Описание
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве лекарственных средств для лечения расстройств ЦНС и других расстройств.
Был обнаружен новый класс соединений, обладающих высоким сродством к 5-HT1-рецепторам и/или являющихся ингибиторами обратного захвата 5-HT. Поэтому, в первом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли:
в которой:
R1 представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси или галоген-C1-6-алкил;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
X представляет собой N или CH;
R2 представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси или галоген-C1-6-алкил;
n равно 0, 1 или 2;
W представляет собой -CH2-, -CH(C1-6-алкил)- или -C(C1-6-алкил)(C1-6-алкил)-;
p равно 0, 1, 2 или 3;
Y и Z образуют вместе C3-7-циклоалкиленовую группу, или Y представляет собой -CH2-, -CH(C1-6-алкил)- или -C(C1-6-алкил)(C1-6-алкил) и Z представляет собой -CH2-, -CHOH-, -CHR6- или -CR6R7-(где R6 и R7 независимо представляют собой галоген, циано, C1-6-алкил или C1-6-алкокси);
R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкилсульфонил или группу формулы (II):
в которой
r равно 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой кислород или серу;
B представляет собой одинарную связь или -NR8- (где R8 представляет собой водород, C1-6-алкил или арил, где арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси);
D представляет собой -(CH2)t-, -(CH2)tO- или -O(CH2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
E представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, OCF3, C1-6-алкокси и C1-6-алканоила), арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси), или E представляет собой -NR9R10, где R9 и R10 независимо выбирают из водорода, C1-6-алкила и арила (необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси);
или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или 8-11-членную бициклическую гетероциклическую группу, где каждая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоила, арила и арил-C1-6-алкила (где арил и арил-C1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C1-6-алкилами, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоилами); и
R5 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил или C1-6-алкокси; и
q равно 0, 1, 2, 3 или 4.
Термин «галоген» и его сокращение «галo» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «C1-6-алкил» относится к содержащей от одного до четырех атомов углерода алкильной группе в любой изомерной форме, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил, неопентил, втор-пентил, н-пентил, изопентил, трет-пентил и гексил.
Термины «галоген-C1-6-алкокси» или «галоген-C1-6-алкил» применяются для описания C1-6-алкоксигруппы или C1-6-алкильной группы соответственно, замещенной одним или несколькими галогенами. Примеры включают -CHCl2, -CF3, -OCF3 и так далее.
Термин «C1-6-алкилсульфонил» относится к группе (C1-6-алкил)-SO2-. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.
Термин «C3-7-циклоалкил» относится к содержащей от 3 до 7 атомов углерода циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин «C1-6-алкокси» относится к содержащей от 1 до 6 атомов углерода линейной или разветвленной алкоксигруппе (или «алкилоксигруппе»), такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, неопентокси, втор-пентокси, н-пентокси, изопентокси, трет-пентокси и гексокси.
Термин «C1-6-алканоил» относится к содержащей от 1 до 6 атомов углерода алканоильной группе, такой как метаноил (или «формил»), этаноил (или «ацетил»), пропаноил, изопропаноил, бутаноил, изобутаноил, втор-бутаноил, пентаноил, неопентаноил, втор-пентаноил, изопентаноил, трет-пентаноил и гексаноил.
Термин «арил», по отдельности или как часть другой группы, предназначен, если не оговорено иначе, для обозначения 3-7-членного моноциклического ароматического кольца или 6-10-членного бициклического ароматического кольца, где один или несколько атомов углерода в кольце (кольцах) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода или серы. Примеры моноциклических арильных групп включают: фенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, фуразанил, фурил, тиенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, азепинил и пиранил. Используемый в этом документе термин «бициклическое ароматическое кольцо» включает бициклические кольцевые системы, в которых оба кольца являются ароматическими, а также бициклические кольцевые системы, в которых одно из колец является частично или полностью насыщенным. Примеры бициклических арильных групп включают: нафтил, инденил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, тетрагидробензофуранил, хинолил, хиноксалинил, хиназолинил, изохинолил, индазилил, инданил, тетрагидронафтил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолил, бензосазинил, бензоксазинил и бензоазепинил. Используемый в этом документе термин «арил» распространяется на все указанные группы. Указанные группы могут быть присоединены к оставшейся части молекулы в любом подходящем положении. Например, используемый в этом документе термин «нафтил», по отдельности или как часть другой группы, предназначен, если не оговорено иначе, для обозначения и 1-нафтильной, и 2-нафтильной группы.
Термин «оксо» относится к группе «=O».
Термин «3-7-членная моноциклическая гетероциклическая группа» относится к 3-7-членному насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, серы и кислорода. Термин «8-11-членная бициклическая гетероциклическая группа» относится к необязательно замещенному 8-11-членному бициклическому кольцу, содержащему всего 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, где каждое кольцо может быть насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным. Указанные группы могут быть присоединены к оставшейся части молекулы в любом подходящем положении.
Подразумевается, что если R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную 8-11-членную бициклическую гетероциклическую группу, то гетероциклические группы представляют собой N-связанные гетероциклические группы. Примеры N-связанной 3-7-членной гетероциклической группы включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиазинанил, азепинил и азепанил. Примеры N-связанной 8-11-членной гетероциклической группы включают 6H-тиено[2,3-b]пирролил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, имидазо[5,1-b][1,3]тиазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензимидазолил, декагидрохинолинил, октагидро-2H-1,4-бензоксазинил, октагидро-1H-циклопента[b]пиридинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, бензоксазинил, 2,3-дигидро-1,4-бензоксазинил и бензоазепинил.
Все указанные гетероциклические группы, образованные R3 и R4, могут быть замещены одним или несколькими (например, 1-4) заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбирают из галогена, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоила, арила и арил-C1-6-алкила (где арил и арил-C1-6-алкил необязательно дополнительно замещены галогеном, оксо, C1-6-алкилом, циано, CF3, C1-6-алкокси или C1-6-алканоилом). Необязательный заместитель (заместители) может быть присоединен в любом подходящем положении, включая атом (атомы) азота, если такой имеется в наличии.
Следует понимать, что в формуле (I) R1 может быть присоединен к хинолиновой или хиназолиновой группе в любом удобном положении. Например, он может быть присоединен к X, если X представляет собой CH.
В одном примере осуществления изобретения m равно 1, и R1 присоединен в следующем положении:
В одном примере осуществления изобретения n равно 0. В другом примере осуществления изобретения n равно 1, и R2 представляет собой C1-6-алкил, такой как метил.
В одном примере осуществления изобретения p равно 0.
В одном примере осуществления изобретения Y и Z образуют C3-7-циклоалкилен с получением соединений, таких как:
где G представляет собой C3-7-циклоалкиленовую группу, такую как, например, циклопропилен.
В другом примере осуществления изобретения Y и Z независимо представляют собой -CH2-, -CH(CH3)- или -CH(OH)-.
Каждый R3 и R4 может независимо представлять собой определенную выше группу формулы (II):
В одном примере осуществления изобретения формула (II) может представлять собой:
где A представляет собой кислород или серу, D представляет собой -(CH2)t-, -(CH2)tO- или -O(CH2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и E представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, OCF3, C1-6-алкокси и C1-6-алканоила) или арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси);
или
где A представляет собой кислород или серу, D представляет собой -(CH2)t-, -(CH2)tO- или -O(CH2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4, и E представляет собой C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, OCF3, C1-6-алкокси и C1-6-алканоила) или арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси).
В том случае, когда E представляет собой необязательно замещенный арил, то он может представлять собой, например, 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода в кольце (например, 1-4 атома) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы (такие как, например, фенил или пиридил), где кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси; или E может представлять собой, например, 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в котором один или несколько атомов углерода в кольце (например, 1-4 атома) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы (такие как, например, тетрагидробензофуранил, бензоксазолил, бензизоксазолил или индолинил), где кольцо необязательно заменено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси.
Примеры E включают:
- C1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил;
- C3-7-циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил;
- фенил (необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из CF3, циано, C1-6-алкокси, C1-6-алкила и галогена);
- 3-7-членные моноциклические ароматические кольца, такие как:
где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R представляет собой оксо, галоген, C1-6-алкил, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоил или C1-6-алкокси, где R может быть присоединен к любому доступному атому, включая любые доступные атомы азота; и
- 6-10-членные бициклические ароматические кольца, такие как:
где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R независимо представляет собой оксо, галоген, C1-6-алкил, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоил или C1-6-алкокси, где R может быть присоединен к любому доступному атому, включая любые доступные атомы азота.
В том случае, когда E представляет собой -NR9R10 (где R9 и R10 независимо выбирают из водорода, C1-6-алкила и арила), примеры E включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, неопентиламино, втор-пентиламино, н-пентиламино, изопентиламино, трет-пентиламино, гексиламино; диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-трет-бутиламино, дипентиламино, динеопентиламино, дигексиламино, бутилметиламино, изопропилметиламино, этилизопропиламино, этилметиламино; моноариламино, такая как анилино; и моно-C1-6-алкилмоноариламино, такая как -N(CH3)фенил.
В том случае, когда R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, она может представлять собой, например, 4-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими (например, 1, 2, 3 или 4) заместителями, выбранными из оксо, галогена, C1-6-алкила, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоила, арила и арил-C1-6-алкила (где арил и арил-C1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C1-6-алкилами, циано, CF3, C1-6-алкокси или C1-6-алканоилами). Примеры включают:
где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R независимо представляет собой галоген, оксо, C1-6-алкил, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоил, арил или арил-C1-6-алкил, где арил и арил-C1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими (например, 1-3) заместителями, выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, C1-6-алкокси и C1-6-алканоила. Примеры R включают галоген, такой как фтор или хлор; C1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил и/или изопропил; C1-6-алкокси, такую как метокси или этокси; арил, такой как фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил; и арил-C1-6-алкил, такой как пиридилметил, необязательно замещенный одной или двумя C1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил. R может быть присоединен к любому доступному атому в указанных выше группах, включая любые доступные атомы азота.
В том случае, когда R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную 8-11-членную бициклическую гетероциклическую группу, она может представлять собой, например, 8-10-членную бициклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими (например, 1, 2, 3, 4 или 5) заместителями, выбранными из оксо, галогена, C1-6-алкила, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоила, арила и арил-C1-6-алкила (где арил и арил-C1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C1-6-алкилами, циано, CF3, C1-6-алкокси или C1-6-алканоилами). Примеры включают:
где w равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R независимо представляет собой галоген, оксо, C1-6-алкил, циано, CF3, C1-6-алкокси, C1-6-алканоил, арил или арил-C1-6-алкил, где арил и арил-C1-6-алкил необязательно дополнительно замещены одним или несколькими галогенами, оксо, C1-6-алкилами, циано, CF3, C1-6-алкокси или C1-6-алканоилами. Примеры R включают галоген, такой как фтор или хлор; C1-6-алкил, такой как метил, этил, пропил и/или изопропил; C1-6-алкокси, такую как метокси или этокси; арил, такой как фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя C1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил; и арил-C1-6-алкил, такой как пиридилметил, необязательно замещенный одной или двумя C1-6-алкильными группами, такими как метил, этил, пропил или изопропил. Следует отметить, что R может быть присоединен к любому доступному атому в указанных выше группах, включая любые доступные атомы азота.
В одном примере осуществления изобретения q может равняться 0. В другом примере осуществления изобретения q равно 1, и R5 представляет собой галоген, такой как фтор, присоединенный к фенильной группе в формуле (I) в пара-положении по отношению к группе -NR3R4.
В одном примере осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут иметь общую формулу (Ia):
в которой:
R1 представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкокси или галоген-C1-6-алкил;
m равно 0, 1, 2, 3 или 4;
X представляет собой N или CH;
p равно 1, 2, 3 или 4;
Y представляет собой -CH2-, -CH(C1-6-алкил)- или -C(C1-6-алкил)(C1-6-алкил)-;
Z представляет собой -CH2-, -CHOH-, -CHR6- или -CR6R7-, где R6 и R7 независимо представляют собой галоген, циано, C1-6-алкил или C1-6-алкокси;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкилсульфонил или группу формулы (II):
в которой:
r равно 0, 1, 2, 3 или 4;
A представляет собой кислород или серу;
B представляет собой одинарную связь или -NR8-, где R8 представляет собой водород, C1-6-алкил или арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси;
D представляет собой -(CH2)t-, -(CH2)tO- или -O(CH2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
E представляет собой C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C3-7-циклоалкил (необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, гидрокси, оксо, C1-6-алкилами, циано, CF3, OCF3, C1-6-алкокси или C1-6-алканоилами) или арил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси); или E представляет собой -NR9R10 (где R9 и R10 независимо выбирают из водорода, C1-6-алкила и арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, оксо, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси, C1-6-алканоила и C1-6-алкокси);
или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу (необязательно замещенную 1-4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из галогена, оксо, C1-6-алкила, циано, CF3, C1-6-алкокси и C1-6-алканоила);
R5 независимо представляет собой галоген, циано, C1-6-алкил или C1-6-алкокси; и
q равно 0, 1, 2, 3 или 4.
В другом примере осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут иметь общую формулу (Ib):
в которой значения X, R1, R3 и R4 определены для формулы (I).
Все характерные черты и варианты конструкции формулы (I) распространяются на формулы (Ia) и (Ib), с необходимыми изменениями.
Конкретные соединения по настоящему изобретению включают представленные далее в тексте примеры №№ 1-170 (E1-E170). Например, настоящее изобретение относится к следующим соединениям:
3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;
N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-фенилмочевине;
N-[2-(метилокси)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевине;
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;
2,4-диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамиду;
N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамиду;
2-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамиду;
3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;
3-(3-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;
1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;
1-(4-фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;
3-(4-фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-ону;
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)-2,4-имидазолидиндиону;
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-ону;
1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-ону;
4,4-диметил-1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинону;
и к их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот. Следует учитывать, что для применения в медицине соли соединений формулы (I) должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли очевидны для специалиста в данной области техники и включают соли, представленные в J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, такие как соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, азотной, йодистоводородной, метафосфорной или ортофосфорной кислотой; и образованные с органическими кислотами, например, янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, трифторуксусной, яблочной, молочной, муравьиной, пропионовой, гликолевой, глюконовой, камфорсульфоновой, изотионовой, слизевой, гентизиновой, изоникотиновой, сахарной, глюкуроновой, фуранкарбоновой, глутаминовой, аскорбиновой, антраниловой, салициловой, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памовой), этансульфоновой, пантотеновой, стеариновой, сульфиниловой, альгиновой и галактуроновой кислоты; и образованные с арилсульфоновыми кислотами, например бензолсульфоновой, пара-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислоты; соли присоединения основания, образованные с щелочными металлами, и щелочноземельными металлами, и органическими основаниями, таким как N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин (N-метилглюкамин), лизин и прокаин; и внутренние соли. Некоторые соединения формулы (I) могут образовать соли присоединения кислоты менее чем с одним, с одним или с несколькими эквивалентами кислоты, например, с образованием дигидрохлорида. В объем настоящего изобретения включены все возможные стехиометрические или нестехиометрические формы. Соли, содержащие физиологически неприемлемый анион или катион, включены в объем настоящего изобретения в качестве промежуточных продуктов, пригодных для получения физиологически приемлемых солей и/или для нелечебного применения, например, in vitro.
Соединения формулы (I) могут быть получены в кристаллической и некристаллической форме, и в кристаллической форме могут необязательно образовывать гидрат или сольват. В объем настоящего изобретения включены стехиометрические гидраты и сольваты, а также соединения, содержащие различные количества воды и/или растворителя.
Конкретные соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах (например, в виде геометрических (или «цис-транс») изомеров, диастереомеров и энантиомеров), и настоящее изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включая рацематы. Различные стереоизомерные формы могут быть отделены друг от друга посредством обычных способов, и любой конкретный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметрического синтеза. Настоящее изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси. Под объем настоящего изобретения подпадают все такие изомеры, включая смеси.
Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в этом документе или аналогичными им.
Схема получения соединения формулы (I), в которой m равно 1, R1 представляет собой метил, p равно 0, n равно 0, и q равно 0, является следующей:
Представленная выше схема может быть адаптирована для получения соединений формулы (I), в которой m не равно 1, R1 не является метилом и находится в положении, отличном от представленного выше, и p, n и q не равны 0.
Соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе C3-7-циклоалкиленовую группу, могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в этом документе или аналогичными им.
Типовая схема получения соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе циклопропиленовую группу, и в которой m равно 1, R1 представляет собой метил, p равно 0, n равно 0, и q равно 0, является следующей:
где значения X, R3 и R4 определены для соединения формулы (I).
Так, обработка представленного выше пиперазина 2-арилацетальдегидом приводит к получению енамина, который может быть обработан в условиях реакции, известных специалисту в данной области техники, например в реакции циклопропанирования Симмонса-Смита с применением дийодэтана и диэтилцинка, с получением соединений формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе C3-7-циклоалкиленовую группу. Представленная выше схема может быть адаптирована для получения соединений формулы (I), в которой m не равно 1, R1 не является метилом и находится в положении, отличном от представленного выше, p, n и q не равны 0, а Y и Z образуют C3-7-циклоалкиленовую группу, отличную от циклопропиленовой.
Альтернативно, осуществление взаимодействия ароматического нуклеофила, такого как реактив Гриньяра (M=MgX) или ариллития (M=Li), с циклоалкильным эпоксидом (где n=0, 1, 2) необязательно в присутствии катализатора, например галогенида меди(I), может приводить к образованию спиртового промежуточного продукта, как представлено на схеме выше. Спирт может быть подходящим образом преобразован в кетон с применением подходящего окислителя, например пиридинийхлорхромата. Затем кетон может быть преобразован в соединение формулы (I) с применением способов, представленных в предыдущей схеме.
Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.
Альтернативно, осуществление взаимодействия ароматического нуклеофила, такого как реактив Гриньяра (M=MgX) или ариллития (M=Li), с α,β-ненасыщенным кетоном (где n=1, 2) в присутствии катализатора, например галогенида меди(I), может приводить к образованию циклоалкилкетонового продукта. Затем кетон может быть преобразован в соединение формулы (I) с применением представленных выше способов.
Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.
Альтернативно, обработка замещенного 2-фенилацетилхлорида диазометаном может приводить к получению смеси региоизомеров 1,2- и 1,3-циклобутилкетоновых производных (Synthesis, 1977, (6), 411). Затем кетоновые региоизомеры могут быть преобразованы в соединение формулы (I) с применением представленных выше способов.
Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.
Соединения формулы (I) могут быть также получены в соответствии со схемой, представленной ниже. Осуществление взаимодействия замещенного бензальдегида с реагентом, таким как метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид, в присутствии подходящего основания, например карбоната калия или метоксида натрия, приводит к получению простого енольного эфира. Простой енольный эфир может быть подвергнут гидролизу в кислых условиях, например, с применением водной соляной кислоты, необязательно в подходящем сорастворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением замещенного 2-фенилацетальдегидного производного. Альдегид может быть присоединен с восстановлением к 5-(1-пиперазинил)хинолиновому или хиназолиновому соединению в условиях, хорошо знакомых специалисту в данной области техники, например, с применением триацетоксиборгидрида натрия или цианборгидрида натрия. Продукт может быть преобразован в соединение формулы (I) с применением представленных ранее способов (если ароматические заместители не всегда содержат группу формулы -NR3R4).
Представленная выше схема иллюстрирует случай, когда p равно 0, но может быть адаптирована для случаев, когда p не равно 0.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со следующей схемой. Проведение этерификации производного 3-аминофенилуксусной кислоты в кислых условиях в спиртовом растворителе, например в метанольном растворе триметилсилилхлорида, приводит к получению гидрохлорида ацетатного эфира. Осуществление взаимодействия гидрохлорида ацетатного эфира с реагентом, таким как 2-галогенэтилизоцианат или его синтетический эквивалент, например последовательное добавление фосгена (или его эквивалента, например карбонилдиимидазола, дисукцинимидилкарбоната) и 2-галогенэтиламина (Y=NH2) или 2-галогенэтанола (Y=OH), необязательно в присутствии основания, приводит к получению промежуточного продукта, где X представляет собой определенную выше уходящую группу. Обработка промежуточного продукта сильным основанием, например гидридом натрия, приводит к получению циклизованного продукта. Восстановление сложноэфирной группы подходящим реагентом, например, боргидридом лития, приводит к получению производного 3-фенилэтанола. Преобразование спиртовой группы в уходящую сульфонатную группу, например, путем осуществления взаимодействия сульфонового ангидрида или сульфонилхлорида, например метансульфонилхлорида, необязательно в присутствии подходящего основания, приводит к получению соединения, которое может быть преобразовано в соединение формулы (I) в соответствии с представленными выше методиками.
Таким образом, в дополнительном аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадии:
(a) преобразования соединения формулы (III):
в которой значения R1, m, X, R2, n, W, p, Y, Z, R5 и q определены для формулы (I), или
(b) для соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют циклопропиленовую группу, преобразования соединения формулы (IV):
в которой значения R1, m, X, R2, n, W, p, R3, R4, R5 и q определены для формулы (I), или
(с) взаимодействия соединения формулы (V):
в которой значения R1, m, X, R2, n, W, p, Y, Z, R5 и q определены для формулы (I), и L представляет собой уходящую группу, с соединением формулы (VI):
R 3 R 4 NH (VI)
в которой значения R3 и R4 определены для формулы (I); или
(d) взаимодействия соединения формулы (VII):
в которой значения R1, m, X, R2 и n определены для формулы (I), с соединением формулы (VIII)
в которой значения W, p, Y, Z, R5, q, R3 и R4 определены для формулы (I), и L представляет собой уходящую группу; или
(e) для соединения формулы (I), в которой Z представляет собой -CH(OH), взаимодействия определенного на стадии (d) соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIII):
в которой значения W, p, Y, Z, R5, q, R3 и R4 определены для формулы (I); или
(f) для соединения формулы (I), в которой Y и Z образуют C3-7-циклоалкиленовую группу, взаимодействия определенного выше соединения формулы (VII) с соединением формулы (XIV):
в которой значения R5, R2, R3 и q определены для формулы (I), a равно 0, 1, 2, 3 или 4; или
(g) для соединения формулы (I), в которой группа W или Y, присоединенная к атому азота в пиперазиновой группе в формуле (I), представляет собой CH2 или CH(C1-6-алкил), взаимодействия определенного выше соединения формулы (VII) с соединением формулы (XV):
в которой значения R3, R4, R5, q, Z, Y и W определены для формулы (I), b равно 0, 1 или 2, и Q представляет собой водород или C1-6-алкил;
после чего необязательно для каждой из стадий (a)-(g):
удаления любых защитных групп и/или
преобразования соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или
получения фармацевтически приемлемой соли.
На стадии (a) соединение формулы (III) преобразуют с получением соединения формулы (I) при помощи стандартных известных специалисту восстановительных реакций, например путем осуществления взаимодействия с железом и NH4OH с получением соединения формулы (I), в которой и R3, и R4 представляют собой водород. Затем эти соединения могут быть преобразованы в другие представленные ниже соединения формулы (I). Соединения формулы (III) могут быть получены в соответствии с представленными в этом документе методиками, в соответствии с представленными в литературе способами, или в соответствии с аналогичными им методиками.
Соединение формулы (I), в которой Y и Z образуют вместе циклопропиленовую группу, может быть получено на стадии (b) путем преобразования соединения формулы (IV). Как описано выше, реакция преобразования может представлять собой, например, реакцию Симмонса-Смита. Соединения формулы (IV) могут быть получены в соответствии с представленными в этом документе методиками, в соответствии с представленными в литературе способами, или в соответствии с аналогичными им методиками. Например, соединения формулы (IV) могут быть получены путем осуществления взаимодействия определенного выше соединения формулы (VII) с соединением формулы (XVI):
в которой значения p, W, R3, R4, R5 и q определены для формулы (I).
На стадии (c) осуществляют взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI). Взаимодействие может быть осуществлено в условиях, известных специалисту в данной области техники, например, необязательно в присутствии катализатора на основе меди. Соединения формулы (V) могут быть получены в соответствии с представленными в этом документе методиками, в соответствии с представленными в литературе способами или в соответствии с аналогичными им методиками.
На стадии (d) осуществляют взаимодействие формулы (VII) с соединением формулы (VIII). Подходящие условия проведения реакции на стадии (d) включают применение основания, например триэтиламина или N'N-диизопропилэтиламина, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид или N-метилпирролидинон, с необязательным нагреванием реакционной смеси до температуры 30-200°C, предпочтительно до 50-150°C.
Подходящие уходящие группы для проведения алифатического нуклеофильного замещения (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley and Sons, 1992, pp.351-356) включают без ограничения: галогениды, например хлоро, бромо, йодо; сульфат; эфиры сульфокислот, например тозилат, брозилат, нозилат и мезилат; диалкилфосфаты; ионы оксония; перхлораты, бетилаты (эфиры аммониоалкансульфокислот); активированные эфиры сульфокислот, например фторсульфонат, трифторметансульфонат, нонафлат и трезилат; галогенониевые ионы; дитозиламин и соли 1-пиридиния.
Подходящие уходящие группы для проведения ароматического замещения (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, John Wiley and Sons, 1992, pp.652-653) включают без ограничения: галогениды, например фторо, хлоро, бромо, йодо; триалкиламмоний; диазо; сульфат; эфиры сульфокислот, например тозилат, брозилат, нозилат и мезилат; фенилсульфанил, фенилсульфонил; активированные эфиры сульфокислот, например фторсульфонат, трифторметансульфонат, нонафлат и трезилат; фосфат; диалкилфосфат; нитро; алкокси; арилокси; алкилсульфонил и алкилсуфанил.
Соединения формулы (VIII) могут быть получены, например, путем преобразования соединения формулы (XVII):
в которой значения W, p, Y, Z, R3, R4, R5 и q определены для формулы (I), для введения уходящей группы L путем, например, взаимодействия с MeSO2Cl.
Настоящее изобретение относится к способу получения определенного выше соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию осуществления взаимодействия соединения формулы (XVIII):
в которой значения R1, m, X, Y, p, Z, R5 и q определены выше для формулы (Ia), с соединением (соединениями), содержащим подходящую функциональную группу (группы), которая (которые) способна взаимодействовать с соединением формулы (XVIII) с получением соединения формулы (I). Соединения формулы (XVIII) могут быть получены в соответствии с представленными в этом документе методиками, в соответствии с представленными в литературе способами или в соответствии с аналогичными им методиками.
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в дополнительные соединения формулы (I) с применением стандартных методик. Например, в качестве примера, но не ограничения, возможные реакции преобразования включают ацилирование подходящим ацилирующим агентом, таким как ацетилхлорид, алкилирование с применением подходящего алкилирующего реагента, такого как метилйодид, и сульфонирование с применением сульфонирующего реагента, такого как метансульфоновый ангидрид. Например, для получения соединения формулы (I), в которой R3 и R4 независимо представляют собой C1-6-алкилсульфонил, может быть осуществлено взаимодействие соединения формулы (I), в которой R3 и R4 представляют собой водород, с C1-6-алкилсульфонилхлоридом. Для получения соединения формулы (I), в которой R3 и R4 независимо представляют собой соединение формулы (II), может быть осуществлено взаимодействие соединения формулы (I), в которой R3 и R4 представляют собой водород, с соединением формулы (XIX):
в которой значения r, A, B, D и E определены выше для формулы (II), и Q представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, или представляет собой -OH, когда r равно 0. Для получения соединения формулы (I), в которой В представляет собой -NR8, может применяться подходящий изоцианат или изотиоцианат. С другой стороны, для получения соединения формулы (I), в которой R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, для осуществления взаимодействия с соединением формулы (I), в которой R3 и R4 представляют собой водород, может применяться подходящий хлорформиат или изоцианат.
