,40 (2H, т), 7,75 (2H, д), 7,79 (2H, ушир.с), 7,83 (2H, д), 8,29 (2H, д), 9,00 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 404.
Соединение I-45 3-амино-6-(4-((2-метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,00 (3H, ушир.с), 3,45 (3H, ушир.с), 3,61 (2H, ушир.д), 7,17 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,49 (2H, д), 7,76 (2H, ушир.с), 7,84 (2H, д), 8,29 (1H, д), 8,97 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 406.
Соединение I-46 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,80 (4H, ушир.с), 3,51 (2H, ушир.с), 7,18 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,81-7,85 (4H, м), 7,95 (2H, д), 8,35 (2H, д), 8,65 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 431.
Соединение I-47 3-амино-N-фенил-6-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,56-1,67 (2H, м), 1,75-1,80 (2H, м), 3,29-3,44 (2H, м), 3,88-3,92 (2H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 7,15 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,79 (2H, ушир.с), 7,82 (2H, д), 7,97 (2H, д), 8,33 (2H, д), 8,40 (1H, д), 9,01 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 418.
Соединение I-48 3-амино-6-(3-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,55-1,64 (2H, м), 1,76-1,81 (2H, м), 1,93 (2H, т), 2,16 (3H, с), 2,75 (2H, ушир.д), 3,72-3,76 (1H, м), 7,12 (1H, т), 7,36 (2H, т), 7,54 (1H, т), 7,72 (2H, ушир.с), 7,78-7,83 (3H, м), 8,37 (2H, дд), 8,55 (1H, с), 8,98 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 431
Соединение I-49 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,30-1,40 (2H, м), 1,46-1,53 (4H, м), 2,33 (4H, м), 2,45 (2H, т), 3,37-3,44 (2H, м), 7,16 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,79 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,95 (2H, д), 8,34 (2H, д), 8,48 (1H, т), 9,00 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 445.
Соединение I-50 3-амино-6-(3-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 1,10-1,22 (3H, м), 1,65 (2H, ушир.с), 1,79 (1H, ушир.д), 2,77 (1H, ушир.т), 3,05 (1H, ушир.т), 3,27 (2H, д), 3,64 (1H, ушир.д), 4,52 (1H, ушир.с), 7,17 (1H, т), 7,38-7,42 (3H, м), 7,55 (1H, т), 7,73 (2H, ушир.с), 7,80 (2H, д), 8,19 (1H, с), 8,29 (1H, д), 8,96 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 432.
Соединение I-51 3-амино-6-(4-(циклопропилкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 0,59-0,67 (2H, м), 0,69-0,74 (2H, м), 2,84-2,91 (1H, м), 7,17 (1H, т), 7,21 (2H, 1), 7,79 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,95 (2H, д), 8,39 (2H, д), 8,53 (1H, д), 8,97 (1H, с), 10,46 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 374.
Соединение I-52 3-амино-6-(3-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 419
Соединение I-53 3-амино-N-фенил-6-(3-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 403
Соединение I-54 3-амино-N-фенил-6-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-55 3-амино-6-(3-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-56 3-амино-N-фенил-6-(3-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 471
Соединение I-57 3-амино-6-(3-(4-гидроксициклогексилкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение I-58 3-амино-6-(3-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 456
Соединение I-59 3-амино-6-(3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 417
Соединение I-60 3-амино-6-(3-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-61 3-амино-N-фенил-6-(3-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-62 3-амино-6-(3-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-63 3-амино-N-фенил-6-(3-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 388
Соединение I-64 3-амино-6-(4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-65 3-амино-6-(3-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-66 3-амино-N-фенил-6-(3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 418
Соединение I-67 3-амино-6-(3-((2-метоксиэтил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 406
Соединение I-68 3-амино-6-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 419
Соединение I-69 3-амино-N-фенил-6-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение I-70 3-амино-N-фенил-6-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 388
Соединение I-71 3-амино-N-фенил-6-(4-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 471
Соединение I-72 3-амино-6-(4-(азетидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 374
Соединение I-73 3-амино-6-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 417
Соединение I-74 3-амино-N-фенил-6-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 403
Соединение I-75 3-амино-6-(4-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 404
Соединение I-76 3-амино-6-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 431
Соединение I-77 3-амино-6-(4-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-78 3-амино-N-фенил-6-(4-(пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 402
Соединение I-79 3-амино-6-(4-(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 432
Соединение I-80 3-амино-6-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 445
Соединение I-81 3-амино-6-(4-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 456
Пример 3: 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение 1-82)
СХЕМА C
Соединение 1-82 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-3.
СПОСОБ I-C
Стадия 1: Метил 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (1,5 г, 6,465 ммоль), (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (1,552 г, 7,758 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (226,9 мг, 0,3233 ммоль), и Na2CO3 (9,700 мл 2M, 19,40 ммоль) в ДМФА (18,75 мл) нагревают в микроволновой печи при 110°C в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной флеш-хроматографией на силикагеле (смесь 50% EtOAc/гексаны), получая указанное в заголовке соединение (600 мг, выход 53%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,25 (3H, с), 3,92 (3H, с), 7,61 (2H, ушир.с), 8,00 (2H, м), 8,26 (2H, м), 9,03 (H, с) м.д.; МС (ES+) 308.
Стадия 2: 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2- карбоксилата (3,50 г, 11,39 ммоль) и LiOH (1,364 г, 56,95 ммоль) растворяют в метаноле (14 мл) и воде (14 мл), и реакционной смеси дают возможность нагреваться при 90°C в течение 2 часов. Далее реакционной смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют 1M HCl. Полученный осадок собирают фильтрацией, получая чистый продукт в виде желтого твердого вещества (3,32 г, выход 99%). МС (ES+) 293.
Стадия 3: 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение I-82)
Смесь 3-амино-6-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,114 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (926,8 мг, 849,5 мкл, 5,114 ммоль), анилина (476,2 мг, 465,9 мкл, 5,114 ммоль) и триэтиламина (1,035 г, 1,426 мл, 10,23 ммоль) перемешивают в DME (18,75 мл) при 120°C в течение 18 часов. После этого времени добавляют воду. и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество растирают в ацетоне и сушат, получая желаемый продукт (1,335 г, выход 71%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,28 (c, 3H), 7,18 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,89 (c, 2H), 8,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,47 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 369.
Соединения c I-82 по I-108, все получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-3.
Соединение I-82 3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,28 (c, 3H), 7,18 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,83-7,81 (м, 2H), 7,89 (c, 2H), 8,01 (дд, J=1,6, 7,0 Гц, 2H), 8,51 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,46 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 369.
Соединение I-83 3-амино-N-(1H-индол-7-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,50 (дд, J=2,0, 2,9 Гц, 1H), 7,04 (т, J= 7,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,35 (т, J=2,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=5,2, 8,0 Гц, 3H), 8,73 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 9,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,09 (c, 1H), 9,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 10,67 (c, 1H) и 11,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 331.
Соединение I-84 3-амино-N-(4-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,76 (c, 3H), 6,98 (дд, J=2,1, 6,9 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=2,1, 6,9 Гц, 2H), 7,84 (дд, J=5,2, 8,1 Гц, 3H), 8,76 (дд, J=1,2, 5,2 Гц, 1H), 9,01-9,06 (м, 2H), 9,62 (д, J=1,9 Гц, 1H) и 10,46 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 322.
Соединение I-85 3-амино-N-фенил-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,17 (т, 1H), 7,49 (т, 2H), 7,68 (т, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,87 (ушир.с, 2H), 8,68 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 9,12 (c, 1H), 9,51 (c, 1H) и 10,48 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 292.
Соединение I-86 3-амино-N-(3-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 3,79 (3H, с), 6,74 (1H, дд), 7,30 (1H, т), 7,44 (1H, д), 7,50-7,52 (2H, м), 7,8 (2H, ушир.с), 8,59-8,62 (2H, м), 9,00 (1H, с), 9,44 (1H, с) и 10,42 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 322.
Соединение I-87 3-амино-N-(3-цианофенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 317
Соединение I-88 3-амино-N-(3-карбамоилфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 335
Соединение I-89 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(пиримидин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 294
Соединение I-90 3-амино-N-(3-(диметиламино)фенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 335
Соединение I-91 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-o-толилпиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 306
Соединение I-92 3-амино-N-(4-карбамоилфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 335
Соединение I-93 3-амино-N-(4-этанамидофенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 349
Соединение I-94 3-амино-N-(4-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 310
Соединение I-95 3-амино-N-(3-этанамидофенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 349
Соединение I-96 3-амино-N-(2-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 310
Соединение I-97 3-амино-N-(пиридин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 293
Соединение I-98 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 293
Соединение I-99 3-амино-N-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 372
Соединение I-100 3-амино-N-(5-этанамидо-2-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 379
Соединение I-101 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(3-сульфамоилфенил)пиразин-2-карбосамид; МС (ES+) 371
Соединение I-102 3-амино-6-(пиридин-3-ил)-N-(2-(трифторметокси)фенил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 376
Соединение I-103 3-амино-N-(3-фторфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 310
Соединение I-104 3-амино-N-(1H-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 331
Соединение I-105 3-амино-N-(1H-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 331
Соединение I-106 3-амино-N-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 322
Соединение I-107 3-амино-N-(2,5-диметоксифенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 352
Соединение I-108 3-амино-N-(2-метокси-5-метилфенил)-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксамид; МС (ES+) 336
Пример 4: 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ол (Соединение I-109)
СХЕМА D
Соединение I-109 получают, используя Способ А, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-D, Стадия 1.
СПОСОБ I-D
Стадия 1: 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-7-ол
Смесь 3-амино-6-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (120 мг, 0,4091 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (73,40 мг, 0,4500 ммоль), триэтиламина (124,2 мг, 171,1 мкл, 1,227 ммоль) и 2,3-диаминофенола (50,79 мг, 0,4091 ммоль) в DME (5 мл) нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 1 часа. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме. Затем остаток растворяют в DCM и растирают в простом эфире, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (115 мг, выход 74%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,6 (3H, с), 6,65 (1H, д), 7,1-7,18 (2H, м), 8,0-8,1 (4H, м), 8,6 (2H, д), 8,9 (1H, с), 9,05 (1H, ушир.с), 9,9 (1H, с), 12,9 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 382.
Соединения с I-109 по I-121 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-D, Стадия 1.
Соединение I-110 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-фенилпиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 1,5 (2H, ушир.с), 7,35-7,7 (3H, м), 7,5-7,67 (3H, м), 7,87 (1H, д), 8,02 (1H, д), 8,62 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 288.
Соединение I-111 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбонитрил
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,3 (3H, с), 7,7-7,85 (2H, м), 8,05 (2H, д), 8,43 (1H, с), 8,55 (2H, д), 9,05 (1H, с), 13,55 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 389.
Соединение I-112 3-(3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,05-3,1 (3H, м), 7,4-7,5 (2H, м), 7,95-8,05 (2H, м), 8,3-8,42 (3H, м), 8,8 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 367.
Соединение I-113 2-(3-амино-6-фенилпиразин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6,63 (1H, д), 7,05-7,15 (2H, м), 7,4-7,44 (1H, м), 7,5-7,53 (3H, м), 8,3 (1H, д), 8,75 (2H, с), 9,95 (1H, с), 12,9 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 304.
Соединение I-114 3-(6-хлор-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,35 (3H, с), 7,25-7,35 (1H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 7,75-7,85 (1H, м), 7,95-8,0 (2H, м), 8,45-8,52 (2H, м), 8,65-8,8 (1H, ушир.с), 8,92-8,94 (1H, м), 13,2-13,26 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 400.
Соединение I-115 3-(6-метокси-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,3 (3H, с), 3,85 (3H, с), 6,9-6,93 (1H, м), 7,1-7,3 (1H, м), 7,6-7,7 (1H, м), 8,05 (2H, д), 8,6 (2H, д), 8,95 (1H, с), 13,1 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 396.
Соединение I-116 метил 2-(3-амино-6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,28-3,32 (3H, м), 3,9-3,95 (3H, м), 7,7-7,75 (1H, м), 7,9-7,92 (1H, м), 8,0-8,1 (3H, м), 8,3 (0,5H, с), 8,42 (0,5H, с), 8,52-8,6 (2H, м), 8,7 (1H, ушир.с), 9,0-9,03 (1H, м), 13,4-13,48 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 424
Соединение I-117 3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 2,5 (3H, с), 3,35 (3H, с), 7,05-7,1 (1H, м), 7,4-7,7 (1H, м), 8,03 (2H, д), 8,57 (1H, д), 8,95 (1H, с), 12,95-13,05 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 380.
Соединение I-118 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(6-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,3 (3H, с), 3,85 (3H, с), 6,9-6,93 (1H, м), 7,1-7,3 (1H, м), 7,6-7,7 (1H, м), 8,05 (2H, д), 8,6 (2H, д), 8,95 (1H, с), 13,1 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 434.
Соединение I-119 3-(7-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 2,6-2,7 (3H, м), 3,3 (3H, с), 7,1-7,25 (2H, м), 7,47 (1H, д), 8,0-8,1 (3H, м), 8,6 (1H, д), 8,95 (1H, с), 9,05 (1H, ушир.с), 12,7 (0,2H, ушир.с), 13,1 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 380.
Соединение I-120 3-(3Н-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,13 (3H, с), 7,4-7,45 (1H, м), 7,5-7,6 (1H, м), 7,8-7,85 (2H, м), 8,2-8,25 (1H, м), 8,35-8,4 (2H, м), 8,7-8,75 (1H, м), 8,9 (1H, с), 13,25-13,35 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 367.
Соединение I-121 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин
1Η ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,25-7,35 (3H, м), 7,35-7,4 (1H, м), 7,52 (1H, д), 7,78 (1H, д), 8,17 (1H, д), 8,55 (1H, с), 8,59-8,62 (1H, м), 9,17-9,19 (1H, м) м.д.; МС (ES+) 289.
Пример 5: 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение I-122)
СХЕМА E
Соединение 122 получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, Стадии 1-2.
СПОСОБ I-E
Стадия 1: 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-бромпиразин-2-амин
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 45,87 ммоль), бензол-1,2-диамина (5,45 г, 50,46 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (8,23 г, 50,46 ммоль) и триэтиламина (12,79 мл, 91,74 ммоль) в DME (30 мл) нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 40 минут. Смеси предоставляют возможность охладиться и добавляют воду. Полученный темно-окрашенный осадок растворяют в EtOAc и перемешивают с древесным углем в течение 30 минут. После фильтрования через целит, фильтрат концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (8,04 г, выход 60%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) 7,22-7,32 (2H, м), 7,55 (1H, д), 7,75 (1H, д), 7,8 (1Н, ушир.с), 8,8 (1H, ушир.с), 13,1 (1H, с); МС (ES+) 291.
Стадия 2: 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(3-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
Смесь 3-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-бромпиразин-2-амина (50 мг, 0,1723 ммоль), 3-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (34,46 мг, 0,1723 ммоль), дихлорпалладий; трифенилфосфана (6,047 мг, 0,008615 ммоль) и двунатрий карбоната (258,5 мкл 2M, 0,5169 ммоль) в DME (625,0 мкл) нагревают в микроволновой печи при 110°C в течение 1 часа и затем при 150°C в течение 3 часов. Смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (37,7 мг, выход 60%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,2 (3H, с), 7,3-7,45 (2H, м), 7,65 (1H, д), 7,75 (1H, т), 7,85 (1H, д), 8,0 (1H, д), 8,23 (1H, д), 8,65 (2H, с), 10,55 (1H, с); МС (ES+) 366.
Соединения с I-122 по I-137 получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, Стадии 1-2.
Соединение I-123 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 3,4 (3H, с), 5,75 (2H, с), 7,2-7,38 (2H, м), 7,65 (1H, д), 7,8 (1H, д), 8,05 (1H, д), 8,55 (1H, д), 8,95 (2H, с), 13,3 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 366.
Соединение I-124 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,99 (c, 3H), 3,02 (c, 3H), 7,31 (дд, J=3,0, 6,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (c, 2H), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 2H) и 8,86 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 359.
Соединение I-125 (3-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(морфолино)метанон; МС (ES+) 401
Соединение I-126 3-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенол; МС (ES+) 304
Соединение I-127 (2-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)метанол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,72 (c, 2H), 7,27 (кв, J=3,0 Гц, 2H), 7,38-7,47 (м, 2H), 7,55-7,67 (м, 5H) и 8,37 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 318.
Соединение I-128 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)бензамид; МС (ES+) 389
Соединение I-129 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензонитрил; МС (ES+) 313
Соединение I-130 N-(4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензил)этанамид; МС (ES+) 359
Соединение I-131 (5-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-2-фторфенил)(морфолино)метанон; МС (ES+) 419
Соединение I-132 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид; МС (ES+) 375
Соединение I-133 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид; МС (ES+) 428
Соединение 1-134 3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(4-(пирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 421
Соединение I-135 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(6-морфолинопиридин-3-ил)пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,57-3,59 (м, 4H), 3,75-3,77 (м, 4H), 7,07 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,71 (c, 2H), 8,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,77 (c, 1H) и 9,03 (д, J=2,0 Гц, 1H) м.д.; МС (ES+) 374.
Соединение I-136 3-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-5-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 373
Соединение I-137 5-(5-амино-6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-2-ол; МС (ES+) 305
Пример 6: 3-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение I-138)
СХЕМА F
Соединение 138 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-F, Стадии 1-4.
СПОСОБ I-F
Стадия 1: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (8 г, 34,48 ммоль), диэтил-(3-пиридил)борана (6,084 г, 41,38 ммоль), дихлоропалладий;трифенилфосфана (1,210 г, 1,724 ммоль) и двунатрий карбоната (51,70 мл 2M, 103,4 ммоль) в DME (100 мл) нагревают на протяжении ночи при 80°C. Реакционную смесь охлаждают и добавляют EtOAc. Полученный осадок собирают, обрабатывают водой, и полученную суспензию нагревают и фильтруют горячей. Затем раствору дают возможность охладиться и подкисляют с помощью AcOH до приблизительно pH 5. Осадок собирают, промывают MeOH и сушат, получая продукт в виде желтого порошка (6,22 г, выход 83%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,49 (дд, J=4,8, 7,4 Гц, 1H), 7,60 (c, 2H), 8,44 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,57 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,97 (c, 1H) и 9,27 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 217.
Стадия 2: Метил 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксилат
К 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоновой кислоте (2 г, 9,251 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляют конц. H2SO4 (907,3 мг, 493,1 мкл, 9,251 ммоль) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и смесь нейтрализуют водн. Na2CO3. Полученное коричневое твердое вещество собирают фильтрацией и сушат (2,08 г, выход 97%). МС (ES+) 231.
Стадия 3: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбогидразид
Смесь метил 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоксилата (2 г, 8,687 ммоль) нагревают в гидразине (1,392 г, 1,363 мл, 43,43 ммоль) с минимальным количеством MeOH (5 мл), добавляемого при 80°C в течение 2 часов. Добавляют воду, и продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая продукт в виде коричневого твердого вещества (1,17 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,52 (ушир.с, 2H), 7,43 (м, 1H), 7,71 (c, 2H), 8,54 (2H, м), 8,90 (1H, с), 9,39 (1H, с), 10,16 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 231.
Стадия 4: 3-(5-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение 138)
Смесь 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбогидразида (40 мг, 0,173 ммоль), гидрохлорида бензамидина (27,2 мг, 0,173 ммоль) и этанолята натрия (11,82 мг, 0,173 ммоль) добавляют в микроволновую пробирку объемом 5 мл, содержащую ДМФА (1 мл). Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 200°C в течение 20 мин. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой (колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции сушат вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (12,5 мг, выход 20%).
1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО) d 7,5 (м, 3H), 7,66 (м, 1H), 7,94 (ушир.с, 2H), 8,16 (м, 2H), 8,66 (c, 1H), 8,79 (ушир.с, 1H), 8,96 (c, 1H), 9,52 (c, 1H) и 14,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 316.
Соединения с I-138 по I-143 получают, используя Способ A, Стадия 1, за которым следует Способ I-F, Стадии 1-4.
Соединение I-139 3-(5-(4-(аминометил)фенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 345
Соединение I-140 3-(5-(3-аминофенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 6,98-7,03 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,74 (c, 2H), 7,82 (дд, J=5,2, 8,1 Гц, 1H), 8,06 (c, 2H), 8,74 (дд, J=1,3, 5,2 Гц, 1H), 8,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,02 (c, 1H), 9,60 (c, 1H) и 15,03 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 331.
Соединение I-141 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-о-толил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 330
Соединение I-142 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-(тиофен-2-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,22 (дд, J=3,8, 4,8 Гц, 1H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,95 (c, 2H), 8,69 (дд, J=1,2, 4,9 Гц, 1H), 8,84 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,99 (c, 1H), 9,55 (c, 1H) и 14,96 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 322.
Соединение I-143 3-(5-(3-(аминометил)фенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 345
Пример 7: 5-(4-метилсульфонил)фенил)-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение I-144) [ИМЕЕТСЯ НЕСКОЛЬКО СОЕДИНЕНИЙ ИЗ PRV, КОТОРЫЕ ПОВТОРЯЮТСЯ С НОВЫМ НОМЕРОМ В ТАБЛИЦЕ! ПОДОБНО ЭТОМУ СОЕДИНЕНИЮ]
СХЕМА G
СПОСОБ I-G
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид
Раствор 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрила (1 г, 5,025 ммоль) в MeOH (20 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина (349,2 мг, 5,025 ммоль) и триэтиламином (508,5 мг, 700,4 мкл, 5,025 ммоль), и реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до температуры окружающей среды. По окончании периода 2 часов, наблюдается образование осадка, который отфильтровывают. Полученный фильтрат упаривают досуха, и остаток растирают в MeOH, получая добавочный продукт в виде бежевого твердого вещества (771 мг, выход 78%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 5,88 (c, 2H), 7,64 (ушир.с, 2H), 8,14 (c, 1H) и 10,38 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-N'-(бензоилокси)-6-бромпиразин-2-карбоксимидамид
3-Амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид (770 мг, 3,318 ммоль) суспендируют в DCM (10 мл) и добавляют триэтиламин (369,3 мг, 508,7 мкл, 3,650 ммоль), а затем бензоилхлорид (513,1 мг, 423,7 мкл, 3,650 ммоль). Через 1 час растворитель удаляют в вакууме, и остаток растирают в MeOH. Полученный фильтрат отфильтровывают, получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (779 мг, выход 70%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,18 (ушир.с, 2H), 7,55-7,59 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 8,28-8,30 (м, 2H) и 8,32 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 337.
Стадия 3: 5-бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин
Смесь 3-амино-N'-(бензоилокси)-6-бромпиразин-2-карбоксимидамида (575 мг, 1,711 ммоль) и полифосфоновой кислоты (2,300 мл) нагревают при 70°C в течение 3,5 часов. Полученный раствор разбавляют водой (20 мл), гасят с помощью NaHCO3, и полученный продукт выделяют фильтрацией (475 мг, выход 87%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,48 (ушир.с, 2H), 7,67-7,71 (м, 2H), 7,76-7,78 (м, 1H), 8,26-8,28 (м, 2H) и 8,43 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 319.
Стадия 4: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение 144)
Смесь 5-бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амина (100 мг, 0,3143 ммоль), (4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (94,29 мг, 0,4714 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (11,03 мг, 0,01572 ммоль) в ДМФА (2 мл) обрабатывают Na2CO3 (471,4 мкл 2M, 0,9429 ммоль), и реакционную смесь помещают в атмосферу азота и нагревают при 110°C в герметизированной пробирке в течение 16 часов. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме (83 мг, выход 67%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,27 (c, 3H), 7,58 (ушир.с, 2H), 7,69-7,73 (м, 2H), 7,77-7,81 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,32 (дд, J=8,5, 18,0 Гц, 4H) и 9,04 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 394.
Соединение IIA-1 также получают, используя Способ I-G.
Соединение IIA-1: 3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-5-(пиридин-3-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,32 (ушир.с, 2H), 7,38 (дд, J=4,3, 8,0 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,59-7,64 (м, 1H), 8,12-8,14 (м, 2H), 8,24-8,27 (м, 1H), 8,44 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,82 (c, 1H) и 9,11 (д, J=1,8 Гц, 1H) м.д.; МС (ES+) 317.
Пример 8: 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение I-146)
СХЕМА Н
Соединение 1-146 получают, используя Способ A, Стадии 1, за которым следует Способ I-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-H, Стадия 1.
СПОСОБ I-H
Стадия 1: 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение I-146)
3-Амино-6-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновую кислоту (350 мг, 1,193 ммоль) нагревают в тионилхлориде (4,258 г, 2,611 мл, 35,79 ммоль) при 70°C в течение 1 часа. Смесь концентрируют досуха и промывают несколько раз простым эфиром. Полученный хлорангидрид кислоты (150 мг, 0,458 ммоль) растворяют в ацетонитриле, обрабатывают 2-аминобензотиолом (172 мг, 1,374 ммоль) и нагревают при 70°C в течение 2 часов. Смесь разбавляют EtOAc и промывают насыщенным водн. Na2CO3, водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле колоночной флеш-хроматографией (смесь 30-70% EtOAc/гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества после растирания в смеси ДХМ/диэтиловый эфир (102 мг, выход 52%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 3,3 (3H, с), 7,65-7,8 (2H, м), 8,2 (1H, д), 8,25-8,3 (3H, м), 8,45 (2H, д), 8,8 (1H, ушир.с), 8,85 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 383.
Пример 9: трет-бутил 4-(4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (Соединение I-147)
СХЕМА I
Соединение I-147 получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, Стадия 1, за которым следует Способ I, Стадии 1-2.
СПОСОБ I
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
5-Бром-3-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-амин (1,855 г, 6,099 ммоль), 4-боронобензойную кислоту (1,012 г, 6,099 ммоль) и Na2CO3 (1,293 г, 12,20 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (30 мл)/вода (30 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов) и добавляют Pd(PPh3)4 (704,8 мг, 0,6099 ммоль). Смесь дегазируют снова и нагревают до 90°C. Никакого признака образования продукта не наблюдают, и поэтому аликвоты объемом 25 мл нагревают в микроволновой печи в течение 1 часа при 140°C, что приводит к образованию продукта. Смеси предоставляют возможность охладиться и промывают ДХМ (×2). Водный слой подкисляют до pH 4 (1M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на протяжении ночи в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества, (1,30 г, выход 62%); МС (ES+) 346.
Стадия 2: трет-бутил 4-(4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
К раствору 4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (108 мг, 0,3127 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (187,9 мг, 0,9381 ммоль), диэтилцианофосфонат (124,7 мг, 114,3 мкл, 0,6879 ммоль) и DIPEA (121,2 мг, 163,3 мкл, 0,9381 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C на протяжении ночи, затем смеси дают возможность охладиться, фильтруют, и полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки (122 мг, выход 75%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,43 (c, 9H), 1,59 (c, 1H), 1,79 (c, 1H), 2,47 (c, 3H), 3,39-3,73 (м, 8H), 5,80 (ушир.с, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 8,32-8,37 (м, 3H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 528.
Соединения с I-147 по I-152, все, получают, используя Способ A, Стадии 1-2, за которым следует Способ I-E, стадия 1, за которым следует Способ I, стадии 1-2.
Соединение 148 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,9 (2H, д), 9,78 (1H, с), 8,86 (1H, с), 8,37 (2H, д), 8,24 (1H, ушир.с), 7,61 (1H, д), 7,54 (2H, д), 7,49 (1H, с), 7,13 (1H, д), 4,05-5,00 (4H, м), 3,79 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,14 (1H, м), 2,79 (3H, с), 2,77 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,63 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 456.
Соединение I-149 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон; MS (ES+) 414
Соединение I-150 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,96 (1H, ушир.с), 10,16 (1H, с), 8,87 (1H, с), 8,40 (2H, д), 7,61-7,57 (3H, м), 7,49 (1H, с), 7,12 (1H, д), 5,2-3,81 (2H, м), 3,49-3,11 (6H, м), 2,85 (3H, с), 2,47 (3H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Соединение I-151 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 8,56 (1H, с), 8,22 (2H, д), 7,55-7,46 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,05 (1H, д), 3,81-3,25 (10H, м), 2,90 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,21-2,07 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 442.
Соединение I-152 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид; МС (ES+) 428
Пример 10: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение I-153)
СХЕМА I-J
Стадия 1: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
трет-Бутил 4-[4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (117 мг, 0,2218 ммоль) растворяют в ДХМ (3 мл), и смесь охлаждают до 0°C. Добавляют TFA (3 мл, 38,94), и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 часов. Растворители выпаривают, и остаток растворяют в смеси MeCN и воды (5 мл/5 мл) и смесь подвергают упариванию в центрифуге Genevac, получая продукт (119 мг, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, м), 2,45 (3H, с), 3,B (3H, м), 3,44 (2H, м), 3,63 (2H, м), 3,82 (1H, м), 3,96 (2H, м), 7,15 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,55 (2H, д), 7,58 (1H, с), 8,59 (2H, д), 8,59 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Пример 11: 3-амино-6-(4-(4'-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид (Соединение II-10)
СХЕМА II-A
СПОСОБ II-A: Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeCN и сушат, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, выход 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,85 (c, 3H), 7,55 (ушир.с, 2H) и 8,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (5,11 г, 22,2 ммоль) и гидроксида лития (2,637 г, 110,1 ммоль) в MeOH (20 мл) и H2O (20 мл) нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl, и полученный осадок собирают фильтрацией. Берут на следующую стадию без дополнительной очистки (4,80 г, выход 99%).
Стадия 3: 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (3,5 г, 16,05 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (5,205 г, 32,10 ммоль), DIPEA (2,282 г, 3,075 мл, 17,66 ммоль) и DMAP (98,04 мг, 0,8025 ммоль) смешивают в ДМСО (131 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют анилин (1,495 г, 1,463 мл, 16,05 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. По истечении этого времени, добавляют воду, и продукт собирают фильтрацией, получая коричневый порошок (3,5 г, выход 74%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,04 (1H, м), 7,29 (2H, м), 7,72 (4H, м), 8,36 (1H, с), 10,22 (NH2) м.д.; МС (ES+) 295.
