СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК Российский патент 2016 года по МПК A61K9/00 A61K31/4164 A61K31/14 A61K31/16 A61K31/167 A61K47/10 A61K47/38 A61K47/20 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемым в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

Актуальной проблемой современной хирургии является проблема лечения гнойных ран, что связано с распространенностью ран различной этиологии, гнойными осложнениями, высокой летальностью, большими материальными затратами на лечение. По данным некоторых авторов от всех хирургических заболеваний гнойные осложнения составляют 28-34%, а летальность от них достигает 22%.

В современном мире массовое применение антибиотиков приводит к преобладанию в ране малочувствительной или нечувствительной к ним микрофлоры. В связи с этим в хирургической практике при лечении местных гнойно-воспалительных процессов все больше возрастает интерес к антисептикам. Следует отметить, что современные препараты должны обладать разнонаправленным действием: широкая антимикробная активность, высокая дегидратирующая способность, стимуляция регенерации тканей, местная анестезия. Так же необходимо сочетать различные антисептики в связи с тем, что они имеют различный спектр антимикробной активности, а в настоящее время в ране все чаще высевается микст инфекция.

С целью абсорбции гнойного экссудата и дренирования раневой поверхности в лекарственных препаратах (мази, гели и др.) для наружного применения в настоящее время широко используют полиэтиленоксиды (ПЭО), углеродные сорбенты, производные целлюлозы и др. Более того, современные тенденции диктуют необходимость разработки удобных форм препаратов, таких как раневые покрытия (губки, пленки и др.).

Прототипом нашего изобретения рассматривается лекарственное средство, которое содержит в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, а в качестве лечебных компонентов - комбинацию антисептика 0,01% раствор мирамистина и метронидазол (Патент РФ №2542376 «СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК»).

Однако данное средство представляет собой мазь, которая не обладает анестезирующим свойством и не содержит компонент, который увеличивает трансдермальный перенос действующих веществ.

Техническим результатом изобретения является создание эффективного средства в форме пленки, обладающего противомикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием.

Технический результат достигается тем, что средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек является пленкой и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика 0,01% раствор мирамистина и метронидазола, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), так же в качестве лечебного компонента антисептик бензалкония хлорид, в качестве анестетика содержит лидокаина гидрохлорид, в качестве ускорителя трансдермального переноса действующего вещества - диметилсульфоксид, в качестве стабилизатора - глицерин, в следующих массовых долях:

Метронидазол 1,0 (ФС 42-2283-93)   Лидокаина гидрохлорид 2,0 (ФС 42-0251-07)   Бензалкония хлорид 0,02 (Ph Eur monograf 0372)   Глицерин 1,0 (ФС 42-2202-99)   Диметилсульфоксид 1,0 (ТУ 6-09-3818-89)   Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 1,75 (ТУ 6-55-221-1453-96)   Раствор мирамистина 0,01% 93,23 (ФС 42-3498-98)  

Характеристика объектов

Метронидазол. Антибактериальный химиотерапевтический препарат, производное 5-нитроимидазола, обладает высокой активностью в отношении широкого спектра бактерий и простейших. Доказано, что анаэробы сохранили к нему 100% чувствительность. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Лидокаина гидрохлорид обладает местно-анестезирующим действием, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Подавляет проведение не только болевых импульсов, но и импульсов других модальностей. Анестезирующее действие лидокаина в 2-6 раз сильнее, чем прокаина (действует быстрее и дольше - до 75 мин). При местном применении расширяет сосуды, не оказывает местно-раздражающего действия.

Бензалкония хлорид. Оказывает микробостатическое и микробоцидное действие на грамположительные, в больших дозах - на грамотрицательные бактерии и грибы рода Candida. Он известен и как консервант, который используют для предотвращения микробной контаминации при длительном хранении лекарственных форм, в частности мазей, гелей и др. Кроме антисептического, обладает дезодорирующим действием. Помимо этого бензалкония хлорид является катионным поверхностно-активным веществом, которое способно влиять на степень измельчения лекарственных веществ, тем самым повышая их биодоступность и эффективность.

Глицерин - бесцветная, без запаха, сладковатая на вкус, сиропообразная жидкость нейтральной реакции, растворяется во всех пропорциях в воде и спирте, сильно гигроскопичен. Оказывает на кожу и образовавшиеся на ее поверхности струпы размягчающее действие. В высоких концентрациях обладает антисептическими свойствами, благодаря чему применяется как консервирующая среда. Глицерин относится к группе стабилизаторов, обладающих свойствами сохранять и увеличивать степень вязкости и консистенции.