Специалисту в данной области техники следует учитывать, что в ходе осуществления приведенных выше методик может потребоваться защита конкретных реакционноспособных заместителей. Могут применяться стандартные методики введения и снятия защитных групп, такие как представленные в Greene T.W. Protective groups in organic synthesis, New York, Wiley (1981). Например, первичные амины могут быть защищены в виде фталимидных, бензильных, трет-бутоксикарбонильных, бензилоксикарбонильных или трифенилметильных производных. Группы карбоновых кислот могут быть защищены в виде сложных эфиров. Альдегидные или кетоновые группы могут быть защищены в виде ацеталей, кеталей, тиоацеталей или тиокеталей. Снятие защиты с подобных групп достигают при помощи применения традиционных методик, хорошо известных в данной области техники. Например, защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонил, могут быть удалены с применением кислоты, такой как соляная или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, диэтиловый эфир, изопропанол или их смеси.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть традиционно получены путем осуществления взаимодействия с подходящей кислотой или производным кислоты.
Сродство соединений по настоящему изобретению к 5-HT1A-, 5-HT1B- и 5-HT1D-рецепторам может быть определено при помощи следующего метода анализа. Экспрессирующие 5-HT1A-рецепторы клетки CHO (4×107 клеток/мл) гомогенизировали в Трис-буфере и хранили в аликвотах по 1 мл. Экспрессирующие 5-HT1B-рецепторы клетки CHO (4×107 клеток/мл) гомогенизировали в Трис-буфере и хранили в аликвотах по 1,5 мл. Экспрессирующие 5-HT1D-рецепторы клетки CHO (1×108 клеток/мл) гомогенизировали в Трис-буфере и хранили в аликвотах по 1 мл. Суспензию клеток (0,4 мл) инкубировали в течение 45 минут при 37°C в Трис Mg HCl буфере (pH=7,7) с тестируемым лекарством и с [3H]-5-HT (4 нМ) для 5-HT1B/1D-рецепторов или с [3H]WAY100635 (1 нМ) для 5-HT1A-рецепторов. Каждое тестируемое лекарство тестировали в 10 концентрациях (конечная концентрация от 0,01 мМ до 0,3 нМ) с измерением неспецифического связывания с применением 0,01 мМ 5-HT. Общий объем анализируемого образца составляет 0,5 мл. Инкубацию останавливали путем проведения быстрой фильтрации с использованием Packard Filtermate и измеряли радиоактивность на сцинтилляционном счетчике Topcount. Значения pKi рассчитывали, исходя из значения IC50, полученного при помощи программы обработки кривых по итерационной версии метода наименьших квадратов.
Альтернативно, функциональная активность может быть измерена при помощи следующего протокола оценки связывания GTPγS. Используемыми в исследовании клетками являлись клетки яичника китайского хомячка (CHO) и эмбриональные клетки почек человека (HEK293). Клетки трансфицировали ДНК, кодирующей рецепторы человека.
Линия клеток
HEK293_5-HT1A
CHO_5-HT1B
CHO_5-HT1D
Соединения сначала растворяли в 100% диметилсульфоксиде в концентрации 10 мМ. Последовательное разведение лекарств в 100% диметилсульфоксиде выполняли при помощи Biomek FX. Максимальная конечная концентрация соединения в анализируемом образце составляла 3 мкМ. В твердый белый 384-луночный аналитический планшет (Costar) добавляли соединение в 1,0% от общего объема анализируемого образца (TAV). Затем в 50% TAV добавляли предварительно обработанные мембраны (в течение 90 минут при комнатной температуре; 5 мкг/лунку), аффинные гранулы Wheatgerm Agglutinin Polystyrene Scintillation Proximity Assay (RPNQ0260 Amersham International; 0,25 мг/лунку) в 20 мМ HEPES-буфере (pH=7,4), 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2 и 10 мкМ GDP. Затем в 20% TAV добавляли буфер для агониста или EC80 конечной концентрации анализа (FAC) агониста для 5 НТ агониста в буфере для анализа. Анализ инициировали добавлением GTPγS (0,38 нМ FAC) в 29% TAV. После всех добавлений планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 2-3 часов. Подсчет в планшетах проводили на Viewlux (фильтр 613/55) в течение 5 минут. Подсчет в планшетах проводили в промежутке 2-6 часов после конечного добавления.
Соединения, указанные в приведенных ниже примерах, были протестированы, и было показано, что значение pKi соединений применительно к 5-HT1A-рецепторам превышает 6,0, а многие из соединений обладают значительно более высоким сродством (значения pKi в диапазоне 8,0-10,0). Некоторые соединения по настоящему изобретению также обладают сопоставимым сродством к 5-HT1B и 5-HT1D-рецепторам.
Внутренняя активность соединений по настоящему изобретению может быть определена в соответствии со следующим методом анализа. Клеточные мембраны HEK293, стабильно экспрессирующие 5-HT1A-рецепторы человека, и клеточные мембраны CHO, стабильно экспрессирующие 5-HT1B-рецепторы человека, гомогенизировали в содержащем ЭДТА HEPES-буфере и хранили в аликвотах по 1 мл, и выполняли исследования связывания [35S]GTPγS по существу как описано Lazareno et al, (Life Sci., 1993, 52, 449) с несколькими незначительными изменениями. Мембраны от 106 клеток предварительно инкубировали при 30°C в течение 30 минут в 20 мМ HEPES-буфере (pH=7,4) в присутствии MgCl2 (3 мМ), NaCl (100 мМ), GDP (10 мкМ) и аскорбата (0,2 мМ), с добавлением или без добавления тестируемых соединений. Реакцию инициировали добавлением 50 мкл [35S]GTPγS (концентрация в анализируемом образце 100 пМ), а затем дополнительно инкубировали в течение 30 минут при 30°C. Неспецифическое связывание определяли при помощи предварительно добавленного к мембранам немеченного радиоактивным изотопом GTPγS (20 мкМ). Реакцию останавливали путем проведения быстрой фильтрации через фильтры Whatman GF/B, а затем промывали 5×1 мл ледяного HEPES-буфера (20 мМ), содержащего MgCl2 (3 мМ). Радиоактивность измеряли по методу жидкостно-сцинтилляционной спектрометрии. Эту методику здесь и далее в этом документе называют функциональным анализом связывания [35S]GTPγS.
При помощи функционального анализа связывания [35S]GTPγS было показано, что некоторые соединения формулы (I) являются антагонистами 5-HT1-рецепторов, тогда как другие являются обратными агонистами, агонистами или частичными агонистами.
Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать обратный захват серотонина может быть измерена при помощи метода анализа захвата 5-HT посредством измерения захвата [3H]-5-HT клетками LLCPK, экспрессирующими транспортеры серотонина человека или крысы. Вкратце, клетки выращивали и помещали в 96-луночные планшеты (10000 клеток на лунку). Через 24 ч клетки дважды промывали HBSSH (сбалансированным солевым раствором Хенкса с 20 мМ HEPES). В каждую лунку добавляли 50 мкл тестируемого соединения или растворителя и инкубировали в течение 10 минут. Затем добавляли [3H]5-HT (конечная концентрация 25 нМ) и дополнительно инкубировали тестируемую смесь в течение 7 минут. Реакцию прекращали путем аспирации тестируемой смеси, клетки 6 раз промывали HBSSH, добавляли к клеткам 50 мкл коктейля для сцинтилляционного счета (Microscint-20, Packard) и герметично закрывали верхнюю часть и дно планшета. Считывание с планшетов проводили через 30 минут на Packard TopCount.
Альтернативно, способность соединений связываться с сайтом повторного захвата серотонина может быть оценена путем проведения анализа связывания [3H]циталопрама на рекомбинантных эпителиальных клетках почек свиньи, стабильно транcфицированных SERT (hSERT/LLCPK) человека. Клетки выращивали на чашках Петри площадью 500 см2. При 80% смыкании монослоя клетки переносили в фосфатный буферный раствор (PBS), содержащий 5 мМ ЭДТА, и центрифугировали при 900·g в течение 8 минут при 4°C. Осадок после центрифугирования гомогенизировали в 30-50 объемах буфера для анализа (50 мМ Трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 10 мкМ паргилина, 0,1% аскорбата (pH=7,7)) и центрифугировали при 48000·g в течение 20 минут при 4°C. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в том же объеме, инкубировали при 37°C в течение 20 минут, центрифугировали в описанных выше условиях и окончательно корректировали содержание белка до 0,2 мг/мл добавлением холодного буфера для анализа. Для анализа связывания [3H]циталопрама смесь, состоящую из 100 мкл тестируемого соединения, буфера для анализа (для определения общего связывания) или пароксетина в конечной концентрации 10 мкМ (для определения неспецифического связывания), 100 мкл [3H]циталопрама в конечной концентрации 0,25 нМ и 200 мкл мембран, разбавляли буфером для анализа до концентрации белка 2 мкг/лунку. Для инициирования реакции последними добавляли мембраны и инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакцию останавливали путем быстрой фильтрации через 96-луночный фильтрующий планшет GF/B, предварительно смоченный 0,5% полиэтиленимином (PEI) в харвестере клеток Packard, трижды промывали 96-луночный фильтрующий планшет холодным 0,9% раствором NaCl (1 мл/лунку) и подсчитывали радиоактивность на Packard TopCount.
При помощи проведенного анализа захвата было обнаружено, что некоторые из представленных в примерах соединений способны связываться с сайтом захвата с pIC50>6,0.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли пригодны для применения при лечении некоторых расстройств ЦНС, таких как депрессия (которая включает биполярную депрессию; униполярную депрессию; однократные или периодические серьезные депрессивные случаи с признаками психоза, признаками кататонии, признаками меланхолии, атипическими признаками или послеродовым приступом, или без них; сезонную депрессию и дистимию; депрессивные расстройства вследствие общего состояния здоровья, включая, без ограничения, инфаркт миокарда, сахарный диабет, выкидыш или аборт); тревожные расстройства (которые включают общее тревожное состояние и тревогу, вызванную социальной обстановкой), шизофрения, паническое расстройство, агорафобия, социофобия, состояние навязчивого невроза, посттравматический стресс, боль (в особенности невропатическую боль), нарушения памяти (включая слабоумие, амнестические расстройства и возрастные нарушения памяти), нарушения поведения во время еды (включая нервную анорексию и нейрогенную булимию), сексуальная дисфункция, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма, диссомнию, бессонницу, приступы апноэ во сне и нарколепсию), синдром отмены при злоупотреблении наркотиками (такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины, алкоголь, кофеин, фенциклидин и родственные фенциклидину соединения, опиаты, такие как каннабис, героин, морфин, седативные снотворные, амфетаминовые или родственные амфетаминовым лекарства, такие как декстроамфетамин, метиламфетамин или их комбинация), расстройства моторной функции, такие как болезнь Паркинсона, слабоумие при болезни Паркинсона, паркинсонизм, вызванный приемом нейролептиков, и поздние дискинезии, а также других психических расстройств и некоторых расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженной кишки. Соединения также могут быть пригодны для лечения опухолей, таких как опухоли предстательной железы.
Следует понимать, что используемый в этом документе термин «лечение» включает как профилактику, так и смягчение устоявшихся симптомов.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтического средства, в особенности для лечения расстройства ЦНС, такого как депрессия (которая включает биполярную депрессию; униполярную депрессию; однократные или периодические серьезные депрессивные случаи, с признаками психоза, признаками кататонии, признаками меланхолии, атипическими признаками или послеродовым приступом, или без них; сезонную депрессию и дистимию; депрессивные расстройства вследствие общего состояния здоровья, включая без ограничения инфаркт миокарда, сахарный диабет, выкидыш или аборт); тревожные расстройства (которые включают общее тревожное состояние и тревогу, вызванную социальной обстановкой), шизофрения, паническое расстройство, агорафобия, социофобия, состояние навязчивого невроза, посттравматический стресс, боль (в особенности, невропатическая боль), нарушения памяти (включая слабоумие, амнестические расстройства и возрастные нарушения памяти), нарушения поведения во время еды (включая нервную анорексию и нейрогенную булимию), сексуальная дисфункция, расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма, диссомнию, бессонницу, приступы апноэ во сне и нарколепсию), синдром отмены при злоупотреблении наркотиками (такими как кокаин, этанол, никотин, бензодиазепины, алкоголь, кофеин, фенциклидин и родственные фенциклидину соединения, опиаты, такие как каннабис, героин, морфин, седативные снотворные, амфетамин или родственные амфетамину лекарства, такие как декстроамфетамин, метиламфетамин или их комбинация), расстройства моторной функции, такие как болезнь Паркинсона, слабоумие при болезни Паркинсона, паркинсонизм, вызванный приемом нейролептиков, и поздние дискинезии, а также других психических расстройств и некоторых расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженной кишки, и опухолей, таких как опухоли предстательной железы.
В особенности настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапевтического средства при лечении депрессии и/или тревоги.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в сочетании с другими активными веществами, такими как антагонисты 5HT3, агонисты серотонина, антагонисты NK-1, избирательные ингибиторы повторного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы повторного захвата норадреналина (SNRI), трициклические антидепрессанты и/или допаминэргические антидепрессанты.
Подходящие антагонисты 5HT3, которые могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают, например, ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид.
Подходящие агонисты серотонина, которые могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают суматриптан, рауволсцин, йохимбин, метоклопрамид.
Подходящие SSRI, которые могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают флуоксетин, циталопрам, фемоксетин, флувоксамин, пароксетин, индалпин, сертралин, зимелдин.
Подходящие SNRI, которые могут применяться в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, включают венлафаксин и ребоксетин.
Подходящие трициклические антидепрессанты, которые могут применяться в сочетании с соединением по настоящему изобретению, включают имипрамин, амитриптилин, кломипрамин и нортриптилин.
Подходящие допаминэргические антидепрессанты, которые могут применяться в сочетании с соединением по настоящему изобретению, включают бупропион и аминептин.
Следует учитывать, что соединения из комбинации или композиции могут вводиться одновременно (в одном и том же или в различных фармацевтических составах), по отдельности или последовательно.
Настоящее изобретение относится к способу лечения указанных выше расстройств у млекопитающих, включая людей, который включает введение больному терапевтически безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения указанных выше расстройств.
Для применения в терапии соединения формулы (I) обычно включают в состав фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции, который включает смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.
Фармацевтическая композиция, которая может быть приготовлена путем смешивания при подходящей температуре окружающей среды и подходящем атмосферном давлении, обычно приспосабливается для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может находиться в форме таблеток, капсул, жидких препаратов для перорального приема, порошков, гранул, пастилок, ресуспендируемых порошков, инъецируемых или вводимых путем инфузий растворов или суспензий, или суппозиториев. Обычно предпочтительными являются перорально вводимые композиции.
Таблетки или капсулы для перорального введения могут находиться в виде однократной дозированной формы и могут содержать традиционные наполнители, такие как связующее вещество (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлозу); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазки для таблетирования (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалгликолят); и приемлемые смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие в соответствии с хорошо известными в обычной фармацевтической практике способами.
Жидкие препараты для перорального приема могут находиться, например, в форме водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут находиться в форме сухого продукта, предназначенного для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или акация), неводные растворители (которые могут включать пригодные в пищу масла, например миндальное масло, сложные эфиры природных масел, этиловый спирт или разделенные на фракции растительные масла), консерванты (например, метил-пара-гидроксибензоаты или пропил-пара-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота) и, при необходимости и по обстоятельствам, традиционные ароматизаторы и красители, буферные соли и подсластители. Препараты для перорального введения могут быть составлены таким подходящим образом, чтобы обеспечивать регулированное высвобождение активного соединения.
Жидкие дозированные формы для парентерального введения приготавливают с использованием соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного растворителя. Инъецируемые составы могут быть представлены в виде однократной дозированной формы, например в ампулах, или в виде формы для многократного дозированного введения с использованием соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного растворителя, необязательно с добавлением консерванта. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для восстановления подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением. В зависимости от растворителя и применяемой концентрации в растворителе соединение может быть растворено или суспендировано. При приготовлении растворов соединение может быть растворено для инъекции и стерилизовано на фильтре перед наполнением подходящего флакона или ампулы и герметизацией. С целью выгоды, в растворителе могут быть растворены адъюванты, такие как анестетики местного действия, консерванты и забуферивающие агенты. Для увеличения стабильности после заполнения флакона композиция может быть заморожена, а вода может быть удалена в вакууме. Суспензии для парентерального введения приготавливают по существу тем же путем, за исключением того, что вместо растворения соединение суспендируют в растворителе, а стерилизация не сопровождается фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано путем обработки окисью этилена перед суспендированием в стерильном растворителе. С целью выгоды, для облегчения равномерного распределения соединения в состав композиции включают поверхностно-активное соединение или смачивающий агент.
Лосьоны могут содержать в своем составе водную или масляную основу и, как правило, могут также содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Капли могут содержать в своем составе водную или неводную основу, а также один или несколько диспергирующих агентов, стабилизирующих агентов, солюбилизаторов или суспендирующих агентов. Они также могут содержать консервант.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть включены в состав композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционную для суппозиториев основу, такую как какао-масло или другие глицериды.
Соединения по настоящему изобретению могут быть также включены в состав препаратов пролонгированного действия. Такие препараты пролонгированного действия могут вводиться путем вживления (например, подкожного или внутримышечного) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения по настоящему изобретению могут быть включены в состав, содержащий подходящие полимерные или гидрофобные материалы (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменные смолы, или в виде умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимой соли.
Для интраназального введения состав, содержащий соединения по настоящему изобретению, может иметь форму растворов для введения при помощи подходящего устройства для дозированного или однократного введения или, альтернативно, в виде порошкообразной смеси с подходящим носителем для введения при помощи подходящего подающего устройства. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть включены в состав для перорального, трансбуккального, парентерального, местного (включая офтальмическое и назальное), ректального введения или введения с пролонгированным действием, или находиться в форме, пригодной для введения путем ингаляции или инсуффляции (или через нос, или через рот).
Соединения по настоящему изобретению могут быть включены в состав для местного применения в виде мазей, кремов, гелей, лосьонов, пессариев, аэрозолей или капель (например, глазных, ушных капель или капель в нос). В состав мазей или кремов, например, могут входить водная или масляная основа с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Мази для введения в глаза могут производиться в стерильном виде с применением стерилизованных компонентов.
В зависимости от способа введения композиция может содержать от 0,1 мас.% до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, активного вещества. Доза соединения, применяемая для лечения упомянутых выше расстройств, варьирует обычным образом в зависимости тяжести расстройства, веса больного и других аналогичных факторов. Тем не менее, в качестве общего руководства подходящие однократные дозы могут составлять от 0,05 до 1000 мг, удобнее от 1,0 до 200 мг, и каждая однократная доза может вводиться более чем один раз в сутки, например дважды или трижды в сутки. Подобное лечение может длиться до нескольких недель или месяцев.
Все публикации, включая без ограничения патенты и патентные заявки, упомянутые в настоящем описании, включены в него посредством ссылки, как если бы было конкретно и особо указано, что каждая отдельная публикация во всей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки.
Следующие способы получения и примеры иллюстрируют соединения по настоящему изобретению и их получение.
Описание 1
2-Метил-5-хинолинилтрифторметансульфонат (D1)
Раствор 2-метилхинолин-5-ола (2,5 г; 1 экв.) в дихлорметане (25 мл) и пиридине (6,4 мл; 5 экв.) охлаждали до 0°C и в течение 10 минут по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (4,2 мл; 1,6 экв.). Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 1 ч, затем вливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом/циклогексаном (4/6), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 92% (4,2 г).
МС; (ES) m/z: 292,3 [MH+]. C11H8F3NO3S требует 291.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,05 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,64 (т, 1Н), 7,48 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 2,48 (c, 3H).
Описание 2
1,1-Диметилэтил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D2)
К раствору 2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфоната (D1) в толуоле (20 мл) в инертной атмосфере добавляли трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилат (1,6 г; 1,2 экв.), карбонат цезия (1,7 г; 1,5 экв.), ацетат палладия (0,33 г; 0,14 экв.) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,97 мг; 0,15 экв.). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 8 часов. Реакцию тушили при комнатной температуре добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя этилацетатом/циклогексаном (3/7), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 62% (1,4 г).
МС; (ES) m/z: 328,4 [MH]+. C19H25N3О2 требует 327.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 3,69 (ушир.с, 4H), 3,03 (ушир.с, 4H), 2,74 (c, 3H), 1,51 (c, 9H).
Описание 3
2-Метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3)
1,1-Диметилэтил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат (D2) (1,1 г) в 25% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и обессоливали при помощи картриджа 20g SCX с получением указанного в заголовке соединения с выходом 96% (0,74 г).
МС; (ES) m/z: 228,4 [MH]+. C14H17N3 требует 227.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,34 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,06 (м, 1H), 2,93 (ушир.м, 8H), 2,62 (c, 3H).
Описание 4
2-(3-Нитрофенил)этилметансульфонат (D4)
К перемешиваемому раствору 2-(3-нитрофенил)этанола (0,5 г; 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) и триэтиламине (0,5 мл; 1,2 экв.) при 0°C в инертной атмосфере по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл). Раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×3 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 84% (0,62 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,15 (м, 2H), 7,53 (м, 2H), 4,45 (т, 2H), 3,15 (т, 2H), 2,92 (c, 3H).
Описание 5
2-Метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолин (D5)
К раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) (0,2 г; 1 экв.) и 2-(3-нитрофенил)этилметансульфоната (D4) (0,22; 1 экв.) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,8 мл; 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 10 часов. Темный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (3 мл) и солевым раствором (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 64% (0,21 г).
МС; (ES) m/z: 228,4 [MH]+. C22H24N4О2 требует 376.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 8,11 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 3,10 (мт, 4H), 2,95 (ушир.м, 2H), 2,75 (ушир.м, 6H), 2,70 (c, 3H).
Описание 6
3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6)
К суспензии железного порошка (0,07 г; 3,2 экв.) и хлорида аммония (0,1 г; 5,3 экв.) в воде (3 мл) по каплям добавляли раствор 2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолина (D5) (0,14 г; 1 экв.) в метаноле (3 мл). Участвующие в реакции вещества нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, добавляя в ходе реакции тремя порциями дополнительные количества железного порошка (всего 0,07 г; 3,2 экв.) и хлорида аммония (всего 0,1 г; 5,03 экв.). Реакционную смесь фильтровали при помощи фильтра Millipore. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 мл), экстрагировали этилацетатом (3×5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 84% (0,11 г).
МС; (ES) m/z: 347,4 [MH]+. C22H26N4 требует 346.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,08 (м, 2H), 6,65 (мд, 1H), 6,55 (м, 2H), 3,65 (ушир.с, 2H), 3,15 (т, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,75 (c, 3H), 2,70 (м, 4H).
Описание 7
N-Метил-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D7)
Дигидрохлорид пропил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E47) (0,065 ммоль) наносили на картридж для твердофазной экстракции (SCX) и элюировали раствором аммиака в MeOH с получением соответствующего свободного основания (0,0618 ммоль). Затем это основание растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и обрабатывали LiAlH4 (3 экв.). Полученную реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 3 ч. Затем реакционную смесь вливали в водный раствор NH4Cl при 0°C. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические фазы промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента CH2Cl2/MeOH (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 43%.
МС: (ES/+) m/z: 361 [MH+]. C23H28N4 требует 360.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (1H, д), 7,70 (1H, д), 7,65 (1H, т), 7,15-7,00 (2H, м), 6,55 (1H, д), 6,50-6,40 (2H, м), 3,15 (4H, м), 2,85-2,65 (8H, м), 2,80 (3H, c), 2,70 (3H, c).
Описание 8
1-(3-Аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанол (D8)
К перемешанному раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) (1 экв.) в тетрагидрофуране при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли карбонат натрия (1,5 экв.) и 2-бром-1-(3-нитрофенил)этанон (1,5 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч. Затем раствор разбавляли MeOH, добавляли NaBH4 (2 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (SCX), используя в качестве элюента градиент от MeOH до MeOH/CH2Cl2 (1/1), а затем 2M раствор NH3 в MeOH, с получением промежуточного продукта, который восстанавливали по методике, сходной с представленной в описании D6, с получением указанного в заголовке соединения с выходом 55%.
МС: (ES/+) m/z: 363 [MH+]. C22H26N4О требует 362.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (1H, д), 7,70 (1H, д), 7,55 (1H, т), 7,25 (1H, д), 7,10 (1H, т), 7,05 (1H, д), 6,80-6,70 (2H, м), 6,60 (1H, дд), 4,70 (1H, дд), 3,65 (2H, ушир.с), 3,15 (4H, ушир.с), 3,00 (2H, ушир.м), 2,80-2,50 (7H, м).
Общая методика получения амидов, мочевин и карбаматов, используя арилбромиды в качестве исходного соединения:
Способ A
К перемешиваемому раствору арилбромида (1 экв.) в диоксане при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли K2CO3 (1,5 экв.), амид, мочевину или карбамат (2 экв.), CuI (0,1 экв.) и N,N'-диметил-1,2-этандиамин (0,11 экв.) и нагревали реакционную смесь при 90-100°C в течение 1-5 ч. Затем смесь добавляли к насыщенному водному раствору NH4Cl и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента циклогексан/этилацетат (8/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 18 до 99%).
Описание 9
1-(3-Ацетилфенил)-2-пирролидинон (D9)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 98% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 1-(3-бромфенил)этанон и 2-пирролидинон.
МС: (ES) m/z: 204 [MH+]. C12H13NО2 требует 203.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,15 (ушир.с, 1H), 8,0 (дд, 1H), 7,7 (дд, 1H), 7,45 (т, 1H), 3,95 (т, 2H), 2,65(м, 2H), 2,60 (c, 3H), 2,2 (м, 2H).
Описание 10
1-(3-Ацетилфенил)-2-азетидинон (D10)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 97% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 1-(3-бромфенил)этанон и 2-азетидинон.
МС: (ES) m/z: 190 [MH+]. C11H11NО2 требует 189.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,6 (д, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,45 (дд, 1H), 7,2 (т, 1H), 3,5 (т, 2H), 3,0 (т, 2H), 2,45 (c, 3H).
Описание 11
3-(3-Ацетилфенил)-1,3-оксазолидин-2-он (D11)
Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 1-(3-бромфенил)этанон и 1,3-оксазолидин-2-он.
МС: (ES) m/z: 206 [MH+]. C11H11NО3 требует 205.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,95 (м, 2H), 7,7 (дд, 1H), 7,45 (т, 1H), 4,5 (т, 2H), 4,2 (т, 2H), 2,6 (c, 3H).
Описание 12
1-(3-Ацетилфенил)-2-имидазолидинон (D12)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 18% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 1-(3-бромфенил)этанон и 2-имидазолидинон.
МС: (ES) m/z: 205 [MH+]. C11H12N2О2 требует 204.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,8 (м, 2H), 7,54 (дд, 1H), 7,25 (т, 1H), 5,0 (ушир.с, 1H), 3,8 (т, 2H), 3,4 (т, 2H), 2,45 (c, 3H).