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
Смесь 3-амино-6-бром-N-фенилпиразин-2-карбоксамида (3,62 г, 12,35 ммоль), 4-боронобензойной кислоты (2,049 г, 12,35 ммоль) и Na2CO3 (2,618 г, 24,70 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (60 мл)/вода (60 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов), и добавляют Pd(PPh3)4 (1,427 г, 1,235 ммоль). Смесь снова дегазируют и нагревают до 90°C. Через 4 часа, смеси предоставляют возможность охладиться, концентрируют до половины ее первонального объема и промывают ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH 4 (2M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на протяжении ночи в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (3,05 г, выход 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,17 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,83 (4H, д), 8,03 (2H, д), 8,37 (2H, д), 9,01 (1H, с), 10,45 (1H, с), 13,03 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 335.
Стадия 5: 3-амино-6-(4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
N,N-диметилпиперидин-4-амин (57,54 мг, 0,449 ммоль) отвешивают в пробирку-'парник' и обрабатывают раствором 4-(5-амино-6-(фенилкарбамоил)пиразин-2-ил)бензойной кислоты (50 мг, 0,150 ммоль), CDI (48,51 мг, 0,299 ммоль) и DMAP (1,82 мг, 0,015 ммоль) в ДМСО (1 мл исходного раствора). Затем добавляют DIPEA (78,2 мкл, 0,449 ммоль), и смесь перемешивают при 38°C в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтруют и полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде, растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (54,65, выход 80%). МС (ES+) 445
Все нижеследующие соединения получают, используя вышеупомянутую последовательность реакций:
Соединение II-1: 6-(4-(1,4-диазепан-1-карбонил)фенил)-3-амино-N-фенилпиразин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,44-1,47 (м, 1H), 1,53-1,58 (м, 1H), 2,57-2,61 (м, 1H), 2,62-2,69 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 3,15-3,20 (м, 2H), 3,40-3,46 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 1H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 2H), 7,51 (ушир.с, 2H), 7,58-7,60 (м, 2H), 8,05-8,08 (м, 2H), 8,74 (c, 1H) и 10,20 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417.
Соединение II-2: 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид;
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,80 (4H, очень шир.с), 3,51 (2H, ушир.с), 7,18 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,81-7,85 (4H, м), 7,95 (2H, д), 8,35 (2H, д), 8,65 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, с), 10,44 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 431.
Соединение II-3: 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид;
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,30-2,40 (2H, м), 1,46-1,53 (4H, м), 2,33 (4H, м), 2,45 (2H, т), 3,37-3,44 (2H, м), 7,16 (1H, т), 7,41 (2H, т), 7,79 (2H, ушир.с), 7,81 (2H, д), 7,95 (2H, д), 8,34 (2H, д), 8,48 (1H, т), 9,00 (1H, с), 10,45 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 445.
Соединение II-4: 3-амино-N-фенил-6-(4-(2-(пирролидин-1-илметил)пирролидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; (ES+) 471
Соединение II-5: 3-амино-6-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; (ES+) 419
Соединение II-6: 3-амино-N-фенил-6-(4-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид (ES+) 471
Соединение II-7: 3-амино-6-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; (ES+) 417
Соединение II-8: 3-амино-N-фенил-6-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)пиразин-2-карбоксамид; (ES+) 403
Соединение II-9: 3-амино-6-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид; (ES+) 431
Соединение II-11: 3-амино-6-(4-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-N-фенилпиразин-2-карбоксамид ; (ES+) 456
Пример 12: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение III-1)
СХЕМА III-A
СПОСОБ III-A
Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре на протяжении ночи. Полученный осадок отфильтровывают, промывают MeCN и сушат, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, выход 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,85 (c, 3H), 7,55 (ушир.с, 2H) и 8,42 (c, 1H) м.д.; MS (ES+) 233.
Стадия 2: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (5,11 г, 22,02 ммоль) и гидроксида лития (2,637 г, 110,1 ммоль) в MeOH (20 мл) и H2O (20 мл) нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционной смеси дают возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl, и полученный осадок собирают фильтрацией. Берут на следующую стадию без дополнительной очистки (4,80 г, выход 99%).
Стадия 3: 5-бром-3-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-амин
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (5,52 г, 25,32 ммоль), 4-метилбензол-1,2-диамина (3,09 г, 25,32 ммоль), диэтоксифосфорилформонитрила (4,54, 27,85 ммоль) и триэтиламина (7,06 мл, 50,64 ммоль) в DME (30 мл) нагревают в микроволновой печи при 170°C в течение 60 минут. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, а затем водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. После сушки над MgSO4, смесь обесцвечивают древесным углем и фильтруют через силикагель. После концентрирования, смесь фильтруют, получая окрашенные в золотистый цвет кристаллы (4,005 г, выход 52%). МС (ES+) 305
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
5-Бром-3-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-амин (1,855 г, 6,099 ммоль), 4-боронобензойную кислоту (1,012 г, 6,099 ммоль) и Na2CO3 (1,293 г, 12,20 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (30 мл)/вода (30 мл). Смесь дегазируют и продувают N2 (5 циклов) и добавляют Pd(PPh3)4 (704,8 мг, 0,6099 ммоль). Смесь снова дегазируют и нагревают до 90°C. Не наблюдают никаких признаков образования продукта, и поэтому аликвоты объемом 25 мл нагревают в микроволновой печи в течение 1 часа при 140°C, что ведет к образованию продукта. Смеси дают возможность охладиться и промывают DCM (×2). Водный слой подкисляют до pH 4 (1M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат на протяжении ночи в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества, (1,30 г, выход 62%). МС (ES+) 346
Стадия 5: трет-бутил 4-(4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
К раствору 4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (108 мг, 0,3127 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляют трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (187,9 мг, 0,9381 ммоль), диэтилцианофосфонат (124,7 мг, 114,3 мкл, 0,6879 ммоль) и DIPEA (121,2 мг, 163,3 мкл, 0,9381 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 80°C на протяжении ночи, дают возможность охладиться и фильтруют, и полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки (122 мг, выход 75%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,43 (c, 9H), 1,59 (c, 1H), 1,79 (c, 1H), 2,47 (c, 3H), 3,39-3,73 (м, 8H), 5,80 (ушир.с, 2H), 7,13 (м, 1H), 7,44-7,49 (м, 3H), 7,61 (д, 1H), 8,32-8,37 (м, 3H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 528.
Стадия 6: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение III-1)
трет-Бутил 4-[4-[5-амино-6-(6-метил-1H-бензимидазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензоил]-1,4-диазпан-1-карбоксилат (117 мг, 0,2218 ммоль) растворяют в DCM (3 мл), и смесь охлаждают до 0°C. Добавляют TFA (3 мл, 38,94 ммоль), и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 2 часов. Растворители выпаривают и остаток растворяют в смеси MeCN и воды (5 мл/5 мл) и подвергают упариванию в центрифуге Genevac, получая продукт (119 г, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 2,18-2,04 (2H, м), 2,45 (3H, с), 3,33 (3H, м), 3,44 (2H, м), 3,63 (2H, м), 3,82 (1H, м), 3,96 (2H, м), 7,15 (1H, д), 7,45 (1H, с), 7,55 (2H, д), 7,58 (1H, с), 8,59 (2H, д), 8,59 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Все нижеследующие соединения получают, используя вышеупомянутые последовательные стадии 1-5:
Соединение III-2 (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,9 (2H, д), 9,78 (1H, с), 8,86 (1H, с), 8,37 (2H, д), 8,24 (1H, ушир.с), 7,61 (1H, д), 7,54 (2H, д), 7,49 (1H, с), 7,13 (1H, д), 4,05-5,00 (4H, м), 3,79 (1H, м), 3,47 (1H, м), 3,14 (1H, м), 2,79 (3H, с), 2,77 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,02 (2H, м), 1,63 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 456.
Соединение III-3: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон; МС (ES+) 414
Соединение III-4: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 12,96 (1H, ушир.с), 10,16 (1H, с), 8,87 (1H, с), 8,40 (2H, д), 7,61-7,57 (3H, м), 7,49 (1H, с), 7,12 (1H, д), 5,2-3,81 (2H, м), 3,49-3,11 (6H, м), 2,85 (3H, с), 2,47 (3H, с) м.д.; МС (ES+) 428.
Соединение III-5: (4-(5-амино-6-(6-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, CD3OD) d 8,56 (1H, с), 8,22 (2H, д), 7,55-7,46 (3H, м), 7,39 (1H, с), 7,05 (1H, д), 3,81-3,25 (10H, м), 2,90 (3H, с), 2,20 (3H, с), 2,21-2,07 (2H, м) м.д.; МС (ES+) 442.
Соединение III-6: 4-(5-амино-6-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)бензамид: МС (ES+) 428
Пример 1A: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-23)
СХЕМА
Соединение IA-23 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-A:
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-(фенилкарбонил)пиразин-2-карбогидразид
TBTU (22,09 г, 68,80 ммоль) и триэтиламин (4,642 г, 6,394 мл, 45,87 ммоль) добавляют к суспензии 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (10 г, 45,87 ммоль) и бензогидразида (7,494 г, 55,04 ммоль) в ДМФА (100,0 мл), и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 часов и затем выливают в воду (400 мл) при энергичном перемешивании. Содержимому дают возможность перемешиваться в течение 30 минут, фильтруют и промывают водой. Влажное твердое вещество растворяют в горячем EtOAc, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая желаемый продукт (11,34 г, выход 73%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,51 (2H, м), 7,61 (1H, м), 7,69 (2H, ушир.с), 7,92 (2H, м), 8,44 (1H, с), 10,48 (1H, ушир.с), 10,54 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 338,01.
Стадия 2: 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Полифосфорную кислоту (314 г) нагревают до 100°C и обрабатывают порциями 3-амино-N'-бензоил-6-бромпиразин-2-карбогидразидом (22,5 г, 66,94 ммоль) на протяжении периода времени 20 минут. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при 110-120°C в течение 6 часов, и затем смеси предоставляют возможность охладиться и обрабатывают смесью лед/вода и перемешивают. Полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Затем твердое вещество поглощают EtOAc, промывают водой и доводят до pH 11 (раствор NaOH) и затем промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая желаемый продукт (13,25 г, выход 62%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,69 (3H, м), 7,86 (2H, ушир.с), 8,16 (2H, м), 8,50 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 319,89.
Стадия 3: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
5-Бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (150 мг, 0,4715 ммоль), [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (91,00 мг, 0,4715 ммоль), карбонат натрия (99,95 мг, 0,9430 ммоль) и палладий;трифенилфосфан (54,48 мг, 0,04715 ммоль) в смеси ацетонитрила (1,5 мл) и воды (1,5 мл) нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и EtOAc, и слои разделяют. Объединенные органические фракции сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion™, 12 г, в качестве элюента смесь 0-100% EtOAc/петролейный эфир), получая желаемый продукт (102,8 мг, выход 56%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (6H, м), 7,55 (2H, м), 7,69-7,71 (3H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,17-8,20 (4H, м), 9,00 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 387,13.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-23 выше.
Соединение IA-90 5-(4-изопропилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,95 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 2,98-3,02 (м, 1H), 7,6-8,0 (м, 6H), 8,25 (д, 2H), 8,35 (д, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 406,2.
Соединение IA-112 5-[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 2,0-2,2 (м, 2H), 3,0-3,2 (м, 2H), 3,83-3,9 (м, 4H), 7,6-7,7 (м, 3H), 8,05 (д, 2H), 8,25-8,3 (м, 4H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 435,2.
Соединение IA-134 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2-фенилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,2-7,28 (2H, м), 7,3-7,35 (1H, м), 7,45-7,5 (1H, м), 7,55-7,6 (3H, м), 7,65-7,7 (3H, м), 7,75-7,8 (1H, м), 7,72 (1H, с) и 8,1-8,15 (2H, м) м.д.; MS (ES+) 392,3.
Соединение IA-184 5-(2-этилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,25 (т, 3H), 3,95 (кв, 2H), 7,4-7,5 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 5H), 8,25 (д, 2H) и 8,6 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 376,2.
Соединение IA-207 5-(2-оксазол-5-илфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,6-7,8 (м, 9H), 8,1-8,13 (м, 2H), 8,15 (c, 1H) и 8,18 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 383,1.
Соединение IA-229 5-(2-изопропилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,35 (д, 6H), 3,4-3,5 (м, 1H), 7,0 (ушир.с, 2H), 7,4-7,45 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 5H), 8,2-8,25 (м, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 390,2.
Пример 2A: 4-(5-амино-6-(5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-40)
СХЕМА
Соединение IA-40 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4.
СПОСОБ IV-B:
Стадия 1: Метил 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (625,1 мг, 2,694 ммоль), [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (520 мг, 2,694 ммоль), карбонат натрия (571,1 мг, 5,388 ммоль) и палладий;трифенилфосфан (311,3 мг, 0,2694 ммоль) в смеси ацетонитрила (3 мл) и воды (3 мл) нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc (2×), и объединенные органические фракции сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion™, 40 г, в качестве элюента смесь 0-100% EtOAc/Петролейный эфир), получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (375 мг, выход 46%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,04 (3H, с), 7,54 (2H, м), 7,97 (2H, м), 8,71 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 301,13.
Стадия 2: 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота
К раствору метил 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]-пиразин-2-карбоксилата (390 мг, 1,299 ммоль) в MeOH (2,127 мл) добавляют раствор NaOH (649,5 мкл 2M, 1,299 ммоль) в H2O (2,127 мл). Полученный раствор нагревают до 60°C в течение 2 часов и затем смеси предоставляют возможность охладиться и нейтрализуют с помощью HCl. Полученный осадок собирают и промывают простым эфиром и сушат (340 мг, выход 91%). МС (ES+) 287,08.
Стадия 3: 4-(5-амино-6-(2-(3-фторфенилкарбонил)гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
3-Фторбензогидразид (80,77 мг, 0,5240 ммоль) добавляют к раствору 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (150 мг, 0,5240 ммоль), триэтиламина (53,02 мг, 73,03 мкл, 0,5240 ммоль) и TBTU (252,4 мг, 0,7860 ммоль) в ДМФА (3,000 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc (2×), и объединенные органические фракции промывают водой (3×), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (172 мг, выход 78%). МС (ES+) 423,13
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(5-(3-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Суспензию 4-[5-амино-6-[[(3-фторбензоил)амино]карбамоил]-пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (127 мг, 0,3007 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,540 мл), охлажденную на бане со льдом, обрабатывают DIPEA (116,6 мг, 157,1 мкл, 0,9021 ммоль) с последующей обработкой порциями дибром(трифенил)фосфораном (165,0 мг, 0,3909 ммоль). Реакционную смесь затем помещают в атмосферу азота, и ей предоставляют возможность перемешиваться в течение 10 минут. Полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают простым эфиром и сушат, получая неочищенный желаемый продукт. Далее вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают, пропускают через картридж с бикарбонатом натрия и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (58,4 мг, выход 48%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (6H, м), 7,55-7,61 (3H, м), 7,73-7,85 (3H, м), 7,96 (1H, м), 8,02 (1H, м), 8,19 (2H, м), 9,01 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 405,16.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-40 выше.
Соединение IA-195 4-[5-амино-6-[5-(3-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 3,90 (c, 3H), 7,28 (м, 1H), 7,55-7,57 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 2H), 7,74 (м, 1H), 8,17 (м, 2H) и 9,00 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 417,17.
Соединение IA-233 4-[5-амино-6-[5-[2-(трифторметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,51 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,93-8,01 (м, 2H), 8,09-8,14 (м, 3H), 8,19 (м, 1H) и 9,03 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 455,12.
Пример 3A: 4-(5-амино-6-(5-(бензиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-55)
СХЕМА
Соединение IA-55 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-C:
Стадия 1: Метил 3-амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксилат
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (6,012 г, 25,91 ммоль), [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (5 г, 25,91 ммоль), карбонат натрия (5,492 г, 51,82 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2,994 г, 2,591 ммоль) в смеси ацетонитрила (28,85 мл) и воды (28,85 мл) нагревают при 110°C. Реакционной смеси дают возможность охладиться, и остаточное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат разбавляют EtOAc, и водой и слои разделяют. Водный слой подкисляют до pH 4 (добавлением 1M HCl) и затем экстрагируют дихлорметаном (3×), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества. Этилацетатные экстракты концентрируют в вакууме и объединяют с отфильтрованным твердым веществом. Наносят на силикагель и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя совместное элюирование смесью этилацетат/петролейный эфир (0-100% EtOAc). Продукт элюируют 100% EtOAc. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество (1,95 г, выход 50%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (3H, с), 3,15 (3H, с), 4,04 (3H, с), 7,54 (2H, м), 7,97 (2H, м), 8,71 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 301,13.
Стадия 2: 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
К перемешиваемому раствору метил 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоксилата (1,7011 г, 5,664 ммоль) в EtOH (10,21 мл) добавляют гидразин (726,1 мг, 711,2 мкл, 22,66 ммоль). Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают и сушат (1,47 г, выход 87%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 4,58 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,27-8,29 (м, 2H), 8,88 (c, 1H) и 10,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 301,13.
Стадия 3: 4-(5-амино-6-(5-(бензиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Смесь 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (75 мг, 0,2497 ммоль), изотиоцианатометилбензола (37,26 мг, 33,12 мкл, 0,2497 ммоль) и сухого ТГФ (1,500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь упаривают досуха и обрабатывают DCM, а затем EDC (71,81 мг, 0,3746 ммоль), и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют, и полученный зеленый осадок сушат в вакууме (78 мг, выход 73%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 4,50 (д, J=6,1 Гц, 2H), 7,29 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35-7,42 (м, 4H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,65 (ушир.с, 2H), 8,06 (дд, J=1,5, 6,9 Гц, 2H) и 8,81 (д, J=12,4 Гц, 2H) м.д.; МС (ES+) 416,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-55 выше.
Соединение IA-103 4-[5-амино-6-[5-(2-метоксианилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,03 (c, 3H), 3,07 (c, 3H), 3,94 (c, 3H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,15-7,17 (м, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,75 (ушир.с, 2H), 8,12-8,19 (м, 3H), 8,94 (c, 1H) и 10,17 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 432,16.
Соединение IA-129 4-[5-амино-6-[5-[[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]амино]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,50 (д, 3H), 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 4,83 (д, 1H), 7,40-7,47 (м, 4H), 7,51-7,54 (м, 4H), 8,06 (д, 2H), 8,81 (c, 1H) и 8,90 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 464,16.
Соединение IA-156 4-[5-амино-6-[5-(фенэтиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,77 (c, 1H), 2,94 (т, 4H), 3,00 (c, 3H), 3,04 (c, 1H), 3,51-3,56 (м, 2H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 7,61 (c, 1H), 8,05-8,07 (м, 2H), 8,32 (т, 1H) и 8,81 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,2.
Соединение IA-163 4-[5-амино-6-[5-(циклогексиламино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,17-1,19 (м, 1H), 1,30-1,35 (м, 4H), 1,57-1,60 (м, 1H), 1,74-1,76 (м, 2H), 1,99 (c, 2H), 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,48 (ушир.с, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,62 (ушир.с, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,20 (д, 1H) и 8,81 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 408,22.
Соединение IA-254 4-[5-амино-6-[5-(3-цианоанилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,54 (т, 3H), 7,63 (т, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,91 (дд, 2H), 8,09-8,13 (м, 3H), 8,91 (c, 1H) и 11,51 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 427,15.
Соединение IA-278 4-[6-(5-ацетамидо-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-аминопиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,20 (c, 3H), 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,54 (д, 2H), 7,66 (ушир.с, 2H), 8,08 (д, 2H), 8,92 (c, 1H) и 11,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 368,13.
Соединение IA-287 4-[5-амино-6-(5-бензамидо-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,31 (c, 1H), 7,52-7,61 (м, 4H), 7,69 (т, 2H), 8,06-8,12 (м, 4H), 8,95 (c, 1H) и 12,35 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,14.
Пример 4A: (4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение IA-68)
СХЕМА
Соединение IA-68 получают, используя Способ IV-D, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-D:
Стадия 1: 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-6-бромпиразин-2-карбоновую кислоту (1,000 г, 4,588 ммоль) и бензолкарботиогидразид (759,1 мг, 4,588 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (25,00 мл), охлаждают на бане со льдом и затем обрабатывают дибромтрифенилфосфораном (4,453 г, 10,55 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться на бане со льдом в течение 2 часов и затем медленно при 10°C добавляют DIPEA (1,778 г, 2,396 мл, 13,76 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 0-10°C в течение еще одного часа и полученный осадок выделяют фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат (659 мг, выход 43%). МС (ES+) 335,93
Стадия 2: (4-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
5-Бром-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (70 мг, 0,1257 ммоль) и [4-(4-трет-бутоксикарбонил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенил]бороновую кислоту (43,77 мг, 0,1257 ммоль) (60% чистота) поглощают в диоксане (700,1 мкл), обрабатывают Na2CO3 (125,7 мкл 2M, 0,2514 ммоль) и дегазируют/продувают азотом (5×). Затем реакционную смесь обрабатывают палладий;трифенилфосфаном (14,53 мг, 0,01257 ммоль), дегазируют снова и нагревают в микроволновой печи при 140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь обрабатывают EtOAc и насыщенным раствором соли, органические фракции отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 50% EtOAc/Петролейный эфир, с последующим элюированием смесью 10% MeOH/ДХМ, получая желаемый продукт, который растворяют в ДХМ (2,000 мл) и обрабатывают TFA (2,960 г, 2,000 мл, 25,96 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрирования, остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают, пропускают через картридж с бикарбонатом натрия и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение (42 мг, выход 74%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,60 (1H, м), 1,77 (1H, м), 2,72-2,39 (4H, м), 3,40 (2H, м), 3,60-3,67 (2H, м), 7,52 (2H, д), 7,58-7,65 (3H, м), 7,99 (1H, м), 8,00 (2H, ушир.с), 8,10-8,14 (3H, м), 8,95 (1H, с); МС (ES+) 458,07.
Пример 5: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение IA-2)
СХЕМА
Соединение IA-2 получают, используя Способ IV-E, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-E
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид
Смесь 3-амино-6-бромпиразин-2-карбонитрил (1 г, 5,025 ммоль) растворяют в MeOH (20,00 мл) и охлаждают до 0°C. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (349,2 мг, 5,025 ммоль) и триэтиламин (508,5 мг, 700,4 мкл, 5,025 ммоль), и реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры окружающей среды. Через 2 часа, полученный осадок отфильтровывают и сушат (898 мг, выход 77%). МС (ES+) 234,89.
Стадия 2: 3-амино-6-бром-N'-(фенилкарбонилокси)пиразин-2-карбоксимидамид
3-Амино-6-бром-N'-гидроксипиразин-2-карбоксимидамид (890 мг, 3,836 ммоль) суспендируют в дихлорметане (11,56 мл) и обрабатывают триэтиламином (427,0 мг, 588,2 мкл, 4,220 ммоль), а затем бензоилхлоридом (593,2 мг, 489,8 мкл, 4,220 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 часа и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растирают в метаноле, получая желаемый продукт в виде бледно-бежевого твердого вещества (891 мг, выход 69%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,55 (2H, м), 7,65 (1H, м), 7,90 (2H, ушир.с), 8,28 (2H, м), 8,33 (1H, с); МС (ES+) 337,87.
Стадия 3: 5-бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-N'-(бензоилокси)-6-бромпиразин-2-карбоксимидамид (890 мг, 2,648 ммоль) и полифосфоновую кислоту (3,560 мл) смешивают и реакционную смесь нагревают до 70°C. Добавляют еще полифосфоновую кислоту (8,900 мл), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение еще 3 часов при 70°C. Затем смеси дают возможность охладиться при комнатной температуры, разбавляют водой и нейтрализуют, добавляя порциями твердый NaHCO3. Полученный осадок выделяют фильтрацией и сушат (643 мг, выход 76%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,49 (2H, ушир.с), 7,69 (2H, м), 7,77 (1H, м), 8,28 (2H, м), 8,43 (1H, с); МС (ES+) 319,89.
Стадия 4: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
5-Бром-3-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-амин (200 мг, 0,6287 ммоль), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (104,3 мг, 0,6287 ммоль) и Na2CO3 (133,2 мг, 1,257 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (3,314 мл)/вода (3,314 мл), и смесь дегазируют (×5) и обрабатывают Pd(PPh3)4 (72,65 мг, 0,06287 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и промывают ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH 4 (2M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат в вакууме (172 мг, выход 76%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,41 (2H, ушир.с), 7,69 (2H, м), 7,76 (1H, м), 7,98 (2H, м), 8,09 (2H, м), 8,29 (2H, м), 8,94 (1H, с); МС (ES+) 360,98.
Стадия 5: 4-(5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
Раствор 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (80 мг, 0,2226 ммоль), CDI (72,19 мг, 0,4452 ммоль), DIPEA (86,31 мг, 116,3 мкл, 0,6678 ммоль), DMAP (2,719 мг, 0,02226 ммоль) в ДМСО (1,370 мл) обрабатывают 1,4-диазепаном (66,89 мг, 0,6678 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют еще эквивалент 1,4-диазепана (22,30 мг, 0,2226 ммоль), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение еще ночи. Реакционную смесь обрабатывают водой и водный слой экстрагируют EtOAc. Слои разделяют, и органические фракции сушат (MgSO4), концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитепль B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (58,1 мг, выход 39%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,96-2,04 (2H, м), 3,25-3,85 (8H, м - с сигналом воды), 7,47 (2H, ушир.с), 7,60 (2H, м), 7,71 (2H, м), 7,79 (1H, м), 8,16 (2H, м), 8,29 (2H, м), 8,77 (2H, м), 8,97 (1H, с); МС (ES+) 442,02.
Пример 6A: 4-(5-амино-6-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон (Соединение IIA-3)
СХЕМА
Соединение IIA-3 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-6.
СПОСОБ IV-F:
Стадия 1: 5-бром-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-амин
(Триметилсилил)ацетилен (1,845 г, 2,655 мл, 18,78 ммоль) добавляют по каплям к раствору 3,5-дибромпиразин-2-амина (5 г, 19,77 ммоль), триэтиламина (10,00 г, 13,77 мл, 98,85 ммоль), иодида меди(I) (451,7 мг, 2,372 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,142 г, 0,885 ммоль) в ДМФА (25,00 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc, и объединенные органические фракции промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 15% EtOAc/петролейный эфир, получая продукт в виде желого твердого вещества (3,99 г, выход 75%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,30 (9H, с), 8,06 (1H, с); МС (ES+) 271,82.
Стадия 2: трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-бром-3-((триметилсилил)этинил)пиразин-2-ил]карбамат
5-Бром-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-амин (2,85 г, 10,55 ммоль) растворяют в ДХМ (89,06 мл) и обрабатывают BOC- ангидридом (6,908 г, 7,272 мл, 31,65 ммоль), а затем DMAP (128,9 мг, 1,055 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов и затем разбавляют ДХМ и NaHCO3, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно ДХМ, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя дихлорметаном, получая желаемый продукт в виде бесцветного масла (4,95 г, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,27 (9H, с), 1,42 (18H, с), 8,50 (1H, с); МС (ES+) 472,09.
Стадия 3: трет-бутил N-(5-бром-3-этинилпиразин-2-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
Карбонат натрия (918,5 мкл 2M, 1,837 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[5-бром-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (720 мг, 1,531 ммоль) в ДМФА (2 мл), и полученный раствор нагревают при 90°C в течение 20 минут. Реакционной смеси дают возможность охладиться при комнатной температуры и разбавляют EtOAc и водой, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно EtOAc, и объединенные органические фракции промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (574 мг, выход 94%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,43 (18H, с), 3,53 (1H, с), 8,55 (1H, с); МС (ES+) 400,03.
Стадия 4: трет-бутил N-[5-бром-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
Триэтиламин (50,82 мг, 70,00 мкл, 0,5022 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-(5-бром-3-этинилпиразин-2-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (200 мг, 0,5022 ммоль) и N-гидроксибензимидоилхлорида (78,13 мг, 0,5022 ммоль) в ТГФ (16,00 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. По истечению этого времени, реакционную смесь нагревают при кипячении в течение 3 часов, охлаждают при комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 10% EtOAc/Петролейный эфир, получая продукт в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии (182 мг, выход 70%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,41 (18H, с), 7,37 (1H, с), 7,52 (3H, м), 7,90 (2H, м), 8,68 (1H, с); МС (ES+) 519,05.
Стадия 5: 4-(5-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(3-фенил-изоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)бензойная кислота
трет-Бутил N-[5-бромо-3-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (184 мг, 0,3379 ммоль), 4-боронобензойную кислоту (56,07 мг, 0,3379 ммоль) и Na2CO3 (71,63 мг, 0,6758 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (2,896 мл/вода (2,896 мл), и смесь дегазируют (×5) и обрабатывают Pd(PPh3)4 (39,05 мг, 0,03379 ммоль). Реакционную смесь снова дегазируют и нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют до половины ее первоначального объема и промывают ДХМ. Водную фазу подкисляют до pH 4 (с помощью 2M HCl), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат в вакууме (120 мг, выход 99%). МС (ES+) 359,12
Стадия 6: 4-(5-амино-6-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил)фенил)(1,4-диазепан-1-ил)метанон
К раствору 4-[5-амино-6-(3-фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]бензойной кислоты (120 мг, 0,3349 ммоль), CDI (108,6 мг, 0,6698 ммоль), DIPEA (129,9 мг, 175,1 мкл, 1,005 ммоль), DMAP (4,091 мг, 0,03349 ммоль) в ДМСО (2,054 мл) добавляют трет-бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (201,3 мг, 1,005 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. По истечении этого времени, добавляют воду и водный слой экстрагируют EtOAc, и объединенные органические фракции сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученный остаток поглощают в ДХМ (3,000 мл) и обрабатывают TFA (763,7 мг, 516,0 мкл, 6,698 ммоль), и смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают дихлорметаном (5 мл) и промывают водным раствором NaHCO3. Органический слой сушат (MgSO4), концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (68,7 мг, выход 37%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,95 (2H, м), 3,25-3,96 (8H, м, частично скрытый пиком воды), 7,08 (2H, ушир.с), 7,54-7,61 (5H, м), 7,78 (1H, с), 8,03-8,05 (2H, м), 8,19 (2H, м), 8,72 (2H, ушир.с), 8,89 (1H, с); МС (ES+) 441,21.