Диметилсульфоксид - бесцветная прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 18,5°С, со специфическим запахом. Гигроскопичен. Смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом. Молекулярная масса - 78,13. В качестве лекарственного средства очищенный диметилсульфоксид применяется в виде водных растворов как местное противовоспалительное и обезболивающее средство, а также в составе мазей - для увеличения трансдермального переноса действующих веществ, поскольку за несколько секунд проникает через кожу и переносит другие вещества.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) растворима в воде, в водных растворах щелочей, в органических растворителях и минеральных маслах - не растворяется. При этом натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы образует вязкие прозрачные растворы, характеризуемые псевдопластичностью, а для некоторых сортов продукта - и тиксотропией (т.е. способностью самопроизвольно восстанавливать разрушенную механическим воздействием исходную структуру). В виде геля Na-КМЦ взаимодействует с тканями и содержимым раны, равномерно распределяется по раневой поверхности, обеспечивает быструю и полную доставку лекарственных веществ к месту поражения, проявляет осмотическое действие при аппликации на рану, поглощая раневое отделяемое.

Мирамистин (бензилдиметил [3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид) - оригинальный, патентованный лекарственный препарат, антисептик, относится к группе катионных поверхностно-активных веществ, а именно к четвертичным аммониевым соединениям. Обладает выраженным бактерицидным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Технология осуществлялась в асептических условиях и включала несколько этапов:

1. Приготовление раствора полимера. Навеску полимера натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) заливали 0,01% раствором мирамистина, в котором предварительно растворяли лидокаина гидрохлорид и бензалкония хлорид (БАХ), добавляли глицерин и оставляли для набухания раствор полимера, затем массу гомогенизировали, медленно перемешивая.

2. Предварительно измельченный метронидазол диспергировали с диметилсульфоксидом и к полученной суспензии по частям добавляли приготовленный по пункту 1 раствор полимера.

3. После деаэрации полученной массы ее выливали в чашки Петри на подготовленную подложку (тонкий слой вазелинового масла). Высушивали до остаточной влажности 10%, после чего разрезали на пластинки размером 2×2 см и герметично упаковывали в стерильный полимерный пакет.

ПРИМЕР ПО СПОСОБУ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Навеску (1,75 массовых долей) полимера натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) заливали 0,01% раствором мирамистина (93,23 массовые доли), в котором предварительно растворяли лидокаина гидрохлорид (2,0 массовые доли) и бензалкония хлорид (0,02 массовые доли), добавляли глицерин (1,0 массовые доли) и оставляли для набухания раствор полимера, затем массу гомогенизировали медленно перемешивая.

2. Предварительно измельченный метронидазол (1,0 массовые доли) диспергировали с диметилсульфоксидом (1,0 массовые доли) и к полученной суспензии по частям добавляли приготовленный по пункту 1 раствор полимера.

3. После деаэрации полученной массы ее выливали в чашки Петри на подготовленную подложку (тонкий слой вазелинового масла). Высушивали до остаточной влажности 10%, после чего разрезали на пластинки размером 2×2 см и герметично упаковывали в стерильный полимерный пакет.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Антимикробное действие разработанного средства изучалось методом диффузии в агар (ГФ XII, 2007) в отношении тест-штаммов St. aureus АТСС 6538-Р, Вас.cereus АТСС 10702, Е.coli АТСС 25922, Proteus vulgaris и Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Candida albicans АТСС 885-653. Результаты определения представлены в табл. 1.

Из данных, представленных в табл. 1, следует, что разработанное нами средство обладает достаточно сильным противомикробным действием в отношении всех исследуемых тест-штаммов. Зона ингибирования роста при изучении спектра антимикробной активности наиболее выражена в отношении тест-штаммов St.aureus АТСС 6538-Р, Вас.cereus АТСС 10702, Candida albicans АТСС 885-653, Е.coli АТСС 25922, Proteus vulgaris, что не уступает, а по ряду показателей даже превосходит зоны задержки роста при исследовании прототипа.

Местно-анестезирующую активность разработанного нами средства изучали в опытах in vivo (кролики породы Шиншилла, в количестве 20 штук) методом Ренье-Валета, в основе которого лежит изменение чувствительности роговицы глаза кролика при нанесении на нее исследуемого образца, выражающееся в ответной реакции на раздражитель в виде смыкания века.

В конъюктивальный мешок глаза кролика вносили исследуемую пленку (разработанное нами средство) размером 2×2 см. Используя калиброванные волоски, на роговицу наносили ритмичные раздражения с частотой 100 ударов в минуту через 1, 2, 5, 8, 10, 12, 15 мин и далее через каждые 5 мин до начала смыкания век (табл. 2).

Исходя из статистически обработанных данных, представленных в табл. 2, можно отметить, что наибольшие показатели силы и продолжительности анестезии имеют место при использовании разработанного нами средства.