Описание 13
2-(3-Бромфенил)этилметансульфонат (D13)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 77% с применением методики, сходной с представленной в описании D4, используя в качестве исходного соединения 2-(3-бромфенил)этанол.
МС: (ES/+) m/z: 278 и 280 [MH+]. C9H11BrO3S требует 277 и 279.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,40 (2H, м), 7,5 (2H, м), 4,40 (2H, т), 3,00 (2H, т), 2,85 (3H, c).
Описание 14
5-{4-[2-(3-Бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 56% с применением методики, сходной с представленной в описании D5, используя в качестве исходных соединений 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3) и 2-(3-бромфенил)этилметансульфонат (D13).
МС: (ES/+) m/z: 412 и 410 [MH+]. C22H14BrN3 требует 409 и 411.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,29 (1H, д), 7,54 (2H, м), 7,35 (1H, ушир.м), 7,34 (1H, д), 7,23 (2H, м), 7,06 (1H, дд), 2,98 (4H, ушир.с), 2,76 (2H, ушир.т), 2,68 (5H, ушир.с), 2,59 (2H, ушир.м), 2,58 (3H, c).
Описание 15
2-(3-Нитрофенил)этил-4-нитробензолсульфонат (D15)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 68% с применением методики, сходной с представленной в описании D4, используя в качестве исходных соединений 2-(3-нитрофенил)этанол и 4-нитробензолсульфонилхлорид.
МС: (ES) m/z: 351 [MH+]. C14H12N2О7S требует 352.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,3 (м, 2H), 8,05 (д, 1H), 8,0-7,9 (м, 3H), 7,5 (м, 2H), 4,4 (т, 2H), 3,1 (т, 2H).
Описание 16
7-Хлор-2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D16)
Указанное в заголовке соединение получали из 7-хлор-5-гидрокси-2-метилхинолина (WO/0234754) с применением методик, сходных с представленными в описаниях D1, D2 и D3.
МС: (ES) m/z: 262,1 [MH]+. C14H16ClN3 требует 261.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,36 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,40 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 3,32 (м, 4H), 2,93 (м, 4H), 2,62 (c, 3H).
Описание 17
7-Хлор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолин (D17)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 92% с применением методики, сходной с представленной в описании D5, используя в качестве исходных соединений 7-хлор-2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D16) и 2-(3-нитрофенил)этил-4-нитробензолсульфонат (D15).
МС: (ES) m/z: 411 [MH+]. C22H23ClN4О2 требует 410.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,3 (д, 1H), 8,2 (ушир.д, 1H), 8,05 (ушир.д, 1H), 7,7 (c, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,4 (т, 1H), 7,2 (д, 1H), 6,95 (c, 1H), 3,1 (ушир.м, 4H), 2,95 (т, 2H), 2,8-2,6 (ушир.м, 6H), 2,6 (c, 3H).
Описание 18
3-{2-[4-(7-Хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D18)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 92% с применением методики, сходной с представленной в описании D6, используя в качестве исходного соединения 7-хлор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолин (D17).
МС: (ES) m/z: 381 [MH+]. C22H25ClN4 требует 380.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,25 (д, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,95 (c, 1H), 6,6 (д, 1H), 6,5 (м, 2H), 3,6 (ушир.с, 2H), 2,8-2,5 (м, 12H), 2,65 (c, 3H).
Описание 19
[3-(1H-Пиразол-1-ил)фенил]уксусная кислота (D19)
К перемешанному раствору 3-бромфенилуксусной кислоты (1 экв.) в диоксане при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли пиразол (1,2 экв.), Cs2CO3 (2,5 экв.), CuI (0,5 экв.), транс-1,2-циклогександиамин (0,6 экв.) и додекан (1 экв.). Смесь облучали в микроволновом реакторе (PersonalChemistry Emrys™ Optimiser, 300 Вт, 160°C, 20 мин), затем добавляли к 1н. водному раствору NaOH и экстрагировали Et2O. Водную фазу подкисляли до pH=3 добавлением 2н. HCl, затем экстрагировали этилацетатом, промывали эту фазу солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от циклогексана/этилацетата (8/2) до циклогексана/этилацетата (1/1), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 65%.
МС: (ES) m/z: 203 [MH+]. C11H10N2О2 требует 202.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,9 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,3-7,1 (м, 2H), 6,55 (м, 1H), 3,7 (c, 2H).
Примеры
Общая методика получения амидов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6):
Способ B
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре в инертной атмосфере по каплям добавляли триэтиламин или диизопропилэтиламин (1,7 экв.), а затем хлорангидрид (1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором NH4Cl, насыщенным водным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента градиент от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 30 до 80%).
Общая методика получения амидов и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6):
Способ C
К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты (1,5 экв.) в дихлорметане/диметилформамиде (1/1) при комнатной температуре последовательно добавляли EDC·HCl (1,5 экв.) и HOBt (1,5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) (1 экв.), растворенный в дихлорметане/диметилформамиде (1/1). Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали при пониженном давлении и удаляли оставшийся растворитель при помощи картриджей SCX. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 20 до 96%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в дихлорметане и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
Пример 1
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E1)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 52% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и ацетилхлорид.
МС: (ES) m/z: 389 [MH]+. C24H28N4О требует 388.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 9,84 (c, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (c, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,10 (дд, 1H), 6,92 (д, 1H), 3,03 (ушир.м, 4H), 2,73 (ушир.м, 6H), 2,62 (c + ушир.м, 5H), 2,02 (c, 3H).
Пример 2
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)пропанамид (E2)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 73% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и пропаноилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 403 [MH+]. C25H30N4О требует 402.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,50 (ушир.с, 1H), 7,25 (м, 3H), 7,12 (ушир, 1H), 7,07 (д, 1H), 6,98 (ушир.д, 1H), 3,20 (ушир.м, 4H), 3,00-2,75 (ушир.м, 8H), 2,73 (c, 3H), 2,37 (кв, 2H), 1,23 (т, 3H).
Пример 3
2-Метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)пропанамид (E3)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 81% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-метилпропаноилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 417 [MH+]. C26H32N4О требует 416.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,25 (м, 3H), 7,13 (ушир.с, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,98 (ушир.д, 1H), 3,20 (ушир.м, 4H), 3,00-2,75 (ушир.м, 8H), 2,73 (c, 3H), 2,48 (м, 1H), 1,25 (д, 6H).
Пример 4
3-Метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бутанамид (E4)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 64% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3-метилбутаноилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 431 [MH+]. C27H34N4О требует 430.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,10 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 3,20 (ушир.с, 4H), 3,00-2,80 (ушир.м, 8H), 2,70 (c, 3H), 2,20 (м, 3H), 1,00 (д, 6H).
Пример 5
2,2-Диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)пропанамид (E5)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 66% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2,2-диметилпропаноилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 431 [MH+]. C27H34N4О требует 430.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 2H), 7,30-7,20 (м, 4H), 7,10 (д, 1H), 7,00 (м, 1H), 3,20 (ушир.с, 4H), 2,85 (ушир.с, 8H), 2,70 (c, 3H), 1,30 (c, 9H).
Пример 6
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамид (E6)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и бензоилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 451 [MH+]. C29H30N4О требует 450.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,87 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,65 (ушир.с, 1H), 7,6-7,4 (м, 5H), 7,30 (т, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 3,18 (ушир.с, 4H), 3,00-2,75 (ушир.м, 8H), 2,72 (c, 3H).
Пример 7
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-фенилацетамид (E7)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 64% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и фенилацетилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 465 [MH+]. C30H32N4О требует 464.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,45-7,15 (м, 9H), 7,10-6,95 (м, 3H), 3,70 (c, 2H), 3,10 (ушир.с, 4H), 2,90-2,70 (ушир.с, 8H), 2,70 (c, 3H).
Пример 8
3,3-Диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бутанамид (E8)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 62% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3,3-диметилбутаноилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 445 [MH+]. C28H36N4О требует 444.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60-7,45 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,15-7,05 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 3,10 (т, 4H), 2,90-2,60 (м, 8H), 2,65 (c, 3H), 2,20 (c, 2H), 1,05 (c, 9H).
Пример 9
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)циклогексанкарбоксамид (E9)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 30% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и циклогексанкарбонилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 457 [MH+]. C29H36N4О требует 456.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,15-7,05 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 3,15 (ушир.с, 4H), 2,95-2,75 (м, 8H), 2,70 (c, 3H), 2,20-1,40 (м, 7H), 1,40-1,10 (м, 4H).
Пример 10
5-Метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-3-изоксазолкарбоксамид (E10)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 40% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 5-метил-3-изоксазолкарбонилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 456 [MH+]. C27H29N5О2 требует 455.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,50 (c, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (м, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,20-7,10 (т, 2H), 6,50 (c, 1H), 3,15 (т, 4H), 2,95-2,70 (м, 8H), 2,70 (c, 3H), 2,50 (c, 3H).
Пример 11
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-(2-тиенил)ацетамид (E11)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 42% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-тиенилацетилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 471 [MH+]. C28H30N4ОS требует 470.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,40 (c, 1H), 7,30 (дд, 1H), 7,25-7,15 (м, 3H), 7,10-6,90 (м, 5H), 3,90 (c, 2H), 3,15 (ушир.с, 4H), 3,00-2,70 (м, 8H), 2,70 (c, 3H).
Пример 12
2-Метилокси-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E12)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 62% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и (метилокси)ацетилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 419 [MH+]. C25H30N4О2 требует 418.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 8,20 (c, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,50 (c, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,10-6,90 (дд, 2H), 4,00 (c, 2H), 3,50 (c, 3H), 3,10 (т, 4H), 2,90-2,70 (м, 8H), 2,70 (c, 3H).
Пример 13
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-(фенилокси)ацетамид (E13)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 41% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и (фенилокси)ацетилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 481 [MH+]. C30H32N4О2 требует 480.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,33 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,54 (ушир.с, 1H), 7,46 (ушир.д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,30 (дд, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,09 (дд, 1H), 6,99 (м, 3H), 6,96 (т, 1H), 4,67 (c, 2H), 3,02 (ушир.м, 4H), 2,80-2,60 (м, 8H), 2,62 (c, 3H).
Пример 14
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)циклопропанкарбоксамид (E14)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 70% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и циклопропанкарбонилхлорид.
МС: (ES/+) m/z: 415 [MH+]. C26H30N4О требует 414.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 7,30 (ушир.с, 1H), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (ушир.д, 1H), 3,10 (т, 4H), 2,90-2,70 (м, 8H), 2,70 (c, 3H), 1,20 (т, 1H), 1,10 (м, 2H), 0,85 (м, 2H).
Пример 15
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-оксо-4-имидазолидинкарбоксамид (E15)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 51% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-оксо-4-имидазолидинкарбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 459 [MH+]. C26H30N6О2 требует 458.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (c, 1H), 8,38(д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 5,20 (д, 1H), 4,75 (c, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,00 (т, 1H), 3,65 (дд, 1H), 3,10 (ушир.с, 4H), 2,95-2,70 (м, 8H), 2,70 (ушир.с, 3H).
Пример 16
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-пиразинкарбоксамид (E16)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 89% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-пиразинкарбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 453 [MH+]. C27H28N6О требует 452.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,65 (c, 1H), 9,50 (м, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,60 (т, 1H) 8,38 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,08 (м, 2H), 3,15 (ушир.с, 4H), 2,95-2,70 (м, 8H), 2,70 (ушир.с, 3H).
Пример 17
5-(Метилокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазол-2-карбоксамид (E17)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 30% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 5-(метилокси)-1,3-оксазол-2-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 472 [MH+]. C27H29N5О2 требует 471.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,58 (c, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,58 (т, 1H) 7,60 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,26 (д, 1H), 7,08 (дд, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,28 (c, 1H), 4,03 (c, 3H), 3,15 (т, 4H), 2,95-2,70 (м, 8H), 2,74 (ушир.с, 3H).
Пример 18
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамид (E18)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 75% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 459 [MH+]. C25H26N6ОS требует 458.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,30 (c, 1H), 9,25 (c, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,68 (д, 1H) 7,58 (т, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,10 (м, 2H), 3,15 (ушир.с, 4H) 2,95-2,70 (м, 8H), 2,70 (c, 3H).
Пример 19
2,4-Диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (E19)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 68% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 486 [MH+]. C28H31N5ОS требует 485.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,38 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,58 (т, 1H) 7,55 (д, 1H), 7,35-7,20 (дд, 1H), 7,30 (ушир.с, 1H), 7,10 (м, 2H), 3,15 (т, 4H), 2,95-2,70 (м, 8H), 2,72 (c, 6H), 2,70 (c, 3H).
Пример 20
1,5-Диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (E20)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 35% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 469 [MH+]. C28H32N6О требует 468.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,60 (c, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,58 (т, 1H) 7,45 (д, 1H), 7,35-7,20 (дд, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,00 (д,1H), 6,60 (c, 1H), 3,80 (c, 3H), 3,15 (т, 4H), 2,95-2,70 (м, 8H), 2,72 (c, 3H), 2,30 (c, 3H).
Пример 21
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-2-карбоксамид (E21)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 20% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 509 [MH+]. C31H32N4О3 требует 508.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 11,80 (c, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,38 (д, 1H), 7,72 (д, 1H) 7,70 (д, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 3,15 (т, 4H), 3,00-2,65 (м, 12H), 2,70 (c, 3H), 2,25 (м, 2H).
Пример 22
Дигидрохлорид 2-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E22)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 96% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-фторбензойную кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 469 [MH+]. C29H29FN4О требует 468.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,00 (ушир.с, 1H), 10,46 (c, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 8,00-7,72 (м, 4H), 7,65 (т, 1H), 7,58 (кв, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,37-7,32 (м, 3H), 7,08 (д, 1H), 3,74 (д, 2H), 3,7-3,3 (м, 9H), 3,15 (м, 2H), 2,88 (c, 3H).
Пример 23
Дигидрохлорид 4-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E23)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 82% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 4-фторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,45 мин; проба >98,2% а/а; m/z: 469 [MH+]. C29H29FN4О требует 468.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,29 (ушир.с, 1H), 10,36 (c, 1H), 8,96 (ушир.с, 1H), 8,08 (м, 2H), 7,99 (ушир.с, 1H), 7,86 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,47 (ушир.д, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,09 (д, 1H), 3,70-3,30 (м, 10H), 3,18 (дд, 2H), 2,93 (ушир.с, 3H).
Пример 24
Дигидрохлорид 2,4-дифтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E24)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 78% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2,4-дифторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,51 мин; проба >99% а/а; m/z: 487 [MH+]. C29H28F2N4О требует 486.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,16 (ушир.с, 1H), 10,49 (c, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 7,70 (ушир.с, 2H), 7,81 (ушир.с, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,25 (тд, 1H), 7,10 (д, 1H), 3,70-3,30 (м, 10H), 2,92 (c, 3H).
Пример 25
Дигидрохлорид 3-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E25)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 91% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3-фторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,45 мин; проба >99% а/а; m/z: 469 [MH+]. C29H29FN4О требует 468.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,18 (ушир.с, 1H), 10,41 (c, 1H), 8,94 (ушир.с, 1H), 7,97 (ушир.с, 2H), 7,87 (ушир.с, 2H), 7,80 (м, 2H), 7,62 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 3,80-3,30 (м, 10Н), 3,18 (м, 2H), 2,92 (ушир.с, 3H).
Пример 26
Дигидрохлорид 2,5-дифтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E26)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 82% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2,5-дифторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,45 мин; проба >99% а/а; m/z: 487 [MH+]. C29H28F2N4О требует 486.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,20 (ушир.с, 1H), 10,54 (c, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 7,96 (ушир.м, 2H), 7,80 (ушир.м, 2H), 7,56-7,40 (м, 5H), 7,36 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,80-3,10 (м, 12H), 2,90 (c, 3H).
Пример 27
Дигидрохлорид 3,5-дифтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E27)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 74% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3,5-дифторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,66 мин; проба >98,6% а/а; m/z: 487 [MH+]. C29H28F2N4О требует 486.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,00 (ушир.с, 1H), 10,46 (c, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,93 (c, 2H), 7,90 (ушир.с, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,86 (c, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,70-3,30 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,99 (ушир.с, 3H).
Пример 28
Дигидрохлорид 2,3-дифтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E28)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 86% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2,3-дифторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,41 мин; проба >99% а/а; m/z: 486 [MH+]. C29H28F2N4О требует 486.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,00 (ушир.с, 1H), 10,62 (c, 1H), 8,95 (ушир.с, 1H), 7,94 (c, 2H), 7,82 (c, 1H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,12 (д, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,70-3,30 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,96 (ушир.с, 3H).
Пример 29
Дигидрохлорид 2,6-дифтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E29)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 68% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2,6-дифторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,24 мин; проба >99% а/а; m/z: 486 [MH+]. C29H28F2N4О требует 486.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,90 (ушир.с, 1H), 10,87 (c, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H), 7,92 (c, 2H), 7,84 (c, 1H), 7,79 (ушир.с, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,44 (ушир.с, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,70-3,30 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,88 (ушир.с, 3H).
Пример 30
Дигидрохлорид 3,4-дифтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E30)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 92% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3,4-дифторбензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,66 мин; проба >99% а/а; m/z: 486 [MH+]. C29H28F2N4О требует 486.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,04 (ушир.с, 1H), 10,42 (c, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 8,08 (м, 1H), 7,93 (c, 2H), 7,90 (м, 1H), 7,85 (c, 1H), 7,81 (ушир.с, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 3,76 (д, 2H), 3,70-3,30 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,89 (ушир.с, 3H).
Пример 31
Дигидрохлорид 3-(метилокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E31)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 83% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3-(метилокси)бензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,39 мин; проба >99% а/а; m/z: 481 [MH+]. C30H30N4О2 требует 480.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,88 (ушир.с, 1H), 10,30 (c, 1H), 8,86 (ушир.с, 1H), 7,91 (ушир.с, 2H), 7,87 (ушир.с, 1H), 7,78 (ушир.с, 2H), 7,63 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,47 (т, 1H), 7,47 (ушир.с, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,19 (дм, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,86 (c, 3H), 3,76 (д, 2H), 3,70-3,25 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,88 (ушир.с, 3H).
Пример 32
Дигидрохлорид 2-(метилокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E32)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 85% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-(метилокси)бензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,54 мин; проба >99% а/а; m/z: 481 [MH+]. C30H30N4О2 требует 480.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,13 (ушир.с, 1H), 10,17 (c, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 7,97 (c, 2H), 7,86-7,78 (ушир.с, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,47 (ушир.с, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,09 (дт, 1H), 7,07 (д, 1H), 3,92 (c, 3H), 3,76 (д, 2H), 3,70-3,30 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,91 (ушир.с, 3H).
Пример 33
Дигидрохлорид 4-(метилокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E33)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 83% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 4-(метилокси)бензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,21 мин; проба >99% а/а; m/z: 481 [MH+]. C30H30N4О2 требует 480.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,09 (ушир.с, 1H), 10,16 (c, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 7,97 (д, 2H), 7,94 (ушир.с, 2H), 7,84 (c, 1H), 7,81 (ушир.с, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,44 (ушир.с, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,05 (м, 3H), 3,83 (c, 3H), 3,74 (ушир.д, 2H), 3,60-3,40 (м, 6H), 3,33 (ушир.т, 2H), 3,14 (дд, 2H), 2,89 (ушир.с, 3H).
Пример 34
Дигидрохлорид 4-циано-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамида (E34)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 85% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 4-цианобензойную кислоту.
ВЭЖХ/МС: (ES/+): tR=6,15 мин; проба >99% а/а; m/z: 481 [MH+]. C30H30N4О2 требует 480.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,72 (ушир.с, 1H), 10,56 (c, 1H), 8,81 (ушир.с, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,04 (д, 2H), 7,86 (ушир.с, 3H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,74 (ушир.д, 2H), 3,70-3,40 (м, 6H), 3,28 (ушир.т, 2H), 3,14 (дд, 2H), 2,84 (ушир.с, 3H).
Пример 35
3,5-Диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-4-изоксазолкарбоксамид (E35)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 56% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 3,5-диметил-4-изоксазолкарбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 470 [MH+]. C28H31N5О2 требует 469.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,38 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,20 (ушир.с, 1H), 7,08 (м, 2H), 3,14 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,81 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,73 (c, 3H), 2,68 (c, 3H), 2,52 (c, 3H).
Пример 36
Дигидрохлорид 2-метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-4-трифторметил-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E36)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 33% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-метил-4-трифторметил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 540 [MH+]. C28H28F3N5ОS требует 539.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,93 (ушир.с, 1H), 8,82 (ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,70 (ушир.с, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 3,8-3,2 (м, 10Н), 3,12 (м, 2H), 2,85 (c, 3Н), 2,75 (c, 3H).
Пример 37
Дигидрохлорид 2-метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (E37)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 52% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 472 [MH+]. C27H29N5ОS требует 471.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,70 (ушир.с, 1H), 10,15 (c, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H), 8,26 (c, 1H), 7,87 (ушир.с, 1H), 7,75-7,85 (м, 2H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,06 (д, 1H), 3,80-3,20 (м, 10H), 3,12 (дд, 2H), 2,83 (ушир.с, 3H), 2,76 (c, 3H).
Пример 38
Дигидрохлорид 4-метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E38)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 46% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 472 [MH+]. C27H29N5ОS требует 471.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,83 (ушир.с, 1H), 10,28 (c, 1H), 9,13 (c, 1H), 8,86 (ушир.с, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,80-7,74 (ушир.с-c, 2H), 7,50 (д, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,08 (д, 1H), 3,9-3,2 (м, 10H), 3,13 (дд, 2H), 2,87 (ушир.с, 3H), 2,61 (c, 3H).
Пример 39
Дигидрохлорид 1-метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1H-пиразол-5-карбоксамида (E39)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-метил-1H-пиразол-5-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 455 [MH+]. C27H30N6О требует 454.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,96 (ушир.с, 1H), 10,27 (c, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 8,0-7,7 (м, 4H), 7,6-7,5 (м, 2H), 7,42 (ушир.с, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,10-7,08 (м, 2H), 4,09 (c, 3H), 3,74 (д, 2H), 3,51-3,29 (м, 8H), 3,14 (м, 2H), 2,87 (c, 3H).
Пример 40
Дигидрохлорид N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E40)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 68% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанол (D8) и 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 502 [MH+]. C28H31N5О2S требует 501.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,18 (2H, ушир.с), 8,85 (1H, ушир.c), 7,89 (3H, c), 7,77 (1H, ушир.с), 7,53 (1H, д), 7,37 (2H, м), 7,18 (1H, д), 6,36 (1H, ушир.c), 5,17 (1H, дд), 3,80-3,20 (10Н, м), 2,85 (3H, c), 2,64 (3H, c), 2,53 (3H, c).
Пример 41
Дигидрохлорид N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (E41)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 82% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанол (D8) и 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 488 [MH+]. C27H29N5О2S требует 487.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,38 (1Н, ушир.с), 10,23 (1Н, с), 8,88 (1Н, ушир.с), 8,30 (1Н, с), 8,08 (1Н, ушир.с), 7,95 (2Н, ушир.с), 7,75 (1Н, дд), 7,44 (1Н, ушир.с), 7,41 (1Н, т), 7,22 (1Н, д), 6,40 (1Н, ушир.с), 5,22 (1Н, ушир.д), 3,81 (2Н, ушир.д), 3,70-3,30 (8Н, ушир.м), 2,90 (3Н, ушир.с), 2,79 м.д. (3Н, с).
Пример 42
Дигидрохлорид N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида (E42)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 95% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанол (D8) и 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 485 [MH+]. C28H32N6О2 требует 484.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,30 (1H, ушир.с), 9,97 (1H, c), 8,86 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, c), 7,92 (2H, ушир.с), 7,79 (1H, ушир.с), 7,69 (1H, д), 7,43 (1H, ушир.с), 7,38 (1H, т), 7,17 (1H, д), 6,58 (1H, c), 6,38 (1H, ушир.с), 5,19 (1H, ушир.д), 3,86 (3H, c), 3,80 (2H, ушир.м), 3,70-3,20 (8H, ушир.м), 2,89 (3H, ушир.с), 2,33 м.д. (3H, c).
Пример 43
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамид (E43)
К раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (0,03 г; 1 экв.) в пиридине (0,5 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (8 мкл; 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (1 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (1 мл), экстрагировали дихлорметаном (3×2 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 44% (0,016 г).
МС: (ES) m/z: 425,4 [MH]+. C23H28N4О2S требует 424.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD) δ (м.д.): 8,40 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,90 ((ушир.т, 2H), 3,05 (ушир.т, 4H), 2,85 (c, 3H), 2,83-2,63 (ушир.м, 8H), 2,60 (c, 3H).
Пример 44
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперидинил]этил}фенил)-1-пропансульфонамид (E44)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 62% с применением методики, сходной с представленной в примере E43, используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и пропансульфонилхлорид.
МС: (ES) m/z: 453,4 [MH]+. C25H32N4О2S требует 452.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,1 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 3,30 (ушир.м, 6H), 2,80 (ушир.м, 6H), 2,60 (c, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,0 (т, 3H).
Общая методика получения карбаматов и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6):
Способ D
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в дихлорметане при 0°C последовательно добавляли диизопропилэтиламин (1,5 экв.) и хлорформиат (1,2 экв.). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 43 до 78%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в дихлорметане и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
Пример 45
Метил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамат (E45)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 41% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и метилхлорформиат.
МС: (ES) m/z: 405,4 [MH]+. C24H28N4О2 требует 404.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,33 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,30 (ушир.с, 1H), 7,25 (т, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,55 (ушир.с, 1H), 3,8 (c, 3H), 3,28 (ушир.м, 4H), 3,28 (т, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,75 (ушир.м, 4H), 2,66 (c, 3H).
Пример 46
Дигидрохлорид этил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E46)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 79% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и этилхлорформиат.
МС; (ES) m/z: 419 [MH+]. C25H30N4О2 требует 418.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,00 (ушир.с, 1H), 9,74 (c, 1H), 8,95 (c, 1H), 8,00 (c, 2H), 7,87 (c, 1H), 7,57 (c, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,02 (д, 1H), 4,21 (кв, 2H), 3,80 (д, 2H), 3,7-3,3 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 2,96 (ушир.с, 3H), 1,33 (т, 3H).
Пример 47
Дигидрохлорид пропил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E47)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 78% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и пропилхлорформиат.
МС: (ES) m/z: 433 [MH+]. C28H32N4О2 требует 432.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,88 (ушир.с, 1H), 9,65 (c, 1H), 8,84 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,76 (ушир.с, 1H), 7,47 (c, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,27-6,92 (м-д, 3H), 4,02 (т, 2H), 3,8-3,2 (ушир.м, 10H), 3,07 (дд, 2H), 2,85 (ушир.с, 3H), 1,62 (м, 2H), 0,91 (т, 3H).
Пример 48
Дигидрохлорид 1-метилэтил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E48)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 77% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-метилэтилхлоридокарбонат.
МС: (ES) m/z: 433 [MH+]. C26H32N4О2 требует 432.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,98 (ушир.с, 1H), 9,58 (c, 1H), 8,86 (ушир.с, 1H), 7,91 (ушир.с, 2H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,42 (ушир.с, 1H), 7,25 (м, 2H), 6,91 (д, 1H), 4,87 (м, 1H), 3,75-3,2 (ушир.м, 10H), 3,07 (дд, 2H), 2,87 (ушир.с, 3H), 1,24 (д, 6H).