Пример 7: 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-(тиофен-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин (Соединение IIIA-4)
СХЕМА
Соединение IIIA-4 получают, используя Способ IV-G, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-G:
Стадия 1: Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат
Смесь метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (8,35 г, 54,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (9,705 г, 54,53 ммоль) перемешивают в MeCN (100 мл) при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный осадок фильтруют, промывают MeCN и сушат в вакууме, получая желаемый продукт в виде желтого твердого вещества (11,68 г, 92%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,85 (3H, с), 7,55 (2H, ушир.с), 8,42 (1H, с); МС (ES+) 233,78.
Стадия 2: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоновая кислота
Смесь метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилата (8 г, 34,48 ммоль), диэтил-(3-пиридил)борана (6,084 г, 41,38 ммоль), дихлорпалладий; трифенилфосфана (1,210 г, 1,724 ммоль), двунатрий карбоната (51,70 мл 2M, 103,4 ммоль) в DME (100 мл) нагревают при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают EtOAc, и полученный осадок выделяют фильтрацией. К твердому веществу добавляют воду и затем суспензию нагревают и фильтруют горячей. Затем раствору дают возможность охладиться и затем подкисляют (AcOH) до приблизительно pH 5. Осадок собирают и промывают MeOH и сушат в вакууме (6,23 г, выход 84%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,47 (1H, м), 7,60 (2H, ушир.с), 8,42-8,57 (2H, м), 8,97 (1H, с), 9,26 (1H, м); МС (ES+) 216,89.
Стадия 3: Метил 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбоксилат
К 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоновой кислоте (2 г, 9,251 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляют конц. H2SO4 (907,3 мг, 493,1 мкл, 9,251 ммоль), и смесь нагревают при кипячении в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и смесь нейтрализуют водным Na2CO3, и полученное твердое вещество собирают фильтрацией и сушат, получая желаемый продукт (2,08 г, выход 97%). МС (ES+) 231,87.
Стадия 4: 3-амино-6-(пиридин-3-ил)пиразин-2-карбогидразид
Метил 3-амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбоксилат (2 г, 8,687 ммоль) нагревают в гидразине (1,392 г, 1,363 мл, 43,43 ммоль) с небольшим количеством добавленного MeOH (5 мл) при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывают водой, и продукт собирают фильтрацией, промывают метанолом и сушат, получая желаемый продукт в виде коричневого твердого вещества (1,17 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,43 (1H, м), 7,47 (2H, ушир.с), 8,54 (2H, м), 8,90 (1H, с), 9,38 (1H, м), 10,16 (1H, ушир.с); МС (ES+) 231,96.
Стадия 5: 5-(пиридин-3-ил)-3-(5-(тиофен-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-6-(3-пиридил)пиразин-2-карбогидразид (40 мг, 0,173 ммоль), тиофен-2-карбоксамидин (21,92 мг, 0,173 ммоль) и этанолят натрия (11,82 мг, 0,173 ммоль) добавляют в пробирку, подходящую для обработки в микроволновой печи. Затем добавляют ДМФА (1 мл), и пробирку герметизируют и нагревают в микроволновой печи при 160°C в течение 40 минут. Реакционную смесь фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение (23,4 мг, выход 31%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-d6) d 14,96 (c, 1H), 9,55 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,84 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,69 (дд, J=1,2, 4,9 Гц, 1H), 7,95 (c, 2H), 7,81 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,73-7,68 (м, 2H) и 7,22 (дд, J=3,8, 4,8 Гц, 1H) м.д.; МС (ES+) 323,10.
Пример 8A: N-(2-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)этанамид (Соединение IA-267)
Соединение IA-267 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-H, Стадия 1.
СПОСОБ II-H: Стадия 1: N-(2-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)фенил)этанамид
Раствор 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амина (100 мг, 0,31 ммоль), 2-этанамидофенилбороновой кислоты (56,25 мг, 0,31 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (18,17 мг, 0,015 ммоль) и Na2CO3 (471 мкл, 2M водный раствор) добавляют в пробирку, подходящую для СВЧ-обработки, объемом 10 мл. Затем добавляют диоксан (3 мл), и пробирку герметизируют. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. По истечении этого времени, добавляют метанол, и реакционную смесь фильтруют. Затем твердое вещество промывают водой (5 мл) и MeOH (5 мл) и сушат в вакууме, получая продукт (31,0 мг, выход 28%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,04 (c, 3H), 7,26 (т, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,69-7,67 (м, 4H), 7,80 (д, 2H), 8,15-8,13 (м, 3H), 8,73 (c, 1H) и 10,76 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 373,0.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, описанный для Соединения IA-267 выше.
Соединение IA-75
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 3,25 (c, 3H), 7,63 (c, 1H), 7,63 (дд, 2H), 7,74 (т, 3H), 7,90 (дд, 1H), 8,09 (дд, 2H), 8,40 (дд, 1H), 8,54 (т, 1H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 394,0.
Соединение IA-89 5-(4-метилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 393,0
Соединение IA-93 5-(1-нафтил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 365,0
Соединение IA-94 5-(2-(диметиламино)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 359,0
Соединение IA-96 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[3-(трифторметил)фенил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 384,0
Соединение IA-100 3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензамид; МС (ES+) 359,0
Соединение IA-104 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(3-тиенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 322,0
Соединение IA-105 метил 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензоат;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,61 (c, 3H), 7,56 (м, 1H), 7,65-7,72 (м, 7H), 7,87 (д, 1H), 8,16 (м, 2H) и 8,72 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 374,0
Соединение IA-110 1-[4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]этанон; МС (ES+) 358,0
Соединение IA-116 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (т, 1H), 7,66-7,72 (м, 3H), 7,98 (д, 4H), 8,17-8,19 (м, 2H), 8,40 (дд, 2H), и 9,60 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 422,0
Соединение IA-118 5-(2-((диметиламино)метил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 373,0
Соединение IA-125 5-[2-(метоксиметил)фенил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 360,0
Соединение IA-137 2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]этанол;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,89 (т, 2H), 3,74 (c, 2H), 4,61 (c, 1H), 7,32-7,43 (м, 3H), 7,47-7,49 (м, 1H), 7,61-7,69 (м, 5H), 8,13-8,16 (м, 2H) и 8,49 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 360,0
Соединение IA-141 5-(4-пиридил)-3-[5-(2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,22 (т, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,80-7,82 (м, 1H), 8,04-8,09 (м, 4H), 8,70 (дд, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 323,1
Соединение IA-144 N-[3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]метансульфонамид; МС (ES+) 408,0
Соединение IA-149 5-(4-этилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 408,0
Соединение IA-150 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[3-(трифторметокси)фенил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 400,0
Соединение IA-169 5-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,81 (с, 6H), 3,43-3,40 (м, 2H), 3,89-3,93 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 3H), 7,90 (ушир.с, 2H), 8,07 (д, 2H), 8,17-8,19 (м, 2H) 8,45 (д, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,0.
Соединение IA-170 5-(3-фурил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 306,0
Соединение IA-174 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[2(-трифторметил)фенил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 384,0
Соединение IA-176 5-(2-бромфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 393,0
Соединение IA-182 5-(м-толил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 330,0
Соединение IA-190 5-(2-метилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 394,0
Соединение IA-197 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-[4-(4-пиперидилсульфонил)фенил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,76-1,70 (м, 2H), 2,08 (д, 2H), 2,89 (д, 2H), 3,37 (д, 2H), 3,66 (д, 1H), 7,70 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,86 (c, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,13 (c, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,44 (д, 2H), 8,63 (c, 1H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 463,0.
Соединение IA-202 [3-[5-аминго-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]метанол; МС (ES+) 346,0
Соединение IA-210 5-(1-этилпиразол-4-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 334,0
Соединение IA-216 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(8-хинолил)пиразин-2-амин;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,63-7,71 (м, 4H), 7,82 (т, 3H), 8,10-8,15 (м, 3H), 8,26 (м, 1H), 8,53 (м, 1H), 9,01 (дд, 1H) и 9,14 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 366,023.
Соединение IA-218 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]бензамид; МС (ES+) 359,0
Соединение IA-221 2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]ацетонитрил; МС (ES+) 355,0
Соединение IA-230 5-(2-метилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 362,0
Соединение IA-241 5-(2-метилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 378,0
Соединение IA-244 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид; МС (ES+) 387,0
Соединение IA-247 N-[4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]ацетамид; МС (ES+) 373,0
Соединение IA-249 1-[3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]этанон;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,70 (c, 3H), 7,67-7,71 (м, 4H), 8,00-8,02 (м, 1H), 8,17 (дд, 2H), 8,39 (д, 1H), 8,64 (д, 1H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 358,0.
Соединение IA-252 3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]бензонитрил; МС (ES+) 341,0
Соединение IA-253 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2-винилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 342,0
Соединение IA-259 5-(бензотиофен-7-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 371,0
Соединение IA-260 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол)-5-(5-хинолил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 366,0
Соединение IA-266 2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]ацетамид;
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,64 (c, 2H), 6,88 (c, 1H), 7,40 (дд, 4H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,62 (c, 1H), 7,67 (дд, 4H), 8,12 (д, 2H) и 8,49 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 373,0.
Соединение IA-271 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(2-пиперазин-1-ил-4-пиридил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 400,0
Соединение IA-274 5-(4-метилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,81 (c, 3H), 7,69 (д, 3H), 7,83 (д, 3H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,30-8,33 (м, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 377,0.
Пример 9A: 4-[5-амино-6-[5-(2-хлоранилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-151)
СХЕМА
Соединение IA-151 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-I, Стадия 1.
СПОСОБ IV-I
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-(2-хлоранилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Раствор 2-хлоранилина (31,85 мг, 41,15 мкл, 0,2497 ммоль) в дихлорметане (2 мл) медленно добавляют по каплям к раствору 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (53,39 мг, 0,2996 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют еще 1,1'- тиокарбонилдиимидазол (8,9 мг, 0,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество вновь растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и добавляют 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (75 мг, 0,2497 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и затем полученный остаток растирают в смеси EtOAc/петролейный эфир, получая желтое твердое вещество, 4-[5-амино-6-[[(2-хлорфенил)карбамотиоиламино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид. Полученное вещество вновь растворяют в дихлорметане (1,5 мл) и добавляют EDC (71,81 мг, 0,3746 ммоль), и полученный раствор нагревают при 40°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, и твердое вещество растирают в смеси EtOAc и петролейного эфира, получая продукт в виде желтого твердого вещества (28,9 мг, выход 26%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,40-7,49 (м, 1H), 7,53 (д, 3H), 7,70 (ушир.с, 2H), 8,11 (д, 3H), 8,89 (c, 1H) и 10,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 436,11.
Пример 10A: 4-[5-амино-6-[5-(п-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-263)
СХЕМА
Соединение IA-263 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-J, Стадия 1.
СПОСОБ IV-J
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-(п-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-[[(4-метилбензоил)амино]карбамоил]-пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (90 мг, 0,2151 ммоль) и POCl3 (3,298 г, 2,005 мл, 21,51 ммоль) нагревают при 110°C в течение 2 ч. По истечении этого времени, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют лед. Сразу после того, как весь лед расплавится, реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл), и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunflre C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (21,2 мг, выход 20%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,22 (c, 3H), 2,75 (м, 6H), 7,26 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,58 (ушир.с, 2H), 7,83 (м, 2H), 7,95 (м, 2H) и 8,77 (1H, с); МС (ES+) 401,15.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, описанный для Соединения IA-263 выше.
Соединение IA-135 4-[5-амино-6-[5-(1-метилпиррол-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 4,06 (c, 3H), 6,30 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,53-7,55 (м, 2H), 7,77 (ушир.с, 2H), 8,15 (м, 2H) и 8,97 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 390,14.
Пример 11A: 4-[5-амино-6-[5-(азетидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-192)
СХЕМА
Соединение IA-192 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-K, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-K
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
DIPEA (86,08 мг, 116,0 мкл, 0,6660 ммоль) добавляют к раствору 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,3330 ммоль) в ДХМ (6,500 мл) в атмосфере азота. Затем к перемешиваемому раствору по каплям добавляют раствор трифосгена (39,53 мг, 0,1332 ммоль) в ДХМ (100,0 мкл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют, и полученное твердое вещество сушат в вакууме, получая продукт (106, мг, выход 98%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 7,33 (ушир.с, 2H), 7,52 (д, 2H), 8,09 (д, 2H), 8,89 (c, 1H) и 12,98 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 327,12.
Стадия 2: 4-[5-амино-6-[5-(азетидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
DIPEA (38,44 мг, 51,81 мкл, 0,2974 ммоль), азетидин (8,490 мг, 0,1487 ммоль) и гексафторфосфат бром(трипирролидин-1-ил)фосфония (76,27 мг, 0,1636 ммоль) добавляют к раствору 4-(5-амино-6-(5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2- ил)-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,1487 ммоль) в ДМФА (485,1 мкл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта концентрируют в вакууме и растирают в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир, получая продукт (8,6 мг, выход 15%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 6H), 4,25 (т, 4H), 7,52 (дд, 2H), 7,65 (ушир.с, 1H), 8,04-8,06 (м, 2H) и 8,83 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 366,21.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, описанный для Соединения IA-192 выше.
Соединение IA-250 4-[5-амино-6-[5-(N-метиланилино)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид; МС (ES+) 416,18
Пример 12A: 4-[5-амино-6-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-115)
СХЕМА
Соединение IA-115 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1.
СПОСОБ IV-L
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-(2-фурил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Дибром(трифенил)фосфоран добавляют к раствору 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоль) и фуран 2-карбогидразида (44,1 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (3,0 мл) при комнатной температуре. Наблюдают образование ярко-желтого раствора. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. По истечению этого времени, по каплям добавляют DIPEA (304 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3 CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде желтого твердого вещества (67,6 мг, выход 51%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 6,87 (м, 1H), 7,54-7,56 (м, 3H), 7,57 (ушир.с, 2H), 8,15 (м, 3H) и 8,98 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 377,17
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-115 выше.
Соединение IA-71 4-[5-амино-6-[5-(о-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,74 (c, 3H), 2,98 (м, 6H), 7,48-7,62 (м, 5H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,07 (м, 1H), 8,15 (м, 2H) и 8,99 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 401,21.
Соединение IA-87 4-[5-амино-6-[5-(4-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,04 (м, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,76 (ушир.с, 2H), 8,01 (м, 2H), 8,16 (м, 2H), 8,97 (c, 1H) и 10,42 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,16.
Соединение IA-101 4-[5-амино-6-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,14-1,18 (м, 2H), 1,22-1,25 (м, 2H), 2,40 (м, 1H), 3,01 (м, 6H), 7,54 (м, 2H), 7,68 (ушир.с, 2H), 8,10 (м, 2H) и 8,93 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 351,17.
Соединение IA-157 4-[5-амино-6-[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 3,89 (c, 3H), 7,22
(м, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,76 (ушир.с, 2H), 8,10 (м, 2H), 8,16 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,18.
Соединение IA-167 4-[5-амино-6-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид; МС (ES+) 407,18
Соединение IA-205 4-[5-амино-6-[5-(2-иодфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,96 (м, 6H), 7,43 (м, 1H), 7,52
(м, 2H), 7,69 (м, 1H), 7,81 (ушир.с, 2H), 7,96 (м, 1H), 8,16 (м, 2H), 8,20 (м, 1H) и 9,01 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 513,01.
Соединение IA-237 4-[5-амино-6-[5-(м-толил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,53 (c, 3H), 3,05 (м, 6H), 7,57-7,65 (м, 4H), 7,84 (ушир.с, 2H), 8,04 (м, 2H), 8,23 (м, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 401,2.
Соединение IA-242 4-[5-амино-6-[5-(2-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 3,97 (c, 3H), 7,19-7,23 (дт, 1H) 7,35 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,77 (ушир.с, 2H), 7,99 (дд, 1H), 8,14 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,19.
Соединение IA-245 4-[5-амино-6-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,60 (c, 3H), 2,98 (м, 6H), 7,08 (д, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,74 (ушир.с, 2H), 7,82 (м, 1H), 8,15 (м, 2H) и 8,97 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 407,12.
Соединение IA-262 4-[5-амино-6-[5-(3-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,53 (м, 2H), 7,75-7,77 (м, 3H), 7,89 (м, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,57 (м, 1H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 393,12.
Пример 13A: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-3-(дифторметил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-126)
СХЕМА
Соединение IA-126 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-M, Стадия 1.
СПОСОБ IV-M
Стадия 1: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-(дифторметил)-N,N-диметилбензамид
LiOH (495,9 мкл 1M водного раствора, 0,4959 ммоль) добавляют к суспензии метил 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-(дифторметил)бензоата (70 мг, 0,1653 ммоль) в смеси ТГФ (5 мл) и метанола (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток подкисляют до pH 2, добавляя 1M HCl. Образуется осадок, который затем отфильтровывают и промывают водой, этилацетатом и простым эфиром. Твердое вещество поглощают ДМФА (2 мл) и добавляют TBTU (79,63 мг, 0,2480 ммоль) и DIPEA (64,09 мг, 86,37 мкл, 0,4959 ммоль), а затем добавляют N-метилметанамин (495,9 мкл 1M, 0,4959 ммоль) в ТГФ. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом (5 мл), промывают водой (2×5 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде твердого вещества (29,6 мг, выход 40%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,0 (д, 6H), 7,6-7,7 (м, 4H), 7,82 (c, 1H), 7,9 (д, 2H), 8,15-8,18 (м, 2H) и 8,7 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 437,2
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-126 выше.
Соединение IA-148 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-(2-фторвинил)-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,05 (д, 6H), 6,15 (дд, 0,5H), 6,85-6,95 (м, 1H), 7,1 (д, 0,25H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,6-7,7 (м, 5H), 7,8 (ушир.с, 2H), 8,1-8,15 (м, 2H) и 8,45-8,48 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,2.
Соединение IA-161 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметил-3-оксазол-5-илбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (д, 6H), 7,6-7,75 (м, 4H), 7,75-7,8 (м, 3H), 8,1 (д, 2H), 8,19 (c, 1H) и 8,19 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 454,1.
Пример 14A: 5-(2-этинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-194)
СХЕМА
Соединение IA-194 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-N
Стадия 1: ди-трет-бутил 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-илиминодикарбонат
5-Бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (4 г, 12,57 ммоль) суспендируют в ДХМ (59,76 мл) и ТГФ (59,76 мл) и добавляют DMAP (153,6 мг, 1,257 ммоль). Порциями добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (8,230 г, 8,663 мл, 37,71 ммоль), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-20% EtAc/петролейный эфир, получая продукт в виде окрашенного в кремовый цвет твердого вещества (5,72 г, выход 88%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,29 (c, 18H), 7,69 (д, 3H), 8,13 (д, 2H) и 9,17 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: трет-бутил-5-(2-бромфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил(трет-бутоксикарбонил)карбамат
Смесь (2-бромфенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,4979 ммоль), трет-бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (258,1 мг, 0,4979 ммоль), карбоната калия (206,5 мг, 1,494 ммоль) и трифенилфосфан палладия (13,06 мг, 11,54 мкл, 0,04979 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревают при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку Целита™. Подушку промывают этилацетатом (1×10 мл), и объединенные фильтраты промывают водой (2×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют, получая продукт в виде твердого вещества, который непосредственно используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 5-(2-этинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Суспензию трет-бутил N-[5-(2-бромфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамата (100 мг, 0,1682 ммоль), иодированной меди (9,612 мг, 0,05047 ммоль), дихлорпалладий;трифенилфосфана (35,42 мг, 0,05046 ммоль), триэтиламина (211,0 мкл, 1,514 ммоль) и этинил(триметил)силана (85,58 мкл, 0,6056 ммоль) нагревают при 60°C в толуоле (10 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через подушку Целита™, и фильтрат концентрируют в вакууме, получая масло. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя в качестве элюента смесью диэтиловый эфир/петролейный эфир, получая продукт в виде желтого масла. Это масло растворяют в ТГФ (2 мл), с последующим добавлением фторида тетрабутиламмония (336,4 мкл 1M, 0,3364 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (5 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (19,18 мг, 12,96 мкл, 0,1682 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая масло, которое очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде твердого вещества (12,0 мг, выход 24%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, MeOD) d 2,77 (c, 1H), 6,42-6,5 (м, 1H), 6,55-6,62 (м, 1H), 6,6-6,75 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 7,3 (д, 1H) и 7,83 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 340,1.
Пример 15A: 4-(5-амино-6-(5-(2-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-77)
СХЕМА
Соединение IA-77 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1, за которым следует Способ IV-O, Стадия 1.
СПОСОБ IV-O
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-[5-(2-иодфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,1952 ммоль), калийтрифторвинилборона (31,37 мг, 0,2342 ммоль), триэтиламина (81,63 мкл, 0,5857 ммоль) и циклопента-1,4-диен-1-ил(дифенил)фосфан; дихлорметан; дихлорпалладий; железо (31,88 мг, 0,03904 ммоль) в пропаноле (2,000 мл) дегазируют и продувают азотом (3×), и полученный раствор нагревают при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (43,1 мг, выход 53%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 5,51 (м, 1H), 5,98 (м, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,58-7,70 (м, 3H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,89 (м, 1H), 8,06 (м, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 413,l5.
Пример 16A: 2-(5-амино-6-(5-(тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил (Соединение IA-152)
СХЕМА
Соединение IA-152 получают, используя Способ IV-P, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-P
Стадия 1: 5-бром-3-(5-(тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
3-Амино-6-бромпиразин-2-карбоновую кислоту (3,2 г, 14,68 ммоль) и тиофен-2-карбогидразид (2,152 г, 14,68 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (48,00 мл) при комнатной температуре и добавляют дибром(трифенил)фосфоран (24,79 г, 58,72 ммоль), а затем дополнительно ацетонитрил (16,00 мл). Реакционная смесь приобретает ярко-желтую окраску, и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечению этого времени, реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и по каплям добавляют DIPEA (7,209 г, 9,716 мл, 55,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивают на бане со льдом в течение 1 ч и затем добавляют еще DIPEA (2,277 г, 3,069 мл, 17,62 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют еще DIPEA (1,897 г, 2,557 мл, 14,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем фильтруют. Твердое вещество промывают простым эфиром, выделяют и затем растирают в ацетонитриле и промывают простым эфиром, получая продукт в виде желтого твердого вещества (2,776 г, выход 57%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 7,35 (c, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,98 (м, 1H), 8,04 (м, 1H) и 8,45 (c, 1H); МС (ES+) 326,04.
Стадия 2: 2-(5-амино-6-(5-(тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
трет-Бутил 4-(4-бром-3-цианобензоил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (126,0 мг, 0,3085 ммоль), ацетат калия (90,83 мг, 0,9255 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (117,5 мг, 0,4628 ммоль) и 1-циклопента-1,4-диенилдифенилфосфан; дихлорметан; дихлорпалладий; железо (25,19 мг, 0,03085 ммоль) нагревают в диоксане (3 мл) при 80°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют карбонат натрия (462,8 мкл 2M, 0,9255 ммоль), а затем трет-бутил 4-(4-бром-3-цианобензоил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (126,0 мг, 0,3085 ммоль) и палладий; трифенилфосфан (35,65 мг, 0,03085 ммоль), и реакционную смесь вакуумируют и продувают азотом (3 цикла) и затем нагревают при 150°C в микроволновой печи в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха, получая коричневое/черное твердое вещество. Это твердое вещество снова растворяют в смеси MeOH/ДХМ (4 мл), и раствор фильтруют через картриджи с тиолом, получая коричневое твердое вещество. Полученное вещество растирают в ацетонитриле, получая желтое твердое вещество. Желтое твердое вещество вновь растворяют в ДХМ (3 мл) и добавляют TFA (500 мкл, 6,490 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Этот раствор упаривают досуха и затем добавляют смесь MeOH/ДХМ, и полученную смесь концентрируют снова в вакууме. Затем твердое вещество снова растворяют в смеси ацетонитрил/вода и пропускают через бикарбонатный картридж. Затем фильтрат подвергают сушке вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (29,8 мг, выход 20%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,60 (ушир.с, 1H), 1,75 (ушир.с, 1H), 2,70-2,80 (м, 3H), 2,90 (м, 1H), 3,35 (м, 3H), 3,60-3,70 (м, 2H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,80-7,90 (м, 2H), 7,95-8,15 (м, 5H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 473,26
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-152 выше.
Соединение IA-179 5-(2-метилсульфинилфенил)-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,7 (c, 3H), 3,1 (c, 3H), 7,2-7,25 (м, 1H), 7,6-7,8 (м, 3H), 7,9 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,25 (д, 1H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 398,1.
Пример 17A: 3-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-4-карбонитрил (Соединение IA-153)
СХЕМА
Соединение IA-153 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Q, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-Q
Стадия 1: ди-трет-бутил 5-(4-цианопиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-илиминодикарбонат
трет-Бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (150 мг, 0,2894 ммоль), 3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-2-карбонитрил (75,03 мг, 0,3473 ммоль), фторид цезия (87,92 мг, 0,5788 ммоль), иодид меди (5,512 мг, 0,9790 мкл, 0,02894 ммоль), и палладий;трифенилфосфан (16,72 мг, 0,01447 ммоль) помещают в пробирку, пригодную для СВЧ-обработки, которую вакуумируют и продувают азотом (×5). Добавляют диоксан (2,486 мл), и реакционную смесь перемешивают во время проведения 5 дополнительных циклов вакуумирование/продувка. Полученный раствор нагревают при 85°C на протяжении ночи, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водным раствором NaHCO3 (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50-60% этилацетат/петролейнывй эфир, получая продукт в виде бесцветной пены (136 мг, 86,8%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) 1,34 (c, 18H), 7,19 (c, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,75 (м, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,40 (м, 1H), 8,90 (м, 1H) и 9,12 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: 3-(5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)пиридин-4-карбонитрил
трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-циано-3-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]карбамат (140 мг, 0,2585 ммоль) в дихлорметане (2 мл) обрабатывают TFA (2 мл, 25,96 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении, вновь растворяют в смеси MeOH/ДХМ и концентрируют (2×), растворяют в смеси MeOH/ДХМ и пропускают через бикарбонатный картридж, концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество растирают в ацетонитриле и фильтруют, получая желтое твердое вещество (83 мг, 94%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,69-7,77 (м, 3H), 8,07 (д, 1H), 8,24-8,26 (м, 2H), 7,80-8,40 (ушир.с, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,09 (c, 1H) и 9,47 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 342,16.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-153 выше.
Соединение IA-74 3-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]пиридин-2-карбонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 7,64-7,70 (м, 3H), 7,86-7,89 (м, 1H), 8,18-8,20 (м, 2H), 8,54-8,57 (м, 1H), 8,79-8,81 (м, 1H) и 8,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 342,16.
Соединение IA-132 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-изопропилсульфонилбензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,35 (д, 6H), 7,5-7,6 (м, 4H), 8,0-8,05 (м, 1H), 8,1-8,15 (м, 1H), 8,2-8,25 (м, 2H), 8,3-8,32 (м, 1H) и 8,7 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,2.
Пример 18A: 4-(5-амино-6-(5-(3-нитрофенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-286)
СХЕМА
Соединение IA-286 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия I.
СПОСОБ IV-R
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(3-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Дибром(трифенил)фосфоран (707,8 мг, 1,68 ммоль) добавляют к раствору 3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,35 ммоль) и 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (63,28 мг, 0,35 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре. Наблюдают образование ярко-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. По каплям добавляют DIPEA (304 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (78,5 мг, выход 51,3%).
1H ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 7,56 (м, 2H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,99 (т, 1H), 8,17 (м, 2H), 8,52 (м, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,82 (м, 1H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 432,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-286 выше.
Соединение IA-85 4-[5-амино-6-[5-(3-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,02 (м, 6H), 7,11 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,59 (м, 3H), 7,64 (м, 1H), 7,84 (ушир.с, 2H), 8,22 (м, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,13 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 402,23.
Соединение IA-180 4-[5-амино-6-(5-тиазол-4-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,78 (м, 6H), 7,35 (м, 2H), 7,60 (ушир.с, 1H), 7,94 (м, 2H), 8,62 (м, 1H), 8,79 (c, 1H) и 9,22 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 394,15
Соединение IA-187 3-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)-пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (кв, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,90 (т, 1H), 7,99 (м, 2H), 8,19 (дт, 1H), 8,41-8,43 (м, 2H), 8,48-8,51 (м, 1H), 8,58 (т, 1H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,2.
Соединение IA-189 4-[5-амино-6-[5-(3-циано-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 7,50 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 8,21 (м, 3H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,15.
Соединение IA-215 4-[5-амино-6-[5-(2-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,53-7,55 (м, 3H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,93 (дд, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,99 (c, 1H) и 10,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,23.
Соединение IA-246 4-[5-амино-6-[5-(4-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбенамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,34 (c, 3H), 2,98 (м, 6H), 7,54 (м, 2H), 7,62 (c, 1H), 7,75 (ушир.с, 2H), 7,85 (c, 1H), 8,15 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 407,18.
Соединение IA-273 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,80-8,30 (ушир.с, 2H), 8,15 (д, 2H), 8,34 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,19.
Пример 19A: 5-(2-(изопропилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-136)
СХЕМА
Соединение IA-136 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-S, Стадия 1.
СПОСОБ IV-S
Стадия 1: 5-(2-(изопропилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
5-(2-Изопропилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (50 мг, 0,1284 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°C на бане со льдом. Добавляют одной порцией 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (26,59 мг, 0,1541 ммоль) при быстром перемешивании. Смесь перемешивают при 0°C в течение 15 мин, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×5 мл) и насыщенным раствором соли (1×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью простой эфир/петролейный эфир, получая продукт в виде желтого твердого вещества (16,1 мг, выход 31%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,2 (д, 3H), 1,35 (д, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 7,5-7,75 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 7H), 8,25 (д, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 406,1
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-136 выше.
Соединение IA-256 5-(2-этилсульфинилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,25-1,4 (м, 3H), 3,3-3,6 (м, 2H), 7,6-7,8 (м, 6H), 8,2 (д, 2H), 8,4 (д, 1H) и 8,6 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 392,2.
Пример 20A: 5-(2-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-121)
СХЕМА
Соединение IA-121 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-T, Стадия 1.
