Средство для лечения ран кожи и мягких тканей Российский патент 2024 года по МПК A61K31/14 A61K31/52 A61K31/197 A61K47/38 A61K9/06 A61P17/02 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, ангиопротекторным и ранозаживляющим действием на местные воспалительные процессы кожи и мягких тканей, используемые в хирургии, травматологии и дерматологии.

На сегодняшний день актуальной проблемой современной хирургии является проблема лечения кожных контаминированных ран, возникающих у пациентов с отягощенной сопутствующей патологией, включая артериальную и венозную недостаточность, сахарный диабет, поражение нервной системы и другие заболевания, замедляющие течение раневого процесса [Li S. et al. Imaging in chronic wound diagnostics //Advances in wound care. - 2020. - Т. 9. - №. 5. - С. 245-263].

Так же кожные контаминированные раны встречаются в 12-15% случаев у пациентов с сахарным диабетом (Sîrbulescu et al, 2017) [Lucas Y. et al. Wound size imaging: ready for smart assessment and monitoring //Advances in wound care. - 2021. - Т. 10. - №. 11. - С. 641-661.]. По оценкам специалистов распространенность диабетических язв стопы составляет от 2% до 10% (European Observatory on Health Systems and Policies, 2013). В Европе лечение диабетических ран обходится в 4-6 млрд евро ежегодно (Posnett et al, 2009) [Gou S. et al. Erbium: YAG fractional laser ablation improves cutaneous delivery of pentoxifylline from different topical dosage forms //International Journal of Pharmaceutics. - 2022. - Т. 628. - С. 122259]. Риск ампутации у людей с язвой диабетической стопы в 10-30 раз выше по сравнению с населением в целом, и ежегодно один миллион людей с сахарным диабетом подвергается ампутации нижних конечностей. Большинству ампутаций конечностей (85%) предшествует изъязвление стопы, а смертность после ампутации составляет 15-40% через 1 год и 39-80% в течение 5 лет [Beaumier M. et al. Best practice recommendations for the prevention and management of peripheral arterial ulcers //Toronto, Ontario, Canada: Wounds Canada. - 2020. - С. 1-75.].

Большое количество кожных контаминированных ран возникает и у пациентов при недостаточном артериальном кровоснабжении. Так облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей страдают около 3-4% мужского населения в целом и до 10% населения в старшей возрастной группе. Общее число таких пациентов в России составляет 4-5 млн. человек [Богданец Л. И. и др. Опыт применения интерактивных раневых покрытий в лечении венозных язв //Flebologia. - 2021. - Т. 15. - №. 4.]. У 20-30% больных через 5-7 лет после начала заболевания развивается критическая ишемия нижних конечностей (число случаев критической ишемии конечности варьирует от 50 до 100 на каждые 100 тыс. населения Европейских стран и США), что в итоге приводит к образованию кожных контаминированных ран и гангрены нижней конечности [Григорьян А.Ю. и др. Клиническое исследование эффективности применения комбинации антисептика и противомикробного препарата в лечении гнойно-воспалительных процессов кожи и мягких тканей //Research'n Practical Medicine Journal. - 2021. - Т. 8. - №. 2. - С. 51-61.].

На сегодняшний день улучшение результатов лечения кожных контаминированных ран, возникающих у пациентов с отягощенной сопутствующей патологией, стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику раневых покрытий, которые играют важную роль в подготовке к оперативному вмешательству, а при наличии противопоказаний к его проведению - основным способом лечения. Современный метод ведения ран во влажной среде посредством специальных раневых покрытий, создающих оптимальные условия для регенерации, признается эталонным ведущими специалистами во всем мире (Богданец Л.И., 2021 г.).

Прототипом нашего изобретения рассматривается лекарственное средство, которое содержит в качестве основы сплав полиэтиленоксида М.м 400 и 1500 (4/1), а в качестве лечебных компонентов - комбинацию антисептика бензалкония хлорида и метронидазол (Патент РФ №2542373 «СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК»)

Однако данное средство представляет собой мазь, которая не обладает ангиопротекторным действием и не содержит в своем составе стимулятор регенерации тканей.

Техническим результатом изобретения является создание эффективного средства для лечения ран кожи и мягких тканей, обладающего противомикробным, сорбционным, ангиопротекторным и ранозаживляющим действием.