Пример 49
Дигидрохлорид 2-метилпропил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E49)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 70% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-метилпропилхлоридокарбонат.
МС: (ES) m/z: 447 [MH+]. C27H34N4О2 требует 446.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,94 (ушир.с, 1H), 9,64 (c, 1H), 8,86 (c, 1H), 7,91 (c, 2H), 7,77 (c, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,41 (ушир.с, 1H), 7,28 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 3,85 (кв, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,7-3,25 (м, 8H), 3,07 (м, 2H), 2,86 (ушир.с, 3H), 1,09 (м, 1H), 0,92 (д, 6H).
Пример 50
Дигидрохлорид фенил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E50)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 59% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и фенилхлоридокарбонат.
МС: (ES) m/z: 467 [MH+]. C29H30N4О2 требует 466.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,95 (ушир.с, 1H), 10,27 (c, 1H), 8,84 (c, 1H), 7,90 (c, 2H), 7,75 (c, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,4-7,2 (м, 8H), 7,00 (д, 1H), 3,71 (д, 2H), 3,7-3,3 (м, 8H), 3,09 (м, 2H), 2,86 (ушир.с, 3H).
Пример 51
Дигидрохлорид фенилметил-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)карбамата (E51)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 43% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и фенилметилхлоридокарбонат.
МС: (ES) m/z: 481 [MH+]. C30H32N4О2 требует 480.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,8 (ушир.с, 1Н), 9,8 (с, 1Н), 8,9 (ушир.с, 1Н), 7,9 (ушир.с, 2H), 7,76 (ушир.с, 1H), 7,50 (ушир.с, 1H), 7,4-7,2 (м, 8H), 6,95 (д, 1H), 5,15 (c, 2H), 3,72 (ушир.д, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,09 (м, 2H), 2,86 (ушир.с, 3H).
Общая методика получения мочевин или тиомочевин и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6):
Способ E
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в дихлорметане при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли изоцианат или изотиоцианат (1 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 16 ч. Затем раствор вливали в воду и экстрагировали дихлорметаном, органическую фазу сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента градиент от дихлорметана до дихлорметана/MeOH (95/5), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 30 до 80%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в Et2O и MeOH и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
Общая методика получения мочевин и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходного соединения 3-(2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6):
Способ F
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в дихлорметане при 0°C в инертной атмосфере последовательно добавляли триэтиламин (6 экв.) и твердый трифосген (0,5 экв.). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч, затем по каплям добавляли растворенные в CH3CN диизопропилэтиламин и амин (1,1 экв.). Раствор перемешивали в течение 16 ч, затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором и сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали неочищенный материал на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 20 до 50%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в Et2O и MeOH и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
Пример 52
Дигидрохлорид N-(3,5-дифторфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метилхинолин-5-ил)пиперазин-1-ил]этил}фенил)мочевины (E52)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 40% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1,3-дифтор-5-изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 502 [MH+]. C29H29F2N5О требует 501.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,8 (ушир.с, 1H), 9,71 (c, 1H), 9,29 (c, 1H), 8,9 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 2H), 7,82 (ушир.с, 1H), 7,53 (c, 1H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,20 (дд, 2H), 6,97 (т, 1H), 6,80 (тт, 1H), 3,70 (ушир.д, 2H), 3,7-3,2 (м, 8H), 3,13 (дд, 2H), 2,90 (ушир.с, 3H).
Пример 53
Дигидрохлорид N-(2-хлорфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E53)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 55% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-хлор-2-изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 500 [MH+]. C29H30ClN5О требует 499.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,89 (ушир.с, 1H), 9,66 (c, 1H), 8,86 (ушир.с, 1H), 8,41 (c, 1H), 8,14 (дд, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,43 (дд, 1H), 7,27 (м, 3H), 7,02 (дт, 1H), 6,93 (м, 1H), 3,71 (д, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,10 (м, 2H), 2,86 (ушир.с, 3H).
Пример 54
Дигидрохлорид N-(3-хлорфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E54)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 52% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-хлор-3-изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 500 [MH+]. C29H30ClN5О требует 499.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,53 (ушир.с, 1H), 9,34 (c, 1H), 9,15 (c, 1H), 8,81 (ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,76 (т, 1H), 7,74 (ушир.с, 1H), 7,57 (c, 1H), 7,41 (ушир.с, 1H), 7,30 (м, 4H), 7,03 (дт, 1H), 6,96 (ушир.д, 1H), 3,76 (ушир.д, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,11 (дд, 2H), 2,85 (ушир.с, 3H).
Пример 55
Дигидрохлорид N-(3-фторфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E55)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 48% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-фтор-3-изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 484 [MH+]. C29H30FN5О требует 483.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,7 (ушир.с, 1H), 9,47 (c, 1H), 9,24 (c, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 7,81 (ушир.с, 2H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,50 (д + ушир.с, 2H), 7,44 (ушир.с, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,3-7,24 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,74 (тд, 1H), 3,7-3,2 (м, 10H), 3,07 (м, 2H), 2,8 (ушир.с, 3H).
Пример 56
Дигидрохлорид N-(4-фторфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E56)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 64% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-фтор-4-изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 484 [MH+]. C29H30FN5О требует 483.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,49 (ушир.с, 1H), 9,40 (c, 1H), 8,96 (c, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H), 7,83 (ушир.с, 2H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,45 (дд, 2H), 7,37 (ушир.с, 1H), 7,25 (ушир.д, 2H), 7,10 (т, 2H), 6,90 (ушир.т, 1H), 3,8-3,2 (м, 10H), 3,06 (дд, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H).
Пример 57
Дигидрохлорид N-(2-фторфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E57)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 75% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-фтор-2-изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 484 [MH+]. C29H30FN5О требует 483.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,9 (ушир.с, 1H), 9,36 (c, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 8,67 (c, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,86 (ушир.с, 2H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,37 (ушир.с, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,20 (дд, 1H), 7,07 (дд, 1H), 6,98 (м, 1H), 6,90 (м, 1H), 3,69 (д, 2H), 3,5-3,2 (м, 8H), 3,09 (м, 2H), 2,82 (ушир.с, 3H).
Пример 58
Дигидрохлорид N-[4-(метилокси)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E58)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 54% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-4-(метилокси)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 496 [MH+]. C30H33N5О2 требует 495.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,66 (ушир.с, 1H), 8,92 (c, 1H), 8,82 (ушир.с, 1H), 8,80 (c, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,76 (ушир.с, 1H), 7,50 (ушир.с, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,24 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 7,34 (д, 2H), 6,84 (д, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,69 (c, 3H), 3,6-3,0 (м, 10H), 2,81 (ушир.с, 3H).
Пример 59
Дигидрохлорид N-[3-(метилокси)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E59)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 58% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-3-(метилокси)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 496 [MH+]. C30H33N5О2 требует 495.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,54 (ушир.с, 1H), 9,00 (c, 1H), 8,99 (c, 1H), 8,80 (ушир.с, 1H), 7,91 (т, 1H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,15 (т, 1H), 6,90 (м, 1H), 3,72(м, 2H), 3,69 (c, 3H), 3,6-3,0 (м, 10H), 2,81 (ушир.с, 3Н).
Пример 60
Дигидрохлорид N-[2-(метилокси)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E60)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 42% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-2-(метилокси)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 496 [MH+]. C30H33N5О2 требует 495.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,77 (ушир.с, 1H), 9,43 (c, 1H), 8,83 (ушир.с, 1H), 8,26 (c, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,56 (c, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,24 (м, 2H), 7,0-6,8 (м, 4H), 3,86 (c, 3H), 3,72 (д, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,08 (м, 2H), 2,84 (ушир.с, 3H).
Пример 61
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-[2-(трифторметил)фенил]мочевины (E61)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 63% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-2-(трифторметил)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 534 [MH+]. C30H30F3N5О требует 533.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,83 (ушир.с, 1H), 9,54 (c, 1H), 8,83 (ушир.с, 1H), 8,15 (c, 1H), 8,14 (дд, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,50 (c, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,25 (м, 3H), 6,91 (м, 1H), 3,69 (м, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,07 (м, 2H), 2,83 (ушир.с, 3H).
Пример 62
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(6-метил-1-нафталенил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевины (E62)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 23% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-(2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-3-(трифторметил)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 534 [MH+]. C31H31F3N4О требует 533.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,41 (ушир.с, 1H), 9,47 (c, 1H), 9,16 (c, 1H), 8,81 (ушир.с, 1H), 8,08 (c, 1H), 7,86 (ушир.с, 2H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,6-7,5 (м, 2H), 7,41 (ушир.с, 1H), 7,35-7,25 (м, 3H), 6,97 (д, 1H), 3,76 (ушир.м, 2H), 3,7-3,3 (ушир.м, 6H), 3,27 (ушир.м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,85 (ушир.с, 3H).
Пример 63
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-[4-(трифторметил)фенил]мочевины (E63)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 45% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-4-(трифторметил)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 534 [MH+]. C30H30F3N5О требует 533.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,34 (ушир.с, 1H), 9,45 (c, 1H), 9,12 (c, 1H), 8,71 (ушир.с, 1H), 7,81 (т, 1H), 7,63 (м, 5H), 7,54 (c, 1H), 7,53 (ушир.с, 1H), 7,27 (ушир.с, 2H), 6,93 (ушир.д, 1H), 3,8-3,1 (ушир.м, 10H), 3,07 (дд, 2H), 2,79 (ушир.с, 3H).
Пример 64
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-пропилмочевины (E64)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 53% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианатопропан.
МС: (ES/+) m/z: 432 [MH+]. C26H33N5О требует 431.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,5 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 8,54 (c, 1H), 7,83 (ушир.с, 2H), 7,7 (ушир.с, 1H), 7,45 (c, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,23 (ушир.т, 1H), 3,7-3,25 (ушир.д, ушир.т, 4H), 3,6-3,3 (м, 4H), 3,4-3,02 (м, м, 6H), 2,81 (ушир.с, 3H), 1,41 (м, 2H), 0,85 (т, 3H).
Пример 65
Дигидрохлорид N-(1,1-диметилэтил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E65)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 79% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-изоцианато-2-метилпропан.
МС: (ES/+) m/z: 446 [MH+]. C27H35N5О требует 445.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,48 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 8,37 (c, 1H), 7,83 (ушир.с, 2H), 7,7 (ушир.с, 1H), 7,51 (c, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,04 (дд, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,08 (c, 1H), 3,71-3,24 (ушир.д, ушир.т, 4H), 3,6-3,3 (м, 4H), 3,40 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H), 1,27 (c, 9H).
Пример 66
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-(фенилметил)мочевины (E66)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 68% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и (изоцианатометил)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 480 [MH+]. C30H33N5О требует 479.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,74 (ушир.с, 1H), 8,84 (ушир.с, 1H), 8,76 (c, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,32 (м, 4H), 7,20 (м, 3H), 6,80 (м, 1H), 6,77 (т, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,71 (д, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,04 (м, 2H), 2,85 (ушир.с, 3H).
Пример 67
Дигидрохлорид N-метил-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N-фенилмочевины (E67)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 47% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ F), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и N-метиланилин.
МС: (ES/+) m/z: 480 [MH+]. C30H33N5О требует 479.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,9 (ушир.с, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 8,14 (c, 1H), 7,9 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,44-7,36 (м, 4H), 7,32-7,25 (м, 3H), 7,24 (д, 1H), 7,20 (т, 1H), 6,88 (д, 1H), 3,69 (ушир.д, 2H), 3,6-3,2 (м, 8H), 3,26 (c, 3H), 3,05 (м, 2H), 2,85 (ушир.с, 3H).
Пример 68
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-фенилмочевины (E68)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 73% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и изоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 466 [MH+]. C29H31N5О требует 465.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,4 (ушир.с, 1H), 8,95 (ушир.д, 2H), 8,75 (ушир.с, 1H), 7,83 (ушир.с, 2H), 7,7 (ушир.с, 1H), 7,54 (c, 1H), 7,45 (дд, 2H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,27 (м, 4H), 6,96 (м, 1H), 6,91 (м, 1H), 3,73 (ушир.д, 2H), 3,6-3,3(м, 6H), 3,24 (т, 2H), 3,08 (дд, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H).
Пример 69
Дигидрохлорид N-циклогексил-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E69)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 64% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и изоцианатоциклогексан.
МС: (ES/+) m/z: 472 [MH+]. C29H37N5О требует 471.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,84 (ушир.с, 1Н), 8,5 (ушир.д, 1Н), 7,9 (ушир.с, 2Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,4 (ушир.с, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 6,8 (д, 1Н), 6,2 (ушир.д, 1Н), 3,7-3,2 (м, 11Н), 3,03 (дд, 2Н), 2,85 (ушир.с, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,5 (м, 1Н), 1,25 (м, 3Н), 1,15 (м, 2Н).
Пример 70
Дигидрохлорид N-этил-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)тиомочевины (E70)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 74% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и изотиоцианатоэтан.
МС: (ES/+) m/z: 434 [MH+]. C25H31N5S требует 433.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,11 (ушир.с, 1H), 9,73 (ушир.с, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 7,99 (м, 3H), 7,82 (ушир.д, 1H), 7,44 (c, 2H), 7,30 (м, 2H), 7,03 (дд, 1H), 3,8-3,2 (м, 12H), 3,1 (м, 2H), 2,9 (ушир.с, 3H), 1,10 (т, 3H).
Пример 71
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-[2-(2-тиенил)этил]мочевины (E71)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 46% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-(2-изоцианатоэтил)тиофен.
МС: (ES/+) m/z: 500 [MH+]. C29H33N5ОS требует 499.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,48 (ушир.с, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 8,64 (c, 1H), 7,83 (м, 3H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,48 (ушир.с, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,33 (дд, 1H), 7,19 (т, 1H), 7,15 (дт, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,82 (дт, 1H), 6,3 (т, 1H), 3,71 (ушир.д, 2H), 3,6-3,2 (м, 12H), 3,02 (м, 2H), 2,95 (ушир.с, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H).
Пример 72
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-фенилтиомочевины (E72)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 59% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и изотиоцианатобензол.
МС: (ES/+) m/z: 482 [MH+]. C29H31N5S требует 481.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,55 (ушир.с, 1H), 10,09 (c, 1H), 10,07 (c, 1H), 8,75 (ушир.с, 1H), 7,83 (ушир.с, 2H), 7,68 (ушир.с, 1H), 7,51 (c, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,4-7,3 (м, 2H), 7,35 (ушир.с, 1H), 7,31 (т, 2H), 7,10 (т, 1H), 7,06 (д, 1H), 3,71 (д, 2H), 3,5-3,2 (м, 8H), 3,09 (м, 2H), 2,80 (ушир.с, 3H).
Пример 73
Дигидрохлорид N-циклопентил-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E73)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 96% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и изоцианатоциклопентан.
МС: (ES/+) m/z: 458 [MH+]. C28H35N5O требует 457.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,94 (ушир.с, 1H), 8,89 (ушир.с, 1H), 8,51 (c, 1H), 7,93 (ушир.с, 2H), 7,80 (ушир.д, 1H), 7,43 (ушир.с, 2H), 7,17 (м, 2H), 6,81 (м, 1H), 6,35 (ушир.д, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,8-3,2 (ушир.м, 10H), 3,04 (дд, 2H), 2,88 (ушир.с, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,51 (м, 2H), 1,34 (м, 2H).
Пример 74
Дигидрохлорид N-(1-метилпропил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E74)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 2-изоцианатобутан.
МС: (ES/+) m/z: 446 [MH+]. C27H35N5O требует 445.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,07 (ушир.с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 8,57 (c, 1H), 7,95 (ушир.м, 2H), 7,81 (ушир.д, 1H), 7,43 (ушир.с, 2H), 7,17 (м, 2H), 6,80 (м, 1H), 6,17 (ушир.д, 1H), 3,8-3,2 (ушир.м, 11H), 3,06 (дд, 1H), 2,89 (ушир.с, 3H), 1,39 (кв, 1H), 1,04 (д, 3H), 0,85 (т, 3H).
Пример 75
Дигидрохлорид N-этил-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E75)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 95% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и изоцианатоэтан.
МС: (ES/+) m/z: 418 [MH+]. C25H31N5O требует 417.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,89 (ушир.с, 1H), 8,60 (ушир.с, 1H), 8,90 (c, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,80 (ушир.с, 1H), 7,44 (c, 2H), 7,19 (м, 2H), 6,81 (м, 1H), 3,71 (д, 2H), 3,6-3,2 (м, 10H), 3,07 (м, 2H), 2,87 (ушир.с, 3H), 1,02 (т, 3H).
Пример 76
Дигидрохлорид N-(2-метилфенил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E76)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-2-метилбензол.
МС: (ES/+) m/z: 480 [MH+]. C30H33N5O требует 479.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,65 (ушир.с, 1H), 9,37 (c, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,85 (м, 2H), 7,79 (д, 1H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,52 (c, 1H), 7,37 (ушир.с, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,09 (м, 2H), 6,88 (м, 2H), 3,69 (д, 2H), 3,6-3,2 (м, 6H), 3,06 (м, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H), 2,22 (c, 3H).
Пример 77
Дигидрохлорид N-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевины (E77)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и 1-изоцианато-3,5-бис(трифторметил)бензол.
МС: (ES/+) m/z: 602 [MH+]. C31H29F6N5O требует 601.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,6 (ушир, 1H), 10,06 (c, 1H), 9,41 (c, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 8,15 (c, 2H), 7,9 (ушир.с, 2H), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,6 (c, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,32 (д, 2H), 6,99 (т, 1H), 3,76 (ушир.д, 2H), 3,4-3,7 (ушир.м, 6H), 3,29 (т, 2H), 3,13 (дд, 2H), 2,87 (ушир.с, 3H).
Пример 78
Дигидрохлорид N-метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-фенилмочевины (E78)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 85% в соответствии с общей методикой получения мочевин (способ E), используя в качестве исходных соединений N-метил-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D7) и изоцианатобензол.
МС: (ES) m/z: 480 [MH+]. C30H35Cl2N5О требует 479.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,90 (1H, ушир.с), 8,80 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, c), 7,88 (2H, ушир.с), 7,75 (1H, ушир.с), 7,43 (2H, д), 7,37 (1H, д), 7,43 (1H, д), 7,30 (1H, ушир.с), 7,25-7,15 (2H, м), 7,19 (2H, дт), 6,92 (1H, тт), 3,69 (4H, ушир.д), 3,60-3,20 (6H, м), 3,28 (3Н, c), 3,12 (2H, м), 2,85 (2H, c).
Пример 79
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-3-фенил-2-имидазолидинона (E79)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 50% в соответствии с общей методикой получения мочевин из арилбромидов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14) и 1-фенил-2-имидазолидинон, с использованием 3,0 экв. CuI и N,N'-диметилэтилендиамина.
МС: (ES/+) m/z: 492 [MH+]. C31H33N5О требует 491.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,0 (1H, ушир.с), 8,90 (1H, ушир.с), 7,94 (2H, ушир.с), 7,80 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, ушир.с), 7,66 (2H, д), 7,51 (1H, ушир.д), 7,39 (1H, м), 7,09 (1H, м), 7,05 (1H, д), 4,01 (4H, c), 3,80-3,20 (10Н, м), 3,17 (2H, дд), 2,90 (2H, ушир.с).
Пример 80
Дигидрохлорид 1-[4-(метилокси)фенил]-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E80)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 16% в соответствии с общей методикой получения мочевин из арилбромидов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14) и 1-[4-(метилокси)фенил]-2-имидазолидинон, с использованием 6,0 экв. CuI и N,N'-диметилэтилендиамина, которые добавляли двумя порциями по 3,0 экв.
МС: (ES) m/z: 522 [MH+]. C23H35N5О2 требует 521.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,57 (1H, ушир.с), 8,76 (2H, ушир.с), 7,84 (2H, ушир.с), 7,69 (1H, ушир.с), 7,68 (1H, c), 7,52 (д, 2H), 7,46 (д, 1H), 7,37 (ушир.с, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,01 (1H, д), 6,94 (2H, д), 3,95 (4H, c), 3,74 (3H, c), 3,72-3,13 (12H, м), 2,82 (3H, ушир.с).
Пример 81
Дигидрохлорид 1-[2-(метилокси)фенил]-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E81)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 65% в соответствии с общей методикой получения мочевин из арилбромидов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14) и 1-[2-(метилокси)фенил]-2-имидазолидинон, с использованием 6,0 экв. CuI и N,N'-диметилэтилендиамина, которые добавляли двумя порциями по 3,0 экв.
МС: (ES/+) m/z: 522 [MH+]. C23H35N5О2 требует 521.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,93 (1H, ушир.с), 8,88 (1H, ушир.с), 7,93 (2H, ушир.с), 7,79 (1H, ушир.с), 7,67 (1H, ушир.с), 7,48 (1H, дд), 7,44 (1H, ушир.с), 7,37 (1H, т), 7,32 (2H, м), 7,14 (1H, ушир.д), 7,01 (2H, м), 4,00 (2H, дд), 3,86 (2H, м), 3,84 (3H, c), 3,75 (2H, ушир.д), 3,70-3,20 (8H, м), 3,15 (2H, дд), 2,89 (3H, ушир.с).
Пример 82
Дигидрохлорид 1-(2-метилфенил)-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E82)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 65% в соответствии с общей методикой получения мочевин из арилбромидов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14) и 1-(2-метилфенил)-2-имидазолидинон, с использованием 3,0 экв. CuI и N,N'-диметилэтилендиамина.
МС: (ES/+) m/z: 506 [MH+]. C32H35N5О требует 505.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,90 (1H, ушир.с), 8,90 (1H, ушир.с), 7,93 (ушир.с, 2H), 7,80 (1H, ушир.с), 7,67 (1Н, c), 7,49 (дд, 1H), 7,44 (1H, ушир.с), 7,40-7,20 (м, 5H), 7,02 (1H, дд), 4,03 (2H, т), 3,88 (2H, т), 3,74 (2H, ушир.д), 3,70-3,20 (8H, м), 3,15 (2H, дд), 2,89 (3H, ушир.с), 2,26 (3H, c).
Пример 83
Дигидрохлорид 1-(3-метилфенил)-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E83)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 55% в соответствии с общей методикой получения мочевин из арилбромидов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14) и 1-(3-метилфенил)-2-имидазолидинон, с использованием 10 мол.% CuI и N,N'-диметилэтилендиамина.
МС: (ES/+) m/z: 506 [MH+]. C32H35N5О требует 505.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,80 (1H, ушир.с), 8,85 (1H, ушир.с), 7,89 (2H, ушир.с), 7,76 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, c), 7,48 (1H, c), 7,45 (1H, д), 7,42 (2H, ушир.м), 7,37 (1H, т), 7,24 (1H, т), 7,02 (1H, д), 6,89 (1H, д), 3,98 (4H, c), 3,74 (2H, ушир.д), 3,60-3,30 (8H, м), 3,14 (2H, дд), 2,86 (3H, ушир.с), 2,32 (3H, c).
Пример 84
Дигидрохлорид 1-(4-метилфенил)-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E84)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 65% в соответствии с общей методикой получения мочевин из арилбромидов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D14) и 1-(4-метилфенил)-2-имидазолидинон, с использованием 3,0 экв. CuI и N,N'-диметилэтилендиамина.
МС: (ES/+) m/z: 506 [MH+]. C32H35N5О требует 505.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,94 (1H, ушир.с), 8,90 (1H, ушир.с), 7,94 (2H, ушир.с), 7,80 (1H, ушир.с), 7,71 (1H, ушир.с), 7,53 (2H, д), 7,49 (22H, д), 7,45 (1H, ушир.с), 7,38 (1H, т), 7,19 (2H, д), 7,04 (1H, д), 3,99 (4H, c), 3,75 (2H, ушир.д), 3,70-3,30 (8H, м), 3,16 (2H, дд), 2,90 (3H, ушир.с), 2,00 (3H, c).
Общая методика синтеза циклических мочевин и карбаматов и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D3):
Способ G
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (1 экв.) в дихлорметане при 0°C последовательно добавляли диизопропилэтиламин (1,5 экв.) и хлорформиат или изоцианат (1,2 экв.). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в диметилформамиде, охлаждали до 0°C и в инертной атмосфере порциями добавляли NaH (1,1 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем удаляли растворитель при помощи картриджа SCX. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 22 до 87%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в Et2O и MeOH и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
Пример 85
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E85)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 22% в соответствии с общей методикой синтеза циклических мочевин и карбаматов (способ G), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D3) и 1-хлор-2-изоцианатоэтан, через стадию получения свободного основания 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона.
МС: (ES) m/z: 416 [MH+]. C25H29N5О требует 415.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,60 (ушир.с, 1H), 8,77 (c, 1H), 7,85 (c, 2H), 7,71 (c, 1H), 7,59 (c, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,28 (т, 1H), 6,96 (ушир.с, 1H), 6,92 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 13,71 (д, 2H), 3,7-3,2 (м, 10Н), 3,08 (м, 2H), 2,82 (ушир.с, 3H).
Альтернативное получение 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона
Гидрохлорид метил-(3-аминофенил)ацетата
Одну весовую часть 3-аминофенилуксусной кислоты суспендировали в 5 объемах метанола в атмосфере азота при 20°C. В течение 60 минут при 20°C добавляли 1,26 объема хлортриметилсилана. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении до 3 объемов. Добавляли 4 объема метил-трет-бутилового эфира и перемешивали полученную суспензию при комнатной температуре в течение 18 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрации и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (4×1 объемами). Полученный материал сушили в сушильной печи при 40°C в течение 5 часов с получением указанного в заголовке соединения.
МС: (ES) m/z: 166 [MH+]. C9H11NО2 требует 165.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 7,40 (м, 1Н), 7,19 (м, 3H), 3,74 (c, 2H), 3,58 (c, 3H).
Метил-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)фенил]ацетат
Гидрохлорид метил-(3-аминофенил)ацетата суспендировали в 7 объемах дихлорметана в атмосфере азота. При 20°C в течение 30 минут добавляли 1,04 объема диизопропилэтиламина и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при 20°C. При 20°C в течение 100 минут по каплям добавляли 0,44 объема 2-хлорэтилизоцианата. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 3 часов. В течение 10 мин по каплям добавляли 5 объемов насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивали полученную смесь в течение 10 минут. Органическую фазу разделяли и промывали 5 объемами воды. Добавляли тетрагидрофуран (2×3 объемов) и концентрировали смесь до 2 объемов. Добавляли 5 объемов безводного тетрагидрофурана и концентрировали смесь до 2 объемов. При 20°C в атмосфере азота добавляли 3 объема безводного THF. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и пятью порциями добавляли 0,56 весовой части трет-бутоксида калия с интервалом 20 минут между двумя последовательными добавлениями. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. В течение 20 минут по каплям добавляли 2 объема 0,5н. соляной кислоты. Добавляли 10 объемов этилацетата и разделяли органическую фазу. Органический слой промывали 2 объемами 4% водного раствора гидрокарбоната натрия и 2 объемами солевого раствора, а затем упаривали органический слой досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (общий выход: 90 мас.%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,50-7,45 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,98 (ушир.c, 1H), 4,95 (т, 2H), 3,68 (c, 3H), 3,62 (c, 2H), 3,54 (т, 2H).