СПОСОБ IV-T
Стадия 1: 5-(2-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
5-(2-Изопропилсульфанилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (40 мг, 0,1027 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) с последующим добавлением порциями 3-хлорбензолкарбопероксовой кислоты (70,89 мг, 0,4108 ммоль) на протяжении 10 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и выливают в смесь 50/50 насыщенного водного раствора тиосульфата натрия и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают разбавленным раствором NaHCO3 (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл) и затем концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 50% простой эфир/петролейный эфир, получая продукт в виде желтого твердого вещества (20,25 мг, выход 36%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,4 (д, 6H), 4,48-4,52 (м, 1H), 7,0 (ушир.с, 2H), 7,5-7,7 (м, 5H), 7,7-7,75 (м, 1H), 8,2 (д, 1H), 8,3 (д, 1H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 422,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-121 выше.
Соединение IA-164 трет-бутил N-[2-[2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]фенил]сульфинилэтил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,55 (c, 9H), 3,45-3,5 (м, 1H), 3,6-3,7 (м, 3H), 5,5 (ушир.с, 1H), 7,6-7,8 (м, 6H), 8,2-8,25 (м, 2H), 8,3 (д, 1H) и 8,6 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 507,2.
Соединение IA-203 5-(2-этилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 1,2 (д, 3H), 1,35 (д, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 7,5-7,75 (м, 2H), 7,5-7,65 (м, 7H), 8,25 (д, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 408,2.
Соединение IA-280 5-(4-трет-бутилсульфонилфенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,32 (c, 9H), 7,7-7,8 (м, 3H), 7,9-8,0 (м, 3H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,45 (д, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 436,2.
Пример 21A: 4-(5-амино-6-(5-(2-этоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-277)
СХЕМА
Соединение IA-277 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-U, Стадия 1.
СПОСОБ IV-U: Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-этоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Карбонат калия (25,46 мг, 0,1842 ммоль) добавляют к смеси 4-[5-амино-6-[5-(2-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,1228 ммоль) в ДМФА (1 мл) при комнатной температуре. Наблюдается изменение окраски с желтой на оранжевую. Полученную суспензию нагревают при 60-65°C и медленно добавляют бромэтан (14,72 мг, 10,01 мкл, 0,1351 ммоль). После окончания добавления, реакционную смесь нагревают при 60-65°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Медленно добавляют воду (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Образуется осадок, и его отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество вновь растворяют в ДХМ и сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (38,3 мг, выход 73%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,49 (т, 3H), 2,97-3,02 (м, 6H), 4,24-4,29 (м, 2H), 7,17-7,18 (м, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,65 (ушир.с, 2H), 8,05 (д, 1H), 8,17 (д, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,24
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-277 выше.
Соединение IA-108 4-[5-амино-6-[5-(2-изопропоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,40 (д, 6H), 2,99 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 4,90 (кв, 1H), 7,20 (т, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,55-7,65 (м, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,05-8,10 (м, 1H), 8,17-8,20 (м, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 445,27
Соединение IA-175 трет-бутил N-[2-[2-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенокси]этил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,29 (c, 9H), 2,96 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,50 (д, 2H), 4,18 (c, 2H), 6,96-6,99 (м, 1H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,66-7,67 (м, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,06-8,08 (м, 1H), 8,16 (д, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 546,27.
Соединение IA-196 4-[5-амино-6-[5-[2-(2-гидроксиэтокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (c, 3H), 3,00 (c, 3H), 3,86-3,89 (м, 2H), 4,23 (c, 2H), 4,85 (т, 1H), 7,19-7,22 (м, 1H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,63-7,67 (м, 1H), 7,79 (ушир.с, 2H), 8,02-8,04 (м, 1H), 8,18 (c, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,24.
Соединение IA-284 4-[5-амино-6-[5-[2-(3-гидроксипропокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,00 (c, 2H), 2,97 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 3,65 (д, 2H), 4,26 (c, 2H), 4,55 (c, 1H), 7,19 (c, 1H), 7,35 (c, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,70 (ушир.с, 2H), 8,03 (д, 1H), 8,16 (д, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 461,26.
Пример 22A: 4-(5-амино-6-(5-(2-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-99)
СХЕМА
Соединение IA-99 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-V, Стадия 1.
СПОСОБ IV-V
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
SnCl2·2H2O (151,6 мг, 0,6720 ммоль) добавляют к раствору 4-[5-амино-6-[5-(2-нитрофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (58 мг, 0,1344 ммоль) в EtOAc (3 мл) и дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь осторожно выливают на насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл), и слои разделяют. Далее водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×15 мл), и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Это вещество очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде желтого твердого вещества (17,2 мг, выход 34%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 6,78 (т, 1H), 6,88 (ушир.с, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,79 (ушир.с, 2H), 7,85 (м, 1H), 8,18 (м, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 402,26.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-99 выше.
Соединение IA-142 4-[5-амино-6-[5-(3-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 6,88 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,15 (м, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 402,19.
Пример 23A: 5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-200)
СХЕМА
Соединение IA-200 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-W, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-W
Стадия 1: Ди-трет-бутил(5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
трет-Бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (100 мг, 0,19 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют 1-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (70,19 мг, 0,23 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (13,54 мг, 0,019 ммоль). Добавляют K2CO3 (289 мкл, 0,58 ммоль, 2M водный раствор), и реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Ди-трет-бутил (5-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат (118,6 мг, 0,19 ммоль) в виде раствора в ДМФА (1 мл) разбавляют дихлорметаном (5 мл) и обрабатывают TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая продукт в виде желтого твердого вещества (27,3 мг, выход 27%);
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,87 (д, 3H), 3,08-3,21 (м, 4H), 3,40-3,53 (м, 2H), 4,52 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 5H), 8,16-8,18 (м, 2H), 8,33 (дд, 1H), 8,92 (c, 1H), 8,93 (д, 1H) и 9,75 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 415,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-200 выше.
Соединение IA-72 5-[6-(2-морфолиноэтиламино)-3-пиридил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, CDCl3) d 3,17 (ушир.с, 4H), 3,29 (т, 2H), 3,92-3,94 (м, 6H), 7,03 (д, 1H), 7,51-7,58 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,49 (c, 1H) и 8,52 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 445,2.
Соединение IA-86 5-(3-метокси-4-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,09 (c, 3H), 7,66-7,72 (м, 3H), 7,96 (ушир.с, 2H), 8,12 (ушир.д, 1H), 8,17 (дд, 2H), 8,47 (д, 1H), 8,64 (c, 1H) и 9,03 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 347,1.
Соединение IA-117 5-(6-метокси-3-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,93 (c, 3H), 6,99 (д, 1H), 7,67-7,73 (м, 5H), 8,17-8,20 (м, 2H), 8,42 (дд, 1H), 8,93 (д, 1H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 347,1
Соединение IA-165 5-[2-(2-диметиламиноэтилокси)-4-пиридил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,23 (c, 6H), 2,65 (т, 2H), 4,41 (т, 2H), 7,49 (c, 1H), 7,69-7,73 (м, 4H), 7,95 (ушир.с, 2H), 8,16-8,19 (м, 2H), 8,28 (д, 1H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 404,1
Соединение IA-186 3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(6-пиперазин-1-ил-3-пиридил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,00 (ушир.d, 4H), 3,58 (ушир.т, 4H), 6,86 (д, 1H), 7,42-7,48 (м, 5H), 7,94 (дд, 2H), 8,09 (дд, 1H), 8,53 (ушир.с, 2H), 8,68 (c, 1H) и 8,69 (д, 1H) м.д.
Соединение IA-265 N'-[4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-2-пиридил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,20 (c, 6H), 2,45 (т, 2H), 3,41 (кв, 2H), 6,54 (т, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,21 (c, 1H), 7,67-7,74 (м, 3H), 7,86 (ушир.с, 2H), 8,08 (д, 1H), 8,18 (дд, 2H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,2.
Соединение IA-279 5-[6-[3-(диметиламино)пропокси]-3-пиридил]-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,89 (квинтет, 2H), 2,16 (c, 6H), 2,36 (т, 2H), 4,35 (т, 2H), 6,96 (д, 1H), 7,68-7,71 (м, 5H), 8,17-8,19 (м, 2H), 8,40 (дд, 1H), 8,91 (д, 1H) и 8,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,2.
Соединение IA-283 5-(6-морфолино-3-пиридил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,33-3,35 (м, 4H), 3,52-3,54 (м, 4H), 6,79 (д, 1H), 7,42-7,51 (м, 5H), 7,95-7,97 (м, 2H), 8,07 (дд, 1H) и 8,69 (c, 2H) м.д.; МС (ES+) 402,1.
Пример 24A: 5-(2-(2-аминоэтилтио)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-224)
СХЕМА
Соединение IA-224 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-Q, Стадия 2.
Соединение IA-224 5-(2-(2-аминоэтилтио)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,9-3,0 (м, 2H), 3,2 (т, 2H), 7,8 (т, 1H), 7,95 (т, 1H), 7,6-7,75 (м, 5H), 7,75-7,85 (ушир.с, 3H), 8,15 (д, 2H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 391,2.
Пример 25A: 5-(2-(2-аминоэтилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-261)
Соединение IA-261 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-S, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Q, Стадия 2.
Соединение IA-261 5-(2-(2-аминоэтилсульфинил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,9-3,0 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 1H), 3,3-3,4 (м, 1H), 3,55-3,62 (м, 1H), 7,6-7,75 (м, 8H), 7,8-7,9 (м, 2H), 8,2-8,3 (м, 4H) и 8,55 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 407,2.
Пример 26A: 4-[5-амино-6-[5-(6-амино-2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-231)
СХЕМА
Соединение IA-231 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-X
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(2-(6-аминопиридин-2-карбонил)гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,3163 ммоль) и 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (43,69 мг, 0,3163 ммоль) в ДМФА (1,000 мл) обрабатывают триэтиламином (32,01 мг, 44,09 мкл, 0,3163 ммоль), затем слегка нагревают. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем обрабатывают тетрафторборатом (бензотриазол-1-илоксидиметиламинометилен)диметиламмония (121,9 мг, 0,3796 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь выливают по каплям на воду (5 мл) при быстром перемешивании, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтруют, получая влажную пасту, которую сушат в высоком вакууме при 100°C на протяжении ночи. Используют непосредственно на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: 4-[5-амино-6-[5-(6-амино-2-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
К суспензии 4-[5-амино-6-[[(6-аминопиридин-2-карбонил)амино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (80 мг, 0,1903 ммоль) в безводном ацетонитриле (1,600 мл), охлаждаемой на бане со льдом, добавляют DIPEA (73,78 мг, 99,43 мкл, 0,5709 ммоль), с последующим добавлением порциями дибром(трифенил)фосфорана (104,4 мг, 0,2474 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок выделяют фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетонитрила, получая бледно-желтое твердое вещество. Твердое вещество растирают в горячем ацетонитриле, охлаждают, фильтруют и промывают ацетонитрилом, затем простым эфиром, получая чистый продукт (36,1 мг, выход 54%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98-3,02 (м, 6H), 6,53 (ушир.с, 2H), 6,69 (м, 1,5H), 7,16 (м, 0,5H), 7,16 (м, 1H), 7,53-7,66 (м, 3H), 8,11 (м, 2H) и 8,94 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,29.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-231 выше.
Соединение IA-73 трет-бутил N-[[3-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,41 (c, 9H), 2,98 (м, 6H), 4,27 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 4H), 7,65 (м, 1H), 7,79 (ушир.с, 2H), 8,03-8,05 (м, 2H), 8,16 (м, 2H)'и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 516,3.
Соединение IA-95 трет-бутил 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоксилат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,45 (c, 9H), 2,64 (c, 2H), 3,39-3,53 (м, 1H), 3,60 (c, 2H), 4,18 (c, 2H), 7,01 (c, 1H), 7,85 (c, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,36 (д, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,3.
Соединение IA-143 5-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]тиофен-3-карбонитрил
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (т, 1H), 7,97 (д, 2H), 8,40 (дд, 2H), 8,46 (д, 1H), 8,97 (д, 1H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 453,0.
Соединение IA-154 трет-бутил N-[1-[3-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]этил]карбамат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,38 (м, 12H), 3,48 (м, 1H), 4,77 (м, 1H), 7,64 (м, 3H), 7,97 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 565,35.
Соединение IA-162 трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,42 (c, 9H), 2,98-3,02 (м, 6H), 4,25 (д, 2H), 7,51-7,56 (м, 5H), 7,79 (ушир.с, 2H), 8,12-8,19 (м, 4H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 516,24.
Соединение IA-223 4-[5-амино-6-[5-(2-амино-4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98-3,02 (м, 6H), 6,49 (ушир.с, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,54-7,56 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,14-8,19 (м, 3H) и 9,00 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 403,21.
Соединение IA-251 трет-бутил N-[2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]этил]карбамат
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,32 (c, 9H), 2,08 (c, 2H), 3,13 (c, 2H), 3,31 (д, 2H), 3,40 (д, 1H), 7,05-7,08 (м, 1H), 7,96 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 489,27.
Пример 27A: 4-(5-амино-6-(5-(2-этилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-155)
СХЕМА
Соединение IA-155 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1, за которым следует Способ IV-O, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Y, Стадия 1.
СПОСОБ IV-Y
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(2-этилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
Суспензию 4-[5-амино-6-[5-(2-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (45 мг, 0,1091 ммоль) в смеси этанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) в присутствии Pd на С, влажного, от Degussa (116,1 мг, 0,1091 ммоль) гидрируют при 60 фунт/дюйм2 на протяжении ночи, используя аппарат Парра. Реакционную смесь фильтруют через подушку Целита и промывают большим количеством этанола (5 мл) и этилацетата (5 мл). Фильтрат сушат над MgSO4 и фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и сушат вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (14,2 мг, выход 38%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,30 (т, 3H), 2,98 (м, 6H), 3,13 (кв, 2H), 7,48-7,55 (м, 4H), 7,62 (м, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,05 (м, 1H), 8,14 (м, 2H) и 8,99 (1H, с) м.д.; МС (ES+) 415,27.
Пример 28A: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметил-3-проп-1-инилбензамид (Соединение IA-268)
Соединение IA-268 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Z, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-Z
Стадия 1: ди-трет-бутил(5-(4-(диметилкарбамоил)-2-(проп-1-инил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
4-(Диметилкарбамоил)-2-(проп-1-инил)фенилбороновую кислоту (52 мг, 0,225 ммоль) обрабатывают трет-бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбаматом (77,91 мг, 0,1503 ммоль), карбонатом натрия (75,15 мкл 2M, 0,1503 ммоль) и дихлорпалладий;трифенилфосфаном (10,55 мг, 0,01503 ммоль) и ДМФА (1,122 мл), и полученную смесь нагревают при 95°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водным раствором NaHCO3/NaCl (3×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30-100% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая коричневое масло, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N,N-диметил-3-проп-1-инилбензамид
ди-трет-бутил (5-(4-(диметилкарбамоил)-2-(проп-1-инил)фенил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат (10 мг, 0,01601 ммоль) в CH2Cl2 (200 мкл) обрабатывают TFA (200 мкл, 2,596 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем пропускают через карбонатный картридж, элюируя смесью ДХМ/MeOH. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20-100% EtOAc/CH2Cl2, получая продукт (2,6 мг, выход 34%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,97 (c, 3H), 2,98-3,07 (м, 6H), 7,40-7,52 (м, 5H), 7,82 (м, 1H), 8,19 (м, 2H) и 8,90 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 425,21.
Пример 29A: 4-[5-амино-6-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3.4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-183)
Соединение IA-183 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AA, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AA
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
TFA (131,1 мг, 88,58 мкл, 1,150 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[[3-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамата (60 мг, 0,1150 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь пропускают через бикарбонатный картридж, который затем промывают струей метанола (5 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, получая желто-оранжевое твердое вещество. Твердое вещество поглощают смесью метанола и дихлорметана и пропускают через SCX картридж. Картридж промывают сначала метанолом, и затем продукт элюируют 2M аммиаком в растворе метанола по 4 фракциям. Из фильтрата кристаллизуется желтое твердое вещество, которое выделяют фильтрацией, получая продукт (44 мг, выход 90%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 3,87 (c, 2H), 7,55 (м, 2H), 7,59-7,66 (м, 2H), 7,81 (ушир.с, 2H), 8,00 (м, 1H), 8,17 (м, 3H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 416,26.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-183 выше.
Соединение IA-234 4-[5-амино-6-[5-[4-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,99-3,02 (м, 6H), 4,20 (c, 2H), 7,56 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,18 (д, 2H), 8,23 (д, 2H), 8,34 (ушир.с, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 416,25.
Пример 30A: 4-[5-амино-[5-[2-(2-аминоэтокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-213)
СХЕМА
Соединение IA-213 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AB, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AB
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[2-(2-аминоэтокси)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Смесь 4-[5-амино-6-[5-(2-гидроксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,1228 ммоль) в ДМФА (1,000 мл) перемешивают при комнатной температуре и добавляют карбонат калия (25,46 мг, 0,1842 ммоль). Полученную суспензию нагревают при 60-65°С и медленно добавляют трет-бутил N-(2-бромэтил)карбамат (30,28 мг, 0,1351 ммоль). После завершения добавления, реакционную смесь нагревают на протяжении ночи при 65°C. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют воду (2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Образуется осадок, и его выделяют фильтрацией и промывают водой (3×5 мл). Твердое вещество снова растворяют в CH2Cl2 и сушат (MgSO4), фильтруют и упаривают досуха. Твердое вещество растирают в смеси ДХМ/простой эфир и фильтруют, получая желтое твердое вещество. Желтое вещество поглощают в CH2Cl2 (1 мл) и добавляют TFA (150 мкл, 1,947 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают в смеси MeOH/CH2Cl2 (4 мл) и пропускают через бикарбонатный картридж, элюируя смесью MeOH/ДХМ. Фильтрат упаривают досуха и затем растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (36,7 мг, выход 69%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (c, 3H), 3,02 (c, 3H), 3,31 (т, 2H), 4,41 (т, 2H), 7,30 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,69-7,71 (м, 2H), 7,87 (c, 3H), 8,04 (дд, 1H), 8,16 (д, 2H) и 9,01 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 446,28.
Пример 31A: 4-(5-амино-6-(5-(3-метокситиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-172)
СХЕМА
Соединение IA-172 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AC, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AC
Стадия 1: 4-(5-амино-6-(5-(3-метокситиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамид
TBTU (160,4 мг, 0,4995 ммоль) и Et3N (33,70 мг, 46,42 мкл, 0,3330 ммоль) добавляют к раствору 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,3330 ммоль) и 3-метокситиофен-2-карбоновой кислоты (52,67 мг, 0,3330 ммоль) в CH2Cl2 (2,000 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном (3×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4-[5-амино-6-[[(3-метокситиофен-2-карбонил)амино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид в виде желтого масла. POCl3 (1,788 г, 1,087 мл, 11,66 ммоль) добавляют к 4-[5-амино-6-[[(3-метокситифен-2-карбонил)амино]карбамоил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамиду, и полученную смесь нагревают при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осторожно добавляют смесь лед/вода при энергичном перемешивании между добавлениями. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин и затем разбавляют дихлорметаном (10 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2×5 мл), и объединенные органические фракции сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество вновь растворяют в CH2Cl2 и очищают колоночной хроматографией на колоночной системе ISCO (12 г колонка, смесь 0-5% MeOH/CH2Cl2). Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток далее очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и сушат вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (33,0 мг, выход 23%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (c, 3H), 3,01 (c, 3H), 4,07 (c, 3H), 7,30 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,70 (ушир.с, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,14 (д, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 423,19.
Пример 31A: 2-(5-амино-6-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил (Соединение IA-181)
Соединение IA-181 получают, используя Способ IV-AD, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-AD
Стадия 1: 3-амино-6-бром-N'-(3-метилтиофен-2-карбонил)пиразин-2-карбогидразид
К суспензии 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (13,26 г, 60,82 ммоль) и 3-метилтиофен-2-карбогидразида (10 г, 60,82 ммоль) в ДМФА (95,00 мл), охлаждаемой на бане со льдом, добавляют Et3N (7,385 г, 10,17 мл, 72,98 ммоль) с последующим добавлением порциями TBTU (23,43 г, 72,98 ммоль), и после завершения добавления, реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Слои разделяют, и органические экстракты промывают водой (1×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют, получая коричневое твердое вещество (7,85 г, выход 36%), которое используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-бром-3-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
К суспензии 3-амино-6-бром-N'-(3-метилтиофен-2- карбонил)пиразин-2-карбогидразида (7,85 г, 22,04 ммоль) в безводном ацетонитриле (117,8 мл), охлаждаемой на бане со льдом, добавляют DIPEA (8,546 г, 11,52 мл, 66,12 ммоль), а затем порциями дибром(трифенил)фосфоран (12,09 г, 28,65 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, и осадок выделяют фильтрацией и промывают ацетонитрилом, получая продукт в виде желтого твердого вещества (4,42 г, выход 52%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,64 (c, 3H), 7,21 (д, 1H), 7,91 (3H, м) и 8,44 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 340,04
Стадия 3: трет-бутил-5-бром-3-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил(трет-бутоксикарбонил)карбамат
5-Бром-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (10,68 г, 31,58 ммоль) и DMAP (385,8 мг, 3,158 ммоль) суспендируют в CH2Cl2 (160,2 мл) и ТГФ (160,2 мл) и охлаждают на бане со льдом. К перемешиваемой смеси порциями добавляют трет-бутоксикарбонил трет-бутилкарбонат (20,68 г, 94,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем разбавляют CH2Cl2 (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Слои разделяют, и органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2×100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира, получая продукт в виде коричневого кристаллического вещества (14,29 г, выход 84%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,41 (c, 9H), 2,72 (c, 3H), 7,10 (м, 1H), 7,55 (м, 1H) и 8,74 (c, 1H) м.д.
Стадия 4: трет-бутил 4-(4-(5-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(5-(3-метилтиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)-3-цианофенилкарбонил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
трет-Бутил N-[5-бром-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (13,52 г, 25,12 ммоль) и трет-бутил 4-[3-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (11,44 г, 25,12 ммоль) поглощают в смеси (4:1) ДМФА (160 мл) и Na2CO3 (37,68 мл 2M, 75,36 ммоль), и реакционную смесь дегазируют азотом, и затем одной порцией добавляют Pd(t-Bu3P)2 (1,027 г, 2,010 ммоль). Полученную смесь нагревают при 75°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют EtOAc (50 мл) и водой (50 мл). Органические экстракты промывают водой (1×100 мл) и насыщенным раствором соли (1×100 мл), и затем водные слои экстрагируют этилацетатом (3×100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Вещество пропускают через подушку двуоксида кремния, элюируя смесью 50-100% EtOAc/петролейный эфир. Вещество очищают дополнительно колоночной хроматографией на двуоксиде кремния (500 мл), элюируя смесью 30-100% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого твердого вещества (11,9 г, выход 55%).
Стадия 5: 2-[5-амино-6-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
трет-Бутил 4-[4-[5-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-3-циано-бензоил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (9,9 г, 11,32 ммоль) растворяют в безводном CH2Cl2 (100 мл) при комнатной температуре и добавляют TFA (10 мл, 129,8 ммоль). Добавляют дополнительное количество TFA (10 мл, 129,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч и затем концентрируют в вакууме. Вещество растворяют в смеси ацетонитрила и метанола (смесь 10:1) и добавляют PS-HCO3 (5 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем смолу удаляют фильтрацией и промывают ацетонитрилом и метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выделенное твердое вещество промывают простым эфиром и сушат, получая продукт в виде желтого твердого вещества (2,41 г, выход 35%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,76-1,84 (м, 2H), 2,67 (c, 3H), 2,88-2,93 (м, 4H), 3,42-3,44 (м, 2H), 3,67-3,74 (м, 2H), 7,2 (д, 1H), 7,84-7,87 (м, 1H), 7,89-7,99 (м, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H) и 8,85 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 487,26.
Пример 32A: 1-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]пиррол-2-карбонитрил (Соединение IA-264)
СХЕМА
Соединение IA-264 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AE, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AE
Стадия 1: 1-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]пиррол-2-карбонитрил
трет-Бутил N-[5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (100 мг, 0,1929 ммоль) и карбонат цезия (125,7 мг, 0,3858 ммоль) добавляют к ДМФА (5 мл), с последующим добавлением 1H-пиррол-2-карбонитрила (26,65 мг, 0,2894 ммоль). Полученную смесь нагревают при 50°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и разбавляют этилацетатом (5 мл). Органические фракции промывают водой (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл), и органический слой концентрируют в вакууме, получая масло. Масло растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют TFA (659,9 мг, 445,9 мкл, 5,787 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Масло растворяют в CH2Cl2 и продукт осаждают, медленно добавляя петролейный эфир (28,3 мг, выход 45%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 6,6 (c, 1H), 7,3 (c, 1H), 7,7-7,85 (м, 3H), 7,9 (ушир.с, 2H), 7,95 (c, 1H), 8,2-8,25 (м, 2H) и 8,8 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 330,2
Пример 33A: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-карбонитрил (Соединение IA-209)
СХЕМА
Соединение IA-209 получают, используя Способ IV-A, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-N, Стадия 1, за которым следует Способ IV-Q, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AF, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AF
Стадия 1: 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-2-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-карбонитрил
N,N-диметилэтан-1,2-диамин (22,04 мг, 27,45 мкл, 0,2500 ммоль) добавляют к раствору ди-трет-бутил 5-(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-илиминодикарбоната (36 мг, 0,06250 ммоль) и Et3N (25,30 мг, 34,85 мкл, 0,2500 ммоль) в NMP (1 мл), и реакционную смесь нагревают при 150°C в течение 2 часов в условиях СВЧ-излучения. Вещество очищают препаративной хроматографией с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (7,6 мг, выход 24%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,88 (д, 6H), 3,38 (ушир.м, 2H), 3,81-3,83 (м, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,63-7,71 (м, 3H), 8,22-8,24 (м, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,96 (c, 1H) и 9,23 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 428,3
Пример 34A: 4-[5-амино-6-[5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-198)
СХЕМА
Соединение IA-198 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AG, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AG: Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[3-(гидроксиметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Диизобутилалюминийгидрид (810,0 мкл 1M, 0,8100 ммоль) в дихлорметане добавляют по каплям к раствору метил 3-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензоата (120 мг, 0,2700 ммоль) в CH2Cl2 (6 мл) при 0°C, при добавлении раствор делается темным. Полученный раствор перемешивают при 0°C в течение 30 мин, и ему дают возможность медленно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, и затем реакцию гасят, добавляя 1M HCl (3 мл). Полученную смесь фильтруют через подушку Целита и промывают дихлорметаном (2×5 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют дополнительно дихлорметаном (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (20,3 мг, выход 18%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98 (м, 6H), 4,66 (c, 2H), 7,55 (м, 2H), 7,63 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,04 (м, 1H), 8,16 (м, 3H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,23.
Пример 35A: 4-[5-амино-6-[5-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-69)
СХЕМА
Соединение IA-69 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, стадия 1, за которым следует Способ IV-AH, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AH
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
К раствору 4-[5-амино-6-[5-(3-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (100 мг, 0,2425 ммоль) в ТГФ (9,172 мл) при 0°C, добавляют по каплям комплекс боран-ТГФ (606,3 мкл 1M, 0,6063 ммоль), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду (43,69 мг, 43,69 мкл, 2,425 ммоль), а затем пероксид водорода (299,9 мкл 27,5% мас./об, 2,425 ммоль) и NaOH (606,5 мкл 2M, 1,213 ммоль), и смесь энергично перемешивают в течение 1 ч. Смесь распределяют между этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), и затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (5,8 мг, выход 11%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,89 (т, 2H), 2,98 (м, 6H), 3,70 (кв, 2H), 4,75 (т, 1H), 7,55-7,62 (м, 4H), 7,80 (ушир.с, 2H), 8,01 (м, 2H), 8,17 (м, 2H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,24.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-69 выше.
Соединение IA-275 4-[5-амино-6-[5-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,40 (д, 3H), 2,98 (м, 6H), 4,88 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,81 (ушир.с, 2H), 8,03 (м, 1H), 8,16 (м, 3H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 431,24
Пример 36A: 4-[5-амино-6-[5-[2-(3-тиенил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-127)
СХЕМА
Соединение IA-127 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-L, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AI, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AI
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[2-(3-тиенил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
Раствор 4-[5-амино-6-[5-(2-бромфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (50 мг, 0,108 ммоль), тиофен-3-илбороновой кислоты (13,8 мг, 0,108 ммоль), карбоната цезия (107 мкл 2M водного раствора) и дихлорпалладий;трифенилфосфана (7,55 мг, 0,0108 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревают при 110°C в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (7,4 мг, выход 17%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,97 (м, 6H), 7,09 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,64 (м, 2H), 7,71-7,76 (м, 3H), 8,01 (м, 2H), 8,07 (м, 1H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 469,22.
Пример 37A: 3-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-220)
СХЕМА
Соединение IA-220 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-4.
СПОСОБ IV-AJ
Стадия 1: 3-амино-6-бромпиразин-2-карбогидразид
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (10,18 г, 43,87 ммоль) суспендируют в EtOH (50,90 мл) и добавляют гидрат гидразина (4,392 г, 4,268 мл, 87,74 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 2 ч. Добавляют воду (50 мл), и осадок выделяют фильтрацией. Твердое вещество промывают метанолом и сушат в вакууме, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (9,8 г, выход 96%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 4,53 (ушир.с, 2H), 7,62 (ушир.с, 2H) и 9,78 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 232,06
Стадия 2: трет-бутил 3-(5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензилкарбамат
3-Амино-6-бромпиразин-2-карбогидразид (1,2 г, 5,172 ммоль), TBTU (1,333 г, 5,689 ммоль), 3-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]бензойную кислоту (1,300 г, 5,172 ммоль) и DIPEA (1,338 г, 1,803 мл, 10,35 ммоль) в растворе в ДМФА (13,98 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (35 мл), промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органический слой сушат над MgSCO4 и концентрируют в вакууме до твердого вещества. Это твердое вещество суспендируют в MeCN (83,89 мл) при комнатной температуре, с последующим добавлением дибром(трифенил)фосфорана (2,183 г, 5,172 ммоль) и DIPEA (1,338 г, 1,803 мл, 10,35 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Это твердое вещество очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества. Смесь концентрируют до твердого вещества и очищают колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетат/петролейный эфир, получая продукт в виде белого твердого вещества (924 мг, выход 40%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,43 (c, 9H), 4,26 (м, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,97 (м, 1H) и 8,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 449,08.