ПРИМЕР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Изучение ранозаживляющей активности разработанного средства проводили в эксперименте на крысах-самцах породы «Вистар», массой 180-200 г, у которых моделировалась гнойная рана по методике П.И. Толстых. Экспериментальные животные были разделены на три серии, по 36 животных в каждой:

В 1-ой серии (модель) лечение не проводилось.

Во 2-ой серии (контроль) проводили лечение прототипом.

В 3-ей серии (опытная) проводили лечение разработанным нами средством (пленки размером 2×2 см).

Течение раневого процесса у экспериментальных животных оценивали планиметрическим (метод Л.И. Поповой), микробиологическим, гистологическим методами. Результаты исследований обработаны статистически (рассчитаны средние величины, критерий достоверности).

Животные выводились из эксперимента путем передозировки эфирного наркоза на 1, 3, 5, 8, 10, 15 сутки.

После моделирования на 1-е сутки во всех сериях отмечалась гиперемия краев раны, отек окружающих тканей, дно ран было покрыто налетом фибрина с участками некроза, наблюдалось гнойное отделяемое.

В процессе лечения происходило очищение поверхности раны от гнойно-некротических масс, купировался отек, появлялись грануляции и краевая эпителизация.

Данные планиметрического исследования свидетельствуют о более быстром уменьшении площади ран в опытной серии по сравнению с моделью и контролем (исходная площадь ран была 251±2,55 мм²). Так, с 10-х суток площади ран в контрольной и опытной сериях имели статистически значимые различия. Процесс заживления протекал быстрее в опытной серии по сравнению с контрольной и моделью. Результаты планиметрического исследования представлены в табл. 3.

Таким образом, полученные данные планиметрического исследования подтверждают высокую эффективность разработанного нами средства (опытная серия) в лечении гнойных ран. К 15-м суткам площадь ран в опытной серии сократилась в среднем на 98,7%, что было выше скорости заживления ран в среднем в 1,2 раза, по сравнению с контрольной серией.

Данные микробиологического исследования показали, что в опытной серии микробная обсемененность ран достоверно меньше, чем в контрольной серии, начиная с 10-х суток и на протяжении всего срока наблюдения. В опытной серии на 10-е сутки микробная обсемененность ран в 1,5 раза меньше, чем в контрольной серии. Таким образом, установлено, что разработанное нами средство в 1,5 раза сокращает микробную обсемененность ран по сравнению с прототипом.

Для полной оценки состояния раны в динамике был использован гистологический метод исследования раневых биоптатов, дающий возможность объективно оценить динамику течения раневого процесса.

На 3-и сутки при лечении с использованием прототипа отмечается выраженная резкая граница грануляций и интактной кожи, слабая инфильтрация полиморфно-ядерными лейкоцитами вновь образованных грануляций, имеются участки кровоизлияний в поверхностных слоях. На 10-е сутки - уменьшение объема молодого коллагена, отмечается формирование эпителиального вала на краю раны. На 15-е сутки наблюдалось практически полное восстановление сетчатого слоя кожи за исключением производных.

На 3-и сутки при лечении с использованием разработанного нами средства (опытная серия) отмечается слабая инфильтрация свежих грануляций полиморфно-ядерными лейкоцитами. На 10-е сутки происходит наползание эпителиального вала с краев и дна раны (толщина слоя больше, чем в серии с прототипом). На 15-е сутки рана эпителизирована, наблюдалось полное восстановление кожи за исключением ее производных.

Применение разработанного средства в лечении гнойных ран в I и II фазу раневого процесса повышает скорость заживления ран, сокращает микробную обсемененность ран, ускоряет формирование и созревание грануляционной ткани, способствует ранней и быстрой эпителизации раневой поверхности по сравнению с лечением прототипом. Более того, применение разработанного нами средства в виде пленки значительно облегчает процесс перевязки, при нанесении пленки не травмируется молодой эпителий и грануляции, как это происходит при намазывании мази на рану.

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемым в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии. Техническим результатом изобретения является создание эффективного средства в форме пленки, обладающего противомикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием. Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек является пленкой и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика 0,01% раствор мирамистина и метронидазола, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), также в качестве лечебного компонента антисептик бензалкония хлорид, в качестве анестетика содержит лидокаина гидрохлорид, в качестве ускорителя трансдермального переноса действующего вещества - диметилсульфоксид, в качестве стабилизатора - глицерин. 2 пр., 3 табл.

Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек является пленкой и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика 0,01% раствор мирамистина, метронидазола и бензалкония хлорида, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, в качестве анестетика содержит лидокаина гидрохлорид, в качестве ускорителя трансдермального переноса действующего вещества - диметилсульфоксид, в качестве стабилизатора - глицерин в следующих массовых долях:
Метронидазол 1,0 Лидокаина гидрохлорид 2,0 Бензалкония хлорид 0,02 Глицерин 1,0 Диметилсульфоксид 1,0 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 1,75 Раствор мирамистина 0,01% 93,23