1-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]-2-имидазолидинон
Метил-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)фенил]ацетат растворяли в 10 объемах безводного дихлорметана. При 20°C в течение 1 часа по каплям добавляли 4,3 объема боргидрида лития (2M раствор в THF). Полученную суспензию перемешивали при 20°C в течение 2,5 часов. При 20°C в течение 60 минут по каплям добавляли 2 объема воды. Полученную суспензию концентрировали до 2 объемов и добавляли 3 объема 7% водного раствора хлорида аммония (кислотность откорректирована до pH=3 добавлением 10% соляной кислоты). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 2 часов, а затем фильтровали. Осадок на фильтре тщательно промывали 2 объемами 7% водного раствора хлорида аммония (кислотность откорректирована до pH=3 добавлением 10% соляной кислоты) и 2 объемами воды до момента достижения фильтратом показателя pH=7. Осадок на фильтре сушили при 80°C с получением указанного в заголовке соединения (с выходом 75%).
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 7,36-7,27 (м, 2H), 7,19 (т, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 4,58 (ушир.c, 1H), 3,60 (т, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,64 (т, 2H).
2-[3-(2-Оксо-1-имидазолидинил)фенил]этилметансульфонат
1-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]-2-имидазолидинон суспендировали в 4 объемах DMF и нагревали до 35°C до получения прозрачного раствора. При 30°C в течение 15 минут по каплям добавляли 1 объем триэтиламина. Смесь охлаждали до 20°C и в течение 30 мин добавляли 0,46 объема метансульфонилхлорида. Полученную суспензию перемешивали при 20°C в течение 15 минут. Добавляли 10 объемов дихлорметана и промывали органический слой 5 объемами солевого раствора/воды (1/1), а затем водой (3×5 объемами). Органическую фазу концентрировали до 1 объема, добавляли 4 объема метанола, и в случае отсутствия полного растворения нагревали смесь до 35°C для растворения твердого вещества. Добавляли 10 объемов метил-трет-бутилового эфира и оставляли суспензию отстаиваться в течение 18 часов при комнатной температуре. Суспензию фильтровали и промывали осадок на фильтре 2 объемами метил-трет-бутилового эфира. Твердое вещество сушили при 40°C в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения (с выходом 70%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,54 (c, 1H), 7,40-7,25 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 4,72 (ушир.c, 1H), 4,41 (т, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,60 (т, 2H), 3,09 (т, 2H), 2,87 (c, 3H).
Альтернативно, 1-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-имидазолидинон суспендировали в 5 объемах ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение 15 минут по каплям добавляли 1 объем триэтиламина. Смесь охлаждали до 0°C и в течение 30 минут добавляли 0,73 объема метансульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем разбавляли 10 объемами этилацетата. Смесь промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2×3 объемами), а затем водой/солевым раствором (1/1, 2×3 объемами). Органическую фазу концентрировали до 5 объемов, добавляли 5 объемов этилацетата и упаривали раствор досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (с выходом 90%).
2-Метил-5-хинолинилтрифторметансульфонат
Гидробромид 5-гидрокси-2-метилхинолина (WO/2002034754, Chem. Abstr. 136:355241, 1 весовая часть, 1 экв.) суспендировали в 20 объемах этилацетата и добавляли 7 объемов насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали 7 объемами насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и разделяли два слоя. Органический слой концентрировали до 2 объемов, затем добавляли этилацетат (2×3 объемов), каждый раз концентрируя смесь до 2 объемов. Добавляли толуол (2×10 объемов), каждый раз концентрируя смесь до 2 объемов, с получением суспензии 5-гидрокси-2-метилхинолина. В атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 9 объемов толуола и пиридин (0,68 объема, 1,33 экв.). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,27 объема, 1,2 экв.), поддерживая температуру 0°C, а затем нагревали до 25°C в течение 3 часов. Добавляли 7 объемов насыщенного водного раствора хлорида аммония и перемешивали смесь в течение 10 минут. Два слоя разделяли, органический слой промывали 7 объемами воды, 7 объемами 4% раствора гидрокарбоната натрия, 7 объемами воды, а затем концентрировали до 3 объемов. Добавляли толуол (2×7 объемов) и концентрировали смесь до 3 объемов с получением неочищенного коричневого раствора указанного в заголовке соединения (с выходом 70%), который использовали без дополнительной очистки.
1,1-Диметилэтил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат
Раствор 2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфоната (1 весовая часть, 1 экв.) в 7 объемах толуола дегазировали при пониженном давлении, а затем продували азотом. К смеси добавляли N-Boc-пиперазин (1,05 экв.), измельченный карбонат цезия (1,5 экв.), (+/-)-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP, 0,15 экв.) и ацетат палладия (0,05 экв.). Полученную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов. Раствор охлаждали, концентрировали приблизительно до 4 объемов и добавляли 10 объемов циклогексана с получением суспензии. Суспензию перемешивали в течение 30 минут и фильтровали через слой силикагеля (приблизительно 2,5 объема). Фильтрат промывали 10 объемами воды и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
2-Метил-5-(1-пиперазинил)хинолин
К раствору 1,1-диметилэтил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата в 3 объемах 2-пропанола по каплям добавляли 3 объема 37% соляной кислоты. Смесь перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов, а затем концентрировали. Добавляли 30 объемов воды и экстрагировали раствор этилацетатом (3×20 объемами). Водный слой подщелачивали добавлением водного раствора карбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном (5×40 объемами). Объединенные органические экстракты сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (с выходом 80%, в 2 стадии).
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (E85)
2-[3-(2-Оксо-1-имидазолидинил)фенил]этилметансульфонат (1,32 весовой части) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (1 весовая часть) суспендировали в 5 объемах ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение 30 минут по каплям добавляли 1,53 объема диизопропилэтиламина, а затем перемешивали смесь при 75°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до 2 объемов и разбавляли 7 объемами этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (2×3 объемами), а затем водой (1×3 объемами). Органический слой упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (с выходом 70%).
Сульфат соединения E85: 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинонсульфат
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (300 мг, 1 весовая часть) суспендировали в 20 объемах метанола (6,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли раствор серной кислоты (71 мг, 1 экв.) в метаноле. В прозрачный раствор вносили затравку и наблюдали кристаллизацию твердого вещества. Взвесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали и сушили при комнатной температуре в вакууме с получением требуемой соли.
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон может существовать в виде двух различных физических форм, форме 1 или форме 2.
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон, форма 1
Свободное основание полностью растворяли в 10 объемах DCM при нагревании с обратным холодильником. Смесь концентрировали в вакууме (на роторном испарителе) при 40°C (наружная температура) до момента начала кристаллизации (смесь уменьшалась до 2-3 объемов). Суспензию охлаждали до 25°C, а затем при перемешивании добавляли 10 объемов метил-трет-бутилового эфира. Суспензию перемешивали при 25°C в течение 18 часов. Осадок отфильтровывали, промывали 1 объемом метил-трет-бутилового эфира и сушили при 40°C в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения с т.пл.=170°C.
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон, форма 2
Свободное основание полностью растворяли в 10 объемах DCM при нагревании с обратным холодильником. Раствор охлаждали до 25°C, а затем при перемешивании добавляли 10 объемов метил-трет-бутилового эфира. Суспензию перемешивали при 25°C в течение ночи. Полученный таким образом осадок отфильтровывали, промывали метил-трет-бутиловым эфиром/DCM (1/1, 2×1 объемами) и сушили при 40°C в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения с т.пл.=164°C.
Пример 86
Дигидрохлорид 3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E86)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 81% в соответствии с общей методикой синтеза циклических мочевин и карбаматов (способ G), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D3) и хлорангидрид (2-бромэтил)карбаминовой кислоты.
МС: (ES) m/z: 417 [MH+]. C25H28N4О2 требует 416.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,99 (ушир.с, 1H), 8,87 (ушир.м, 1H), 7,91 (ушир.м, 2H), 7,79 (ушир.м, 1H), 7,57 (c, 1H), 7,40 (м, 3H), 7,08 (д, 1H), 4,43 (т, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,72-3,3 (м, 10H), 3,15 (м, 2H), 2,87 (ушир.с, 3H).
Пример 87
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)тетрагидро-2(1H)-пиримидинона (E87)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 87% в соответствии с общей методикой синтеза циклических мочевин и карбаматов (способ G), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D3) и 1-хлор-3-изоцианатопропан.
МС: (ES) m/z: 430 [MH+]. C26H31N5О требует 429.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,05 (ушир.с, 1H), 8,94 (c, 1H), 7,97 (c, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,46 (ушир.с, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,19 (дд, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,58 (c, 1H), 3,70 (ушир.м, 4H), 3,63 (т, 2H), 3,6-3,3 (ушир.м, 6H), 3,24 (т, 2H), 3,12 (м, 2H), 2,91 (c, 3H), 1,95 (т, 2H).
Пример 88
Дигидрохлорид 3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)тетрагидро-2H-1,3-оксазин-2-она (E88)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 75% в соответствии с общей методикой синтеза циклических мочевин и карбаматов (способ G), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D3) и хлорангидрид (3-хлорпропил)карбаминовой кислоты.
МС: (ES) m/z: 431 [MH+]. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,89 (ушир.с, 1H), 8,84 (ушир.м), 7,89 (ушир.м, 2H), 7,76 (ушир.м, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,31 (c, 1H), 4,32 (т, 2H), 3,72-3,3 (м, 10H), 3,66 (т, 2H), 3,13 (м, 2H), 2,85 (ушир.с, 3H), 2,10 (м, 2H).
Общая методика синтеза циклических амидных, мочевинных и карбаматных производных 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанола (D8) и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходных соединений 1-(3-ацетилфенил)-2-циклические амиды, мочевины и карбаматы.
Способ H
К перемешиваемому раствору 1-(3-ацетилфенил)-2-циклического амида, мочевины и карбамата (1 экв.) в Et2O или дихлорметане при 0°C по каплям добавляли AlCl3 (1 мас.%), а затем бром (1 экв.). Раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, насыщенным водным раствором NH4Cl и солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал растворяли в диметилформамиде и добавляли 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3) (1 экв.) и Na2CO3 (1,5 экв.). Раствор перемешивали в течение 2-4 ч при комнатной температуре. Затем добавляли MeOH в объеме, равном объему диметилформамида, а затем NaBH4 (2 экв.) и перемешивали раствор в течение 15 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляли при помощи картриджа SCX. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения (выходы варьируют от 39 до 71%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в Et2O и MeOH и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
Пример 89
Дигидрохлорид 1-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-пирролидинона (E89)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 25% в соответствии с общей методикой синтеза циклических амидных, мочевинных и карбаматных производных 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанола (способ H), используя в качестве исходных соединений 1-(3-ацетилфенил)-2-пирролидинон (D9) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3).
МС: (ES) m/z: 431 [MH+]. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,2 (ушир.с, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 7,86 (ушир.с, 2H), 7,81 (c, 1H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,20 (д, 1H), 6,36 (ушир.с, 1H), 5,18 (дд, 1H), 3,83 (т, 2H), 3,76 (ушир.т, 2H), 3,7-3,2 (м, 8H), 2,83 (ушир.с, 3H), 2,5 (м, 2H), 2,07 (кв, 2H).
Пример 90
Дигидрохлорид 1-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-азетидинона (E90)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 39% в соответствии с общей методикой синтеза циклических амидных, мочевинных и карбаматных производных 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанола (способ H), используя в качестве исходных соединений 1-(3-ацетилфенил)-2-азетидинон (D10) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3).
МС: (ES) m/z: 417 [MH+]. C25H28N4О2 требует 416.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,35 (ушир.с, 1H), 8,84 (ушир.с, 1H), 7,91 (ушир.с, 2H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,51 (c, 1H), 7,40 (т + ушир.с, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,38 (ушир.с, 1H), 5,19 (д, 1H), 3,8-3,2 (м, 12H), 3,09 (т, 2H), 2,86 (ушир.с, 3Н).
Пример 91
Дигидрохлорид 3-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E91)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 34% в соответствии с общей методикой синтеза циклических амидных, мочевинных и карбаматных производных 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанола (способ H), используя в качестве исходных соединений 1-(3-ацетилфенил)-1,3-оксазолидин-2-он (D11) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3).
МС: (ES) m/z: 433 [MH+]. C25H28N4О3 требует 432.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,3 (ушир.с, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,76 (ушир.с, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,20 (д, 1H), 6,4 (ушир.с, 1H), 5,21 (дд, 1H), 4,45 (т, 2H), 4,06 (т, 2H), 3,76 (ушир.т, 2H), 3,7-3,2 (м, 8H), 2,85 (ушир.с, 3H).
Пример 92
Дигидрохлорид 1-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E92)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 26% в соответствии с общей методикой синтеза циклических амидных, мочевинных и карбаматных производных 1-(3-аминофенил)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этанола (способ H), используя в качестве исходных соединений 1-(3-ацетилфенил)-2-имидазолидинон (D12) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3).
МС: (ES) m/z: 432 [MH+]. C25H29N5О2 требует 431.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,2 (ушир.с, 1H), 8,8 (ушир.с, 1H), 7,87 (ушир.с, 2H), 7,74 (ушир.с, 2H), 7,43 (дд, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,98 (ушир.с, 1H), 6,3 (ушир.с, 1H), 5,14 (дд, 1H), 3,84 (т, 2H), 3,78 (ушир.т, 2H), 3,7-3,0 (м, 10H), 2,84 (ушир.с, 3H).
Пример 93
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,5-пирролидиндион (E93)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в толуоле/пиридине (3/2) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли дигидро-2,5-фурандион (2 экв.). Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем облучали в микроволновом реакторе (PersonalChemistry Emrys™ Optimiser, 300 Вт, 170°C, 20 мин, 4 цикла), разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и солевым раствором, а затем сушили над Na2SO4. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения с выходом 76%.
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в Et2O и MeOH и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O с получением указанного в заголовке соединения.
МС: (ES) m/z: 429 [MH+]. C26H28N4О2 требует 428.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,1 (ушир.с, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 7,94 (ушир.с, 2H), 7,81 (ушир.с, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,44 (ушир.с, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,22 (c, 1H), 7,18 (д, 1H), 3,73 (ушир.м, 2H), 3,59 (ушир.м, 2H), 3,48 (ушир.м, 4H), 3,33 (м, 2H), 3,19 (м, 2H), 2,89 (ушир.с, 3H), 2,80 (ушир.с, 4H).
Пример 94
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(7-хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамида (E94)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 65% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(7-хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D18) и ацетилхлорид.
МС: (ES) m/z: 423 [MH+]. C24H27ClN4О требует 422.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,68 (ушир.с, 1H), 9,99 (c, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 7,80 (c, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,28 (м, 2H), 6,97 (д, 1H), 4-3,2 (ушир.м, 10H), 3,07 (дд, 1H), 2,74 (c, 3H), 2,04 (c, 3H).
Пример 95
Дигидрохлорид N-(3-{2-[4-(7-хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамида (E95)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 65% с применением методики, сходной с представленной в примере E43, используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(7-хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D18) и метансульфонилхлорид.
МС: (ES) m/z: 459 [MH+]. C23H27ClN4О2S·2HCl требует 458.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,69 (ушир.с, 1H), 9,80 (c, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,79 (c, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,27 (c, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 3,7-3,2 (ушир.м, 10Н), 3,09 (дд, 2H), 3,01 (c, 3H), 2,73 (c, 3H).
Пример 96
Дигидрохлорид N 1 ,N 1 -диметил-N 2 -(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)глицинамида (E96)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(7-хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (1 экв.) в диметилформамиде при комнатной температуре в инертной атмосфере последовательно добавляли диизопропилэтиламин (2 экв.), NaI (2 экв.) и 2-хлор-N,N-диметилацетамид (1,1 экв.). Раствор перемешивали в течение 2 ч при 60°C, затем удаляли растворитель при помощи картриджа SCX. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением конечного соединения с выходом 38%.
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в Et2O и MeOH и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с Et2O с получением указанного в заголовке соединения.
МС: (ES) m/z: 466 [MH+]. C26H32ClN5О требует 465.
1Н ЯМР (500 МГц, СD3OD) δ (м.д.): 9,19 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,25 (ушир.д, 1H), 7,19 (ушир.д, 1H), 4,37 (ушир.с, 2H), 3,85 (ушир.д, 2H), 3,65 (ушир.м, 4H), 3,60 (дд, 2H), 3,45 (ушир.т, 2H), 3,25 (дд, 2H), 3,06 (c, 3H), 3,02 (c, 3H), 3,01 (c, 3H).
Пример 97
2-Метил-5-(4-{[3-(1H-пиразол-1-ил)фенил]ацетил}-1-пиперазинил)хинолин (E97)
К перемешиваемому раствору [3-(1H-пиразол-1-ил)фенил]уксусной кислоты (D19) (1,1 экв.) в диметилформамиде при комнатной температуре в инертной атмосфере последовательно добавляли EDC·HCl (1,5 экв.), HOBt (2 экв.) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (D3) (1 экв.). Растворитель удаляли при помощи картриджа SCX. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99/1) до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 74%.
МС: (ES) m/z: 412 [MH+]. C25H25N5О требует 411.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,36 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,71 (c, 1H), 7,69 (c, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,46 (c, 1H), 3,87 (c, 2H), 4,0-3,7 (м, 4H), 3,1-2,9 (м, 4H), 2,72 (c, 3H).
Пример 98
2-Метил-5-(4-{2-[3-(1H-пиразол-1-ил)фенил]этил}-1-пиперазинил)хинолин (E98)
К перемешиваемому раствору 2-метил-5-(4-{[3-(1H-пиразол-1-ил)фенил]ацетил}-1-пиперазинил)хинолина (E97) (1 экв.) в тетрагидрофуране при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляли 1M раствор комплекса боран/тетрагидрофуран (3 экв.) в тетрагидрофуране. Раствор нагревали до 60°C в течение 3 ч. Добавляли 3н. водный раствор HCl и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже SCX с получением указанного в заголовке соединения с выходом 52%.
МС: (ES) m/z: 398 [MH+]. C25H27N5 требует 397.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,70 (c, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,45 (т, 1H), 3,20 (м, 4H), 3,0-2,7 (м, 8), 2,70 (c, 3Н).
Пример 99
N-(3-{2-[4-(6-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E99)
1,1-Диметилэтил-4-(6-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилат
В герметичной тубе при 120°C в течение 20 ч перемешивали cмесь 5-бром-6-фтор-2-метилхинолина (0,285 г; Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(8), 2103-8), 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилата (0,265 г, 1,2 экв.), Pd(OA)2 (15 мол.%, 0,04 г), бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP, 30 мол.%, 0,221 г), карбоната цезия (1,5 экв, 0,580 г) и толуола (3,5 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (SiO2; элюируя градиентом DCM/MeOH от 99/1 до 90/10), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (0,270 г, выход 65%).
МС: (ES/+) m/z: 346 [MH+]. C19H24FN3О2 требует 345.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,55 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,40-7,2 (м, 2Н), 3,5-2,9 (м, 8Н), 2,65 (c, 3H), 1,5 (c, 9H).
6-Фтор-2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин
К раствору 1,1-диметилэтил-4-(6-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинкарбоксилата (0,178 г) в диоксане (4 мл) при 0°C добавляли раствор хлороводорода в диоксане (4M, 4 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между водным раствором гидроксида натрия и DCM. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (198 мг, выход 100%).
МС: (ES/+) m/z: 246 [MH+]. C14H16FN3 требует 245.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,55 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,40-7,2 (м, 2H), 3,5-2,9 (м, 8H), 2,65 (c, 3H).
6-Фтор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолин
К раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)-6-фторхинолина (0,075 г; 1 экв.) и 2-(3-нитрофенил)этилметансульфоната (D4) (0,08 г; 1,1 экв.) в диметилформамиде (3,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,15 мл; 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 10 часов. Темный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (3 мл) и солевым раствором (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/метанола (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 42% (0,05 г).
МС: (ES) m/z: 395,2 [MH]+. C22H23FN4О2 требует 394.
3-{2-[4-(6-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин
К суспензии железного порошка (0,05 г; 7 экв.) и хлорида аммония (0,05 г; 7 экв.) в воде (3 мл) по каплям добавляли раствор 6-фтор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолина (0,05 г; 1 экв.) в метаноле (3 мл). Участвующие в реакции вещества нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, добавляя в ходе реакции тремя порциями дополнительные количества железного порошка (всего 0,05 г; 7 экв.) и хлорида аммония (всего 0,05 г; 7 экв.). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали при помощи фильтра Millipore. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 91% (0,04 г).
МС: (ES) m/z: 365 [MH]+. C22H26N4 требует 346.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,50 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,60 (д, 1H), 6,80 (т, 1H), 6,65 (ушир.с, 1H), 6,60 (м, 2H), 3,3-2,8 (ушир.м, 12H), 3,15 (т, 4H), 2,75 (c, 3H).
N-(3-{2-[4-(6-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1 пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E99)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 78% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(6-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и ацетилхлорид.
МС: (ES) m/z: 407,5 [MH+]. C24H27FN4O требует 406.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 9,67 (ушир.с, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,46 (ушир.с, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,19 (т, 1H), 6,93 (д, 1H), 3,17 (ушир.с, 4H), 2,8-2,5 (ушир.м, 8H), 2,64 (c, 3H), 2,03 (c, 3H).
Пример 100
N-(3-{2-[4-(8-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)ацетамид(E100)
8-Фтор-2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфонат
Раствор 8-фтор-2-метил-хинолин-5-ола (WO/2002034754) (103 мг, 0,58 ммоль) и пиридина (1 мл) в дихлорметане (4 мл) охлаждали до 0°C и добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (144 мкл). Реакционную смесь перемешивали в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 1 ч, затем вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/циклогексаном (4/6) с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, выход 74%).
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,31 (м, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,60 (м, 2H), 2,82 (c, 3H).
Трет-бутиловый эфир 4-(8-фтор-2-метил-5-хинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
К раствору 8-фтор-2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфоната (134 мг, 0,43 ммоль) в толуоле (1,5 мл) в инертной атмосфере добавляли 1,1-диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилат (96 мг, 0,52 ммоль), карбонат цезия (211 мг, 0,65 ммоль), ацетат палладия (14 мг, 0,06 ммоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (80 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, тушили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/циклогексаном (1/9), с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 34%). МС: (ES) m/z: 346 [MH+]. C19H14FN3О2 требует 345.
8-Фтор-2-метил-5-пиперазин-1-илхинолин
Трет-бутиловый эфир 4-(8-фтор-2-метил-5-хинолин-5-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли при перемешивании HCl (2,5 мл 4н. раствора в диоксане). После перемешивания в течение 4 часов растворитель выпаривали с получением белого твердого вещества, которое растворяли в воде, подщелачивали добавлением твердого гидроксида натрия (pH>10) и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили (сульфат натрия), а затем упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 70%).
МС: (ES) m/z: 246 [MH+]. C14H16FN3 требует 245.
8-Фтор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолин
К раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)-8-фторхинолина (0,170 г; 1 экв.) и 2-(3-нитрофенил)этилметансульфоната (D4) (0,17 г; 1 экв.) в диметилформамиде (4,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,25 мл; 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 10 часов. Темный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (3 мл) и солевым раствором (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/метанола (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 46% (0,126 г).
МС: (ES) m/z: 395,5 [MH]+. C22H23FN4O2 требует 394.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,38 (д, 1H), 8,10 (c, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,50 (т, 1H), 7,35 (м, 2H), 6,95 (м, 1H), 3,15 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 2,80-2,70 (м, 7H), 2,75 (c, 3H).
3-{2-[4-(8-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин
К суспензии железного порошка (0,125 г; 7 экв.) и хлорида аммония (0,119 г; 7 экв.) в воде (4 мл) по каплям добавляли раствор 8-фтор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолина (0,126 г; 1 экв.) в метаноле (4 мл). Участвующие в реакции вещества нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, добавляя в ходе реакции тремя порциями дополнительные количества железного порошка (всего 0,125 г; 7 экв.) и хлорида аммония (всего 0,119 г; 7 экв.). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали при помощи фильтра Millipore. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 77% (0,090 г).
МС: (ES) m/z: 365,3 [MH]+. C22H25FN4 требует 364.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,36 (д, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,00 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,55 (м, 2H), 3,70 (ушир.с, 2H), 3,15 (ушир.м, 4H), 2,80-2,70 (м, 7H), 2,75 (c, 3H).
N-(3-{2-[4-(8-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E100)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 26% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(8-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и ацетилхлорид.
МС: (ES) m/z: 407,5 [MH+]. C24H27FN4O требует 406.
1H ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,74 (ушир.с, 1H), 10,00 (c, 1H), 8,46 (дд, 1H), 7,63 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,49 (дд, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (т, 1H), 7,18 (дд, 1H), 6,97 (д, 1H), 3,69 (ушир.д, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,21 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 3,08 (м, 2H), 2,69 (c, 3H), 2,04 (c, 3H).
Пример 101
Дигидрохлорид O-метил-(2-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)тиокарбамата (E101)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 55% в соответствии с общей методикой получения карбаматов (способ D), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6) и фенилхлортионоформиат. Полученный неочищенный материал гидролизовали добавлением 1н. водного раствора NaOH в THF/MeOH (4/1) и очищали в соответствии с указанной выше общей методикой.
МС: (ES/+) m/z: 421 [MH+]. C25H30N4О2 требует 420.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11 (2H, c), 8,90 (1H, ушир.с), 7,94 (2H, ушир.с), 7,81 (1H, ушир.с), 7,43 (1H, м), 7,33 (2H, т), 7,19 (1H, д), 4,0-3,2 (15H, м), 2,96 (3Н, c).
Пример 102
N-(3-{1-Гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E102)
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]ацетил}фенил)ацетамид
К перемешиваемому раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D6, 0,14 г, 1 экв.) в безводном DMF (5 мл) в инертной атмосфере добавляли карбонат калия (0,11 г, 1,2 экв.) и раствор N-[3-(2-хлорацетил)фенил]ацетамида (J. Chem. Soc., 1949, 552-553, 0,17 г, 1,2 экв.) в DMF (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли водой (8 мл) и экстрагировали DCM (3×15 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (25 мл), сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента DCM/метанол (95/5), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 42% (0,104 г).
МС: (ES) m/z: 403,2 [MH+]. C24H26N4O2 требует 402.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (д, 1H), 8,13 (c, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,59 (т, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,27 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,95 (c, 2H), 3,18 (т, 4H), 2,91 (ушир.с, 4H), 2,74 (c, 3H), 2,23 (c, 3H).
N-(3-{1-Гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E102)
К перемешиваемому раствору N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]ацетил}фенил)ацетамида (0,102 г, 1 экв.) в безводном DCM (2 мл), охлажденном до 0°C, в инертной атмосфере добавляли боргидрид натрия (0,015 г, 1,6 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь разбавляли DCM (10 мл) и промывали водой (2×10 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента DCM/метанол (97/3), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 42% (0,104 г).
МС: (ES) m/z: 405,3 [MH+]. C24H28N4O2 требует 404.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,60 (c+д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,30-7,2 (д+c, 2H), 7,20-7,10 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 4,8 (дд, 1H), 3,10 (ушир.с, 4H), 3,0 (ушир.с, 2H), 2,7 (м, 4H), 2,7 (c, 3H), 2,1 (c, 3H).
Пример 103
N-(5-Хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевина (E103)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в дихлорметане при 0°C в инертной атмосфере порциями добавляли триэтиламин (6 экв.), а затем трифосген (0,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. К смеси добавляли ацетонитрил, диизопропилэтиламин (2 экв.) и 5-хлор-1,3-бензоксазол-2-амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч.
Смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента градиент от дихлорметана/MeOH (99:1) до дихлорметана/MeOH (98:2), с получением указанного в заголовке соединения (выход 47%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (1H, д), 7,8 (1H, д), 7,6 (1H, т), 7,55 (2H, м), 7,45 (1H, д), 7,35-7,20 (4H, м), 7,15 (1H, д), 7,05 (1H, д), 3,35 (4H, м), 3,2 (4H, м), 3,1 (4H, c), 2,75 (3H, c).
Пример 104
Дигидрохлорид (R или S)-N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E104)
Рацемат N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E40) разделяли по методу препаративной хиральной ВЭЖХ на колонке Daicel Chiralcel OJ, используя смесь н-гексана/этанола (75/25) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде элюируемого первым энантиомера.
МС: (ES/+) m/z: 502 [MH+]. C28H31N5О2S требует 501,65.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,18 (2H, ушир.с), 8,85 (1H, ушир.с), 7,89 (3H, c), 7,77 (1H, ушир.с), 7,53 (1H, д), 7,37 (2H, м), 7,18 (1H, д), 6,36 (1H, ушир.с), 5,17 (1H, дд), 3,80-3,20 (10Н, м), 2,85 (3H, c), 2,64 (3H, c), 2,53 (3H, c).
Пример 105
Дигидрохлорид (S или R)-N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E105)
Рацемат N-(3-{1-гидрокси-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамида разделяли по методу препаративной хиральной ВЭЖХ на колонке Daicel Chiralcel OJ, используя смесь н-гексана/этанола (75/25) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде элюируемого вторым энантиомера.
МС: (ES/+) m/z: 502 [MH+]. C28H31N5О2S требует 501,65.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,18 (2H, ушир.с), 8,85 (1H, ушир.с), 7,89 (3H, c), 7,77 (1H, ушир.с), 7,53 (1H, д), 7,37 (2H, м), 7,18 (1H, д), 6,36 (1H, ушир.с), 5,17 (1H, дд), 3,80-3,20 (10Н, м), 2,85 (3H, c), 2,64 (3H, c), 2,53 (3H, c).
Общая методика получения имидов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6): Способ I
Раствор 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6), фталевого ангидрида (2 экв.) в безводном пиридине и безводном толуоле (в соотношении 2/3) нагревали в микроволновом аппарате при 160°C в течение 20 минут в инертной атмосфере. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над сульфатом натрия и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом от дихлорметана/MeOH (99:1) до дихлорметана/MeOH (95:5), с получением конечных соединений (выходы варьируют от 55 до 94%).
Пример 106
2-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (E106)
Получали из 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) и 2-бензофуран-1,3-диона в соответствии со способом I.
МС: (ES) m/z: 477,3 [MH]+. C30H28N4О2 требует 476.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,37 (д, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,79 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,56 (т, 1H), 7,43 (т, 1H), 7,31-7,22 (м, 4H), 7,06 (д, 1H), 3,10 (м, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,80 (м, 6H), 2,70 (c, 3H).
Пример 107
2-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (E107)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6, 1 экв.) в дихлорметане (0,1M) при 0°C медленно добавляли раствор триметилалюминия (2,0M в гексане, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли раствор фталида (1 экв.) в дихлорметане. Раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C, затем распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали раствор при пониженном давлении. Неочищенный 2-(гидроксиметил)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамид растворяли в дихлорметане, затем последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1 экв.) и метансульфонил хлорид (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу хроматографии на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя градиентом дихлорметана/метанола от (100/2) до (98/2), с получением указанного в заголовке соединения (выход 45%).
МС: (ES) m/z: 463,3 [MH]+. C30H30N4О требует 462.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,41 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,62-7,48 (м, 3H), 7,44 (д, 1H), 7,34-7,22 (м, 2H), 7,17 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,02 (д, 1H), 5,42 (c, 2H), 3,17 (т, 4H), 2,94-2,74 (м, 8H), 2,74 (c, 3H).
Пример 108
4-Фтор-2-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (E108)
Получали из 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) и 4-фтор-2-бензофуран-1,3-диона в соответствии со способом I.
МС: (ES) m/z: 495,3 [MH]+. C30H27FN4О2 требует 494.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,42 (д, 1H), 7,84-7,82 (м, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 7,51-7,47 (м, 2H), 7,35-7,28 (м, 4H), 7,12 (д, 1H), 3,19 (ушир.с, 4H), 3,10-2,70 (м, 8H), 2,76 (c, 3H).
Пример 109
5,6-Дихлор-2-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (E109)
Получали из 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) и 5,6-дихлор-2-бензофуран-1,3-диона в соответствии со способом I.
МС: (ES) m/z: 545,2 [MH]+. C30H26Cl2N4О2 требует 544.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,42 (д, 1H), 8,07 (c, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,62 (т, 1H), 7,49 (т, 1H), 7,36-7,28 (м, 4H), 7,11 (д, 1H), 3,18 (ушир.с, 4H), 3,10-2,70 (м, 6H), 2,99 (т, 2H), 2,76 (c, 3H).
Пример 110
5-Метил-2-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (E110)
Получали из 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) и 5-метил-2-бензофуран-1,3-диона в соответствии со способом I.
МС: (ES) m/z: 491,3 [MH]+. C31H30N4О2 требует 490.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,42 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (c, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,64-7,60 (м, 2H), 7,48 (т, 1H), 7,35-7,29 (м, 4H), 7,13 (д, 1H), 3,21 (ушир.с, 4H), 3,10-2,80 (м, 8H), 2,77 (c, 3H), 2,59 (c, 3H).
Пример 111
4-(Метокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)бензамид (E111)
5-{4-[2-(3-Бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20)
К перемешиваемому раствору 1-(3-бромфенил)-2-пропанона (50 мг) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) (2,0 экв., 107 мг) в метаноле (1 мл) добавляли раствор хлорида цинка(II) (0,5M, в THF, 0,5 экв., 234 мкл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем добавляли раствор цианборгидрида натрия (1M, в THF, 1,0 экв., 234 мкл). Полученную белую смесь перемешивали при комнатной температуре до момента полного исчезновения исходного материала, определяемого по методу ВЭЖХ. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водным раствором гидроксида натрия (1M) и экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии на картридже для твердофазной экстракции (SiO2), используя DCM/метанол (98/2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, выход 50%).
МС: (ES/+) m/z: 424, 426 [MH+]. C23H26BrN3 требует 423, 425.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,30 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,70 (т, 1H), 7,50-7,30 (м, 6H), 3,25-2,95 (м, 10Н), 2,80 (c, 3Н), 2,55 (м, 1H), 1,15 (д, 3Н).
4-(Метокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)бензамид (E111)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 21% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 4-метоксибензамид.
МС: (ES/+) m/z: 495 [MH+]. C31H34N4О2 требует 494.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,63 (ушир.с, 1H), 10,16 (c, 1H), 8,91 (ушир.с, 1H), 7,99 (д, 2H), 7,86 (м, 3H), 7,74 (ушир.с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,41 (ушир.с, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,08 (д, 3H), 3,86 (c, 3H), 3,66 (ушир.с, 4H), 3,80-2,70 (м, 10H), 1,28 (д, 3H).
Пример 112
2-Фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)бензамид (E112)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 40% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 2-фторбензамид.
МС: (ES/+) m/z: 483 [MH+]. C30H31FN4О требует 482.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,85 (ушир.с, 1H), 10,48 (c, 1H), 8,97 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,83 (c, 1H), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,68 (тд, 1H), 7,61 (квд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,40-7,34 (м, 3H), 7,11 (д, 1H), 4,0-2,7 (м, 11H), 2,88 (c, 3H), 1,28 (д, 3H).
Пример 113
3-Фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)бензамид (E113)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 55% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 3-фторбензамид.
МС: (ES/+) m/z: 483 [MH+]. C30H31FN4О требует 482.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,39 (c, 1H), 10,30 (ушир.с, 1Н), 8,77 (ушир.с, 1H), 7,90-7,82 (м, 5H), 7,70-7,52 (м, 3H), 7,48 (тд, 1H), 7,40-7,35 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 3,8-2,7 (м, 14H), 1,28 (д, 3H).
Пример 114
3-(Метокси)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)бензамид (E114)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 35% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 3-метоксибензамида.
МС: (ES/+) m/z: 495 [MH+]. C31H34N4О2 требует 494.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,7 (ушир.с, 1H), 10,29 (c, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,86 (c, 1H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,45 (ушир.с, (1H), 7,38 (т, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,11 (дд, 1H), 3,86 (c, 3H), 3,75 (м, 1H), 3,66-2,86 (м, 14H), 2,78 (т, 1H), 1,28 (д, 3H).
Пример 115
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)ацетамид (E115)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 64% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и ацетамид.
МС: (ES/+) m/z: 403 [MH+]. C25H30N4О требует 402.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,74 (ушир.с, 1H), 10,01 (c, 1H), 8,93 (ушир.с, 1H), 7,90 (ушир.с, 2H), 7,76 (ушир.с, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,41 (ушир.д, 2H), 7,31 (т, 1H), 7,02 (д, 1H), 3,80-2,73 (м, 11H), 2,87 (c, 3H), 2,06 (c, 3H), 1,24 (д, 3H).
Пример 116
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-3-фенил-2-имидазолидинон (E116)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 55% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 1-фенил-2-имидазолидинон.
МС: (ES/+) m/z: 506 [MH+]. C32H35N5О требует 505.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,4 (ушир.с, 1H), 8,80 (ушир.с, 11-1), 7,83 (ушир.с, 2H), 7,71 (c, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,51 (ушир.д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,10-7,05 (м, 2H), 4,01 (ушир.с, 4H), 3,78 (ушир.м, 1H), 3,66 (ушир.м, 4H), 3,5 (ушир.м, 5H), 2,87 (ушир.м, 4H), 1,24 (д, 3H).
Пример 117
3-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E117)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 73% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 2-оксазолидон.
(ES/+) m/z: 431 [MH+]. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,6 (ушир.с, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,87 (ушир.с, 2H), 7,73 (c, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,47 (т, 2H), 4,10 (2H), 3,77 (ушир.м, 1H), 3,65 (ушир.с, 4H), 3,50-3,40 (ушир.м, 5H), 2,84 (ушир.с, 4H), 2,80 (м, 1H), 1,25 (д, 3H).
Пример 118
N-(3-{1-Метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E118)
Метил(3-нитрофенил)ацетат
К перемешиваемому раствору 3-(нитрофенил)уксусной кислоты (4,0 г) в метаноле (60 мл) добавляли триметилсилилхлорид (5,6 мл, 2,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем концентрировали при пониженном давлении и распределяли между DCM и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости (4,2 г, 100%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,15 (c, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,47 (т, 1H), 3,85 (c, 2H), 3,80 (c, 3H).
Метил-2-(3-нитрофенил)пропаноат
К перемешиваемому раствору метил(3-нитрофенил)ацетата (4,2 г) в THF (30 мл) при -30°C по каплям добавляли раствор гексаметилдисилазида лития (1M, в гексане, 1,0 экв., 21,5 мл). Смесь нагревали до 0°C и повторно охлаждали до -30°C, затем добавляли йодометан (1,0 экв., 3,0 г). Раствор нагревали до комнатной температуры, вливали в водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу хроматографии (SiO2, твердофазная экстракция), используя циклогексан/этилацетат (80/20) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (1,50 г, выход 30%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,15 (c, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 3,85 (кв, 1H), 3,65 (c, 3H), 1,50 (д, 3H).
2-(3-Нитрофенил)-1-пропанол
К раствору метил-2-(3-нитрофенил)пропаноата (0,7 г) в THF добавляли раствор боргидрида лития (2M, в THF, 2,0 экв, 3,4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов, затем концентрировали и вливали в соляную кислоту (10%) при 0°C. Смесь экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,610 г, выход 100%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,10 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 3,75 (д, 2H), 3,05 (c, 1H), 1,30 (д, 3Н).
2-(3-Нитрофенил)пропаналь
К перемешиваемой суспензии 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-она (перйодинан Десса-Мартина, 1,1 экв., 1,52 г) в DCM (4 мл) добавляли 2-(3-нитрофенил)-1-пропанол (0,610 г). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, затем вливали в воду и экстрагировали DCM. Объединенные органические фазы промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали с получением коричневого твердого вещества (1,4 г). Это твердое вещество растворяли в эфир и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (0,57 г, выход 94%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,70 (c, 1H), 8,15 (д, 2H), 8,10 (c, 1H), 7,6 (м, 2H), 3,75 (кв, 1H), 1,50 (д, 3H).
2-Метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)пропил]-1-пиперазинил}хинолин
Смесь 2-(3-нитрофенил)пропаналя (1,2 экв, 50 мг), 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) (52 мг) и DCM (2 мл) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,2 экв, 58 мг) и перемешивали полученную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали по методу ионообменной хроматографии (SCX-2), элюируя метанолом, а затем 1M аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу хроматографии (твердофазная экстракция, SiO2), используя DCM/метанол (98/2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (78 мг, выход 78%).
МС: (ES) m/z: 391 [MH]+. C23H26N4О2 требует 390.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 8,15 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 3,25-3,00 (м, 5H), 2,75-2,50 (м, 9H), 1,30 (д, 3H).
3-{1-Метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D21)
К перемешиваемой суспензии железного порошка (3,0 экв., 30 мг) и хлорида аммония (5,0 экв., 48 мг) в воде (1 мл) по каплям добавляли раствор 2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)пропил]-1-пиперазинил}хинолина (70 мг) в метаноле (1 мл). Участвующие в реакции вещества нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали при помощи фильтра Millipore. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали по методу хроматографии (твердофазная экстракция, SiO2), элюируя DCM/метанолом (95/5), с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 60%).
МС: (ES) m/z: 361 [MH]+. C23H28N4 требует 360.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,30 (д, 1H), 87,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,25-7,00 (м, 2H), 6,60-6,50 (м, 3H), 3,10-2,50 (м, 14H), 1,30 (д, 3H).
N-(3-{1-Метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E118)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 75% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{1-метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D21) и уксусную кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 403 [MH+]. C26H30N6О2 требует 402.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,18 (ушир.с, 1H), 10,02 (ушир.с, 1H), 8,78 (ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,74 (ушир.с, 1H), 7,67 (c, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,09 (д, 1H), 3,70-3,20 (м, 1H), 2,85 (ушир.с, 3H), 2,06 (c, 3H), 1,35 (д, 3H).
Пример 119
2-Фтор-N-(3-{1-метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамид (E119)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 64% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{1-метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D21) и 2-фторбензойную кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 483 [MH+]. C30H31FN4О требует 482.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,48 (c, 1H), 10,08 (ушир.с, 1H), 8,76 (ушир.с, 1H), 7,87 (ушир.с, 3H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,70-7,50 (м, 3H), 7,40-7,20 (м, 5H), 3,70-3,20 (ушир.м, 10H), 2,84 (ушир.с, 3H), 1,39 (д, 3H).
Пример 120
2,4-Диметил-N-(3-{1-метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид (E120)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 87% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ C), используя в качестве исходных соединений 3-{1-метил-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D21) и 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту.
МС: (ES/+) m/z: 501 [MH+]. C29H33N5ОS требует 500.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,63 (ушир.с, 1H), 10,16 (с, 1H), 8,97 (ушир.д, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,87 (д, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 3,5 (м, 11H), 2,95 (c, 3H), 2,68 (c, 3H), 2,56 (c, 3H), 1,39 (д, 3H).
Пример 121
7-Фтор-2-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он (E121)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6) (1 экв.) в дихлорметане (0,1 M) при 0°C медленно добавляли раствор триметилалюминия (2,0M в гексане, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, а затем по каплям добавляли раствор 7-фтор-2-бензофуран-1(3H)-она (1 экв., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33(7), 2809-2820) в DCM. Раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C, затем распределяли между насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный 2-фтор-6-(гидроксиметил)-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамид растворяли в DCM и охлаждали до 0°C. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли тионилхлорид (1 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, а затем распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный таким образом неочищенный 2-(хлорметил)-6-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамид растворяли в метаноле и охлаждали до 0°C. К перемешиваемому раствору порциями добавляли метоксид натрия (1,2 экв.). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Раствор концентрировали и распределяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу хроматографии на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), элюируя DCM/метанолом (96/4), с получением указанного в заголовке соединения (выход 24%).
Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в дихлорметане и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с эфиром. Затем путем фильтрации извлекали конечное вещество (с количественным выходом).
МС: (ES) m/z: 481,3 [MH]+. C30H29FN4О требует 480.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,4 (оч.ушир.с, 1H), 8,60 (оч.ушир.с, 1H), 7,95 (c, 1H), 7,79-7,72 (м, 4H), 7,60 (оч.ушир.с, 1H), 7,53-7,46 (д+т, 2H), 7,34 (т+оч.ушир.с, 2H), 7,18 (д, 1H), 5,08 (c, 2H), 3,80-3,10 (м, 12H), 2,77 (c, 3H).
Пример 122
(R или S)-3-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E122)
3-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E118) разделяли по методу препаративной хиральной ВЭЖХ [колонка Daicel Chiralcel OD; элюируя н-гексаном/этанолом (55/45)] с получением указанного в заголовке соединения в виде элюируемого первым энантиомера.
(ES/+) m/z: 431 [MH+]. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,6 (ушир.с, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,87 (ушир.с, 2H), 7,73 (c, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,47 (т, 2H), 4,10 (2H), 3,77 (ушир.м, 1H), 3,65 (ушир.с, 4H), 3,50-3,40 (ушир.м, 5H), 2,84 (ушир.с, 4H), 2,80 (м, 1H), 1,25 (д, 3H).
Пример 123
(S или R)-3-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E123)
3-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E118) разделяли по методу препаративной хиральной ВЭЖХ [колонка Daicel Chiralcel OD; элюируя н-гексаном/этанолом (55/45)] с получением указанного в заголовке соединения в виде элюируемого вторым энантиомера.
(ES/+) m/z: 431 [MH+]. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,6 (ушир.с, 1H), 8,90 (ушир.с, 1H), 7,87 (ушир.с, 2H), 7,73 (c, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,12 (д, 1H), 4,47 (т, 2H), 4,10 (2H), 3,77 (ушир.м, 1H), 3,65 (ушир.с, 4H), 3,50-3,40 (ушир.м, 5H), 2,84 (ушир.с, 4H), 2,80 (м, 1H), 1,25 (д, 3H).
Пример 124
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E124)
2-Метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолин
К раствору 2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфоната (D1) (0,8 г; 1 экв.) в толуоле (30 мл) в инертной атмосфере добавляли (2R)-2-метилпиперазин (0,550 г; 2 экв.), карбонат цезия (1,78 г; 2 экв.), ацетат палладия (0,123 г; 0,2 экв.) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,513 г; 0,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, тушили насыщенным водным раствором хлорида аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (95/5), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 58% (0,383 г).
МС: (ES) m/z: 242,3 [MH]+. C15H19N3 требует 241.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,61 (т, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,06 (д, 1H), 3,2 (м, 5H), 2,85 (т, 1H), 2,74 (c, 3H), 2,5 (т, 1H) 1,25 (д, 3H).
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E124)
Смесь N,N-диизопропилэтиламина (0,072 мл; 2 экв.), 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (0,05 г; 1 экв.), 2-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)фенил]этилметансульфоната (0,07 г; 1,2 экв.) и ацетонитрила (0,5 мл) облучали в микроволновом реакторе (PersonalChemistry Emrys™ Optimiser, 300 Вт, 180°C, 15 мин). Темный раствор наносили на ионообменный картридж SCX (5 г) и элюировали метанолом, а затем 1M раствором аммиака в метаноле. Основные фракции концентрировали при пониженном давлении и дополнительно очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/метанола (98/2), с получением свободного основания требуемого промежуточного продукта с выходом 67%. Родственный дигидрохлорид получали в соответствии с описанием, представленным для общей методики получения амидов и соответствующих дигидрохлоридов, используя в качестве исходного соединения 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 57% (0,03 г).
MC: (ES) m/z: 430,4 [MH]+. C26H31N5О требует 429.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 10,8-10,66 (2 ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 3,8 (т, 3H), 3,2 (т, 5H), 3,15/2,65 (ушир.д-м, 7H), 2,5 (c, 3H), 1,3 (д, 3H).
Пример 125
3-(3-{2-[(2R)-2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E125)
3-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 48% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 2-(3-бромфенил)этанол и 1,3-оксазолидин-2-он.
MC: (ES) m/z: 208 [MH+]. C11H13NО3 требует 207.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,45 (c, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,03 (д, 1H), 4,48 (т, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,85 (ушир.м, 2H), 2,87 (т, 2H), 1,58 (c, 1H).
2-[3-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]этилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 93% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он и метансульфонилхлорид. Неочищенный материал очищали на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента градиент от циклогексана (100%) до циклогексана/этилацетата (8/2), с получением конечного соединения.
MC: (ES) m/z: 286 [MH+]. C12H15NО5S требует 285.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,5 (c, 1H), 7,3 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 4,3 (м, 4H), 4 (т, 2H), 3 (т, 2H), 2,8 (c, 3H).
3-(3-{2-[(2R)-2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E125)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 33% с применением методики, сходной с представленной для примера E124, используя в качестве исходных соединений 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолин и 2-[3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]этилметансульфонат.
MC: (ES) m/z: 431,4 [MH]+. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,8-10,66 (2 ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 7,72 (ушир.с, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 3,8 (т, 2H), 3,4 (м, 3Н), 3,2-2,8 (ушир.д-м, 9H), 2,71 (ушир.м, 2H), 2,5 (c, 3H), 1,41 (д, 3H).
Пример 126
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[(2S)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E126)
2-Метил-5-[(3S)-3-метил-1-пиперазинил]хинолин
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 27% с применением методики, сходной с представленной в примере 127, используя в качестве исходных соединений (2S)-2-метилпиперазин и 2-метил-5-хинолинилтрифторметансульфонат (D1).
MC: (ES) m/z: 242,3 [MH]+. C15H19N3 требует 241.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,2 (м, 5Н), 2,85 (т, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,5 (т, 1Н), 1,1 (д, 3Н).
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[(2S)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E126)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 47% с применением методики, сходной с представленной в примере 127, используя в качестве исходных соединений 2-метил-5-[(3S)-3-метил-1-пиперазинил]хинолин и 2-[3-(2-оксо-1-имидазолидинил)фенил]этилметансульфонат.
MC: (ES) m/z: 430,4 [MH]+. C26H31N5О требует 429.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,8-10,66 (2 ушир.с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 3,8 (т, 3Н), 3,2 (т, 5Н), 3,15/2,65 (ушир.д-м, 7Н), 2,5 (с, 3Н), 1,3 (д, 3Н).
Пример 127
3-(3-{2-[(2S)-2-Метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E127)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 33% с применением методики, сходной с представленной для примера E124, используя в качестве исходных соединений 2-метил-5-[(3S)-3-метил-1-пиперазинил]хинолин (D2) и 2-[3-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]этилметансульфонат (Пр.).
MC: (ES) m/z: 431,4 [MH]+. C26H30N4О2 требует 430.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,8-10,66 (2 ушир.с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 4,48 (т, 3Н), 4,1 (т, 2Н), 3,8/3,7-3 (ушир.д-м, 11Н), 2,71 (ушир.м, 2Н), 1,41 (д, 3Н).
Пример 128
Дигидрохлорид 3-(3-{(1R,2S)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она и дигидрохлорид 3-(3-{(1S,2R)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E128)
3-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-он
Раствор 2-(3-бромфенил)этанола (1,00 г, 5,00 ммоль), 2-оксазолидин-2-она (874 мг, 10,04 ммоль), йодида меди(I) (96 мг, 0,50 ммоль), N,N'-диметил-1,2-этандиамина (60 мкл, 49 мг, 0,56 ммоль) и карбоната калия (1,04 г, 7,50 ммоль) суспендировали в диоксане (6 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2,5 ч при 100°C. После добавления йодида меди(I) (96 мг, 0,50 ммоль) и N,N'-диметил-1,2-этандиамина (60 мкл, 49 мг, 0,56 ммоль) перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/циклогексаном (от 1/1 до 1/0), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 64% (664 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,4 (c, 1H), 7,0-7,3 (м, 2H), 7,85 (м, 1H), 4,25 (т, 2H), 3,85 (т, 2H), 3,65 (т, 2H), 2,65 (т, 2H), 1,50 (c, 1H).
[3-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]ацетальдегид
1,1,1-Трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (перйодинан Десса-Мартина, 709 мг, 1,67 ммоль) добавляли к раствору 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она (315 мг, 1,52 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем промывали водным раствором гидроксида натрия (1M, 10 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 89% (278 мг). Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,73 (c, 1H), 7,49 (c, 1Н), 7,3-7,4 (м, 2H), 6,96 (м, 1H), 4,47 (т, 2H), 4,05 (т, 2H), 3,70 (c, 2H).
Дигидрохлорид 3-(3-{(1R,2S)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она и дигидрохлорид 3-(3-{(1S,2R)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E128)
[3-(2-Оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)фенил]ацетальдегид (275 мг, 1,34 ммоль), гидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (13 мг, 0,07 ммоль) и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин (304 мг, 1,340 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и нагревали в течение 2 ч в аппарате Дина-Старка до момента завершения образования имина (определяли на Al2O3-ТСХ-пластинах). После охлаждения до комнатной температуры и выпаривания растворителя при пониженном давлении неочищенный имин использовали без дополнительной очистки.
К раствору диэтилцинка (1M в гексанах, 2,0 мл, 2,00 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли дийодометан (0,22 мл, 718 мг, 2,68 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Неочищенный имин растворяли в безводном дихлорметане (5 мл) и при 0°C по каплям добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение дополнительных 2 ч. Смесь тушили добавлением метанола, затем наносили на ионообменный картридж (SCX-2) и элюировали метанолом, а затем 1M аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя циклогексаном/этилацетатом (от 1/1 до 1/2), и окончательно выделяли посредством ВЭЖХ с распределением по массе (Fraction LYNX) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 2% (10 мг). Свободное основание может быть преобразовано в дигидрохлорид путем растворения соединения в дихлорметане и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который растирали с эфиром. Затем путем фильтрации извлекали указанное в заголовке соединение (с количественным выходом).
MC; (ES) m/z: 429 [MH+]. C26H28N4О2 требует 428.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,39 (ушир.с, 1H), 8,84 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,44 (c, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,34 (т, 1H), 6,96 (д, 1H), 4,44 (т, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,8-3,0 (ушир.м, 9H), 2,86 (ушир.с, 3H), 1,87 (ушир.с, 1H), 1,42 (ушир.с, 1H).
Пример 129
Дигидрохлорид 2,4-диметил-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида и дигидрохлорид 2,4-диметил-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида (E129)
2-(3-Аминофенил)этанол
2-(3-Нитрофенил)этанол (836 мг, 5,00 ммоль) и Pd (10% на угле, 200 мг) суспендировали в безводном метаноле (10 мл). После добавления муравьинокислого аммония (1,450 г, 23 ммоль) наблюдали слегка экзотермическую реакцию с выделением газа. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали через броунмиллерит. Фильтрат упаривали и растворяли остаток в этилацетате. После промывания насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором органический слой сушили (сульфат магния) и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 54% (373 мг) в виде белого твердого вещества.
MC; (ES) m/z: 138 [MH+]. C8H11NО требует 137.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 6,80 (т, 1H), 6,25-6,35 (м, 3H), 4,85 (c, 2H), 4,50 (т, 1H), 3,45 (дт, 2H), 2,45 (т, 2H).