Стадия 3: 3-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
Карбонат натрия (335,4 мкл 2M, 0,6708 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[[3-[5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамата (100 мг, 0,2236 ммоль), (4-изопропилсульфонилфенил)бороновой кислоты (66,30 мг, 0,2907 ммоль), палладий;трифенилфосфана (25,84 мг, 0,02236 ммоль) в диоксане (5 мл) и полученную смесь нагревают при 110°C в условиях СВЧ-излучения в течение 90 мин. Смесь помещают непосредственно на подушку из силикагеля и промывают диэтиловым эфиром и затем смесью 50% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют TFA (764,9 мг, 516,8 мкл, 6,708 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Полученное масло очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого тверого вещества (36,05 мг, выход 35%);
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 3,45-3,55 (м, 1H), 4,24-4,3 (м, 2H), 7,7-7,8 (м, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,25 (д, 1H), 8,3-8,4 (ушир.с, 2H), 8,4 (c, 1H), 8,45 (д, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-220 выше.
Соединение IA-88 3-[4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилбутан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,97-2,05 (м, 1H), 2,64 (т, 3H), 3,38-3,46 (м, 2H), 3,51-3,56 (м, 1H), 4,29 (т, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,97-8,01 (м, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,40-8,44 (м, 2H), 8,97 (c, 2H) и 9,09 (д, 1H) м.д.; МС (ES+) 495,0.
Соединение IA-257 3-[5-[3-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(2-метилсульфинилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 3,1 (c, 3H), 4,3 (c, 2H), 7,6-7,75 (м, 4H), 8,05 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,35-8,5 (м, 4H) и 8,9 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 407,1.
Соединение IA-321 5-(3-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,4 (c, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 8,2-8,3 (м, 2H), 8,35 (т, 1H), 8,9-9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 501,3.
Соединение IA-329 5-(3-хлор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,7-3,8 (м, 1H), 4,4 (c, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,25-8,35 (м, 2H), 8,4 (c, 1H), 8,9-9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 517,2.
Соединение IA-342 3-[4-[5-амино-6-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилбутан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 3H), 1,4-1,5 (м, 1H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 4,6-4,7 (м, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,3 (т, 1H), 8,4 (д, 2H), 9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 513,2.
Пример 38A: 3-[5-[3-(диметиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-204)
СХЕМА
Соединение IA-204 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-AK, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AK
Стадия 1: 3-[5-[3-(диметиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
3-[5-[3-(Аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (12 мг, 0,02108 ммоль) добавляют к раствору MeI (8,976 мг, 3,937 мкл, 0,06324 ммоль) и карбоната калия (8,740 мг, 0,06324 ммоль) в ДМФА (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (3 мл) и промывают последовательно водой (1×5 мл) и насыщенным раствором соли (1×5 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (3,0 мг, выход 24%).
1H-ЯМР (400 МГц, MeOD) d 1,35-1,4 (м, 6H), 2,95 (c, 6H), 4,65 (c, 2H), 7,8-7,85 (м, 2H), 8,05-8,1 (м, 2H), 8,4-8,5 (м, 4H) и 9,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Пример 39A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-276)
СХЕМА
Соединение IA-276 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-3, за которым следует Способ IV-AL, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AL: Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
Пробирку, пригодную для СВЧ-обработки, загружают 5-бром-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амином (75 мг, 0,2218 ммоль), (4-изопропилсульфонилфенил)бороновой кислотой (50,59 мг, 0,2218 ммоль), палладий;трифенилфосфаном (12,82 мг, 0,01109 ммоль) и затем добавляют водный раствор карбоната натрия (332,7 мкл 2M, 0,6654 ммоль), с последующим добавлением ДМФА (1 мл), и пробирку герметизируют. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. По истечению этого времени добавляют воду, и полученный осадок собирают фильтрацией. Осадок пропускают через колонку, извлекающую палладий, элюируя MeCN и MeOH. Растворитель удаляют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (19,2 мг, выход 19%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,69 (c, 3H), 3,48 (т, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,36-8,34 (м, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 442,0.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-276 выше.
Соединение IA-269 5-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенил]-3-[5-(3-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,69 (c, 3H), 2,78 (c, 6H), 3,36 (c, 2H), 3,91-3,87 (м, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 471,0.
Пример 40A: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметиламинометил)фенил]-пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метанол (Соединение IA-240)
СХЕМА
Соединение IA-240 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AM, стадия 1.
СПОСОБ IV-AM
Стадия 1: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметиламинометил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метанол
Метил 4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензоат (154 мг, 0,3465 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл) охлаждают на бане со льдом, затем обрабатывают по каплям DIBAL (346,5 мкл 1M раствора в гексанах, 0,3465 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0-20°C на протяжении 90 мин и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. При комнатной температуре добавляют дополнительное количество DIBAL (1,732 мл 1M раствора в гексанах, 1,732 ммоль). Реакционную смесь выливают на воду (10 мл) и подкисляют с помощью 2M HCl, доводят до pH 10 посредством водного раствора NaOH и экстрагируют EtOAc (6×10 мл), получая оранжевое твердое вещество. Полученное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и пропускают через бикарбонатный картридж. Элюат концентриуют в вакууме и поглощают в ацетонитриле и воде и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого порошка (13,1 мг, выход 33%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,18 (c, 6H), 4,64 (c, 2H), 5,43 (ушир.с, 1H), 4,43-4,45 (м, 2H), 7,65-7,63 (м, 2H), 7,69 (ушир.с, 2H), 8,05-8,30 (м, 4H) и 8,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,18.
Пример 41A: 4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-281)
СХЕМА
Соединение IA-281 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AN, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AN
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
4-[5-амино-6-[5-[4-(бромметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (70 мг, 0,1460 ммоль) обрабатывают метиламином (2 мл 33% мас./мас. раствора в этаноле), и полученную смесь перемешивают, нагревают при 100°C в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат собирают и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через карбонатный картридж, элюируя смесью MeOH/CH2Cl2. Элюат концентрируют в вакууме, и твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (11,4 мг, выход 19%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,30 (c, 3H), 2,98-3,02 (м, 6H), 3,77 (c, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,17 (д, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,31.
Пример 42A: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метилацетат (Соединение IA-131)
СХЕМА
Соединение IA-131 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AO, Стадия 1.
Способ IV-AO
Стадия 1: [4-[5-[3-амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метилацетат
Смесь 4-[5-амино-6-[5-[4-(бромметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамида (200 мг, 0,4172 ммоль) и ацетата калия (102,4 мг, 1,043 ммоль) в ДМФА (5,714 мл) нагревают при 100°C в течение 4 ч в герметизируемой пробирке, пригодной для СВЧ-обработки. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на смесь лед/вода и подкисляют с помощью HCl (1,043 мл 1M, 1,043 ммоль). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×10 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (3×10 мл). Экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество (150 мг, выход 74%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,13 (c, 3H), 2,98-3,02 (м, 6H), 5,22 (c, 2H), 7,55 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,16-8,19 (м, 4H) и 8,99 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 459,18
Пример 43A: 4-[5-амино-6-[5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-76)
СХЕМА
Соединение IA-76 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AO, стадия 1, за которым следует Способ IV-AP, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AP
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[4-(гидроксиметил)фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
[4-[5-[3-Амино-6-[4-(диметилкарбамоил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метилацетат (118 мг, 0,2445 ммоль) суспендируют в метаноле (2 мл) и обрабатывают NaOH (489,0 мкл 1M, 0,4890 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 55°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем нейтрализуют с помощью HCl (978,0 мкл 1M, 0,9780 ммоль), фильтруют и промывают ацетонитрилом. Полученный желтый порошок нагревают в ацетонитриле (5 мл), охлаждают и фильтруют, получая бледно-желтый порошок. Полученное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% MeOH/CH2Cl2, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (73 мг, 70%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,98-3,02 (м, 6H), 4,64 (д, 2H), 5,44 (т, 1H), 7,54-7,62 (дд, 4H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,12-8,18 (дд, 4H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,23
Пример 44A: 4-[5-амино-6-[5-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IA-106)
СХЕМА
Соединение IA-106 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AQ, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AQ
Стадия 1: 4-[5-амино-6-[5-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид
AD-микс-Альфа (450 мг,) и метансульфонамид (20,53 мг, 0,2158 ммоль) в смеси т-бутанола (2 мл)/вода (2 мл) перемешивают при комнатной температуре до полного растворения, затем охлаждают до 0°C и обрабатывают 4-[5-амино-6-[5-(4-винилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамидом (89 мг, 0,2158 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают и нагревают до комнатной температуры на протяжении ночи. Добавляют дополнительную порцию AD-микс (300 г), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре, достигая полной конверсии. Реакционную смесь обрабатывают раствором Na2S2O3/NaCl и экстрагируют этилацетатом (10 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая желтое твердое вещество. Полученное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (28,4 мг, выход 36%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,9-3,02 (м, 6H), 3,51 (м, 2H), 4,67 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 5,49 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,78 (ушир.с, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,18 (д, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 447,25.
Пример 45A: 3-[5-[4-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-222)
СХЕМА
Соединение IA-222 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AR, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AR
Стадия 1: трет-бутил 4-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарбонил)бензилкарбамат
3-Амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбогидразид (100 мг, 0,2833 ммоль) и 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]бензойную кислоту (71,19 мг, 0,2833 ммоль) в ДМФА (1,000 мл) обрабатывают триэтиламином (28,67 мг, 39,49 мкл, 0,2833 ммоль), а затем TBTU (109,2 мг, 0,3400 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Раствор выливают по каплям на быстро перемешиваемую воду (15 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества, которое сушат в высоком вакууме при 83°C и затем используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки (136 мг, 84%)
Стадия 2: трет-бутил 4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензилкарбамат
Смесь трет-бутил 4-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарбонил)бензилкарбамата (136 мг, 0,24 ммоль) и DIPEA (109,8 мг, 148,0 мкл, 0,8499 ммоль) в ацетонитриле (3,000 мл) при 0°C обрабатывают порциями дибром(трифенил)фосфораном (143,5 мг, 0,3400 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь концентрируют в вакууме и предварительно абсорбируют на силикагель и очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% EtOAc/CH2Cl2, получая продукт (46,8 мг, выход 30%); МС (ES+) 551,31.
Стадия 3: 3-[5-[4-(аминометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
Раствор трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропил-сульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]карбамата (45 мг, 0,08172 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) обрабатывают TFA (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем подвергают азеотропной перегонке со смесью метанол/CH2Cl2 (×2), растворяют в смеси CH2Cl2/MeOH и пропускают через карбонатный картридж. Элюат концентрируют, затем кристаллизуют из горячего ацетонитрила, получая желтое кристаллическое твердое вещество (18 мг, выход 41%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,97 (ушир.с, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,85 (c, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,41.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-222 выше.
Соединение IA-80 3-[5-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,32 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,99 (м, 5H), 8,19 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,32.
Соединение IA-84 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(3-пирролидин-2-илфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,57 (м, 1H), 1,80 (м, 2H), 2,20 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 4,24 (м, 1H), 7,59 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,97-8,03 (м, 4H), 8,19 (c, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 491,33.
Соединение IA-91 3-[5-(3-аминопропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18-1,20 (м, 7H), 1,23 (c, 1H), 1,99 (т, 2H), 3,46 (т, 1H), 7,16 (c, 1H), 7,87 (д, 2H), 8,46 (д, 2H), 8,93 (c, 1H) и 10,20 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,23.
Соединение IA-92 3-[5-(4-аминобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18-1,20 (м, 7H), 1,50 (т, 2H), 1,84 (т, 2H), 2,62 (т, 2H), 3,03 (т, 3H), 3,46 (т, 1H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 417,23.
Соединение IA-102 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(4-пирролидин-2-илфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,45-1,58 (м, 1H), 1,71-1,86 (м, 2H), 2,15-2,26 (м, 1H), 2,90-3,08 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 4,18 (т, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,09 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 491,34.
Соединение IA-107 3-[5-[4-(2-аминоэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,79 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,09 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,34.
Соединение IA-123 3-[5-[3-[(1S)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,32 (м, 3H), 3,49 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,99 (м, 4H), 8,19 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,32.
Соединение IA-124 3-[5-[4-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,30 (д, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,11 (кв, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,96 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,10 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,37.
Соединение IA-130 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,6 (м, 1H), 4,35 (c, 2H), 7,6 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,3 (т, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,92 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,4.
Соединение IA-145 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 2,89 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 4,03 (c, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,90-7,99 (м, 5H), 8,26 (c, 1H), 8,38 (м, 2H) и 9,03 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 477,41.
Соединение IA-147 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-пирролидин-2-ил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,0-2,2 (м, 3H), 3,3-3,6 (м, 4H), 5,0-5,1 (м, 1H), 7,9-8,0 (м, 4H), 8,4 (д, 2H), 9,05-9,1 (м, 2H) и 9,6 (ушир.c, 1H) м.д.; МС (ES+) 497,4.
Соединение IA-168 3-[5-(аминометил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,16-1,19 (м, 6H), 1,23 (c, 3H), 3,46 (т, 1H), 4,06 (c, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 375,17.
Соединение IA-173 3-[5-[5-(аминометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,46-3,51 (м, 1H), 4,41 (c, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,30 (ушир.с, 2H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 457,3.
Соединение IA-185 3-[5-[3-(азетидин-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 4,19 (м, 2H), 4,34 (м, 3H), 7,71-7,79 (м, 2H), 7,97 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 8,20 (м, 1H), 8,41 (м, 2H), 8,69 (ушир.с, 1H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 477,29.
Соединение IA-201 3-[5-(4-аминофенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 6H), 3,47 (м, 1H), 6,10 (c, 2H), 6,75 (д, 2H), 7,83 (д, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,97 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 437,22.
Соединение IA-214 3-[5-(2-аминоэтил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,05 (м, 4H), 3,33 (д, 1H), 3,46 (c, 1H), 7,96 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,02 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 389,24.
Соединение IA-228 3-[5-[4-[(1S)-1-аминоэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,30 (д, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,11 (кв, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,96 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,10 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,42.
Соединение IA-232 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 2,50 (c, 2H), 2,98 (ушир.т, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,55 (ушир.д, 2H), 7,03 (c, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,35 (д, 2H) и 9,04 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 427,4.
Соединение IA-282 3-[5-[3-(1-аминоэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 1,33 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,18 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 7,98-8,03 (м, 4H), 8,20 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,3.
Соединение IA-285 3-[5-[4-(азетидин-3-ил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,91 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,14 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 477,44.
Соединение IA-306 3-[5-[2-хлор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 499,2
Соединение IA-309 3-[5-[3-хлор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 7,7 (д, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,3 (д, 1H), 8,4 (д, 2H), 9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,2.
Соединение IA-311 3-[5-[4-(1-амино-1-метилэтил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,43 (c, 6H), 3,51 (м, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,97 (м, 2H), 8,09 (м, 2H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,27.
Пример 46A: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол (Соединение IA-235)
СХЕМА
Соединение IA-235 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AS, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AS
Стадия 1: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол
LiOH (292,0 мкл 1M, 0,2920 ммоль) добавляют к суспензии 2-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенилацетата (14 мг, 0,02920 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре окружающей среды. Через 3 ч, добавляют дополнительную порцию LiOH (292,0 мкл 1M, 0,2920 ммоль), и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. 1M HCl добавляют по каплям до тех пор, пока реакционная смесь не подкислится, и полученный осадок выделяют фильтрацией. Твердый остаток растворяют в смеси MeCN и воды, и раствор лиофилизуют, получая продукт в виде зеленого твердого вещества (5,1 мг, выход 38%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,46 (м, 1H), 6,98-7,22 (м, 2H), 7,36-7,59 (м, 1H), 7,75-8,16 (м, 5H), 8,37 (д, 2H), 9,06 (c, 1H) и 10,43 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 438,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-235 выше.
Соединение IA-193 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,47 (м, 1H), 7,03 (дд, 2H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,97 (дд, 2H), 8,02 (дд, 2H), 8,39 (дд, 2H), 9,04 (c, 1H) и 10,44 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 438,2.
Пример 47A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-159)
СХЕМА
Соединение IA-159 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AT, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AT
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
MeNH2 в этаноле (184,9 г, 243,6 мл 33% мас./мас., 1,965 моль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 3-[5-[4-(бромметил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амина (10,11 г, 19,65 ммоль) в CH2Cl2 (1,01 л) и метаноле (1,01 л), и полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Азот барботируют через реакционную смесь в течение 2 ч и затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенное вещество перемешивают в K2CO3 (393,0 мл 0,25M, 98,25 ммоль) в течение 2 ч и затем выделяют фильтрацией и промывают водой. Растирают в теплом ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (7,19 г, выход 75%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19-1,21 (д, 6H), 2,30 (м, 3H), 3,35-3,49 (м, 1H), 3,77 (м, 2H), 7,61-7,63 (д, 2H), 7,97-7,99 (д, 2H), 8,11-8,13 (д, 2H), 8,39-8,41 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,4.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-159 выше.
Соединение IA-119 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-[(2-метоксиэтиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,67 (т, 2H), 3,25 (c, 3H), 3,43 (т, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,84 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,98 (очень шир.с, 2H), 8,12 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 509,37
Соединение IA-122 3-[5-[4-(этиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,17-1,22 (м, 9H), 2,89 (кв, 2H), 3,48 (м, 1H), 4,15 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 7,99 (ушир.с, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,41.
Соединение IA-139 2-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метиламино]-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,44 (c, 6H), 3,45 (м, 1H), 3,90 (c, 2H), 4,37 (ушир.с, 3H), 7,66 (д, 2H), 7,95 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 555,32.
Соединение IA-146 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[3-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 2,33 (c, 3H), 3,48 (м, 1H), 3,83 (c, 2H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,97 (м, 3H), 8,05 (м, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,39 (м, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,29.
Соединение IA-158 3-[5-[4-[(циклопропиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 0,28 (м, 2H), 0,36 (м, 2H), 1,20 (д, 6H), 2,07 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,85 (c, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,96 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 491,42
Соединение IA-178 2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензиламино)этанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,61 (т, 2H), 3,42-3,51 (м, 3H), 3,86 (c, 2H), 4,54 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 495,31
Соединение IA-225 N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N',N'-диметилэтан-1,2-диамин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,07 (c, 3H), 3,29-3,49 (м, 5H), 4,74 (c, 2H), 7,91 (д, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,98 (очень шир.с, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 522,23
Соединение IA-238 [4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 6,64 (д, 2H), 5,46 (т, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 7,99 (ушир.с, 2H), 8,15 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 452,26
Соединение IA-243 3-[5-[4-(диметиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 2,21 (c, 6H), 3,47 (м, 1H), 3,54 (c, 2H), 7,59 (д, 2H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,97 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,39 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,37
Соединение IA-333 (R)-2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,06 (3H, д), 1,20 (д, 6H), 2,44 (м, 1H), 3,35 (скрытый, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 4,53 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-334 (S)-1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,06 (д, 3H), 1,20 (д, 6H), 3,45 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,53 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-335 (S)-2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-1-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 0,97 (д, 3H), 1,20 (д, 6H), 2,62 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,88 (м, 2H), 4,58 (м, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-336 3-[5-[3-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 2,68 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,34 (м, 2H), 7,86 (т, 1H), 7,99 (м, 2H), 8,09 (м, 1H), 8,14 (дд, 1H), 8,42 (м, 2H), 8,96 (ушир.с, 2H) и 9,11 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,1.
Соединение IA-340 3-[5-[2-фтор-4-[(2-фторэтиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,81 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,88 (c, 2H), 4,51 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 515,2.
Соединение IA-341 (R)-1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)пропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,06 (дд, 3H), 1,20 (дд, 6H), 3,45 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 527,2.
Соединение IA-345 3-[5-[2-фтор-4-[(тетрагидрофуран-3-иламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,70-1,74 (м, 1H), 1,90-1,98 (м, 1H), 3,25-3,32 (м, 1H), 3,41-3,50 (м, 2H), 3,60-3,85 (м, 5H), 7,47 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 539,3.
Соединение IA-346 3-[5-[4-[(2-фторэтиламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,82 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,87 (c, 2H), 4,50 (м, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 497,2.
Соединение IA-348 1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-фторбензиламино)-2-метилпропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,13 (c, 6H), 1,20 (д, 6H), 2,39 (c, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,88 (c, 2H), 4,27 (c, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 541,2.
Соединение IA-319 3-[5-[2-фтор-4-[(оксетан-3-иламино)метил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 4,48 (м, 1H), 3,77 (c, 2H), 3,80 (м, 1H), 4,34 (т, 2H), 4,59 (т, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 525,2
Пример 48A: 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензамидин (Соединение IA-70)
СХЕМА
Соединение IA-70 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AU, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AU
Стадия 1: 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензамидин
4-[5-[3-Амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]бензонитрил (58 мг, 0,1299 ммоль) суспендируют в смеси CH2Cl2 (3 мл)/этанол (4 мл, 68,51 ммоль), обрабатывают ультразвуком, затем смесь перемешивают при 0°C во время добавления в нее газа-HCl до насыщения им. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нагревают до 40°C и перемешивают на протяжении ночи. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, затем суспендируют в абсолютном этаноле (60 мл), охлаждают на бане со льдом и через содержимое барботируют газ-аммиак в течение 5 мин. Реакционный сосуд герметизируют и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем нагревают при 50°C на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (16,7 мг, выход 32%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 6H), 3,48 (м, 1H), 6,80 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 464,24.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-70 выше.
Соединение IA-208 4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-N-метилбензамидин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,88 (c, 3H), 3,48 (м, 1H), 6,83 (ушир.с, 1H), 7,98 (ушир.с, 2H), 7,99 (д, 2H), 8,03 (д, 2H) 8,19 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,24.
Пример 49A: 4-[5-[3-амино-6-[4-(2-диметиламиноэтилсуль-фонил)фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол (Соединение IA-191)
СХЕМА
Соединение IA-191 получают, используя Способ IV-AJ, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AV, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AV
Стадия 1: 4-[5-[3-амино-6-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)-фенил]пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенол
2-(4-Бромфенил)сульфонил-N,N-диметилэтанамин (181,8 мг, 0,6221 ммоль) растворяют в диоксане (2 мл) и добавляют бис(пинаколато)диборон (237,0 мг, 0,9332 ммоль) и ацетат калия (183,1 мг, 1,866 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и наполняют азотом (5×), затем добавляют Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (50,80 мг, 0,06221 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют ДМФА (2 мл). Добавляют [4-[5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]ацетат (234 мг, 0,6221 ммоль), Na2CO3 (933,0 мкл 2M водного раствора, 1,866 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (43,67 мг, 0,06221 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 150°C в условиях СВЧ-излучения в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (5 мл) и водой (5 мл), и любой осадок, возникший при этом, удаляют фильтрацией. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют EtOAc (3×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в смеси EtOAc/MeOH, получая указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (44,3 мг, 15%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 2,07 (c, 6H), 2,56 (т, 2H), 3,52 (т, 2H), 7,03 (д, 2H), 7,87 (ушир.с, 2H), 8,02 (дд, 4H), 8,38 (д, 2H), 9,05 (c, 1H) и 10,44 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 467,2.
Пример 50A: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин (Соединение IA-270)
СХЕМА
Соединение IA-270 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AW, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-AW
Стадия 1: 2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарботиоамид
TBTU (749,4 мг, 2,334 ммоль) и Et3N (157,5 мг, 216,9 мкл, 1,556 ммоль) добавляют к суспензии 3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (500 мг, 1,556 ммоль) и аминотиомочевины (141,8 мг, 1,556 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляют к быстро перемешиваемой воде, и полученный осадок выделяют фильтрацией, получая продукт в виде твердого вещества цвета хаки (587 мг, 96%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 3,40-3,56 (м, 1H), 7,64 (c, 2H), 7,79 (c, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,56 (д, 1H), 9,03 (c, 1H), 9,41 (c, 1H) и 10,75 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 395,2.
Стадия 2: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-амин
EDC (109,3 мг, 0,5704 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии [[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбонил]амино]тиомочевины (150 мг, 0,3803 ммоль) в DCE (3,000 мл), и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 22 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток распределяют между EtOAc и водой. Водный слой экстрагируют EtOAc (3×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества (118 мг, 86%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,45 (дт, 1H), 7,65-7,80 (м, 4H), 7,95 (д, 2H), 8,26 (д, 2H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 361,0.
Пример 51: 3-[5-[5-(этиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-83)
Соединение IA-83 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AX, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AX
Стадия 1: ди-трет-бутил N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]иминодикарбонат
5-(4-Изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (600 мг, 1,359 ммоль) добавляют к MeCN (50 мл), за которым следует добавление BOC2O (889,8 мг, 936,6 мкл, 4,077 ммоль) и DMAP (8,301 мг, 0,06795 ммоль). Полученную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая твердое вещество, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 50% EtOAc/петролейный эфир (544,6 мг, 74%).
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) d 1,29 (д, 6H), 1,36 (c, 9H), 2,54 (c, 3H), 3,20 (м, 1H), 6,83 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,31 (м, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: ди-трет-бутил 3-(5-(5-(бромметил)тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-илиминодикарбонат
К раствору ди-трет-бутил N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(5-метил-2-тиенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]иминодикарбоната (700 мг, 1,292 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляют NBS (299,0 мг, 1,680 ммоль) и AIBN (42,43 мг, 0,2584 ммоль). Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывают водой, и органический слой сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 3-[5-[5-(этиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
К раствору ди-трет-бутил 3-(5-(5-(бромметил)тиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-илиминодикарбоната (90 мг, 0,1450 ммоль) в этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляют этиламин (7,250 мл 2M в этаноле, 14,50 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество вновь растворяют в CH2Cl2 и концентрируют до твердого вещества с целью удаления каких-либо остатков метанола. Твердое вещество растворяют в CH2Cl2 (3 мл) и добавляют TFA (165,3 мг, 111,7 мкл, 1,450 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10%-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде бледно-желтого порошка (63 мг, 73,5%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20-1,25 (м, 9H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,42-3,46 (м, 1H), 4,5 (c, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 9,0 (ушир.с, 2H) и 9,18 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 485,4.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-83 выше.
Соединение IA-140 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[5-(метиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 2,65 (c, 3H), 3,42-3,46 (м, 1H), 4,5 (c, 2H), 7,5 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 8,4 (д, 1H), 9,05 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 471,3.
Соединение IA-226 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, МеОД) d 1,4 (д, 6H), 2,8 (c, 3H), 4,4 (c, 2H), 3,3-3,4 (м, 1H), 8,0-8,1 (м, 3H), 8,12 (c, 1H), 8,35 (д, 2H) и 9,0 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 471,3.
Соединение IA-236 3-[5-[5-[(2,2-дифторэтиламино)метил]-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 3,4-3,6 (м, 3H), 4,55 (c, 2H), 6,2-6,5 (м, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,8-8,1 (м, 4H), 8,45 (д, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 521,3.
Соединение IA-248 3-[5-[5-[(изопропиламино)метил]-2-тиенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,25 (м, 6H), 1,35 (д, 6H), 3,4-3,6 (м, 2H), 4,6 (c, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,95-8,1 (м, 4H), 8,45 (д, 2H), 8,9-9,0 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,4
Пример 52A: N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид (Соединение IA-177)
СХЕМА
Соединение IA-177 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AY, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-AY
Стадия 1: N-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинкарбонотиоил)этанамид
Смесь 3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбогидразида (100 мг, 0,2982 ммоль), ацетилизотиоцианата (30,16 мг, 26,20 мкл, 0,2982 ммоль) и сухого DCE (2,000 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки; МС (ES+) 437,20.
Стадия 2: N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид
N-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2- карбонил)гидразинкарбонотиоил)ацетамид (47 мг, 0,1077 ммоль) растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют EDC (30,98 мг, 0,1616 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 45 минут, затем нагревают до 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем медленно добавляют к перемешиваемой воде. Полученный осадок выделяют фильтрацией, получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтого твердого вещества (31 мг, 68%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,20 (c, 3H), 3,41-3,49 (м, 1H), 7,81 (ушир.с, 2H), 8,14 (д, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,99 (c, 1H) и 1,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 403,2.
Пример 53A: 2-амино-N-[5-[3-амино-6-[4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид (Соединение IA-82)
СХЕМА
Соединение IA-82 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AY, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AZ, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AZ
Стадия 1: 2-амино-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]ацетамид
Гидрат гидразина (8,065 мг, 7,838 мкл, 0,1611 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии N-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)ацетамида (147 мг, 0,1611 ммоль) в смеси MeOH (5 мл)/CH2Cl2 (5 мл), и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Добавляют дополнительную порцию гидрата гидразина (16,13 мг, 15,68 мкл, 0,3222 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 16 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции объединяют и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (10 мг, 11%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 3,50-3,53 (м, 1H), 4,11 (c, 1,4H), 4,33 (c, 0,6H), 7,81 (c, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,53 (д, 2H), 9,07 (c, 1H), 10,99 (c, 0,7H) и 11,16 (c, 0,3H) м.д.; МС (ES+) 418,2
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-82 выше.
Соединение IA-219 2-амино-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-метилпропанамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,21 (c, 6H), 3,43-3,53 (м, 1H), 7,80 (ушир.с, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,08 (c, 1H), 8,54 (д, 2H), 9,01 (c, 1H), 10,49 (ушир.с, 1H) и 10,62 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 446,2.
Соединение IA-272 2-амино-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропанамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,30 (д, 1,8H), 1,39 (д, 1,2H), 3,46-3,53 (м, 1H), 4,34 (ушир.с, 0,6H), 4,54 (ушир.с, 0,4H), 7,82 (ушир.с, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,50-8,55 (м, 2H), 9,09 (c, 1H), 11,06 (ушир.с, 0,6H) и 11,17 (ушир.с, 0,4H) м.д.; МС (ES+) 432,2.
Пример 54A: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(3-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (Соединение IA-199)
СХЕМА
Соединение IA-199 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-K, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAA, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAA
Стадия 1: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(3-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
DIPEA (173,6 мкл, 1,0 ммоль), трет-бутил 3-аминопиперидин-1-карбоксилат (99,7 мг, 0,50 ммоль) и гексафторфосфат бром(трипирролидин-1-ил)фосфония (340,6 мг, 0,73 ммоль) добавляют к смеси 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-3H-1,3,4-оксадиазол-2-она (120 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (600 мкл) и ДМСО (600 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Водный слой промывают EtOAc (3×5 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в метаноле (1,2 мл) и HCl (332 мкл, 1,0 ммоль, 3M раствор в метаноле), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь упаривают досуха, и твердое вещество растирают в ацетонитриле и затем очищают дополнительно препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через бикарбонатный картридж и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (29,6 мг, 20%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,43-1,48 (м, 2H), 1,64-1,67 (м, 1H), 1,99-2,01 (м, 1H), 2,40-2,46 (м, 2H), 2,77-2,80 (м, 1H), 3,10-3,14 (м, 1H), 3,46-3,55 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,23 (т, 2H), 8,27 (c, 1H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,25.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-199 выше.