Технический результат достигается тем, что средство для лечения ран кожи и мягких тканей является мазью и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорид, так же в качестве ангиопротектора содержит 2% раствор пентоксифиллина, в качестве стимулятора регенерации тканей декспантенол, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы в следующих массовых долях:

Бензалкония хлорид 0,02 (Ph Eur monograf 0372) Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 4,0 (ТУ 6-55-221-1453-96) Декспантенол 5,0 (ФС-000732) Раствор пентоксифиллина 2% 90,98 (ФС.2.1.0155.18)

Характеристика объектов:

Декспантенол. Лекарственное средство, витамин группы В - производное пантотеновой кислоты. Используется для увлажнения и лечения различных повреждений кожи в составе фармацевтических и косметических продуктов. Декспантенол участвует в процессах ацетилирования, углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, кортикостероидов, порфиринов; стимулирует регенерацию кожи, слизистых оболочек, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон. Оказывает регенерирующее, метаболическое и слабое противовоспалительное действие.

Бензалкония хлорид. Оказывает микробостатическое и микробоцидное действие на грамположительные, в больших дозах - на грамотрицательные бактерии и грибы рода Candida. Он известен и как консервант, который используют для предотвращения микробной контаминации при длительном хранении лекарственных форм, в частности мазей, гелей и др. Кроме антисептического, обладает дезодорирующим действием. Помимо этого, бензалкония хлорид является катионным поверхностно активным веществом, который способен влиять на степень измельчения лекарственных веществ, тем самым повышая их биодоступность и эффективность.

Пентоксифиллин. Производное пурина. Улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, ингибирует ФДЭ, повышает концентрацию цАМФ в тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что в свою очередь приводит к вазодилатации, снижению общего периферического сопротивления сосудов, возрастанию ударного объёма крови и минутного объёма крови без значительного изменения частоты сердечных сокращений. Приводит к усилению коллатерального кровообращения, увеличению объёма протекающей крови через единицу сечения. Снижает вязкость крови, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровоснабжения.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) растворима в воде, в водных растворах щелочей, в органических растворителях и минеральных маслах - не растворяется. При этом натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы образует вязкие прозрачные растворы, характеризуемые псевдопластичностью, а для некоторых сортов продукта - и тиксотропией (т.е. способностью самопроизвольно восстанавливать разрушенную механическим воздействием исходную структуру). В виде геля Na-КМЦ взаимодействует с тканями и содержимым раны, равномерно распределяется по раневой поверхности, обеспечивает быструю и полную доставку лекарственных веществ к месту поражения, проявляет осмотическое действие при аппликации на рану, поглощая раневое отделяемое.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Технология осуществлялась в асептических условиях и включала несколько этапов:

1. Приготовление раствора бензалкония хлорида: в таррированную фарфоровую чашку поместить раствор пентоксифилина 2% и растворить в нем бензалкония хлорид.

2. Приготовление раствора полимера: в полученный по пункту 1 раствор добавить натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, оставить набухать на 24 часа в холодильнике.

3. Введение декспантенола: к полученному по пункту 2 раствору полимера с лекарственными веществами по частям добавлять при перемешивании декспантенол, затем раствором пентоксифилина 2% довести до заданного объема.

ПРИМЕР ПО СПОСОБУ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Приготовление раствора бензалкония хлорида: в таррированную фарфоровую чашку поместить раствора пентоксифилина 2% (80,0 массовых долей) и растворить в нем бензалкония хлорида (0,02 массовые доли).

2. Приготовление раствора полимера: в полученный по пункту 1 раствор добавить натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (4,0 массовые доли), оставить набухать на 24 часа в холодильнике.

3. Введение декспантенола: к полученному по пункту 2 раствору полимера с лекарственными веществами по частям добавлять при перемешивании декспантенол (5,0 массовых долей), затем раствором пентоксифилина 2% довести объем до 100,0 массовых долей.

ПРИМЕР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Эксперименты in vivo выполнены на 90 белых крысах-самцах породы «Вистар» (3 экспериментальные группы по 30 животных), на базе «лаборатории экспериментальной хирургии и онкологии НИИ ЭМ» Курского государственного медицинского университета. Животным производилось моделирование острой контаминированной раны в условиях артериальной недостаточности по методике Шаповаловой Е.Ю и соавторов [Шаповалова Е.Ю. и др. Комплексная оценка способов моделирования трофической язвы у мыши при хронической ишемии нижней конечности в опытной модели //Результаты научных исследований: теория и практика. - 2015. - С. 5-9.].

На 5й день после иссечения кожного лоскута начинали лечение, с этого момента шёл отчет эксперимента. В каждой группе животных последовательно выводили из эксперимента на 1-е, 3-и, 5-е, 8-е, 10-е сутки лечения посредством передозировки наркоза (по 6 животных).