N-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамид
К раствору 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (1,652 г, 10,51 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,015 г, 10,51 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (1,420 г, 10,51 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли 2-(3-аминофенил)этанол (1,202 г, 8,76 ммоль). Смесь перемешивали в течение 14 ч, затем при пониженном давлении удаляли DMF и распределяли остаток между DCM и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/циклогексаном (от 1/1 до 1/0), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 73% (1,772 г).
MC; (ES) m/z: 277 [MH+]. C14H16N2О2S требует 276.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 9,95 (c, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,19 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 4,60 (т, 1H), 5,57 (дд, 2H), 2,66 (т, 2H), 2,61 (c, 3H), 2,49 (c, 3H).
2,4-Диметил-N-[3-(2-оксоэтил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой, представленной для примера E128, используя N-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2,4-диметил-1,3-тиазол-5-карбоксамид (800 мг, 2,895 ммоль), и очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя DCM/метанолом (95/5), с получением 519 мг (65%).
MC; (ES) m/z: 275 [MH+]. C14H14N2О2S требует 274.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,85 (c, 1H), 7,60 (м, 1H), 7,3-7,5 (м, 3H), 7,00 (д, 1H), 3,70 (c, 2H), 3,65 (c, 6H).
Пример 129
Дигидрохлорид 2,4-диметил-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида и дигидрохлорид 2,4-диметил-N-(4-{(1R,2S)-2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]циклопропил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамида
Указанное в заголовке соединение синтезировали в соответствии с методикой, представленной для примера E128, используя 2,4-диметил-N-[3-(2-оксоэтил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоксамид (D6, 85 мг, 0,30 ммоль), с получением энантиомерной смеси (5 мг, 3%).
MC; (ES) m/z: 498 [MH+]. C29H31N5ОS требует 497.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,11 (ушир.с, 1H), 10,09 (c, 1H), 8,78 (ушир.с, 1H), 7,85 (ушир.с, 2H), 7,73 (ушир.с, 1H), 7,6 (c, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,38 (ушир.с, 1H), 7,29 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 3,8-3,0 (ушир.м, 9H), 2,7-2,9 (ушир.с, 4H), 2,65 (c, 3H), 2,53 (c, 3H), 1,85 (ушир.с, 1H), 1,4 (ушир.с, 1H).
Пример 130
1-Метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (E130)
К перемешиваемому раствору 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E85) в THF добавляли метилйодид (1 экв.), а затем гидрид натрия (1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 60 минут. Смесь наносили на ионообменный картридж (SCX-2) и элюировали метанолом, а затем 1M аммиаком в метаноле. Основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, диоксид кремния), используя в качестве элюента градиент от DCM/метанола (99/1) до DCM/метанола (98/2), с получением конечного соединения (выход 45%).
MC: (ES/+) m/z: 430 [MH+]. C26H31N5О2 требует 429.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,19 (1H, ушир.с), 8,94 (1H, ушир.с), 7,99 (2H, ушир.с), 7,84 (1H, ушир.д), 7,6 (1H, ушир.с), 7,48 (1H, ушир.с), 7,45 (1H, д), 7,32 (1H, т), 6,96 (1H, д), 3,81 (2H, т), 3,73 (2H, ушир.д), 3,7-3,2 (10Н, м), 3,13 (2H, м), 2,93 (3H, c), 2,79 (3H, c).
Пример 131
Дигидрохлорид N-(2-метокси-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамида (E131)
2-(Метокси)-3-нитробензальдегид
К раствору 2-гидрокси-3-нитробензальдегида в DMF порциями добавляли карбонат цезия (3 экв.), а затем йодометан (1,2 экв.). Раствор нагревали до 60°C в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии на картридже для твердофазной экстракции (диоксид кремния), используя в качестве элюента циклогексан/этилацетат (8/2), с получением продукта с выходом 72%.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 10,28 (1H, c), 7,95 (2H, м), 7,23 (1Н, м), 3,97 (3Н, с).
[2-(Метокси)-3-нитрофенил]ацетальдегид
К перемешиваемому раствору 2-(метокси)-3-нитробензальдегида в THF добавляли 18-краун-6 (0,2 экв.), (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорид (2 экв.) и карбонат калия (6,5 экв.). Полученную суспензию нагревали до 60°C в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали по методу хроматографии на картридже из диоксида кремния (элюируя циклогексаном/этилацетатом 9/1) с получением смеси 2-(метокси)-1-[(E)-2-метоксиэтенил]-3-нитробензола и 2-метилокси-1-[(Z)-2-(метилокси)этенил]-3-нитробензола. Смесь алкенов растворяли в THF и 6н. соляной кислоте (1/1) и перемешивали в течение 1 часа. Раствор подщелачивали добавлением водного раствора карбоната натрия и экстрагировали DCM. Органический слой промывали (вода, солевой раствор), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (общий выход 54%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,75 (1Н, с), 7,8 (1Н, д), 7,4 (1Н, д), 7,2 (1Н, м), 3,85 (3Н, с), 3,8 (2Н, с).
2-(Метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин
К перемешиваемому раствору [2-(метокси)-3-нитрофенил]ацетальдегида в ацетонитриле добавляли 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолин и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия и перемешивали суспензию в течение 75 минут. Промежуточный продукт, 2-метил-5-(4-{2-[2-(метокси)-3-нитрофенил]этил}-1-пиперазинил)хинолин, извлекали по методу ионообменной хроматографии [картридж SCX-2; элюируя градиентом 1M аммиака в метаноле/метанолом, от (1/0) до (0/1)]. Указанное в заголовке соединение получали из 2-метил-5-(4-{2-[2-метокси-3-нитрофенил]этил}-1-пиперазинил)хинолина в соответствии с методикой, содержащейся в описании 6 (D6), с общим выходом 71%.
MC: (ES/+) m/z: 377 [MH+]. C23H28N4О требует 376.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,37 (1H, д), 7,68 (1H, д), 7,57 (1H, т), 7,22 (1H, д), 7,07 (1H, д), 6,88 (1H, т), 6,63 (2H, д), 3,76 (4H, ушир.с), 3,13 (4H, ушир.с), 2,95-2,6 (10Н, оч.ушир.м).
Дигидрохлорид N-(2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамида (E131)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 42% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и ацетилхлорид.
MC: (ES/+) m/z: 419 [MH+]. C25H30N4О2 требует 418.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,64 (1H, ушир), 9,38 (1H, c), 8,77 (1H, ушир.с), 7,84 (3H, м), 7,72 (1H, ушир.с), 7,39 (1H, c), 7,09 (2H, м), 3,77 (3H, c), 3,52 (2H, м), 3,6-3,3 (8H, м), 3,15 (2H, м), 2,83 (3H, c), 2,14 (3H, c).
Пример 132
Дигидрохлорид N-(2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамида (E132)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 72% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и метансульфонилхлорид.
MC: (ES/+) m/z: 455 [MH+]. C25H30N4О2 требует 454.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,68 (1H, ушир), 9,19 (1H, c), 8,8 (1H, ушир.с), 7,87 (2H, ушир.с), 7,72 (1H, ушир.с), 7,39 (1H, c), 7,33 (1H, м), 7,16 (2H, м), 3,82 (3Н, c), 3,77 (2H, м), 3,6-3,3 (8H, м), 3,15 (2H, м), 3,11 (3Н, c), 2,83 (3Н, c).
Пример 133
Дигидрохлорид 3-(2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E133)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 63% в соответствии с общей методикой синтеза циклических мочевин и карбаматов (способ G), используя в качестве исходных соединений 2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и хлорангидрид 2-(бромэтил)карбаминовой кислоты.
MC: (ES/+) m/z: 447 [MH+]. C26H30N4О3 требует 446.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,73 (1H, ушир), 8,82 (1H, ушир.с), 7,88 (2H, ушир.с), 7,75 (1H, ушир.с), 7,42 (1H, c), 7,38 (1H, дд), 7,31 (1H, дд), 7,21 (1H, т), 4,51 (2H, т), 3,97 (2H, т), 3,81 (3H, c), 3,77 (2H, м), 3,6-3,3 (8H, м), 3,17 (2H, м), 2,85 (3H, c).
Пример 134
Дигидрохлорид 1-(2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E134)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 38% в соответствии с общей методикой синтеза циклических мочевин и карбаматов (способ G), используя в качестве исходных соединений 2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и 1-хлор-2-изоцианатоэтан.
MC: (ES/+) m/z: 446 [MH+]. C26H31N5О2 требует 445.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,78 (1H, ушир), 8,85 (1H, ушир.с), 7,9 (2H, ушир.с), 7,76 (1H, ушир.с), 7,42 (1H, c), 7,3 (1H, дд), 7,21 (1H, дд), 7,13 (1H, т), 6,79 (1H, ушир.с), 3,79 (3H, c), 3,78 (2H, т), 3,6-3,3 (12H, м), 3,15 (2H, м), 2,87 (3H, c).
Пример 135
Дигидрохлорид 1-метил-3-(2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E135)
Указанное в заголовке соединение получали с 20% выходом в соответствии с методикой, представленной для примера 130, используя в качестве исходных соединений 1-(2-(метокси)-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон и йодометан.
MC: (ES/+) m/z: 460 [MH+]. C26H31N5О2 требует 459.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,95 (1H, ушир), 10,7-10,5 (1H, ушир), 8,88 (1H, ушир.с), 7,93 (2Н, ушир.с), 7,8 (1H, ушир.с), 7,44 (1H, c), 7,27 (1H, дд), 7,21 (1H, дд), 7,14 (1H, т), 3,77 (2Н, м), 3,76 (3H, c), 3,7 (2Н, т), 3,6-3,3 (8H, м), 3,17 (2Н, м), 2,9 (5H, м), 2,87 (3Н, c).
Пример 136
N-(4-Фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E136)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 66% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(5-бром-2-фторфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и ацетамид.
MC: (ES/+) m/z: 407 [MH+]. C24H27FN4О требует 406.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,69 (ушир.с, 1H), 10,08 (c, 1H), 8,82 (ушир.c, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,41 (м, 1H), 7,19 (т, 1H), 3,77 (дд, 2Н), 3,61-3,30 (м, 8H), 3,14 (м, 2H), 2,85 (c, 3H), 2,06 (c, 6H).
5-{4-[2-(5-Бром-2-фторфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 95% из (5-бром-2-фторфенил)ацетальдегида (0,98 г), 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (0,51 г) и триацетоксиборгидрида натрия (0,95 г) в соответствии с методикой, представленной для примера 131.
MC: (ES/+) m/z: 428, 430 [MH+]. C22H23BrFN4 требует 427, 429.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,37 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,26-7,18 (т, 2H), 7,07 (дд, 1H), 6,88 (т, 1H), 3,11 (т, 4H), 2,90-2,75 (т, 6H), 2,69 (c, 3H) и 2,68 (т, 2H).
(5-Бром-2-фторфенил)ацетальдегид
Указанное в заголовке соединение получали из (E/Z)-2-(5-бром-2-фторфенил)этенилметилового эфира в соответствии с методикой, представленной для примера 131, и использовали без дополнительной очистки и без определения дополнительных характеристик.
(E/Z)-2-(5-Бром-2-фторфенил)этенилметиловый эфир
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 48% из 5-бром-2-фторбензальдегида (2,00 г) и хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (4,05 г) в соответствии с методикой, представленной для примера 131.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,07 (д, 0,5H), 7,30-7,00 (м, 2H), 6,72 (м, 1H), 6,17 (д, 0,5H), 5,65 (д, 0,5H), 5,32 (д, 0,5H), 3,68 (c, 1,5H) и 3,59 (c, 1,5H).
Пример 137
N-(4-Фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,2-диметилпропанамид (E137)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 52% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(5-бром-2-фторфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 2,2-диметилпропанамид.
MC: (ES/+) m/z: 449 [MH+]. C27H33FN4О требует 448.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,56 (ушир.с, 1H), 9,33 (c, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H), 7,84 (ушир.с, 2H), 7,8 (дд, 1H), 7,71 (ушир.с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,39 (ушир.с, 1H), 7,19 (т, 1H), 3,77 (дд, 2H), 3,61-3,30 (м, 8H), 3,14 (м, 2H), 2,83 (c, 3H), 1,24 (c, 9H).
Пример 138
N-(4-Фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамид (E138)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 69% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(5-бром-2-фторфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и метансульфонамид.
MC: (ES/+) m/z: 434 [MH+]. C25H28FN5О требует 433.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,92 (ушир.с, 1H), 9,78 (c, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,78 (ушир.с, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,3-7,15 (м, 3H), 3,76 (дд, 2H), 3,6-3,3 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 3,01 (c, 3H), 2,85 (c, 3H).
Пример 139
1-(4-Фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (E139)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 35% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(5-бром-2-фторфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 2-имидазолидон.
MC: (ES/+) m/z: 434 [MH+]. C23H27FN4ОS требует 433.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,64 (ушир.с, 1H), 8,33 (ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,74 (ушир.с, 1H), 7,67 (дд, 1H), 7,45 (дд, 1H), 7,4 (ушир.с, 1H), 7,21 (т, 1H), 7,02 (c, 1H), 3,86 (т, 2H), 3,77 (дд, 2H), 3,6-3,3 (м, 10Н), 3,16 (м, 2H), 2,85 (c, 3Н).
Пример 140
3-(4-Фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он (E140)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 95% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(5-бром-2-фторфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 2-имидазолидон.
MC: (ES/+) m/z: 435 [MH+]. C25H28FN5О требует 434.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,73 (ушир.с, 1H), 8,85 (ушир.с, 1H), 7,89 (ушир.с, 2H), 7,77 (ушир.с, 1H), 7,68 (дд, 1H), 7,5 (дд, 1H), 7,43 (ушир.с, 1H), 7,39 (т, 1H), 4,47 (дд, 2H), 4,09 (дд, 2H), 3,77 (дд, 2H), 3,6-3,3 (м, 8H), 3,19 (м, 2H), 2,87 (c, 3H).
Пример 141
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-имидазолидиндиона (E141)
5-{4-[2-(3-йодофенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (46 мг, 0,100 ммоль), гидантоин (44,8 мг, 0,444 ммоль), карбонат калия (23,1 мг, 0,167 ммоль), йодид меди(I) (107 мг, 0,561 ммоль) и N,N'-диметил-1,2-этандиамин (60 мкл, 50 мг, 0,563 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и нагревали при 150°C в течение 75 мин посредством микроволнового излучения. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (от 97/3 до 95/5), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 23% (10 мг) в виде элюируемого первым региоизомера гидантоина.
MC: (ES/+) m/z: 430 [MH+]. C25H27N5О2 требует 429.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,12 (1H, ушир.с), 8,3 (1H, д), 7,55 (2H, м), 7,48 (1H, ушир.с), 7,4 (1H, ушир.д), 7,35 (1H, д), 7,24 (1H, т), 7,06 (1H, дд), 6,97 (1H, ушир.д), 4,4 (2H, c), 3 (4H, ушир.с), 2,8-2,5 (8H, ушир.м), 2,59 (3Н, c).
Пример 142
Дигидрохлорид 3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-имидазолидиндиона (E142)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, представленным для примера 144, и извлекали с выходом 18% (8 мг) в виде элюируемого вторым региоизомера гидантоина.
MC: (ES/+) m/z: 430 [MH+]. C25H27N5О2 требует 429.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,23 (1H, ушир.д), 8,24 (1H, ушир.с), 7,55 (2H, ушир.с), 7,34 (1H, ушир.д), 7,4-7,0 (5H, м), 4,02 (2H, c), 3 (4H, ушир.с), 2,81-2,59 (8H, ушир.м), 2,59 (3H, c).
Пример 143
Дигидрохлорид (R или S)-3-(3-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E143)
Смесь 3-[3-(2-оксопропил)фенил]-1,3-оксазолидин-2-она и 2-метил-5-[(3R)-3-метил-1-пиперазинил]хинолина (1,2 экв.) суспендировали в изопропоксиде титана(IV) (2 экв.) и перемешивали в течение 12 часов. Раствор осторожно нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1 часа, добавляли метанол, затем добавляли боргидрид натрия (9 экв.) и дополнительно перемешивали смесь в течение 4 часов. Раствор вливали в водный раствор хлорида аммония и экстрагировали DCM. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали по методу хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, диоксид кремния), используя в качестве элюента градиент дихлорметана/метанола от 99/1 до 98/2, с получением смеси диастереоизомеров (выход 34%). После разделения по методу препаративной ВЭЖХ (колонка Chiralpak AD 10 мкм, 250×20 мм; подвижная фаза: A: н-гексан, B: изопропанол + 0,1% 2-пропанола; градиент: изократическое элюирование 20% B; объемная скорость потока: 7 мл/мин; УФ-диапазон длин волн: 220 нм; время анализа: 60 мин) получали свободное основание указанного в заголовке соединения в виде элюируемого первым диастереоизомера. Свободное основание растворяли в дихлорметане и обрабатывали 1M эфирным раствором хлороводорода (2,1 экв.). Выпавшее в осадок твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое растирали с эфиром. Затем путем фильтрации извлекали указанное в заголовке соединение (с количественным выходом).
MC: (ES/+) m/z: 445 [MH+]. C27H32N4О2 требует 444.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,96 (1H, ушир.с), 8,96 (1H, ушир.с), 7,9 (2H, ушир.с), 7,76 (1H, ушир.с), 7,62 (1H, c), 7,4 (3H, м), 7,15 (1H, д), 4,47 (2H, т), 4,1 (2H, м), 4-3,2 (10Н, ушир.м), 2,87 (3H, ушир.с), 1,42 (3H, д), 1,24 (3H, д).
Пример 144
Дигидрохлорид (S или R)-3-(3-{2-[(2R)-2-метил-4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-она (E144)
По методике, представленной для примера 143, выделяли указанное в заголовке соединение в виде элюируемого вторым диастереоизомера.
MC: (ES/+) m/z: 445 [MH+]. C27H32N4О2 требует 444.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,82 (1H, оч.ушир.с), 8,97 (1H, оч.ушир.с), 7,92 (2H, ушир.с), 7,78 (1H, ушир.с), 7,64 (1H, c), 7,4 (3H, м), 7,14 (1H, д), 4,47 (2H, т), 4,11 (2H, м), 4-2,7 (10Н, ушир.м), 2,89 (3H, ушир.с), 1,5 (3H, д), 1,32 (3H, д).
Пример 145
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-она (E145)
Смесь 5-{4-[2-(3-йодофенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолина (117 мг, 0,256 ммоль), 1,3-дигидро-2H-имидазол-2-она (84 мг, 1,023 ммоль, Whitney R.A., Tet. Lett. 1981, 22, 2063-2066), карбоната калия (53 мг, 0,384 ммоль), йодида меди(I) (244 мг, 1,28 ммоль), N,N'-диметил-1,2-этандиамина (163 мкл, 135 мг, 1,536 ммоль) и диоксана (2,5 мл) нагревали при 150°C в течение 90 мин посредством микроволнового излучения. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (97/3), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 20% (23 мг). Свободное основание преобразовывали в соответствующий дигидрохлорид путем растворения соединения в дихлорметане и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с эфиром. Затем путем фильтрации извлекали указанное в заголовке соединение (с количественным выходом).
MC: (ES/+) m/z: 414 [MH+]. C25H27N5О требует 413.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,75 (1H, ушир.с), 10,28 (c, 1H), 8,78 (ушир.с, 1H), 7,84 (ушир.с, 2H), 7,7 (ушир.с, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,36 (ушир.с, 1H), 7,13 (д, 1H), 6,92 (дд, 1H), 6,58 (дд, 1H), 3,69 (ушир.д, 2H), 3,5-3,2 (8H), 3,12 (м, 2H), 2,81 (ушир.с, 3H).
Пример 146
Дигидрохлорид 1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-она (E146)
К раствору 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2H-имидазол-2-она (свободное основание E145, 23 мг, 0,056 ммоль) в безводном DMF (1 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (3,5 мг, 0,084 ммоль, 60% суспензия в минеральном масле). После перемешивания в течение 30 мин добавляли метилйодид (4 мкл, 9,5 мг, 0,067 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 6 ч. Добавляли метанол, смесь наносили на ионообменный картридж (SCX-2) и получали неочищенный продукт, элюируя 1н. раствором аммиака в метаноле. Неочищенное соединение очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя дихлорметаном/метанолом (от 99/1 до 97/3), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 23% (5,5 мг). Свободное основание преобразовывали в соответствующий дигидрохлорид путем растворения соединения в дихлорметане и добавления по каплям 1M эфирного раствора HCl (2,1 экв.). Выпавшее в осадок желтое твердое вещество и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растирали с эфиром. Затем путем фильтрации извлекали указанное в заголовке соединение (с количественным выходом).
MC: (ES/+) m/z: 428 [MH+]. C26H29N5О требует 427.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,5 (2 оч.ушир.с, 1H), 8,79 (оч.ушир.с, 1H), 7,87 (ушир.с, 2H), 7,74 (ушир.с, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,4 (ушир.с, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 3,8-2,9 (оч.ушир.м, 12H), 3,21 (c, 3H), 2,85 (ушир.с, 3H).
Пример 147
N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хиназолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамид (E147)
Смесь 2-метил-5-(1-пиперазинил)хиназолина (50 мг), 2-{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}этилметансульфоната (65 мг), диизопропилэтиламина (192 мкл) и DMF (0,5 мл) нагревали до 100°C в герметичной тубе и перемешивали в течение 24 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали (вода, солевой раствор), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии [SiO2; элюируя градиентом DCM/MeOH от 100/0 до 95/5] с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены (35 мг).
MC; (ES) m/z: 426 [MH+]. C22H27N5О2S требует 425.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 9,65 (c, 1H), 9,48 (c, 1H), 7,82 (т, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,11 (c, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 3,12 (м, 4H), 2,97 (c, 3H), 2,75 (м, 6H), 2,73 (c, 3H) и 2,63 (м, 2H).
2-{3-[Метилсульфониламино]фенил}этилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали из 3-аминофенэтилового спирта (патент США № 2641602) и метансульфонилхлорида (2 экв.) в соответствии с методикой, содержащейся в описании 4. Продукт использовали сразу, без дополнительной очистки и без определения дополнительных характеристик.
2-Метил-5-(1-пиперазинил)хиназолин
К перемешиваемому раствору 2-метил-5-фторхиназолина (WO 2003068772, Chem. Abstr. 139:197493, 2 г; 12,3 ммоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (3,4 мл; 2 экв.) и пиперазин (11 г; 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 120°C в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (5×15 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали по методу ионообменной хроматографии (SCX-2; элюируя градиентом MeOH-(1M NH3/MeOH) от 1/0 до 0/1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,8 г; выход 64%).
MC: (ES) m/z: 229 [MH+]. C11H8F3NО3S требует 228.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 9,58 (c, 1H), 7,89 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,27 (д, 1H), 3,25 (м, 8H), 2,91 (c, 3Н).
Пример 148
N-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N-(метилсульфонил)метансульфонамид (E148)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (370 мг) и триэтиламина (178 мкл) в DCM (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (33 мкл). Смесь перемешивали в течение 18 ч, а затем распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и DCM. Органический слой промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (SiO2; элюируя градиентом DCM/MeOH от 20/1 до 20/0) с получением указанного в заголовке соединения (342 мг).
MC: (ES) m/z: 503 [MH+]. C24H30N4O4S2 требует 502.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,33 (д, 1H), 7,6-7,5 (м, 2H), 7,42-7,30 (м, 5H), 7,09 (дд, 1H), 3,52 (c, 6H), 3,02 (ушир.м, 4H), 2,86 (т, 2H), 2,8-2,6 (м, 6H) и 2,62 (c, 3Н).
Пример 149
N-Метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E149)
Раствор N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамида (50 мг) растворяли в THF (2,5 мл) и при 0°C добавляли гидрид натрия (60 мас.% дисперсия в масле, 0,005 г, 1 экв.). Через 5 минут добавляли йодометан (5 мкл, 1,0 экв.) и нагревали смесь до комнатной температуры. Через 10 ч раствор распределяли между водой (3 мл) и этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/метанола (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 61% (0,02 г).
MC: (ES) m/z: 403,4 [MH+]. C25H31ClNО4 требует 402.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,85 (ушир.с, 1H), 8,79 (ушир.с, 1H), 8,7 (ушир.м, 16H), 3,8-3,0 (ушир.м, 15H), 2,84 (ушир.с, 3H), 1,79 (ушир.с, 3H).
Пример 150
N-(1-Метилэтил)-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)мочевина (E150)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6, 30 мг) и изопропилизоцианата (10,2 мкл), используя толуол (1 мл) в качестве растворителя, в соответствии со способом E (выход 23 мг).
MC: (ES) m/z: 432 [MH+]. C26H33N5О требует 431.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,3-7,2 (м, 3H), 7,09 (д, 2H), 6,99 (д, 1H), 6,15 (c, 1H), 4,49 (д, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,16-2,83 (м, 12H) и 1,2 (д, 6H).
Пример 151
N-Метил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамид (E151)
Образец гидрохлорида N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)метансульфонамида (E43, 25 мг) распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением свободного основания (18,5 мг), которое растворяли в THF (1,5 мл) и охлаждали до 0°C. К перемешиваемому раствору добавляли гидрид натрия (60%, 5 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем добавляли йодометан (5 мкл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли дополнительные порции гидрида натрия (60%, 5 мг) и йодометана (5 мкл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч, а затем распределяли между водным раствором хлорида аммония и DCM. Органический слой промывали (вода), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (SiO2; элюируя DCM/MeOH 97/3), с получением указанного в заголовке соединения (5 мг).
MC; (ES) m/z: 439 [MH+]. C24H30N4О2S требует 438.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,32 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,30-7,20 (м, 3H), 7,17 (c, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 3,78 (т, 2H), 3,37 (т, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,87 (м, 2H), 2,80 (м, 4H), 2,72 (м, 2H), 2,71 (c, 3H) и 2,52 (кв, 2H).
Пример 152
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-пирролидинон (E152)
1-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]-2-пирролидинон
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 15% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 2-(3-бромфенил)этанол и 2-пирролидинон. Очистку проводили по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,60 (c, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,40 (т, 2H), 3,85 (м, 4H), 2,85 (т, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,10 (кв, 2H).
2-[3-(2-Оксо-1-пирролидинил)фенил]этилметансульфонат
К перемешиваемому раствору 1-[3-(2-гидрокиэтил)фенил]-2-пирролидинона (0,30 г) и триэтиламина (0,42 мл) в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,124 мл). Раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл), водной соляной кислотой (1н., 2×50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом/циклогексаном (50/50), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 93% (0,384 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,60 (c, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,30 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 4,40 (т, 2H), 3,85 (т, 2H), 3,05 (т, 2H), 2,85 (c, 3H), 2,60 (т, 2H), 2,15 (кв, 2H).
1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-пирролидинон (E152)
К раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) (0,05 г) и 2-[3-(2-оксо-1-пирролидинил)фенил]этилметансульфоната (0,071 г) в диметилформамиде (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,23 мл), нагревали полученную смесь до 100°C в течение 18 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл), смесью воды и солевого раствора (1/1, 2×50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом/этилацетатом (90/10), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 77% (0,07 г).
MC; (ES) m/z: 415,3 [MH]+, 208,4 [M+2H]2+. C26H30N4О требует 414.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,37 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,25 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (ушир.д, 1H), 3,85 (т, 2H), 3,13 (ушир.м, 2H), 2,9-2,75 (ушир.м, 8H), 2,70 (c, 3H), 2,60 (т, 2H), 2,15 (кв, 2H).