Соединение IA-97 N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пропан-1,3-диамин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 7H), 1,67 (т, 2H), 2,64 (т, 2H), 3,00-3,01 (м, 2H), 3,46-3,50 (м, 1H), 6,75 (ушир.с, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,26 (д, 2H) и 8,89 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,21.
Соединение IA-109 3-[5-(4-амино-1-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,45-1,60 (м, 2H), 1,94 (c, 2H), 2,08 (c, 1H), 3,17-3,25 (м, 4H), 3,45 (т, 2H), 4,00 (c, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,93 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 8,93 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,21.
Соединение IA-111 3-[5-(3-аминоазетидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (дд, 6H), 2,35 (ушир.с, 2H), 2,95 (ушир.с, 2H), 3,40-3,55 (м, 1H), 3,85-4,01 (м, 2H), 4,00-4,30 (м, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,27 (д, 2H) и 8,91 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 416,2.
Соединение IA-138 3-[5-[4-(аминометил)-1-пиперидил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,16-1,19 (м, 6H), 1,20 - 1,40 (м, 3H), 1,50-1,95 (м, 3H), 2,08 (c, 1H), 2,54 (c, 1H), 2,85-3,35 (м, 3H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,95-4,10 (м, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 8,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 458,21.
Соединение IA-188 3-[5-(3-аминопирролидин-1-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,05 (д, 6H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,95 (т, 3H), 3,40-3,55 (м, 2H), 3,60-3,70 (м, 1H), 3,70-3,80 (м, 2H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,15 (c, 1H), 7,80 (д, 2H), 8,16 (д, 2H) и 8,78 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,27.
Соединение IA-227 3-[5-[3-(аминометил)-1-пиперидил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 458,23
Соединение IA-206 3-[5-(3-амино-1-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,45-1,65 (м, 1H), 1,75-1,90 (м, 2H), 2,08 (c, 1H), 2,75-3,20 (м, 5H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,75-3,95 (м, 2H), 7,75 (c, 2H), 7,94 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 8,91 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,21.
Соединение IA-239 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-(5-пиперазин-1-ил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,67 (c, 1H), 2,98 (c, 3H), 3,10 (д, 2H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,57-3,60 (м, 4H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,93 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 8,93 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 430,23.
Соединение IA-318 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(4-пиперидил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,95-3,00 (м, 2H), 3,40-3,55 (м, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,25-8,35 (м, 3H) и 8,90 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,2.
Пример 55: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-пирролидин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид (Соединение IA-114)
СХЕМА
Соединение IA-114 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAB, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AAB
Стадия 1: этил 2-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинил)-2-оксоэтаноат
3-Амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-карбогидразид (2 г, 5,963 ммоль) и Et3N (1,810 г, 2,493 мл, 17,89 ммоль) растворяют в ТГФ (128,0 мл) и обрабатывают по каплям этил 2-хлор-2-оксоацетатом (814,2 мг, 666,3 мкл, 5,963 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, и серое твердое вещество промывают ТГФ. Фильтрат упаривают досуха, проводя азеотропную перегонку с ацетонитрилом. Затем остаток растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (1,52 г, 58%).
1H-ЯМР (400 МГЦ, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 1,32 (м, 3H), 3,34 (м, 1H), 4,32 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 8,56 (м, 2H), 9,07 (c, 1H), 10,95 (c, 1H) и 11,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 436,32.
Стадия 2: этил 5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбонил)гидразинил)-2-оксоацетата (1,1894 г, 2,731 ммоль) в CH2Cl2 (23,78 мл) добавляют триэтиламин (552,7 мг, 761,3 мкл, 5,462 ммоль), а затем 4- метилбензолсульфонилхлорид (520,7 мг, 2,731 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют CH2Cl2 и промывают водой (1×20 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (1,03 г, 90%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,37 (м, 6H), 1,54 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 4,64 (м, 2H), 8,00 (м, 2H), 8,20 (м, 2H) и 8,83 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 418,19.
Стадия 3: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-пирролидин-3-ил-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
К суспензии этил 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (100 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляют трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат (49,1 мг, 0,26 ммоль), и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха. Остаток поглощают в CH2Cl2 (2,0 мл) и добавляют TFA (400 мкл), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь пропускают через бикарбонатный картридж, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через TsOH карьридж, элюируя продукт смесью 2M аммиака в метаноле (5 мл). Твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (44,94 мг, 41%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,75 (c, 1H), 2,00 (д, 1H), 2,73-2,78 (м, 2H), 2,94 (c, 1H), 2,95 (дд, 1H), 3,47 (т, 1H), 4,40 (ушир.с, 1H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,32-8,34 (м, 2H), 9,09 (c, 1H) и 9,46 (д, 1H) м.д.;МС (ES+) 458,22.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-114 выше.
Соединение IA-79 [5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-(1,4-диазепан-1-ил)метанон; МС (ES+) 472,3
Соединение IA-81 N-(2-аминоциклогексил)-5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,21-1,30 (ушир.с, 1H), 1,40-1,50 (м, 1H), 1,65-1,75 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,75 (ушир.с, 2H), 3,45-3,50 (м, 3H), 3,65 (ушир.с, 1H), 7,95 (c, 2H), 8,45 (c, 2H), 9,10 (c, 1H) и 9,30 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 486,35.
Соединение IA-98 [5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-(3-амино-1-пиперидил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,34-1,38 (м, 1H), 1,48-1,51 (м, 1H), 1,76-1,92 (м, 3H), 2,67-2,81 (м, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,50-3,99 (м, 1H), 4,09-4,10 (м, 0,5H), 4,12-4,23 (м, 0,5H), 4,24-4,30 (м, 1H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,32 (дд, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 472,28.
Соединение IA-113 бутил 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилат
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,97 (т, 3H), 1,19 (д, 6H), 1,46 (д, 2H), 1,75-1,78 (м, 2H), 2,08 (c, 1H), 3,47-3,55 (м, 1H), 4,46 (т, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,99 (д, 2H), 8,31 (д, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 446,22.
Соединение IA-120 (3-аминоазетидин-1-ил)-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18-1,20 (м, 6H), 2,50 (ушир.с, 1H), 2,55 (c, 1H), 3,05 (ушир.с, 2H), 3,45-3,52 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 1H), 3,82-3,87 (м, 1H), 4,22-4,26 (м, 1H), 4,31-4,36 (м, 1H), 4,76-4,79 (м, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 444,28.
Соединение IA-133 [5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-(3-аминопирролидин-1-ил)метанон
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,65-1,80 (м, 1H), 1,95-2,10 (м, 1H), 3,45-3,50 (м, 2H), 3,55-3,75 (м, 3H), 3,95-4,10 (м, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 458,37.
Соединение IA-255 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-(3-пиперидилметил)-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,05-1,10 (м, 1H), 1,19 (д, 6H), 1,25-1,35 (м, 1H), 1,55-1,59 (м, 1H), 1,73-1,75 (м, 1H), 2,19-2,22 (м, 1H), 2,33-2,40 (м, 1H), 2,80-2,82 (м, 1H), 2,91-2,94 (м, 1H), 3,18 (c, 1H), 3,18-3,21 (м, 2H), 3,47-3,50 (м, 1H), 7,85 (ушир.с, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,33 (д, 2H), 9,09 (c, 1H) и 9,44 - 9,47 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 486,29.
Пример 56A: (2S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид (Соединение IA-211)
СХЕМА
Соединение IA-211 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AY, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAC, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAC
Стадия 1: (2S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиперидин-2-карбоксамид
Pd на C, влажный, от Degussa (50 мг,) добавляют к перемешиваемому раствору (S)-бензил 2-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (251 мг, 0,25 ммоль) в смеси MeOH (5 мл)/EtOAc (5 мл), и реакционную смесь помещают в атмосферу H2. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Сразу после завершения реакции, Pd удаляют фильтрацией, и растворитель удаляют в вакууме. Вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (56,4 мг, 39%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 1,38-1,49 (м, 2H), 1,51-1,61 (м, 1H), 1,80-1,83 (м, 1H), 1,89-1,92 (м, 1H), 2,09-2,11 (м, 1H), 3,01 (ушир.с, 2H), 3,19-3,23 (м, 1H), 3,47-3,51 (м, 1H), 4,13 (д, 1H), 4,31 (ушир.с, 1H), 7,81 (c, 2H), 7,91 (д, 2H), 8,52 (д, 2H), 9,06 (c, 1H) и 11,04 (ушир.с, 1H) м.д.; МС (ES+) 472,3.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-211 выше.
Соединение IA-160 (1R,4S,6S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-азабицикло[2.2.1]гептан-6-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,34-1,45 (м, 2H), 1,55-1,76 (м, 4H), 2,68 (ушир.д, 1H), 3,44-3,52 (м, 1H), 3,64 (c, 0,6H), 3,76 (c, 0,4H), 4,25 (c, 0,6H), 4,33 (c, 0,4H), 7,88 (д, 1,2H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,92 (д, 0,8H), 8,31 (д, 0,8H), 8,53 (д, 1,2H), 9,00 (д, 1H), 10,43 (c, 0,4H) и 10,86 (c, 0,6H) м.д.; МС (ES+) 484,3.
Соединение IA-217 (2S)-N-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 1,67-1,72 (м, 1H), 2,04-2,21 (м, 2H), 3,00 (ушир.с, 2H), 3,35-3,41 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 3H), 4,28-4,34 (м, 1H), 7,82 (ушир.с, 2H), 7,88-7,92 (м, 2H), 8,44-8,53 (м, 2H), 9,00-9,01 (2×с, 1H) и 10,87 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 458,3.
Пример 57A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин (Соединение IIA-7)
СХЕМА
Соединение IIA-7 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAD, Стадии 1-4.
СПОСОБ IV-AAD
Стадия 1: трет-бутил N-(3-этинил-5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
трет-Бутил N-[5-бром-3-(2-триметилсилилэтинил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат (3 г, 6,377 ммоль) и (4-изопропилсульфонилфенил)бороновую кислоту (1,491 г, 6,536 ммоль) растворяют в MeCN (60,00 мл), затем обрабатывают водой (12,00 мл) и K3PO4 (2,706 г, 12,75 ммоль), затем дегазируют/продувают азотом (×5 циклов). Обрабатывают Pd[P(t-Bu)3]2 (162,9 мг, 0,3188 ммоль) и вновь вакуумируют/продувают азотом (×5). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро выливают в смесь этилацетата (500 мл), воды (90 мл) и 1% водного метабисульфита натрия при 4°C, хорошо встряхивают и слои отделяют. Органическую фракцию сушат над MgSO4, фильтруют, и фильтрат обрабатывают 3-меркаптопропилэтилсульфидом на диоксиде кремния (0,8 ммоль/г)(1 г), предварительно абсорбируют на силикагеле, затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30-40% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желто-коричневого вязкого масла. Растирают в петролейном эфире и некотором количестве диэтилового эфира и добавляют небольшое количество дихлорметана. Оставляют стоять при комнатной температуре в течение 30 мин, при этом образуются бежевые кристаллы, которые выделяют фильтрацией, получая продукт в виде бежевого твердого вещества (1,95 г, 61%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (м, 6H), 1,39 (c, 18H), 3,50 (м, 1H), 5,01 (c, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,46 (м, 2H) и 9,37 (c, 1H) м.д.
Стадия 2: трет-бутил N-[5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-метил)фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
К раствору трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[3-этинил-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]карбамата (6,8 г, 13,56 ммоль) и N-гидрокси-4-метилбензимидоилхлорида (2,706 г, 13,56 ммоль) в ТГФ (141,6 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям TEA (1,646 г, 2,267 мл, 16,27 ммоль) на протяжении 10 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи, затем при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в CH2Cl2 (30 мл) и промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл) и водным NaHCO3 (1×50 мл). Органические экстракты сушат над MgSO4, затем декантируют на колонку с силикагелем (300 мл). Элюирование смесью 20% EtOAc/петролейный эфир дает продукт (7,1 г, 82%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,21 (м, 6H), 1,33 (c, 18H), 3,34 (c, 3H), 3,55 (м, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,92 (м, 2H), 8,01 (c, 1H), 8,07 (м, 2H), 8,66 (м, 2H) и 9,51 (c, 1H) м.д.
Стадия 3: трет-бутил N-[5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-бромметил)фенилизоксазол-5-ил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонилкарбамат
трет-Бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-(п-толил)изоксазол-5-ил]пиразин-2-ил]карбамат (1 г, 1,575 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и добавляют NBS (364,5 мг, 2,048 ммоль) и AIBN (25,86 мг, 0,1575 ммоль). Полученную смесь нагревают до 75°C и помещают под яркую лампу в течение 1 ч. После этого времени, реакционную смесь концентрируют в вакууме до образования масла, и это масло используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин
трет-Бутил N-[3-[3-[4-(бромметил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамат (60 мг, 0,08408 ммоль) добавляют к раствору метиламина в этанольном растворе (791,3 мг, 8,408 ммоль) в этаноле (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем растворитель удаляют в вакууме, получая масло. Масло вновь растворяют в CH2Cl2 (10 мл), и для удаления какого-либо избытка амина раствор концентрируют до масла. Масло поглощают в CH2Cl2 (5 мл) и добавляют TFA (479,4 мг, 323,9 мкл, 4,204 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через бикарбонатный картридж и подвергают лиофильной сушке, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (13,6 г, выход 28%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 2,6-2,65 (м, 3H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-7,3 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,85 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,85 (ушир.с, 2H) и 8,92 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 464,4.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IIA-7 выше.
Соединение IIA-4 2-(2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)изоксазол-3-ил)бензиламино)этокси)этанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 3,2-3,25 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 2H), 3,6-3,63 (м, 2H), 3,5-3,8 (м, 2H), 4,3-4,35 (м, 2H), 4,75 (ушир.с, 1H), 7,2-7,3 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H) и 8,9-9,05 (м, 3H) м.д.; МС (ES+) 538,4.
Соединение IIA-5 3-[3-[4-(аминометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,2 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 450,4.
Соединение IIA-6 5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(3-(4-((пропиламино)метил)фенил)изоксазол-5-ил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 0,95 (т, 3H), 1,22 (д, 6H), 1,6-1,7 (м, 2H), 2,9-3,0 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 492,4.
Соединение IIA-8 3-[3-[4-[(изопропиламино)метил]фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,2 (д, 6H), 1,3 (д, 6H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,7 (ушир.с, 2H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 492,4.
Соединение IIA-9 2-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)изоксазол-3- ил)бензиламино)этанол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 1H), 3,65-3,7 (м, 2H), 4,2-4,25 (м, 2H), 5,3 (ушир.с, 1H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,87 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 494,3.
Соединение IIA-10 3-[3-[4-(этиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 1,25 (т, 3H), 3,0-3,1 (м, 2H), 3,5-3,6 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 7,2-73 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 8,1 (д, 2H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,4.
Соединение IIA-11 1-(4-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)изоксазол-3-ил)бензиламино)пропан-2-ол
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,05 (д, 3H), 1,22 (д, 6H), 3,0-3,1 (м, 2H), 2,65-2,7 (м, 1H), 2,8-2,85 (м, 1H), 3,5-3,6 (м, 1H), 3,8-3,85 (м, 1H), 4,2-4,25 (м, 2H), 5,3-5,33 (м, 1H), 7,2 (ушир.с, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,85 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,35 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 8,87 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 508,4.
Пример 58A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-[1-(метиламино)этил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-212)
СХЕМА
Соединение IA-212 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-R, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAE, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAE
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-[1-(метиламино)этил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
Смесь 1-[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]этанона (130 мг, 0,2805 ммоль), гидрохлорида метиламина (37,88 мг, 0,5610 ммоль), Ti(OiPr)4 (159,4 мг, 165,5 мкл, 0,5610 ммоль) и триэтиламина (56,77 мг, 78,20 мкл, 0,5610 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в этаноле (2 мл) в атмосфере азота на протяжении ночи. Реакционную смесь обрабатывают борогидридом натрия (15,92 мг, 16,85 мкл, 0,4208 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре на протяжении уикенда, и затем реакцию гасят водным аммиаком (1 мл конц. в 4 мл воды). Смесь экстрагируют дихлорметаном, и органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта пропускают через бикарбонатный картридж и концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества (27,0 мг, 22%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 1,28 (д, 3H), 4,48 (м, 1H), 3,69 (кв, 1H), 7,72 (д, 2H), 7,97 (д, 2H), 7,98 (очень шир.с, 2H), 8,12 (д, 2H) и 9,07 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Пример 59A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-166)
СХЕМА
Соединение IA-166 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следуе Способ IV-AAF, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAF
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
К раствору трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропил-сульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-метилфенил]метил]-N-метилкарбамата (120 мг, 0,2074 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют TFA (709,5 мг, 479,4 мкл, 6,222 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и вновь растворяют в CH2Cl2 (20 мл) и концентрируют. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта объединяют и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (48,0 мг, 39%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,2 (д, 6H), 2,6 (c, 3H), 2,75 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,25 (c, 2H), 7,7 (д, 1H), 7,72 (c, 1H), 8,0-8,1 (м, 3H), 8,2 (д, 1H), 8,4 (д, 2H), 8,8 (ушир.с, 2H) и 9,2 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,4.
Пример 60A: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновая кислота (Соединение IA-128)
Соединение IA-128 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAB, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAG, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAG
Стадия 1: 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоновая кислота
Раствор этил 5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-карбоксилата (50 мг, 0,1198 ммоль) в NaOH (59,90 мкл 1M, 0,05990 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем фильтруют. Полученное желтое твердое вещество сушат в вакууме, получая продукт (30,93 мг, 62%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,40-3,49 (м, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,32 (д, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 390,13.
Пример 61A: 3-(5-этинил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-258)
СХЕМА
Соединение IA-258 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAH, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAH
Стадия 1: 3-(5-этинил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
Дибром(трифенил)фосфоран (1,208 г, 2,862 ммоль) добавляют к суспензии 3-триметилсилилпроп-2-иновой кислоты (84,8 мг, 0,60 ммоль) и 3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-карбогидразида (200 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (3,000 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют DIPEA (385,4 мг, 519,4 мкл, 2,982 ммоль), и при этом быстро образуется осадок. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем фильтруют. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают в метаноле (5 мл) и добавляют карбонат калия (131,9 мг, 0,9541 ммоль), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (5 мл) и водой (5 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта подвергают сушке вымораживанием, получая продукт в виде желтого твердого вещества (56,1 мг, выход 27%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,18 (м, 6H), 3,44 (м, 1H), 5,48 (c, 1H), 7,96 (м, 2H), 8,32 (м, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 370,14.
Пример 62A: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]уксусная кислота (Соединение IA-78)
СХЕМА
Соединение IA-78 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-X, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAI, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAI
Стадия 1: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]уксусная кислота
TFA (500 мкл, 6,490 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил 2-(5-(3-амино-6-(4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата (45 мг, 0,083 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают азеотропной перегонке с CH2Cl2 (2×5 мл) и простым эфиром (2×5 мл). Вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (16,7 мг, 49%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,19 (д, 6H), 3,45 (м, 1H), 4,27 (c, 2H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,96 (д, 2H), 8,30 (д, 2H), 9,04 (c, 1H) и 13,30 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 404,2,
Пример 63A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метокси-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-171)
СХЕМА
Соединение IA-171 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AAJ, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AAJ
Стадия 1: ди-трет-бутил-(5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
Ди-трет-бутилдикарбонат (703,2 мг, 740,2 мкл, 3,222 ммоль) и DMAP (7,872 мг, 0,06444 ммоль) добавляют к суспезии 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амина (300 мг, 0,6444 ммоль) в смеси ацетонитрила (10 мл) и ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревают при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 20% диэтиловый эфир/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт (253 мг, 59%); МС (ES+) 666,31.
Стадия 2: Ди-трет-бутил (5-(4-(изопропилсульфонил)фенил)-3-(5-(2-метокси-4-метиламинометилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-ил)иминодикарбонат
NBS (120,3 мг, 0,6760 ммоль) и AIBN (17,08 мг, 0,1040 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]карбамата (346,2 мг, 0,5200 ммоль) в этилацетате (40 мл). Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, находясь под яркой лампой. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют непосредственно к метиламину в этаноле (2,447 г, 26,00 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Масло снова растворяют в CH2Cl2 (50 мл), и для удаления какого-либо остаточного амина раствор концентрируют в вакууме. Продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 5% MeOH/CH2Cl2. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде желтого масла (148 мг, 41%).
Стадия 3: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метокси-4-метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
TFA (393,7 мг, 266,0 мкл, 3,453 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[2-метокси-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]карбамата (80 мг, 0,1151 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем концентрируют в вакууме, получая масло. Масло снова растворяют в CH2Cl2 (10 мл), и упаривают досуха. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции собирают и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (27,1 мг, 39%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 2,65-2,7 (м, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,0 (c, 3H), 4,25-4,3 (м, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,5 (c, 1H), 8,0 (д, 2H), 8,1 (д, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,92 (ушир.с, 2H) и 9,1 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 495,3.
Пример 64A: 5-(2-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-292)
СХЕМА
Соединение IA-292 получают, используя Способ IV-AAK, Стадии 1-5.
СПОСОБ IV-AAK
Стадия 1: трет-бутил 4-(2-(3-амино-6-бромпиразин-2-карбонил)гидразинкарбонил)бензил(метил)карбамат
К раствору трет-бутил N-[[4-(гидразинкарбонил)фенил]метил]-N-метилкарбамата (1 г, 3,580 ммоль) в ДМФА (7,769 мл) и 2-амино-5-бромпиридин-3-карбоновой кислоты (776,9 мг, 3,580 ммоль) добавляют триэтиламин (724,5 мг, 997,9 мкл, 7,160 ммоль), а затем TBTU (1,724 г, 5,370 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×20 мл), и объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1×20 мл), насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в CH2Cl2, получая продукт в виде белого твердого вещества (1,71 г, выход 58%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,39-1,45 (м, 9H), 2,80 (c, 3H), 4,45 (c, 2H), 4,45 (c, 2H), 7,28 (c, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,90 (д, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,24 (д, 1H), 10,50 (c, 1H) и 10,54 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 480,16.
Стадия 2: трет-бутил 4-((5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)бензил(метил)карбамат
К раствору трет-бутил N-[[4-[[(2-амино-5-бромпиридин-3- карбонил)амино]карбамоил]фенил]метил]-N-метилкарбамата (992,3 мг, 2,074 ммоль) в сухом MeCN (14,88 мл) при 0°C добавляют DIPEA (804,2 мг, 1,084 мл, 6,222 ммоль) и затем порциями дибром(трифенил)фосфоран (1,185 г, 2,696 ммоль), и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 ч и затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь упаривают досуха и затем очищают колоночной хроматографией, используя колоночную совместимую систему ISCO (колонка 40 г, смесь 0-20% EtOAc/петролейный эфир). Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, получая продукт в виде белого твердого вещества (681,6 мг, выход 63%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,39-1,46 (д, 9H), 4,48 (д, 2H), 7,46 (д, 2H), 8,22 (д, 2H), 8,32 (д, 1H) и 8,49 (д, 1H) м.д.; МС (ES+) 462,12.
Стадия 3: трет-бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-бромпиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метилкарбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,306 г, 1,375 мл, 5,984 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутил N-[[4-[5-(3-амино-6-бромпиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метилкарбамата (885 мг, 1,496 ммоль) и DMAP (18,28 мг, 0,1496 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют дополнительно DIPEA (580,0 мг, 781,7 мкл, 4,488 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,306 г, 1,375 мл, 5,984 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Добавляют CH2Cl2 (10 мл) для содействия растворимости, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion, 40 г, элюирование смесью от 0 до 50% EtOAc/петролейный эфир, нагружаемая в CH2Cl2), получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества (810 мг, выход 82%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,26 (c, 18H), 1,37-1,45 (м, 9H), 2,85 (ушир.с, 3H), 4,49 (c, 2H), 7,50 (д, 2H), 8,15 (д, 2H) и 8,95 (д, 2H) м.д.
Стадия 4: трет-бутил 4-(5-(3-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(2-фтор-4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил(метил)карбамат
трет-Бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-бромпиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метилкарбамат (100 мг, 0,1512 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл) и добавляют 2-(2-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (74,44 мг, 0,2268 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (6,254 мг, 0,01512 ммоль). Добавляют Na2CO3 (226,8 мкл 2M, 0,4536 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 80°C в атмосфере азота в течение 1 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь распределяют между EtOAc (5 мл) и водой (5 мл), и водный слой экстрагируют EtOAc (2×5 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3×5 мл), насыщенным раствором соли (2×5 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (колонка ISCO Companion, 24 г, элюирование смесью от 0 до 50% EtOAc/петролейный эфир, нагружаемая в CH2Cl2), получая продукт в виде не совсем белого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки (114,4 мг, выход 96%).
Стадия 5: 5-(2-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
TFA (1 мл, 12,98 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил 4-(5-(3-бис(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(2-фтор-4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил(метил)карбамата (114 мг, 0,1456 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают азеотропной перегонке с CH2Cl2 (×2) и простым эфиром (×2). Полученное вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают, пропускают через картридж с бикарбонатом натрия и подвергают сушке вымораживанием, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (43,5 мг, выход 62%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,29 (c, 3H), 3,58 (м, 1H), 3,76 (c, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,00 (ушир.с, 2H), 8,10 (д, 2H), 8,32 (т, 1H) и 8,80 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,3
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-292 выше. Кроме того, соединения от P1 до P72, P146 и P149 могут быть также получены, используя методику, подобную методике, описанной в Способе AAK.
Соединение IA-290 5-[4-изопропилсульфонил-3-(трифторметокси)фенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,61 (c, 3H), 3,53 (септет, 1H), 4,24 (c, 2H), 7,76 (д, 2H), 8,08 (д, 1H), 8,19 (д, 2H), 8,35 (c, 1H), 8,41 (дд, 1H) и 9,17 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 549,2.
Соединение IA-293 5-(4-изопропилсульфонил-2-метилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,22 (д, 6H), 2,28 (c, 3H), 2,58 (c, 3H), 3,48 (д, 1H), 3,74 (c, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,81-7,85 (м, 4H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 2H) и 8,60 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Соединение IA-294 5-(4-(циклопентилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Соединение IA-295 5-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-2-изопропилсульфонилбензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,28 (д, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,63 (м, 1H), 3,77 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,22 (д, 1H), 8,71 (дд, 1H), 8,87 (c, 1H) и 9,19 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 490,3.
Соединение IA-298 3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(4-(1-метилпирролидин-3-илсульфонил)фенил)-пиразин-2-амин
Соединение IA-300 5-(5-изопропилсульфонил-2-пиридил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,64 (c, 3H), 3,59 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,28 (д, 2H), 8,37-8,39 (м, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,87 (ушир.с, 2H), 9,05 (c, 1H) и 9,30 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 466,2.
Соединение IA-303 5-(6-изопропилсульфонил-3-пиридил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,31 (c, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,78 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,91 (ушир.с, 2H), 8,14-8,20 (м, 3H), 8,81 (дд, 1H), 9,15 (c, 1H) и 9,54 (д, 1H) м.д.; МС (ES+) 466,2.
Соединение IA-305 5-(3-хлор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4- (метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,77 (c, 2H), 3,79 (м, 1H), 7,62 (д, 2H), 8,11-8,14 (м, 3H), 8,38 (дд, 1H), 8,44 (д, 1H) и 9,12 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,3.
Соединение IA-312 5-(4-изопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,33 (c, 3H), 2,74 (c, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,82 (c, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,96-7,98 (м, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,20-8,23 (м, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,3.
Соединение IA-314 5-(3-фтор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,25 (д, 6H), 2,30 (c, 3H), 3,76 (c, 1H), 3,77 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,93-7,97 (м, 1H), 8,13 (д, 2H), 8,24 (c, 1H), 8,24 (дд, 1H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,2.
Соединение IA-316 5-(2-хлор-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 6H), 2,28 (c, 3H), 3,63 (т, 1H), 3,74 (c, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,99-8,07 (м, 5H) и 8,71 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 499,2.
Соединение IA-322 5-[2-(дифторметил)-4-изопропилсульфонилфенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,28 (c, 3H), 3,55-3,65 (м, 1H), 3,75 (c, 2H), 7,59-7,62 (м, 3H), 8,06 (д, 2H), 8,16 (c, 2H), 8,20 (c, 1H) и 8,80 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 515,3.
Соединение IA-326 5-(3-этил-4-изопропилсульфонилфенил)-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,21 (д, 6H), 1,34 (т, 3H), 2,68 (т, 3H), 3,09 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 8,21-8,27 (м, 4H), 8,88 (c, 2H) и 9,11 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 493,3.
Соединение IA-331 2-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-5-изопропилсульфонилбензонитрил
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,23 (д, 6H), 2,29 (c, 3H), 3,66 (c, 1H), 3,75 (c, 2H), 7,60 (д, 2H), 8,13 (д, 2H), 8,24 (м, 1H), 8,38-8,42 (м, 2H) и 9,00 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 490,1.
Пример 65A: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин (Соединение IIA-12)
СХЕМА
Соединение IIA-12 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAD, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAL, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAL
Стадия 1: 5-(4-изопропилсульфонилфенил)-3-[3-[2-метил-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]пиразин-2-амин
TFA (556,9 мг, 376,3 мкл, 4,884 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]изоксазол-3-ил]-3-метил-фенил]метил]-N-метилкарбамата (190 мг, 0,2442 ммоль) в дихлорметане (4,750 мл), и полученный желтый раствор перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и остаток поглощают в метаноле (2 мл) и дихлорметане (1 мл) и пропускают через SCX картридж, и продукт элюируют смесью 2M аммиака в метаноле и концентрируют в вакууме. Фильтрат очищают дополнительно препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CM) на протяжении 16 минут при скорости потока 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (96,4 мг, выход 69%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,61 (c, 3H), 2,62 (м, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,20 (м, 2H), 7,24 (ушир.с, 2H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,63 (c, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 8,37 (м, 2H), 8,81 (ушир.с, 2H) и 8,97 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,3.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IIA-12 выше.