Во всех группах эксперимента проводили ежедневные перевязки раны 1 раз в сутки в течение 10 дней.

В группе «контроль» лечение не проводили.

В группе «опытная» на раневую поверхность наносили разработанное нами средство.

Течение раневого процесса у экспериментальных животных оценивали на основании данных планиметрии (метод Л.И. Поповой), микробиологического посева ткани раны, рН-метрии, лазерной доплеровской флоуметрии. Все данные подверглись статистической обработке, вычисляли медиану, 25 и 75 перцентили (Ме (25;75)). Достоверность оценивали с использованием критерия Манна-Уитни. Различия считали статистически достоверными при p<0,05.

На первые сутки наблюдения в обеих группах обсемененность ран составляла в среднем 6,2 (6,0; 6,4) х10⁴ КОЕ/г. В последующем в контрольной группе на 8 сутки обсемененность ран снизилась до 4,1 (3,8; 4,4) х10⁴ КОЕ/г, а в опытной группе уже на 5 сутки рост микроорганизмов при микробиологическом исследовании фрагмента раны отсутствовал.

Данные планиметрического исследования показали, что исходная площадь раневого дефекта составляла 148-151 мм².

В контрольной группе на 10 суткии площадь ран уменьшилась до 66,5 (64,3; 84,4) мм², а в опытной до 11,9 (9,9; 15,3) мм², данные различия были статистически достоверны. При этом скорость заживления ран в контрольной группе была максимальной на отрезке 1-3 сутки и составляла 9,1 (7,8;12,7) %/сутки, а в опытной группе скорость заживления была на высоком уровне на отрезке 1-3 сутки и на 3-5 сутки наблюдения, и составляла 15,4 (14,6; 16,2) и 13,6 (8,6; 15,3) %/сутки соответственно (различия между группами статистически значимы).

Таким образом, полученные данные планиметрического исследования подтверждают высокую эффективность разработанного нами средства (опытная серия).

При определении кислотно-щелочного состояния раны было выявлено, что на момент начала эксперимента неповрежденная кожа у экспериментальных животных имела рН 5,2-5,9. После моделирования раны на 1 сутки эксперимента показатель рН ран в обеих группах составлял 7,7 (7,54; 7,91) и 7,6 (7,54; 7,91) (контрольная и опытная группа соотвтетственно). На 10 сутки в контрольной группе среда в ране все еще находилась в пределах слабощелочного значения рН (7,22 (7,11; 7,32)) в то время как в опытной группе показатель рН был в слабокислом диапазоне (5,15 (5,0; 5,39)) и имел значения равные исходным показателям неповрежденной кожи.

При анализе данных, полученных при лазерной доплеровской флоуметрии было выявлено, что на первые сутки средневзвешенный показатель в контрольной группе составлял 60,88 (57,03; 64,78) перфузионных единиц, а в опытной - 61,55 (57,17; 65,19) перфузионных единиц, различия между группами на первые сутки не имели статистической значимости. К 10 суткам в контрольной группе показатель достиг 80,82 (79,42; 82,31), а в опытной - 127,25 (122,57; 124,01) перфузионных единиц, различия между группами были статистически достоверны. Таким образом, можно с уверенностью говорить о достоверном улучшении микроциркуляции в области раневого дефекта в опытной группе по сравнению с контрольной.

Таким образом, на основании проведенного исследования можно заключить, что применение разработанного нами средства для лечения ран кожи и мягких тканей способствует сокращению площади ран, снижению обсемененности раневой поверхности, улучшает микроциркуляцию в области раневого дефекта, что в комплексе приводит к раннему появлению зрелых грануляций и быстрой эпителизации раневой поверхности.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и раскрывает средство для лечения ран кожи и мягких тканей, являющееся мазью и которое содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорид, в качестве ангиопротектора 2% раствор пентоксифиллина, в качестве стимулятора регенерации тканей декспантенол, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы в следующих массовых долях: бензалкония хлорид 0,02, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 4,0, декспантенол 5,0, раствор пентоксифиллина 2% 90,98. Техническим результатом изобретения является обеспечение эффективного средства для лечения ран кожи и мягких тканей, обладающего противомикробным, сорбционным, ангиопротекторным и ранозаживляющим действием. 2 пр.

Средство для лечения ран кожи и мягких тканей является мазью и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорид, отличающееся тем, что в качестве ангиопротектора содержит 2% раствор пентоксифиллина, в качестве стимулятора регенерации тканей декспантенол, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы в следующих массовых долях:

Бензалкония хлорид 0,02 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 4,0 Декспантенол 5,0 Раствор пентоксифиллина 2% 90,98