Пример 153
5-(4-{2-[3-(1,1-Диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]этил}-1-пиперазинил)-2-метилхинолин (E153)
К перемешиваемому раствору 3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилина (D6, 30 мг) в пиридине (0,5 мл) добавляли 2-хлорэтилсульфонилхлорид (13 мкл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и распределяли между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и DCM. Органический слой промывали (водой), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в THF (1 мл) и охлаждали до 0°C при перемешивании. К перемешиваемому раствору добавляли гидрид натрия (60%, 20 мг). Смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 4 суток. Реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между DCM и водой. Органический слой промывали (вода), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (SiO2; элюируя EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,38 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,58 (т, 1H), 7,35-7,07 (м, 6H), 3,34 (c, 3H), 2,86 (c, 3H), 2,73 (c, 3H) и 3,3-2,7 (м, 12H).
Пример 154
N-(3-{2-[4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E154)
2-Метил-5-(1-пиперазинил)-7-фторхинолин
Перемешиваемую смесь пиперазина (20 г), карбоната калия (32 г), гидрохлорида 5,7-дифтор-2-метилхинолина (WO/2002034754, 20 г) и диметилсульфоксида (390 мл) нагревали до 120°C в течение 15 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (600 мл) и экстрагировали 6×500 мл смеси DCM/диэтиловый эфир (15/85). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили (сульфат натрия) и частично выпаривали растворитель в вакууме. Полученный во время выпаривания растворителя осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (50 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 21%).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,27 (д, 1H), 7,27 (дд, 1H), 7,17 (дд, 1H), 6,78 (дд, 2H), 3,10 (м, 4H), 3,01 (м, 4H), 2,67 (c, 3H).
7-Фтор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолин
К раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)-7-фторхинолина (0,03 г; 1 экв.) и 2-(3-нитрофенил)этилметансульфоната (D4) (0,033 г; 1,1 экв.) в диметилформамиде (1,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,07 мл; 3 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 10 часов. Темный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (3 мл) и солевым раствором (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×3 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от дихлорметана до дихлорметана/MeOH (98/2), с получением указанного в заголовке соединения с выходом 88% (0,04 г).
MC; (ES) m/z: 395,4 [MH]+. C22H23FN4О2 требует 394.
3-{2-[4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин
К суспензии железного порошка (0,04 г; 7 экв.) и хлорида аммония (0,04 г; 7 экв.) в воде (3 мл) по каплям добавляли раствор 7-фтор-2-метил-5-{4-[2-(3-нитрофенил)этил]-1-пиперазинил}хинолина (0,046 г; 1 экв.) в метаноле (3 мл). Участвующие в реакции вещества нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, добавляя в ходе реакции тремя порциями дополнительные количества железного порошка (всего 0,04 г; 7 экв.) и хлорида аммония (всего 0,04 г; 7 экв.). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали при помощи фильтра Millipore. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, разбавляли водой (5 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с выходом 32% (0,012 г).
MC: (ES) m/z: 365,4 [MH]+. C22H25FN4 требует 364.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,85 (м, 2H), 7,55 (м, 2H), 6,45 (м, 2H), 3,05 (ушир.м, 4H), 2,8-2,7 (ушир.м, 7H), 2,70 (c, 3H).
N-(3-{2-[4-(7-Фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)ацетамид (E154)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 46% в соответствии с общей методикой получения амидов (способ B), используя в качестве исходных соединений 3-{2-[4-(7-фтор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин и ацетилхлорид.
MC: (ES) m/z: 407,3 [MH+]. C24H28N4O требует 437.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,48 (ушир.с, 1H), 9,98 (c, 1H), 8,52 (ушир.с, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,53 (ушир.с, 1H), 7,45 (ушир.д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,28 (т, 1H), 7,23 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 3,8-3,2 (ушир.м, 10Н), 3,06 (дд, 2H), 2,72 (c, 3H), 2,04 (c, 3H).
Пример 155
2,2'-[(3-{2-[4-(7-Хлор-2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)имино]бис(N,N-диметилацетамид) (E155)
По методике, представленной для примера 96, выделяли указанное в заголовке соединение с выходом 16%.
MC: (ES) m/z: 552 [MH+]. C30H39ClN6O2 требует 551.
1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ (м.д.): 9,17 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,90 (c, 1H), 7,61 (c, 1H), 7,20 (т, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,59 (c, 1H), 6,53 (д, 1H), 4,39 (c, 4H), 3,81-3,62-3,41 (д-т-т, 2-4-2), 3,55 (т, 2H), 3,16-3,03 (т, 2H), 3,01 (c, 3H).
Пример 156
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E156)
К перемешиваемому раствору 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (пример 85, 50 мг) в DMF (1 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 10 мг). Смесь перемешивали в течение 15 минут, а затем добавляли йодэтан (11 мкл). Смесь перемешивали в течение 90 минут, затем разбавляли метанолом (5 мл) и очищали по методу ионообменной хроматографии (SCX-2; элюируя градиентом MeOH-(1M NH3/MeOH) от 100/0 до 0/100). Основные смывы концентрировали в вакууме, очищали по методу колоночной хроматографии (SiO2; элюируя градиентом циклогексана/EtOAc/MeOH от 1/1/0 до 0/10/1) и преобразовывали в гидрохлорид в соответствии с представленным описанием общей методики (D6) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).
MC: (ES) m/z: 444 [MH+]. C27H33N5O требует 443.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 11,4 (м, 1H) 9,0 (д, 1H), 7,9 (м, 2H), 7,8 (д, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,2 (т, 2H), 6,9 (д, 1H), 3,6 (м, 4H), 3,6-3,3 (м, 10H), 3,2-3,1 (м, 4H), 3,0 (c, 3H) и 1,2 (c, 3H).
Пример 157
Дигидрохлорид 1-(1-метилэтил)-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинона (E157)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, представленной для примера 156, используя 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (пример 85, 50 мг), DMF (1 мл), гидрид натрия (60%, 10 мг) и 2-йодпропан (13 мкл) (выход 17 мг).
MC: (ES) m/z: 458 [MH+]. C28H35N5O требует 457.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 9,00 (д, 1H), 8,05-7,95 (м, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,27 (т, 1H), 6,90 (д, 1H), 4,05 (cекст., 1H), 4,85-4,70 (м, 4H), 3,55-3,25 (м, 10H), 3,15 (т, 2H), 2,95 (c, 3H) и 1,12 (д, 6H).
Пример 158
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-3-(4-пиридинилметил)-2-имидазолидинона (E158)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, представленной для примера 156, используя 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (пример 85, 50 мг), DMF (1 мл), гидрид натрия (60%, 14 мг) и гидрохлорид 4-хлорметилпиридина (20 мг) (выход 19 мг).
MC: (ES) m/z: 507 [MH+]. C31H34N6O требует 506.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 9,00 (д, 1H), 8,82 (д, 2H), 8,02-7,95 (м, 2H), 7,92-7,85 (м, 3H), 7,60 (c, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 5,67 (c, 2H), 3,92 (т, 2H), 3,67 (т, 2H), 3,58-3,30 (м, 10H), 3,17 (м, 2H) и 2,92 (c, 3H).
Пример 159
Дигидрохлорид 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-3-(3-пиридинилметил)-2-имидазолидинона (E159)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с методикой, представленной для примера 156, используя 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (пример 85, 50 мг), DMF (1 мл), гидрид натрия (60%, 14 мг) и гидрохлорид 3-хлорметилпиридина (20 мг) (выход 20 мг).
MC: (ES) m/z: 507 [MH+]. C31H34N6O требует 506.
1Н ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 8,98 (д, 1H), 8,78 (c, 1H), 8,75 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,05-7,95 (м, 2H), 7,90-7,82 (м, 2H), 7,62 (c, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,35 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 4,57 (c, 2H), 3,87 (т, 2H), 3,71 (м, 2H), 3,57-3,30 (м, 10H), 3,20 (т, 2H) и 2,95 (c, 3H).
Пример 160
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)октагидро-2H-бензимидазол-2-он (E160)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 100% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и октагидро-2H-бензимидазол-2-он.
MC: (ES/+) m/z: 470 [MH+]. C29H35N5O требует 469.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,35-7,00 (м, 6H), 3,5-3,0 (м, 6H), 2,95-2,65 (м, 11H), 2,25-1,30 (м, 8H).
Пример 161
(S)-2-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-он (E161)
(S)-Гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-он
(S)-2-(Аминометил)пирролидин (250 мг) и карбонилдиимидазол (400 мг, 1,0 экв.) растворяли в DCM (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, SiO2), используя DCM/метанол (95/5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (150 мг, выход 50%).
MC: (ES/+) m/z: 127 [MH+]. C6H10N2O требует 126.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,3 (ушир.с, 1H), 3,7-3,8 (м, 1H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,25 (дд, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,00-1,70 (м, 3H), 1,40 (м, 1H).
2-(3-Йодфенил)этанол
К перемешиваемому раствору 3-йодфенилуксусной кислоты (4,0 г) в THF (100 мл), охлажденном до 0°C, по каплям добавляли раствор борана (1M, в THF, 2,5 экв, 38,2 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 3 ч. Смесь вливали в водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (сульфат натрия) и концентрировали. Неочищенный материал очищали по методу колоночной хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, SiO2), используя циклогексан/этилацетат (70/30) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,5-7 (м, 5H), 4,0 (м, 2H), 2,9 (м, 2H).
2-(3-Йодфенил)этилметансульфонат
К перемешиваемому раствору 2-(3-йодфенил)этанола (3,6 г) в дихлорметане (100 мл) и диизопропилэтиламине (3,8 мл, 1,5 экв.) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (1,5 мл, 1,2 экв.). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали по методу колоночной хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, SiO2), элюируя DCM/циклогексаном (70/30), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 45%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,58 (м, 2H), 7,25-7,0 (м, 2H), 4,48 (т, 2H), 3,0 (т, 3H).
5-{4-[2-(3-Йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин
К раствору 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) (1,31 г; 0,9 экв.) и 2-(3-йодoфенил)этилметансульфоната (2,1 г) в диметилформамиде (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,7 мл; 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 5 часов. Темный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали по методу ионообменной хроматографии (SCX-2), элюируя градиентом MeOH-(1M NH3/MeOH) от 1/0 до 0/1. Объединенные основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, SiO2), элюируя дихлорметаном/метанолом (95/5), с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, выход 60%).
MC: (ES) m/z: 457, 459 [MH]+. C22H24IN3 требует 457.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,6-7,5 (м, 3H), 7,3-7,0 (м, 4H), 3,1 (м, 4H), 2,85-2,65 (м, 11H).
(S)-2-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-он (E161)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 60% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и (S)-гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-он.
MC: (ES/+) m/z: 456 [MH+]. C28H33N5O требует 455.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 10,68 (оч.ушир.с, 1H), 8,82 (оч.ушир.с, 1H), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,76 (ушир.с, 1H), 7,66 (c, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,40 (ушир.с, 1H), 7,34 (т, 3H), 7,00 (д, 1H), 4,10-3,0 (оч.ушир.м, 17H), 2,86 (ушир.с, 3H), 2,1-1,37 (м, 4H).
Пример 162
(R)-2-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-он (E162)
(R)-(1,1-Диметилэтил-2-{[(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилат
3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}анилин (D6, 115 мг) и N-(трет-бутоксикарбонил)-L-пролиналь (1,2 экв., 79 мг) перемешивали в метаноле (2 мл) до того момента, пока смесь не станет прозрачной. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,2 экв., 85 мг). Через 24 ч реакционную смесь наносили на ионообменный картридж (SCX-2) и элюировали метанолом, а затем 1M аммиаком/метанолом. Объединенные основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, диоксид кремния), используя DCM/метанол (95/5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход 40%).
MC: (ES/+) m/z: 530 [MH+]. C32H43N5O2 требует 529.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,2 (д, 1H), 7,15-7,00 (м, 2H), 6,5 (ушир.м, 3H), 4,00-2,90 (оч.ушир.м, 20H) (м, 4H), 2,00-1,50 (оч.ушир.м, 13H).
(R)-2-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-он (E162)
Раствор (R)-(1,1-диметилэтил-2-{[(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилата в метаноле обрабатывали 1M раствором хлороводорода в диэтиловом эфире. Полученную смесь перемешивали 30 минут, затем концентрировали в вакууме, а затем наносили на ионообменный картридж (SCX-2) и элюировали метанолом, а затем 1M аммиаком/метанолом. Объединенные основные фракции концентрировали в вакууме. Затем остаток (10 мг) растворяли в DCM (1 мл) и обрабатывали трифосгеном (23 мг, 0,3 экв.), диизопропиламином (4 мкл, 3 экв.). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме и очищали по методу препаративной ВЭЖХ с распределением по массе с получением указанного в заголовке соединения (3,1 мг).
MC: (ES/+) m/z: 456 [MH+]. C28H33N5O требует 455.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ (м.д.): 8,35 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,65 (c, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,20-7,35 (м, 3H), 7,30 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,5 (ушир.м, 3H), 4,00-2,90 (оч.ушир.м, 12H) 2,85 (c, 3H), 2,00-1,50 (м, 4H).
Пример 163
5,5-Диметил-1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (E163)
4,4-Диметил-2-имидазолидинон
Раствор (2-амино-1,1-диметилэтил)амина (1,0 г) и 1,1'-карбонилимидазола (1,9 г, 1,0 экв.) в DCM (50 мл) перемешивали в течение 18 часов, затем концентрировали и очищали по методу колоночной хроматографии (картридж для твердофазной экстракции, SiO2), используя DCM/метанол (95/5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (1,0 г, выход 83%).
MC: (ES/+) m/z: 115 [MH+]. C5H10N2O требует 114.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 4,5 (ушир.с, 1H), 3,25 (c, 2H), 1,25 (c, 6H).
5,5-Диметил-1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон (E163)
Указанное в заголовке соединение получали выходом с 87% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 4,4-диметил-2-имидазолидинон.
MC: (ES/+) m/z: 444 [MH+]. C27H33N5O требует 443.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 10,89 (ушир.с, 1Н), 8,87 (ушир.с, 1H), 7,92 (ушир.с, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,4 (ушир.с, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,3 (т, 1H), 7,21 (c, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,74 (дд, 2H), 3,61 (c, 2H), 3,60-3,30 (м, 8H), 2,87 (c, 3H), 1,3 (c, 6H).
Пример 164
(R или S)-1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-2-имидазолидинон (E164)
Рацемат 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-2-имидазолидинона получали с выходом 41% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-бромфенил)пропил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (D20) и 2-имидазолидинон.
Рацемат разделяли по методу препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка Daicel Chiralcel OD), элюируя н-гексаном/этанолом (60/40), с получением указанного в заголовке соединения в виде элюируемого первым энантиомера.
MC: (ES/+) m/z: 430 [MH+]. C26H31N5O требует 429.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,62 (ушир.с, 1H), 8,94 (ушир.с, 1Н), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,50-6,90 (м, 4H), 6,08 (ушир.с, 1H), 3,90-2,70 (ушир.м, 15H), 2,85 (ушир.с, 3H), 1,22 (д, 3H).
Пример 165
(S или R)-1-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]пропил}фенил)-2-имидазолидинон (E165)
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, представленным для примера 164, и извлекали в виде элюируемого вторым энантиомера.
MC: (ES/+) m/z: 430 [MH+]. C26H31N5O требует 429.
1Н ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО) δ (м.д.): 10,62 (ушир.с, 1H), 8,94 (ушир.с, 1Н), 7,88 (ушир.с, 2H), 7,75 (ушир.с, 1H), 7,58 (c, 1H), 7,50-6,90 (м, 4H), 6,08 (ушир.с, 1H), 3,90-2,70 (ушир.м, 15H), 2,85 (ушир.с, 3H), 1,22 (д, 3H).
Пример 166
N-(3-{3-[4-(2-Метилхинолин-5-ил)-пиперазин-1-ил]пропил}фенил)метансульфонамид (E166)
N-3-Йодфенилметансульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-йоданилина (1,99 г, 9,1 ммоль) в безводном пиридине (20 мл) при 0°C маленькими порциями добавляли ангидрид метансульфоновой кислоты (1,92 г, 11 ммоль). Полученную смесь перемешивали в процессе нагревания от 0°C до комнатной температуры, пока весь анилин не будет израсходован. Пиридин удаляли в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушили (сульфат натрия) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом этилацетата в гексане от 10% до 30%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,38 г, 89%).
МС (API-): Найдено: 296 ([М-Н]-). С7Н8INO2S требует 297.
1H ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 3,04 (3H, c), 6,42 (1H, ушир, c), 7,08 (1H, м), 7,22 (1H, м), 7,53 (1H, м), 7,56 (1H, c).
N-[3-(3-Оксопропил)фенил]метансульфонамид
Смесь N-3-йодфенилметансульфонамида (2,4 г, 8 ммоль), хлорида тетра-н-бутиламмония (2,22 г, 8 ммоль), аллилового спирта (0,7 г, 12 ммоль), гидрокарбоната натрия (1,6 г, 19 ммоль) и хлорида палладия(II) (0,36 г, 1,8 ммоль) в безводном диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч в атмосфере аргона. Затем смесь разбавляли 5% водной соляной кислотой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушили (сульфат натрия) и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом этилацетата в гексане от 30% до 50%) с получением указанного в заголовке соединения в виде янтарного масла (1,1 г, 60%).
МС (API-): Найдено: 226 ([М-Н]-). С10Н13NO3S требует 227.
1H ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 2,80 (2H, м), 2,96 (2H, т, J=8 Гц), 3,01 (3H, c), 6,46 (1H, ушир.c), 7,00-7,10 (3H, м), 7,28 (1H, т, J=8 Гц), 9,82 (1H, c).
N-(3-{3-[4-(2-Метилхинолин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-пропил}фенил)метансульфонамид (E166)
Указанное в заголовке соединение получали из N-[3-(3-оксо-пропил)фенил]метансульфонамида и 2-метил-5-(1-пиперазинил)хинолина (D3) в соответствии со способами, представленными в описании 4 и описании 5.
МС (API-): Найдено: 437 ([М-Н]-). С24Н30N4O2S требует 438.
1H ЯМР (CDCl3) δ (м.д.): 1,91 (2H, м), 2,50 (2H, м), 2,71 (6H, м), 2,73 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,12 (4H, м), 6,30 (1H, ушир, c), 7,00-7,10 (4H, м), 7,26 (2H, м), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 8,28 (1H, д, J=8 Гц).
Пример 167
4-(3-{2-[4-(2-Метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (E167)
Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси (85/15) с региоизомером 2-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-она в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 1,2-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.
МС: (ES/+) m/z: 415 [MH+]. C24H26N6О требует 414.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 11,92 (ушир.с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,55 (ушир.с, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,05 (дд, 1H), 7,05 (дд, 1H), 2,99 (ушир.с, 4Н), 2,85-2,6 (м, 10H), 2,58 (c, 4H).
Пример 168
5-Метил-2-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-он (E168)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 58% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-он.
МС: (ES/+) m/z: 428 [MH+]. C26H29N5О требует 427.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,30 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,50 (т, 1H), 7,27-7,16 (м, 3H), 7,01-6,98 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,90-2,60 (м, 14H), 2,14 (c, 2H).
Пример 169
2-(4-Фтор-3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-он (E169)
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 92% в соответствии с общей методикой получения амидов, мочевин и карбаматов (способ A), используя в качестве исходных соединений 5-{4-[2-(3-йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин и 5-метил-2,4-дигидро-3H-пиразол-3-он.
МС: (ES/+) m/z: 446 [MH+]. C26H28FN5О требует 445.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,30 (д, 1H), 7,71-7,59 (м, 3Н), 7,50 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,0-6,4 (м, 2H), 3,35 (c, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,88-2,64 (м, 11H), 2,13 (c, 2H).
Пример 170
5-(4-{2-[3-(5,6-Дигидро-7H-имидазо[2,1-c][1,2,4]триазол-7-ил)фенил]этил}-1-пиперазинил)-2-метилхинолин (E170)
5,6-Дигидро-1H-имидазо[2,1-c][1,2,4]триазол
Гидробромид 2-гидразино-2-имидазолина (200 мг) суспендировали в этилортоформиате (2 мл) и перемешивали при 150°C при микроволновом излучении в течение 10 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли метанолом и наносили на ионообменную колонку (SCX-2), которую элюировали метанолом, а затем 1M аммиаком/метанолом. Объединенные основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии [SiO2; элюируя DCM/MeOH (90/10)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (60 мг, выход 60%).
МС: (ES/+) m/z: 112 [MH+]. C4H6N4 требует 111.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 7,95 (c, 1H), 6,25 (c, 1H), 3,95 (м, 4H).
5-(4-{2-[3-(5,6-Дигидро-7H-имидазо[2,1-c][1,2,4]триазол-7-ил)фенил]этил}-1-пиперазинил)-2-метилхинолин (E170)
5-{4-[2-(3-Йодфенил)этил]-1-пиперазинил}-2-метилхинолин (59 мг), 5,6-дигидро-1H-имидазо[2,1-c][1,2,4]триазол (50 мг, 3,5 экв.), ацетат палладия(II) (9 мг, 0,3 экв.) 2-(дициклогексилфосфино)-2'-метилбифенил (42 мг, 0,9 экв.) и фосфат калия (97 мг, 3,5 экв.) суспендировали в DME и перемешивали при 150°C при микроволновом излучении в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и наносили на ионообменный картридж (SCX-2), который элюировали метанолом, а затем 1M аммиаком/метанолом. Объединенные основные фракции концентрировали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии [SiO2; элюируя DCM/MeOH (90/10)] с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (13 мг, выход 26%).
МС: (ES/+) m/z: 440 [MH+]. C26H29N7 требует 439.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (м.д.): 8,40 (д, 1H), 7,90 (c, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,6-7,5 (м, 2H), 7,35-7,20 (м, 3H), 7,1 (д, 1H), 6,9 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,28 (т, 2H), 3,15 (м, 4H), 3,0-2,7 (м, 11H).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ | 2005 |
|
RU2409582C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2001 |
|
RU2340611C2 |
| ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОСОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2002 |
|
RU2305099C2 |
| ФОСФОИНДОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ВИЧ | 2005 |
|
RU2393163C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2621148C2 |
| ПИРРОЛОПИРИДИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2006 |
|
RU2435769C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ЕР4 | 2011 |
|
RU2565596C2 |
| 2-ПРОПЕН-1-ОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНДУКТОРОВ HSP-70 | 2005 |
|
RU2341522C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-3-ФЕНИЛПРОПЕНОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРОВ ХЕМОКИНА (CCR-1) | 2003 |
|
RU2347782C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ПРОТЕИНКИНАЗЫ | 2011 |
|
RU2524210C2 |
Настоящее изобретение относится к новым производным хинолина и хиназолина общей формулы Ib, где R1 представляет собой C1-6-алкил или C1-6-алкокси; Х представляет собой N или СН; R3 и R4 независимо представляют собой водород, С1-6-алкил, C1-6-алкилсульфонил или группу формулы (IIa), где А представляет собой кислород или серу; D представляет собой -(СН2)t-, -(CH2)tO- или -O(СН2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и Е представляет собой C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, или 3-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в которых 1-3 атома углерода в кольце(ах) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, (необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси и C1-6-алкокси); или группу формулы (IIb), где А представляет собой кислород или серу; D представляет собой -(СН2)t-, -(СН2)tO- или -O(СН2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и Е представляет собой C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, или 3-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в которых 1-3 атома углерода в кольце(ах) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, (необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси и C1-6-алкокси); или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо или 6-10-членное бициклическое кольцо, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными и содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, арила и арил-С1-6-алкила (где арил и арил-С1-6-алкил необязательно дополнительно замещены 1 или 2 C1-6-алкилами или C1-6-алкокси). Также изобретение относится к применению соединения формулы Ib для получения лекарственного средства, к фармацевтической композиции на основе соединения формулы Ib и способу ее приготовления. Технический результат: получены новые производные хинолина и хиназолина, обладающих высоким сродством к 5-НТ1-рецепторам. 4 н. и 8 з.п. ф-лы.
1. Соединение формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 представляет собой C1-6-алкил или С1-6-алкокси;
Х представляет собой N или СН;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкилсульфонил или группу формулы (IIa):
где А представляет собой кислород или серу;
D представляет собой -(СН2)t-, -(CH2)tO- или -O(СН2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Е представляет собой C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, или 3-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в которых 1-3 атома углерода в кольце(ах) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, (необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси и C1-6-алкокси);
или группу формулы (IIb):
где А представляет собой кислород или серу;
D представляет собой -(СН2)t-, -(СН2)tO- или -O(СН2)t-, где t равно 0, 1, 2, 3 или 4; и
Е представляет собой C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил, или 3-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо или 6-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в которых 1-3 атома углерода в кольце(ах) необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, (необязательно замещенные 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси и C1-6-алкокси);
или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-7-членное кольцо или 6-10-членное бициклическое кольцо, которые могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными и содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, серы и кислорода, где каждая группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, арила и арил-С1-6-алкила (где арил и арил-С1-6-алкил необязательно дополнительно замещены 1 или 2 C1-6-алкилами или С1-6-алкокси).
2. Соединение по п.1, в котором Е представляет собой 5-7-членное моноциклическое ароматическое кольцо, в котором 1-3 атома углерода в кольце необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, где кольцо необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси и C1-6-алкокси; или Е представляет собой 9-10-членное бициклическое ароматическое кольцо, в котором 1-3 атома углерода в кольце необязательно заменены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы, где кольцо необязательно замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6-алкила, CF3, циано, гидрокси и С1-6-алкокси.
3. Соединение по п.1, в котором R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-6-членную моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, арила и арил-С1-6-алкила (где арил и арил-С1-6-алкил необязательно дополнительно замещены 1 или 2 C1-6-алкилами или С1-6-алкокси); или R3 и R4 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 8-10-членную бициклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо, С1-6-алкила, C1-6-алкокси, арила и арил-С1-6-алкила (где арил и арил-С1-6-алкил необязательно дополнительно замещены 1 или 2 C1-6-алкилами или С1-6-алкокси).
4. Соединение по п.1, которое представляет собой:
3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-оксазолидин-2-он;
N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-N'-фенилмочевину;
N-[2-(метилокси)фенил]-N'-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил} фенил)мочевину;
2,4-диметил-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-тиазол-5-карбоксамид;
2-фтор-N-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)бензамид;
1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон;
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)-2,4-имидазолидиндион;
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он;
1-метил-3-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он;
5,5-диметил-1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил}фенил)-2-имидазолидинон;
1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)-2-имидазолидинон;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которое представляет собой 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)-2-имидазолидинон или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, которое представляет собой 1-(3-{2-[4-(2-метил-5-хинолинил)-1-пиперазинил]этил)фенил)-2-имидазолидинон.
7. Соединение по любому из пп.1-6 для применения при лечении расстройства ЦНС.
8. Соединение по п.7, где расстройство представляет собой депрессию или тревогу.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства для применения при лечении расстройства ЦНС.
10. Применение по п.9, где расстройство представляет собой депрессию или тревогу.
11. Фармацевтическая композиция для применения при лечении расстройства ЦНС, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
12. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.11, включающий смешивание соединения по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемого носителя или наполнителя.
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 1992 |
|
RU2193561C2 |
| WO 9304682 A1, 18.03.1993 | |||
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА И ПИПЕРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1997 |
|
RU2178414C2 |