Соединение IIA-13 3-[3-[3-хлор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,19 (м, 6H), 2,71 (c, 3H), 3,48 (м, 1H), 4,37 (c, 2H), 7,24 (ушир.с, 2H), 7,79 (м, 1H), 7,95 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,38 (м, 2H) и 8,98 (ушир.с, 2H) м.д.; МС (ES+) 498,25.
Соединение IIA-14 3-[3-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (м, 6H), 2,63 (м, 3H), 3,47 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 7,26 (ушир.с, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,94 (м, 2H), 8,13 (т, 1H), 8,36 (м, 2H), 8,88 (ушир.с, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 482,0.
Соединение IIA-15 3-[3-[2-хлор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,18 (д, 6H), 2,63 (т, 3H), 3,49 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 7,25 (ушир.с, 2H), 7,63-7,65 (м, 2H), 7,85 (м, 1H), 7,93 (м, 3H), 8,36 (м, 2H), 8,87 (ушир.с, 2H) и 8,98 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 498,2.
Пример 66A: 5-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-(5-(3-((метиламино)метил)фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (Соединение IA-307)
СХЕМА
Соединение IA-307 получают, используя Способ IV-AJ, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAM, Стадии 1-3.
СПОСОБ IV-AAM
Стадия 1: 5-бром-3-(5-(4-(бромметил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
Дибром(трифенил)фосфоран (37,29 г, 88,35 ммоль) добавляют к суспензии 4-(бромметил)бензойной кислоты (4,318 г, 20,08 ммоль) и 3-амино-6-бромпиразин-2-карбогидразида (4,66 г, 20,08 ммоль) в ацетонитриле (143,4 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляют основание Хенига (15,57 г, 20,98 мл, 120,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Во время добавления основания Хенига наблюдают экзотерму [выделение тепла]; которое сдерживают охлаждением на бане со льдом (температуру поддерживают около 20±4). Реакционную смесь фильтруют, и полученное твердое вещество промывают холодным ацетонитрилом, получая продукт в виде желтого твердого вещества (5,45 г, выход 66,7%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 4,82 (c, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,80 (c, 1H), 8,11 (д, 2H) и 8,45 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 412,1.
Стадия 2: 5-бром-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
5-Бром-3-(5-(4-(бромметил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (100 мг, 0,2433 ммоль) и Na2CO3 (77,36 мг, 0,7299 ммоль) суспендируют в и обрабатывают метиламином (182,4 мкл 2M, 0,36 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 10 мин и затем добавляют дополнительно метиламин (426,0 мкл 2M, 0,86 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 60°C в течение еще 10 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют в дихлорметане (3×5 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 5-бром-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (74,7 мг, выход 85,34%) в виде желтого твердого вещества; МС (ES+) 362,3.
Стадия 3: 5-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-(5-(4-((метиламино)метил)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
В ампулу объемом 0,5-2,0 мл, пригодную для СВЧ-обработки, добавляют 5-бром-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (100 мг, 0,24 ммоль), 4-(этилсульфонил)фенилбороновую кислоту (56,72 мг, 0,265 ммоль), диоксан (1 мл) и водный раствор Na2CO3 (361,3 мкл 2M раствора, 0,72 ммоль). Затем добавляют палладий;трифенилфосфан (13,91 мг, 0,012 ммоль), и ампулу герметизируют. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 150°C в течение 30 мин. По истечении этого времени, реакционную смесь разбавляют ДМСО (2 мл) и фильтруют прежде, чем осуществить очистку с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкм, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и упаривают досуха, получая продукт в виде желтого твердого вещества (64,35 мг, выход 65%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,14 (т, 3H), 2,64 (c, 3H), 3,33-3,39 (м, 2H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,41 (д, 2H), 8,93 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 451,0.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-307 выше.
Соединение IA-289 5-[4-(2-диметиламиноэтилсульфонил)фенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 494,0
Соединение IA-296 4-[5-амино-6-[5-[4-метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензолсульфонамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,64 (т, 3H), 2,67 (c, 6H), 4,28-4,30 (м, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,88 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,40 (д, 2H), 8,92 (c, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 466,0.
Соединение IA-297 5-[4-(азетидин-1-илсульфонил)фенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,01 (тд, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,72 (т, 4H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,94 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,45 (д, 2H), 8,94 (c, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 478,0.
Соединение IA-301 3-[4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилпропан-1-ол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,71 (дд, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,28-3,45 (м, 4H), 4,29 (c, 2H), 4,68 (c, 1H), 7,77 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,27 (д, 2H), 8,41 (д, 2H), 8,90 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 481,0.
Соединение IA-302 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,14-2,20 (м, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,66 (дд, 1H), 3,77 (дд, 1H), 3,86 (дд, 1H), 4,05 (дд, 1H), 4,23-4,26 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,42 (д, 2H), 8,94 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 493,0.
Соединение IA-304 4-[5-амино-6-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N-(2-гидроксиэтил)бензолсульфонамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,63 (д, 3H), 2,84 (кв, 2H), 3,39 (т, 2H), 4,29 (c, 2H), 7,74 (кв, 1H), 7,78 (c, 2H), 7,93 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,34 (д, 2H), 8,99 (c, 2H) и 9,05 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 482,0.
Соединение IA-308 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[4-(оксетан-3-илсульфонил)фенил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,64 (c, 3H), 4,29 (c, 2H), 4,77-4,82 (м, 4H), 4,96 (c, 1H), 7,77 (д, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,41-8,43 (м, 2H), 8,89 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,0.
Соединение IA-310 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-пропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,94 (т, 3H), 1,60 (кв, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,32-3,36 (м, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,02 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,39-8,41 (м, 2H), 8,95 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 465,0.
Соединение IA-313 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-втор-бутилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 0,94 (т, 3H), 1,19 (д, 3H), 1,32-1,40 (м, 1H), 1,89-1,83 (м, 1H), 2,28 (д, 3H), 3,26-3,31 (м, 1H), 3,76 (c, 2H), 7,61 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,12 (д, 2H), 8,40 (д, 2H) и 9,06 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 479,0.
Соединение IA-288 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-метилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,64 (c, 3H), 3,29 (c, 3H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,39-8,41 (м, 2H), 8,92 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 437,0.
Соединение IA-323 3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидропиран-4-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,52-1,63 (м, 2H), 11,78 (д, 2H), 2,64 (т, 3H), 3,30 (дд, 2H), 3,57-3,64 (м, 1H), 3,92 (дд, 2H), 4,28-4,30 (м, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,26 (д, 2H), 8,41-8,43 (м, 2H), 8,91 (c, 2H) и 9,01 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 507.
Соединение IA-324 5-[4-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]сульфонилфенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,30 (д, 3H), 2,64 (c, 3H), 2,81 (c, 3H), 2,90 (c, 3H), 3,35 (c, 1H), 3,56 (c, 1H), 4,09 (c, 1H), 4,29 (c, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,90-7,97 (м, 2H), 8,06 (д, 2H), 8,25 (д, 2H), 8,47 (д, 2H), 9,03 (c, 2H), 9,13 (c, 1H) и 9,65 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 508.
Соединение IA-328 4-[4-[5-амино-6-[5-[2-фтор-4-(метиламино-метил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонил-2-метилпентан-2-ол; МС (ES+) 541
Соединение IA-332 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-[4-(3-метокси-1-метилпропил)сульфонилфенил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,24 (д, 3H), 1,51-1,57 (м, 1H), 2,07-2,14 (м, 1H), 2,67 (c, 3H), 3,22 (c, 3H), 3,40-3,45 (м, 3H), 4,33 (c, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,02 (д, 2H), 8,31 (т, 1H), 8,40 (д, 2H), 9,06 (c, 2H) и 9,12 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 528.
Соединение IA-338 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-втор-бутилсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 497
Соединение IA-344 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидропиран-4-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,52-1,63 (м, 2H), 1,77 (д, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,30 (дд, 2H), 3,56-3,64 (м, 1H), 3,92 (дд, 2H), 4,31 (c, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,68-7,70 (м, 1H), 7,98 (д, 2H), 8,28 (т, 1H), 8,37-8,39 (м, 1H), 8,98 (c, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 525.
Соединение IA-347 3-[5-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)-пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,13-2,20 (м, 2H), 2,64 (c, 3H), 3,66 (дд, 1H), 3,74-3,80 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 4,22-4,28 (м, 1H), 4,31 (c, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,05 (д, 2H), 8,29 (т, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,96 (c, 2H) и 9,10 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 511.
Соединение IA-330 5-[4-(3-метокси-1-метилпропил)сульфонилфенил]-3-[5-[4-(метиламинометил)фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин; МС (ES+) 509
Пример 67A: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(метиламинометил)фенол (Соединение IA-291)
СХЕМА
Соединение IA-291 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AR, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAN, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAN
Стадия 1: 2-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(метиламинометил)фенол
К раствору трет-бутил N-[[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-3-хлорфенил]метил]-N-метилкарбамата (130 мг, 0,2170 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляют 1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он;палладий (6,239 мг, 0,01085 ммоль), ди-трет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан (13,82 мг, 0,03255 ммоль) и гидроксид калия (434,0 мкл 1M, 0,4340 ммоль). Полученную смесь нагревают до 100°C в течение 2 ч. Добавляют дополнительно 1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он;палладий (6,239 мг, 0,01085 ммоль), ди-трет-бутил-[2-(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфан (13,82 мг, 0,03255 ммоль) и гидроксид калия (434,0 мкл 1M, 0,4340 ммоль), и полученную смесь нагревают в течение еще 2 ч при 100°C. Реакционную смесь упаривают досуха, и остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 20% EtOAc/петролейный эфир. Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме. Эту смесь растворяют в ДХМ (10 мл) и добавляют TFA (247,4 мг, 167,2 мкл, 2,170 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме до масла. Полученное масло очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (24,0 мг, выход 18%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,31 (м, 6H), 2,80 (c, 3H), 3,43 (м, 1H), 4,27 (c, 2H), 7,23 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 8,04 (м, 2H), 8,19 (м, 1H), 8,41 (м, 2H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 481,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения I-291 выше.
Соединение I-320 5-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонил-фенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-2-(метиламинометил)фенол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,3 (д, 6H), 2,7 (c, 3H), 3,4-3,5 (м, 1H), 4,45 (c, 2H), 7,7 (д, 1H), 7,8-7,83 (м, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,4 (д, 2H) и 8,95 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 481,2.
Пример 67A: 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил (Соединение IVA-2)
СХЕМА
Соединение IVA-2 получают, используя Способ IV-D, Стадия 1, за которым следует Способ IV-AAO, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAO
Стадия 1: 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
Смесь метил 4-бром-3-цианобензоата (100 мг, 0,4166 ммоль), ацетата калия (122,7 мг, 1,250 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (158,7 мг, 0,6249 ммоль) и 1-циклопента-1,4- диенилдифенилфосфан; дихлорметан; дихлорпалладий; железо (34,02 мг, 0,04166 ммоль) нагревают в диоксане (10 мл) при 80°C в течение 2 ч. По истечении этого времени, реакционную смесь охлаждают и добавляют палладий;трифенилфосфан (48,14 мг, 0,04166 ммоль), карбонат натрия (625,0 мкл 2M, 1,250 ммоль) и 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (139,2 мг, 0,4166 ммоль) и нагревают при 140°C в условиях СВЧ-излучения в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, полученную карбоновую кислоту отфильтровывают в виде коричневого твердого вещества. Твердое вещество растворяют в ДМФА (3 мл) и добавляют 1,4-диазепан (208,3 мг, 2,083 ммоль) и TBTU (267,5 мг, 0,8332 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляют этилацетатом (5 мл), и органический экстракт промывают водой (1×5 мл) и насыщенным раствором соли (1×5 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют вакууме, получая твердое вещество. Это твердое вещество очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (60 мг, выход 25%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,9-2,1 (м, 2H), 3,3-3,4 (м, 4H), 3,5-3,55 (м, 2H), 3,65-3,7 (м, 1H), 3,7-3,75 (м, 1H), 3,8-3,9 (м, 2H), 7,5-7,6 (м, 3H), 7,8 (д, 1H), 8,1-8,22 (м, 3H), 8,25 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 2H) и 8,8 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483,2.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IVA-2 выше.
Соединение IVA-1 4-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-3-циано-N,N-диметилбензамид
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,0 (д, 6H), 7,6-7,65 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,1-8,2 (м, 4H), 8,25 (ушир.с, 1H) и 8,8 (c, 1H) м.д.;МС (ES+) 428,1.
Пример 68A: 4-[5-амино-6-[5-(2-цианоанилино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]-N,N-диметилбензамид (Соединение IVA-3)
СХЕМА
Соединение IVA-3 получают, используя Способ IV-C, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAP, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAP
Стадия 1: 2-[5-амино-6-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пиразин-2-ил]-5-(1,4-диазепан-1-карбонил)бензонитрил
Смесь 4-(5-амино-6-(гидразинкарбонил)пиразин-2-ил)-N,N- диметилбензамида (75 мг, 0,2373 ммоль), 2-изотиоцианатобензонитрила (38,01 мг, 0,2373 ммоль) в CH2Cl2 (1,425 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют простой эфир, и реакционную смесь фильтруют, получая желтое твердое вещество. Полученное вещество поглощают в безводном ацетонитриле (1,5 мл) и затем охлаждают на бане со льдом. Добавляют DIPEA (92,01 мг, 124,0 мкл, 0,7119 ммоль), с последующим добавлением порциями дибром(трифенил)фосфорана (130,2 мг, 0,3085 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. Твердое вещество промывают дополнительно ацетонитрилом (5 мл) и сушат в вакууме, получая продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (68,0 мг, выход 62%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 3,01 (д, 6H), 5,76 (c, 2H), 7,55-7,60 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 7,83-7,87 (м, 2H), 8,18 (д, 2H), 8,43-8,45 (м, 1H) и 8,91 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 443,17.
Пример 69A: 3-[3-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IIA-16)
СХЕМА
Соединение IIA-16 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAD, Стадии 1-2, за которым следует Способ IV-AAQ, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAQ
Стадия 1: 3-[3-[2-фтор-4-(метиламинометил)фенил]изоксазол-5-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
TFA (281,6 мг, 190,3 мкл, 2,470 ммоль) добавляют в раствор трет-бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-ил]изоксазол-3-ил]-3-фторфенил]метил]-N-метилкарбамата (100 мг, 0,1235 ммоль) в дихлорметане (2,069 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (34,0 мг, выход 44%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,13-2,19 (м, 2H), 2,63 (м, 3H), 3,66 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 4,21-4,28 (м, 3H), 7,27 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,60-7,65 (м, 2H), 8,00 (м, 2H), 8,12 (т, 1H), 8,36 (м, 2H) и 8,94 (м, 3H) м.д.; МС (ES+) 510,2.
Пример 70A: 3-[5-[4-[(1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин (Соединение IA-325)
СХЕМА
Соединение IA-325 получают, используя Способ IV-B, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AAR, Стадия 1.
СПОСОБ IV-AAR
Стадия 1: 3-[5-[4-[(1S)-1-амино-2,2,2-трифторэтил]фенил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-амин
HCl (35,27 мкл 3M, 0,1058 ммоль) добавляют к раствору N-[(1S)-1-[4-[5-[3-амино-6-(4-изопропилсульфонилфенил)пиразин-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил]-2,2,2-трифторэтил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (253,3 мг, 0,05288 ммоль) в MeOH (1 мл), и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, и остаток растирают в ацетонитриле и фильтруют. Твердое вещество поглощают в смеси ацетонитрил/вода/MeOH и пропускают через бикарбонатный картридж. Элюат концентрируют в вакууме и затем растирают в ацетонитриле, получая продукт в виде желтого твердого вещества (26 мг, выход 99%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 6H), 2,68 (д, 2H), 3,41-3,51 (м, 1H), 4,65-4,75 (м, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,98 (д, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,41 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 519,1.
Пример 71A: 5-[4-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]сульфонилфенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин (Соединение IA-337)
СХЕМА
Соединение IA-337 получают, используя Способ IV-AAS, Стадии 1-2.
СПОСОБ IV-AAS
Стадия 1: 5-бром-3-(5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин
К суспензии 2-фторбензогидразида (2 г, 12,98 ммоль), 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоновой кислоты (2,830 г, 12,98 ммоль), и TBTU (5,002 г, 15,58 ммоль) в ДМФА (20,00 мл) добавляют DIPEA (3,691 г, 4,974 мл, 28,56 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3×20 мл), объединенные органические экстракты промывают водой (3×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Затем остаток растирают в ацетонитриле, и фильтруют, и сушат, получая 3-амино-6-бром-N'-(2-фторфенилкарбонил)пиразин-2-карбогидразид в виде оранжевого твердого вещества. Полученное вещество поглощают в MeCN (20,00 мл) и добавляют бром(трифенил)фосфоний (5,331 г, 15,58 ммоль), а затем DIPEA (3,691 г, 4,974 мл, 28,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют. Твердое вещество промывают ацетонитрилом, получая продукт в виде желтого твердого вещества (1,46 г, 67%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) d 7,48-7,54 (м, 2H), 7,75 (м, 3H), 8,12 (м, 1H) и 8,45 (м, 1H) м.д.; МС (ES+) 338,03.
Стадия 2: 5-[4-[2-(диметиламино)-1-метилэтил]сульфонилфенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
2-(4-Бромфенил)сульфонил-N,N-диметилпропан-1-амин (100 мг, 0,3233 ммоль) растворяют в диоксане (1,774 мл) и добавляют бис(пинаколато)диборон (123,6 мг, 0,4866 ммоль) и ацетат калия (95,50 мг, 0,9731 ммоль). Реакционную смесь дегазируют и наполняют азотом пять раз, затем добавляют Pd(dppf)Cl2.DCM (26,40 мг, 0,03233 ммоль), и реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и через нее барботируют N2 в течение 10 мин. Затем добавляют 5-бром-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиразин-2-амин (102,9 мг, 0,3233 ммоль) и водный раствор Na2CO3 (485,0 мкл 2M, 0,9699 ммоль). Барботируют N2 через реационную смесь в течение еще 10 мин, затем добавляют Pd(PPh3)4 (37,47 мг, 0,03243 ммоль), и реакционную смесь нагревают в условиях СВЧ-излучения при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь пропускают через SCX-2 картридж, элюируя смесью MeCN/MeOH, промывая 200 мл, а затем 2M NH3 в MeOH с MeCN, элюируя соединение. Выпаривание растворителя дает коричневое твердое вещество, которое очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (67,1 мг, выход 33%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,29 (д, 3H), 2,80 (c, 3H), 2,90 (c, 3H), 3,35 (д, 1H), 3,48 (д, 1H), 4,09 (c, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,76-7,81 (м, 1H), 8,06 (д, 2H), 8,20 (м, 1H), 8,43 (д, 2H), 9,12 (c, 1H) и 9,41 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 483.
Все нижеследующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для Соединения IA-337 выше.
Соединение IA-327 3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидропиран-4-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин; МС (ES+) 482
Соединение IA-339 3-[4-[5-амино-6-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-ил]фенил]сульфонилбутан-1-ол
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 3H), 1,37-1,46 (м, 1H), 1,99-2,02 (м, 1H), 3,38-3,43 (м, 2H), 3,52 (c, 1H), 4,66 (т, 1H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,97 (д, 2H), 8,20 (c, 1H), 8,37 (д, 2H) и 9,08 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 470.
Соединение IA-343 5-[4-[3-(диметиламино)-1-метилпропил]сульфонилфенил]-3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 1,20 (д, 3H), 1,76-1,82 (м, 1H), 2,14-2,20 (м, 1H), 2,79 (c, 6H), 3,21 (c, 2H), 3,47-3,55 (м, 1H), 7,50-7,59 (м, 2H), 7,75-7,81 (м, 1H), 8,01 (д, 2H), 8,19 (м, 1H), 8,40 (д, 2H), 9,10 (c, 1H) и 9,58 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 497.
Соединение IA-349 3-[5-(2-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]-5-(4-тетрагидрофуран-3-илсульфонилфенил)пиразин-2-амин
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) d 2,13-2,19 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,74-3,80 (м, 1H), 3,86 (дд, 1H), 4,04 (дд, 1H), 4,22-4,28 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,04 (д, 2H), 8,20 (м, 1H), 8,38 (д, 2H) и 9,09 (c, 1H) м.д.; МС (ES+) 468.
Пример 72A: 3-(3-(4-((диметиламино)метил)-2-фторфенил)изоксазол-5-ил)-5-(3-фтор-4-(изопропилсульфонил)фенил)пиразин-2-амин (Соединение IIA-17)
СХЕМА
Соединение IIA-17 получают, используя Способ IV-F, Стадии 1-4, за которым следует Способ IV-AAT, Стадия 1.
трет-Бутил N-[[4-[5-[3-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]-6-бромпиразин-2-ил]изоксазол-3-ил]-3-фторфенил]метил]-N-метилкарбамат (150 мг, 0,2211 ммоль), 2-(3-фтор-4- изопропилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (72,57 мг, 0,2211 ммоль) и Na2CO3 (46,87 мг, 0,4422 ммоль) суспендируют в смеси MeCN (2,486 мл)/вода (2,486 мл). Смесь дегазируют (×5 циклов N2 - вакуум) и добавляют Pd(PPh3)4 (25,55 мг, 0,02211 ммоль). Смесь дегазируют снова, и реакционную смесь нагревают при 90°C в условиях СВЧ-излучения в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл) и этилацетатом (5 мл), и слои разделяют. Водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом (2×10 мл), и объединенные органические экстракты сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в дихлорметане (3 мл) и добавляют TFA (504,2 мг, 340,7 мкл, 4,422 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой [колонка Waters Sunfire C18, 10 мкМ, 100 Å, градиент 10-95% B (растворитель A: 0,05% TFA в воде; растворитель B: CH3CN) на протяжении 16 минут при 25 мл/мин]. Фракции продукта собирают и лиофилизуют, получая продукт в виде желтого твердого вещества (47,5 мг, выход 45%); МС (ES+) 500,1.
Соединения с P73 по P144, P145, P147-P148 и P150 можно получить, используя методику, подобную методике, описанной в Способе AAT.
Соединения, представленные в Таблице A, синтезируют, используя способы, описанные в настоящем описании, а также способы, известные в данной области. В частности, соединения получают, используя один или несколько из следующих способов: Оксадиазолильные соединения (Соединения Формулы IA) можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-B2 и I-B3; Изоксазолильные соединения (соединения Формулы IIA) можно получить в соответствии со способами, описанными на Схемах I-E1 и I-E2. Триазолильные соединения (Формулы IIIA) можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-F1 и I-F2.
Пример 73A: 3-амино-N-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-6-(4-диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид (Соединение V-1)
СХЕМА
Соединение V-1 получают, используя Способ V-A, Стадии 1-2.
СПОСОБ V-A:
Стадия 1: 3-Амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота
Метил 3-амино-6-бромпиразин-2-карбоксилат (6,01 г, 25,9 ммоль, 1,0 экв.), 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновую кислоту (5,00 г, 25,9 ммоль, 1,0 экв.), Na2CO3 (5,49 г, 51,8 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (2,99 г, 2,59 ммоль, 0,1 экв.) в ацетонитриле (30 мл) и воде (30 мл) нагревают при 90°C в течение 16 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, осадок удаляют фильтрацией. Водный фильтрат подкисляют до pH 4 добавлением 1M HCl и затем экстрагируют дихлорметаном (3×20 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая указанный в подзаголовке продукт в виде желтого твердого вещества (2,42 г, выход 65%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) δ 2,95 (3H, ушир.с), 3,00 (3H, уш, с), 7,49-7,51 (2H, м), 7,58 (2H, ушир.с), 8,15 92H, д), 8,95 (1H, с), 13,25 (1H, уш, с) м.д.; МС (ES+) 287,13.
Стадия 2: 3-амино-N-(4-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоксамид
Амино-6-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиразин-2-карбоновую кислоту (112,5 мг, 0,3930 ммоль, 1,0 экв.) в ДМФА (1,1 мл) обрабатывают 1H-бензимидазол-2-амином (62,8 мг, 0,4716 ммоль, 1,2 экв.) и триэтиламином (39,8 мг, 54,8 мкл, 0,3930 ммоль, 1,0 экв.) с последующим добавлением TBTU (176,7 мг, 0,5502 ммоль, 1,4 экв.). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды на протяжении ночи, затем добавляют по каплям к перемешиваемой воде (15 мл). Содержимое перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, и полученный осадок выделяют фильтрацией и промывают водой. Остаток перекристаллизовывают из горячего ацетонитрила, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (63,1 мг, выход 40%).
1H-ЯМР (400,0 МГц, ДМСО) δ 2,97 (3H, ушир.с), 3,02 (3H, ушир.с), 7,15-7,18 (2H, м), 7,51-7,55 (4H, м), 7,83 (2H, ушир.с), 8,34 (2H, д), 9,04 (1H, с), 11,50 (1H, ушир.с), 12,35 (1H, ушир.с) м.д.; МС (ES+) 402,08.
Соединения с V-1 по V-30 могут быть получены, используя способ, аналогичный способу, используемому для получения соединения V-1.
Соединения, приведенные в Таблице В, синтезируют, используя способы, описанные в настоящем описании, а также способы, известные в данной области. В частности, соединения получают, используя один или несколько из следующих способов: бензотиазолильные соединения можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-H1 и I-H2; бензоксазолильные соединения могут быть получены согласно способам, описанным на Схемах I-G1. Бензимидазолильные соединения можно получить согласно способам, описанным на Схемах I-11 и I-12. Гетероароматические амиды могут быть получены согласно способам, описанным на Схемах I-A1 и I-A2.
Пример 75A: Анализ ингибирования клеточной ATR
Соединения могут быть скринированы на их способность ингибировать внутриклеточную ATR, используя анализ методом иммунофлуоресцентной микроскопии для обнаружения фосфорилирования гистона H2AX субстрата ATR в обработанных гидроксимочевиной клетках. Клетки HT29 помещают при 14000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты с черными лунками, предназначенные для исследования изображения (BD 353219) в McCoy's 5A среде (Sigma M8403), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (JRH Biosciences 12003), раствором пенициллин/стрептомицин, разведенным 1:100 (Sigma P7539), и 2 мМ L-глутамином (Sigma G7513), и предоставляют им возможность адгезировать на протяжении ночи при 37°C в 5% CO2. Затем к клеточной среде добавляют соединения с конечной концентрацией 25 мкМ при 3-кратных серийных разведениях, и клетки инкубируют при 37°C в 5% CO2. Через 15 мин, к конечной концентрации 2 мМ добавляют гидроксимочевину (Sigma H8627).
После 45-минутной обработки гидроксимочевиной, клетки промывают в PBS, фиксируют в течение 10 мин в 4% формальдегиде, разведенном в PBS (Polysciences Inc 18814), промывают в 0,2% Твин-20 в PBS (буфер для промывки), и подвергают обработке для повышения проницаемости в течение 10 мин в 0,5% Тритоне X-100 в PBS, все операции проводят при комнатной температуре. Затем клетки промывают один раз в буфере для промывки и блокируют в течение 30 мин при комнатной температуре в 10% козьей сыворотке (Sigma G9023), разведенной в буфере для промывки (буфер для блокирования). Для детектирования уровней фосфорилирования H2AX, клетки затем инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре в первичном антителе (мышиное моноклональное актитело против фосфорилированного Ser139 гистона H2AX; Upstate 05-636), разведенного в буфере для блокирования 1:250. Затем клетки промывают пять раз прежде, чем их инкубировать в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте в смеси вторичного антитела (Alexa Fluor 488-конъюгированное козье против мышиного антитело; Invitrogen A11029) и Hoechst красителя (Invitrogen H3570); разведенных 1:500 и 1:5000, соответственно, в буфере для промывки. Затем клетки промывают пять раз в буфере для промывки и, в конечном счете, в каждую лунку добавляют 100 мкл PBS до визуализации.
Клетки визуализируют на интенсивность флуоресцирующего агента Alexa Fluor 488 и красителя Hoechst, используя устройство формирования изображения BD Pathway 855 Bioimager и программное обеспечение Attovision (BD Biosciences, Version 1.6/855) с целью количественного определения фосфорилированного Ser139 H2AX и окрашивания ДНК, соответственно. Затем для каждой лунки вычисляют процентное содержание фосфорилированных H2AX-положительных ядер в монтаже из 9 изображений при 20× увеличении, используя программное обеспечение BD Image Data Explorer (BD Biosciences Version 2.2.15). Фосфорилированные H2AX-положительные ядра определяют как представляющие интерес Hoechst-положительные области, содержащие интенсивность флуоресцирующего агента Alexa Fluor 488 в 1,75 раз превышающую среднюю интенсивность флуоресцирующего агента Alexa Fluor 488 в клетках, не обработанных гидроксимочевиной. В конечном счете, строят график зависимости процентного содержания H2AX-положительных ядер от концентрации каждого соединения и определяют IC50 для ингибирования внутриклеточной ATR, используя программное обеспечение Prism (GraphPad Prism version 3.0cx, Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть также тестированы с помощью других методов, известных в данной области (см., Sarkaria et al, "Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the Radiosensitizing Agent, Caffeine: Cancer Research 59: 4375-5382 (1999); Hickson et al, "Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of the Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM" Cancer Research 64: 9152-9159 (2004); Kim et al, "Substrate Specificities and Identification of Putative Substrates of ATM Kinase Family Members" The Journal of Biological Chemistry, 274(53): 37538-37543 (1999); и Chiang et al, "Determination of the catalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-reIated kinase family" Methods Mol. Biol. 281:125-41 (2004)).
Пример 76A: Анализ ингибирования ATR
Соединения скринируют на их способность ингибировать ATR киназу, используя анализ с включением радиоактивного фосфата. Испытания осуществляют в смеси 50 мМ Tris/HCl (pH 7,5), 10 мМ MgCl2 и 1 мМ DTT. Конечные концентрации субстрата составляют 10 мкМ [γ-33P]АТФ (3 мКи 33P АТФ/ммоль АТФ, Perkin Elmer) и 800 мкМ пептида-мишени (ASELPASQPQPFSAKKK).
Испытания проводят в присутствии 5 нМ непроцессированной ATR. Получают исходный буферный раствор для анализа, содержащий все из перечисленных выше реагентов, за исключением АТФ и представляющего интерес испытуемого соединения. 13,5 мкл исходного раствора помещают в 96-луночный планшет с последующим добавлением 2 мкл ДМСО стока (исходный раствор для разведения), содержащего серийные разведения испытуемого соединения (типично, исходя из конечной концентрации 15 мкМ при 3-кратных серийных разведениях) в двух экземплярах (конечная концентрация ДМСО 7%). Планшет предварительно инкубируют в течение 10 минут при 25°C, и реакцию инициируют добавлением 15 мкл [γ-33P]АТФ (конечная концентрация 10 мкМ).
Реакцию оставливают через 24 часа, добавляя 30 мкл 0,1М фосфорной кислоты, содержащей 2 мМ АТФ. 96-луночный планшет с многосетчатым фильтром из фосфоцеллюлозы (Millipore, Cat no. MAPFTN0B50) предварительно обрабатывают 100 мкл 0,2M фосфорной кислоты до добавления 45 мкл смеси, останавливающей анализ. Планшет промывают 5×200 мкл 0,2M фосфорной кислоты. После сушки, 100 мкл жидкого сцинтилляционного коктейля Optiphase 'SuperMix' (Perkin Elmer) добавляют в каждую лунку перед проведением подсчета импульсов (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac).
После удаления средних фоновых значений для всех базовых точек, вычисляют данные Ki(app), исходя из анализа методом нелинейной регрессии данных начальной скорости, используя пакет программного обеспечения Prism (GraphPad Prism version 3.0cx, Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA).
Ниже представлена таблица, демонстрирующая значения Ki ингибирования ATR для соединений, раскрытых в данном описании. Соединения со значением Ki≤10 nM отмечены символом "+++". Соединения со значением Ki>10 нМ, но ≤100 нМ отмечены символом "++". Соединения со значением Ki>100 нМ, но ≤5 мкМ отмечены символом "+".
Пример 77A: Анализ повышения чувствительности к воздействию цисплатина
Соединения скринируют на их способность повышать чувствительность подверженных колоректальному раку клеток HCT116, к действию Цисплатина, используя (MTS) анализ на 96-часовую жизнеспособность клеток. Клетки HCT116, которые имеют дефект в ATM передаче сигнала к цисплатину (см., Kim et al.; Oncogene 21:3864 (2002); см. также, Takemura et al.; JBC 281:30814 (2006)), помещают при 470 клеток/лунку в 96-луночных планшетах с лунками из полистирола (Costar 3596) в 150 мкл McCoy's 5A среде (Sigma M8403), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (JRH Biosciences 12003), раствором Пенициллин/Стрептомицина, разбавленным 1:100 (Sigma P7539), и 2 мМ L-глутамина (Sigma G7513), и клеткам предоставляют возможность адгезировать на протяжении ночи при 37°C в 5% CO2. Затем соединения и Цисплатин, и то и другое, добавляют одновременно к клеточной среде при 2-кратных серийных разведениях, начиная с верхней до конечной концентрации 10 мкМ, получая полную матрицу концентраций в конечном клеточном объеме 200 мкл, и затем клетки инкубируют при 37°C в 5% CO2. Через 96h, в каждую лунку добавляют 40 мкл MTS реагента (Promega G358a) и клетки инкубируют в течение 1 ч при 37°C в 5% CO2. Наконец, измеряют поглощение при 490 нм, используя планшет-ридер SpectraMax Plus 384 (Molecular Devices), и приводят концентрацию соединения, необходимую для снижения IC50 Цисплатина, получаемую при использовании его в одиночку, на, по крайней мере, в 3 раза (до 1 знака после запятой).
Соединения с IC50 или значением Ki≤100 нМ отмечены символом "+++". Соединения с IC50 или значением Ki>100 нМ, но ≤1 мкМ отмечены символом "++". Соединения с IC50 или значением Ki>1 мкМ, но ≤ 20 мкМ отмечены симводом "+".
Несмотря на описанный авторами целый ряд вариантов осуществления изобретения, очевидно, что приведенные авторами основные примеры могут быть подвергнуты изменению с целью получения других вариантов, которые используют соединения, методы и способы данного изобретения. Поэтому, следует иметь в виду, что объем данного изобретения должен определяться нижеследующей формулой изобретения, а не конкретными вариантами, которые были представлены в настоящем описании только в качестве иллюстративного примера.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВОЕ ФОСФОРАМИДАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НУКЛЕОЗИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2621709C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2005 |
|
RU2409582C2 |
| АЗААДАМАНТАНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2450002C2 |
| СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, КОТОРЫЕ МОЖНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ ATR | 2012 |
|
RU2677292C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2001 |
|
RU2340611C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И ХИНАЗОЛИНА СО СРОДСТВОМ К 5HT-РЕЦЕПТОРАМ | 2004 |
|
RU2402533C2 |
| ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ, ПРИМЕНИМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДРУГИХ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2007 |
|
RU2482112C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa | 2005 |
|
RU2375356C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ | 2007 |
|
RU2465275C2 |
| ПИРРОЛОПИРИДИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2006 |
|
RU2435769C2 |
Настоящее изобретение относится к соединениям пиразина
,
используемым в качестве ингибиторов протеинкиназы ATR, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, и применению соединений по данному изобретению для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам и в качестве радиосенсибилизирующего вещества и химиосенсибилизирующего средства. 12 н. и 103 з.п. ф-лы, 98 сх., 18 табл., 77 пр.
1. Соединение формулы IA:
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
Y представляет собой С1-С10алифатическую цепь, в которой вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на О, NR0 или С(O);
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарильный цикл, выбранный из
, 
, 
или 
;
J3 представляет собой Н;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота или серы;
R5 представляет собой Н; (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 необязательно замещен 1-2 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -С(О)- или -SO2-;
R0 представляет собой Н или С1-6алкил;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6алкил или -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С8алифатическую группу или -(X)r-Z; где вплоть до двух метиленовых звеньев указанной С1-С8алифатической группы могут быть необязательно заменены на О, Р(O) или С(О); где указанная С1-С8алифатическая группа необязательно замещена атомом галогена;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый r и m равен независимо 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-6алкил;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4;
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звена необязательно заменены на -NR′-, -О-, -S-, C(=NR′) или С(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена, ОН;
Q4 представляет собой (3-7)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота; при этом каждый Q4 является необязательно замещенным одним JQ4;
JQ4 представляет собой С1-4алкил;
R представляет собой Н или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота; или C1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(O), S, S(O) или S(O)2; где указанная C1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN;
q равно 0, 1 или 2;
p равно 0 или 1;
каждый R′ или R″ независимо представляет собой Н или С1-4алкил.
2. Соединение по п. 1, где
Y представляет собой С1-С6алифатическую цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на С(О) или -NR0-;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звеньев указанной С1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -O-, -S- или С(O); где X1 необязательно и независимо замещен 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена и ОН.
3. Соединение по п. 1, где Кольцо А представляет собой 
.
4. Соединение по п. 1, где Кольцо А представляет собой 
.
5. Соединение по п. 3 или 4, где
Y представляет собой NH;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом каждый R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, необязательно содержащую дополнительный атом азота; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую или С1-6 алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев заменены на С(О), О или NR′; и
J2 представляет собой галоген, С1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN.
6. Соединение по п. 5, где L представляет собой -С(O)-, m равно 0, и R1 и R2, взятые вместе с атомом, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, содержащий 1 атом азота.
7. Соединение по п. 6, где указанный гетероциклил представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил.
8. Соединение по п. 5, где m равно 0, q равно 0 и -L-NR1R2 представляет собой С(О)пирролидинил, С(О)пиперидинил, С(О)пиперазинил, С(О)азепанил, С(О)1,4-диазепанил, C(O)NH-пиперидинил, С(О)NHCH2CH2-пирролидинил, С(О)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(СН3)CH2CH2N(СН3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил необязательно замещен С1-4алкилом или N(С1-4алкил)2.
9. Соединение по п. 8, где J2 представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(О), S, S(O) или S(O)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами фтора или CN.
10. Соединение по п. 1, имеющее формулу IIA:
где
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
или 
;
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или (8-10)-членную бициклическую ароматическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота или серы;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; каждый R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R0 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой С1-С6алкил или -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где указанный гетероцикл является необязательно замещенным однократно JZ1;
JZ1 представляет собой С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-С4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, NO2, CN, O(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на С(О), О или NR′;
J2 представляет собой галоген; CN; фенил; оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(O), S, S(O) или S(O)2; при этом указанная С1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора или CN;
каждый R′ и R″ независимо представляет собой Н или С1-С4алкил;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1.
11. Соединение по п. 10, где Q представляет собой фенил или пиридил.
12. Соединение по п. 10, выбранное из нижеследующего:
13. Соединение по п. 10, выбранное из нижеследующего:
14. Соединение по п. 1, имеющее формулу IA′:
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой С1-С4алкильную цепь, в которой одно метиленовое звено алкильной цепи необязательно заменено на -NR0-;
G представляет собой О или S;
Q представляет собой (5-6)-членную моноциклическую ароматическую структуру, содержащую 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота или серы;
R5 представляет собой (3-7)-членную моноциклическую полностью насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; при этом R5 является необязательно замещенным 1-2 группами J5;
L представляет собой С1-4алкильную цепь, в которой вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на О, NR6, S, -С(О)- или -SO2-;
R0 представляет собой Н или С1-6алкил;
R1 представляет собой Н или С1-6алкил;
R2 представляет собой Н, С1-С6алкил, -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членную гетероциклическую структуру, необязательно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из азота или кислорода; где указанная гетероциклическая структура необязательно замещена однократно JZ1;
JZ1 представляет собой C1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или C1-6алкил;
R6 представляет собой Н или С1-С6алкил;
J5 представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4,
X1 представляет собой C1-10алифатическую группу, в которой 1-3 метиленовых звена указанной C1-10алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -O-, -S- или С(О); где X1 является необязательно и независимо замещенным 1-4 группами, выбранными из NH2, галогена, ОН;
Q4 представляет собой (3-7)-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, или (8-10)-членную насыщенную или ненасыщенную бициклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы; при этом каждый Q4 необязательно замещен одной группой JQ4;
JQ4 представляет собой С1-4алкил;
R представляет собой Н или С1-4алкил;
J2 представляет собой галоген; CN; (5-6)-членную ароматическую или неароматическую моноциклическую структуру, содержащую 0-2 гетероатома, выбранные из кислорода или азота; или С1-10алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR″, С(О), S, S(О) или S(O)2; где указанная C1-10алифатическая группа является необязательно замещенной 1-3 атомами галогена или CN;
q равно 0, 1 или 2,
p равно 0 или 1; и
каждый R′ или R″ независимо представляет собой Н или С1-4алкил.
15. Соединение по п. 14, где J5 представляет собой галоген, CN, фенил, оксазолил или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О, NR′, С(О) или S.
16. Соединение по п. 14, где p равно 0.
17. Соединение по п. 16, где Q представляет собой фенил, индолил, пиридил, нафтил или бензотиенил, или хинолинил.
18. Соединение по п. 17, где Q представляет собой фенил или пиридил.
19. Соединение по п. 18, где J2 представляет собой -ОСН3, -OCH2CH2N(СН3)2, -NHCH2CH2N(СН3)2 или пиперазинил.
20. Соединение по п. 18, где Q замещен в орто-положении, пара-положении или как в орто-, так и пара-положении.
21. Соединение по п. 18, где Q замещен в пара-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой метиленовая группа, связанная с Кольцом Q, заменена на -SO2-.
22. Соединение по п. 21, где указанный (3-6)-членный гетероциклил представляет собой тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.
23. Соединение по п. 18, где Q замещен в пара-положении -SO2(C1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкилом)2, С(О)N(С1-4алкилом)2, С(О)(1,4-диазепанилом), СО(азепанилом), С(О)(пиперазинилом) или С(О)(пиперидинилом).
24. Соединение по п. 18, где Q представляет собой фенил.
25. Соединение по п. 24, где Q является необязательно замещенным в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, NHC(O)CH3, О(С1-4алкил), СН2ОН, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, CH2CN, CN, CH2C(O)NH2, OCF3, CF3, CHF2, -CH=CHF, NHC(O)CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, SCH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, SO2CH(CH3)2, -C≡CH2, оксазолил или фенил.
26. Соединение по п. 25, где Q замещен в орто-положении посредством J2, где J2 представляет собой СН2ОН, CHF2, S(O)CH3 или S(О)СН2СН3.
27. Соединение по п. 18 или 24, где Q является необязательно замещенным в орто-положении посредством J2, где J2 представляет собой С1-4алкил, -С≡С-(С1-4алкил), СН=СН2, CH=CHF, О(С1-4алкил), NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)ОН, -(С1-4алкил)О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)NH2, -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -(С1-4алкил)CN, СО(С1-4алкил), CON(С1-4алкил)2, С(O)O(С1-4алкил), S(С1-4алкил), -S-(С1-4алкил)NH2, S(О)(С1-4алкил)NH2, S(О)2(С1-4алкил)ОН, NHS(О)2(С1-4алкил), галоген или CN.
28. Соединение по п. 18 или 24, где J2 представляет собой СН2СН2ОН, SCH(CH3)2, -С≡ССН3, галоген, CN, CON(CH3)2, CH2CN, S(O)CH2CH2NH2, SCH2CH2NH2, C(O)OCH3, CH2N(CH3)2, S(O)CH2CH2NHBOC, N(CH3)2, NHSO2CH3, CH=CHF, CH2OCH3, CH=CH2, SCH2CH3 или -CH=CH.
29. Соединение по п. 18 или 24, где Q необязательно замещен в пара-положении посредством J2, где J2 представляет собой -SO2(С1-4алкил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2, -С(О)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)N(С1--4алкил)2 или -NHC(О)(С1-4алкил).
30. Соединение по п. 18 или 24, где Q необязательно замещен в мета-положении посредством J2, где J2 представляет собой C1-4алкил, С1-4алкокси, галоген, галогенС1-4алкил, галогенС1-4алкоксил, CN, SO2(С1-4алкил), NHSO2(С1-4алкил), С(О)(С1-4алкил), C(O)NH2, NHC(O)(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-ОН, -(С1-4алкил)-О(С1-4алкил), -(С1-4алкил)-NH2, - (С1-4алкил)-N(С1-4алкил)2 или -(С1-4алкил)NH(С1-4алкил).
31. Соединение по п. 17, где Q представляет собой нафтил или бензотиенил.
32. Соединение по п. 18, где Q представляет собой пиридил.
33. Соединение по п. 18 или 32, где Q является замещенным в орто-положении одним J2, где J2 представляет собой CN.
34. Соединение по п. 18 или 32, где Q замещен одним или двумя J2, где J2 представляет собой С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на О или NR″.
35. Соединение по п. 34, где J2 представляет собой -ОСН3, -OCH2CH2N(СН3)2, -NHCH2CH2N(СН3)2 или пиперазинил.
36. Соединение по п. 14, где p равно 1.
37. Соединение по п. 36, где Q представляет собой фенил, пиридил или нафтил.
38. Соединение по п. 37, где Q представляет собой фенил.
39. Соединение по п. 37, где указанный пиридил представляет собой 3-пиридил или 4-пиридил.
40. Соединение по п. 14, где Q включает в себя Q1 и необязательно Q2, как показано в формуле IA-i, где Q1 представляет собой шестичленный цикл, который замещен в пара-положении -LNR1R2, как показано ниже:
41. Соединение по пп. 14 и 40, где J5 представляет собой галоген, NO2, CN, О(галогенС1-4алифатическую группу), галогенС1-4алифатическую группу или С1-6алифатическую группу, в которой вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на С(О), О или NR′.
42. Соединение по п. 36, где L представляет собой -С(О)- или -SO2-
43. Соединение по п. 36, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота или кислорода.
44. Соединение по п. 43, где указанный гетероцикл выбран из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, 1,4-диазепанила или 1,4-оксазепанила.
45. Соединение по п. 44, где указанный гетероцикл необязательно замещен С1-6алифатической группой, галогенС1-6алифатической группой -С(О)О(C1-6алифатической группой), С(O)Н, C(O)(C1-6алифатической группой), P(О)(ОС1-4алкилом)2, NH(С1-6алифатической группой) или N(С1-6алифатической группой)2.
46. Соединение по п. 40, где R1 представляет собой С1-С6алкил.
47. Соединение по п. 40 или 46, где R2 представляет собой С1-С6алкил.
48. Соединение по п. 40 или 46, где R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z.
49. Соединение по п. 10 или 14, где m равно 0 и R5 представляет собой тиенил, тиазолил, фуранил, пирролидинил, азетидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиридинонил, пиридил, тетрагидропиридинил, тетрагидроизохинолинил, 1,4-диазепанил, азабицикло[2.2.1]гептанил или фенил.
50. Соединение по п. 49, где R5 представляет собой фенил, пиперидинил или тиенил.
51. Соединение по п. 50, где Q необязательно замещен в пара-положении -SO2(С1-4алкилом), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкилом)2, С(О)N(С1-4алкилом)2, С(О)(1,4-диазепанилом), С(О)(пиперазинилом) или С(О)(пиперидинилом).
52. Соединение по п. 49, где R5 представляет собой фенил.
53. Соединение по п. 49, где R5 необязательно замещен 1-2 группами J5, где J5 выбран из галогена, CN, NO2, X1-R или -(X1)p-Q4; p равно 0-1; X1 представляет собой С1-10алифатическую группу, где 1-3 метиленовых звена указанной С1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR′-, -О-, -S-, C(=NH)- или С(О);
R представляет собой Н; и Q4 представляет собой (3-6)-членную моноциклическую структуру, содержащую 0-1 гетероатом, выбранный из О или N, где X1 необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена.
54. Соединение по п. 52 или 53, где J5 представляет собой С1-10алифатическую цепь, где 1-2 метиленовых звена X1 заменены на -О- или -NR′-.
55. Соединение по п. 50 или 51, где R5 представляет собой пиперидинил, необязательно замещенный NH2 или -(С1-4алкил)NH2.
56. Соединение по п. 49, где R5 представляет собой тиенил, необязательно замещенный CN, C1-6алкилом, -(С1-4алкил)NH2, -(C1-4алкил)NH(С1-6алкилом), -(С1-4алкил)N(C1-6алкилом)2, О(С1-6алкилом), пирролидинилом, где указанный алкил является необязательно замещенным 1-3 атомами галогена.
57. Соединение по п. 50, где Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный циклоалкил.
58. Соединение по п. 50, где Q4 представляет собой необязательно замещенный (3-6)-членный гетероцикл, выбранный из пирролидинила, азетидинила или тиенила.
59. Соединение по п. 50, где J5 представляет собой галоген, C1-6алкил, NO2, CN, С1-6алкил, -СН=СН2, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН(СН3)2, NH2, CH2NH2, СН2ОН, CH(CH3)NHCH3, C(CH3)2NH2, CH2CH2NH2, СН2СН2ОН, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, CH(CH3)NH2, CH(CH3)NHC(О)О(CH3)3, CH2NHC(СН3)2, CH2NHCH2CHF2, CH2NHCH2CH(CH3)OH, CH2NHCH2C(СН3)2ОН, CH2NHCH2CH(ОН)-циклопропил, CH2NHCH2CH2N(CH3)2, CH2NHCH(СН2СН3)3, CH2NHCH3, CH2NHCH2CH3, CH2NHCH2CH2CH3, CH2NH-циклопропил, CH2NHCH2CH2OH, CH2NHCH2CH2OCH3, CH2NHCH2CH2OCH2CH2OH, азетидинил, пирролидинил, CF3, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(CH3), тиенил, CH2NH-циклопропил, CH2NH(CH2OH)3, OCH2CH2OH, CH2NHC(O)O(CH3)3 или CH2OC(O)CH3.
60. Соединение по п. 10, 14 или 40, где m равно 1.
61. Соединение по п. 60, где R5 представляет собой Н.
62. Соединение по п. 60, где Y представляет собой -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH2, С(О), -NHCH(СН3) - или -N(CH3)CH2-; и R5 представляет собой фенил.
63. Соединение по п. 62, где R5 необязательно замещен галогеном, С1-6алкилом, где вплоть до 1 метиленового звена необязательно заменено на О, NR′ или S.
64. Соединение формулы IA-ii:
или его фармацевтически приемлемая соль; где
Y представляет собой NH;
Кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из
, 
, 
или 
;
R5 представляет собой (5-6)-членную моноциклическую арильную или гетероарильную структуру, содержащую 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом каждый R5 необязательно замещен 1-2 группами J5;
L представляет собой -С(О)- или -SO2-;
R1 представляет собой Н или С1-С6алкил;
R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z;
или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный атом азота; где указанный гетероцикл необязательно замещен однократно группой JZ1;
JZ1 представляет собой -С1-С6алкил или -(X)r-Z;
X представляет собой С1-С4алкил;
каждый r и m независимо равен 0 или 1;
Z представляет собой -NR3R4;
R3 представляет собой Н или С1-С2алкил;
R4 представляет собой Н или С1-С6алкил;
каждый J5 независимо представляет собой NH2, NH(С1-4алифатическую группу), N(С1-4алифатическую группу)2, галоген, С1-4алифатическую группу, ОН, О(С1-4алифатическую группу), NO2, CN, CO2H, CO(C1-4алифатическую группу), О(галогенС1-4алифатическую группу) или галогенС1-4алифатическую группу;
J2 представляет собой галоген, С1-С2алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора или CN;
q равно 0, 1 или 2.
65. Соединение по п. 64, где Кольцо А представляет собой
, 
или 
.
66. Соединение по п. 64 или 65, где m равно 0.
67. Соединение по п. 64 или 65, где q равно 0.
68. Соединение по п. 65, где L представляет собой -С(О)-.
69. Соединение по п. 68, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют (4-8)-членный гетероцикл, необязательно содержащий дополнительный атом азота.
70. Соединение по п. 62, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклил, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, азепанила или 1,4-диазепанила.
71. Соединение по п. 70, где указанный гетероциклил представляет собой 
или 
.
72. Соединение по п. 70, где JZ1 представляет собой (X)r-Z.
73. Соединение по п. 70, где JZ1 представляет собой С1-4алкил или N(С1-4алкил)2.
74. Соединение по п. 63, где R1 представляет собой Н или С1-6алкил; и R2 представляет собой -(С2-С6алкил)-Z.
75. Соединение по п. 74, где R3 и R4, оба, представляют собой C1-С2алкил.
76. Соединение по п. 62 или 63, где m равно 0, q равно 0 и -L-NR1R2 представляет собой С(О)пирролидинил, С(О)пиперидинил, С(О)пиперазинил, С(О)азепанил, С(О)1,4-диазепанил, C(O)NH-пиперидинил, С(О)NHCH2CH2-пирролидинил, С(O)NHCH2CH2-пиперидинил, CON(СН3)CH2CH2N(СН3)2, где указанный пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или 1,4-диазепанил является необязательно замещенным С1-4алкилом или N(С1-4алкилом)2.
77. Соединение по п. 1, имеющее формулу IA-iii:
где
Кольцо А представляет собой 
или 
,
J5o представляет собой Н, F, Cl, C1-4алифатическую группу, O(C1-3алифатическую группу) или ОН;
J5p представляет собой 
;
J5p1 представляет собой Н, С1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p1 является необязательно замещенным 1-2 группами, выбранными из ОН или галогена;
J5p2 представляет собой Н, метил, этил, CH2F, CF3 или СН2ОН;
J2o представляет собой Н, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой Н, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(С1-6алкил), -SO2(С3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(С1-4алкил)N(С1-4алкил)2 или SO2(С1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами, выбранными из галогена, ОН или О(С1-4алкила).
78. Соединение по п. 77, где Кольцо А представляет собой 
.
79. Соединение по п. 77, где Кольцо А представляет собой 
.
80. Соединение, выбранное из нижеследующего:
81. Соединение, выбранное из следующих:
82. Соединение, выбранное из следующих:
83. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей киназу ATR активностью, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
84. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для лечения рака у пациента.
85. Соединение по п. 1 для применения по п. 84, дополнительно включающее введение пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из ДНК-повреждающего средства, где указанное дополнительное терапевтическое средство является подходящим для заболевания, подлежащего лечению; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с указанным соединением в единичной стандартной лекарственной форме или отдельно от указанного соединения как часть составной лекарственной формы.
86. Соединение по п. 85, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из химиотерапии или лучевой терапии.
87. Соединение по п. 85, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарциностатина, платинирующего средства, ингибитора Торо I, ингибитора Торо II, антиметаболита, алкилирующего средства, алкилсульфонатов, антиметаболита или антибиотика.
88. Соединение по п. 86, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Торо I, ингибитора Торо II или антибиотика.
89. Соединение по п. 88, где указанное платинирующее средство выбрано из Цисплатина, Оксалиплатина, Карбоплатина, Недаплатина, Лобаплатина, Тетранитрата Триплатина, Пикоплатина, Сатраплатина, ПроЛиндака и Ароплатина; указанный ингибитор Торо I выбран из Камптотецина, Топотекана, Иринотекан/SN38, Рубитекана и Белотекана; указанный ингибитор Торо II выбран из Этопозида, Даунорубицина, Доксорубицина, Акларубицина, Эпирубицина, Идарубицина, Амрубицина, Пирарубицина, Валрубицина, Зорубицина и Тенипозида; указанный антиметаболит выбран из Аминоптерина, Метотрексата, Пеметрекседа, Ралтитрекседа, Пентостатина, Кладрибина, Клофарабина, Флударабина, Тиогуанина, Меркаптопурина, Фторурацила, Капецитабина, Тегафура, Кармофура, Флоксуридина, Цитарабина, Гемцитабина, Азацитидина и Гидроксимочевины; указанное алкилирующее средство выбрано из Мехлоретамина, Циклофосфамида, Ифосфамида, Трофосфамида, Хлорамбуцила, Мелфалана, Преднимустина, Бендамустина, Урамустина, Экстрамустина, Кармустина, Ломустина, Семустина, Фотемустина, Нимустина, Ранимустина, Стрептозоцина, Бусульфана, Манносульфана, Треосульфана, Карбоквона, ТиоТЕПА, Триазиквона, Триэтиленмеламина, Прокарбазина, Дакарбазина, Темозоломида, Алтретамина, Митобронитола, Актиномицина, Блеомицина, Митомицина и Пикамицина.
90. Соединение по п. 89, где указанное платинирующее средство выбрано из Цисплатина, Оксалиплатина, Карбоплатина, Недаплатина или Сатраплатина; указанный ингибитор Торо I выбран из Камптотецина, Топотекана, Иринотекан/SN38, Рубитекана; указанный ингибитор Торо II выбран из Этопозида; указанный антиметаболит выбран из Метотрексата, Пеметрекседа, Тиогуанина, Флударабина, Кладрибина, Цитарабина, Гемцитабина, 6-Меркаптопурина или 5-Фторурацила; указанное алкилирующее средство выбрано из азотистых ипритов, нитромочевин, триазенов, алкилсульфонатов, Прокарбазина или азиридинов; и указанный антибиотик выбран из Гидроксимочевины, Антрациклинов, Антрацендионов или семейства Стрептомицетовых.
91. Соединение по п. 88, где указанное ДНК-повреждающее средство выбрано из платинирующего средства или ионизирующего излучения.
92. Соединение по п. 84, где указанный рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих типов рака: Оральный: преддверие рта, губа, язык, рот, глотка; Кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; Легочный: бронхогенная карцинома (плоскоклеточный или эпидермоидный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный крупноклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-клеточная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, гортань, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипротоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, ульцерогенная аденома поджелудочной железы, карциноидные опухоли, випома), тонкая кишка или кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка или другие области нижнего кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ободочная кишка, ободочная кишка-прямая кишка, колоректальный; прямая кишка; Мочеполовая система: почка (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома), мочевой пузырь и мочеиспускательный канал (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, карцинома, затрагивающая клетки Лейдига; фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома, желчные пути; Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохрондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли; Нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), мозговые оболочки (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, невринома, ретинобластома, врожденные опухоли, нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); Гинекологический: матка (рак эндометрия), шейка (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичники (карцинома яичника [серозный тип цистаденокарциномы, муцинозный тип цистаденокарциномы, неклассифицированная карцинома], гранулезоклеточные опухоли оболочки фолликула, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (карцинома почки [гипернефрома], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), маточные трубы (карцинома), молочная железа; Кожный: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; Щитовидная железа: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия 2А типа, множественная эндокринная неоплазия 2В типа, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, параганглиома; и Надпочечники: нейробластома.
93. Соединение по п. 92, где указанный рак выбран из рака легкого, рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, рака желудка и рака головного мозга.
94. Соединение по п. 1 используемое для стимулирования некроза раковых клеток.
95. Соединение по п. 1 используемое для предотвращения репарации клетки из-за повреждения ДНК.
96. Соединение по п. 1 используемое для ингибирования ATR в in vitro биологическом образце.
97. Соединение по п. 96, где указанный биологический образец представляет собой клетку.
98. Применение соединения по п. 1 для повышения чувствительности клеток к ДНК-повреждающим средствам.
99. Применение по п. 94, где указанной клеткой является раковая клетка, имеющая дефекты в ATM сигнальном каскаде.
100. Применение по п. 94, где указанная клетка представляет собой раковую клетку, экспрессирующую ДНК-повреждающие онкогены.
101. Применение соединения по п. 1 в качестве радиосенсибилизирующего вещества или химиосенсибилизирующего средства.
102. Применение соединения по п. 1 в качестве единственного средства (монотерапия) для лечения рака.
103. Применение соединения по п. 1 для лечения пациентов, имеющих рак с дефектом в ответе на ДНК-повреждение.
104. Применение по п. 103, где указанный дефект заключается в мутации или потере ATM, р53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53 ВР1, MDC1 или Н2АХ.
105. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-4:
106. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-5:
107. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-6:
108. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-7:
109. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-8:
110. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-9:
111. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-10:
112. Соединение по п. 10, имеющее формулу IIA-11:
113. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей киназу ATR активностью, содержащая эффективное количество соединения по п. 108 и фармацевтически приемлемый носитель.
114. Соединение по п. 108 или его фармацевтически приемлемая соль предназначенная для лечения рака у пациента.
115. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п. 108.
| WO 2006120573 А2, 16.11.2006 | |||
| WO 2007015632 A1, 08.02.2007 | |||
| RU 2004102389 A, 10.07.2005. |
