Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек Российский патент 2018 года по МПК A61K31/4164 A61K31/167 A61K31/155 A61K31/498 A61K47/10 A61K47/38 A61K47/34 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемых в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

За последние 90 лет (с момента открытия пенициллина) появилось огромное количество антибиотиков, направленных на лечение гнойно-воспалительных процессов. В то же время ежедневно появляются новые штаммы микроорганизмов, которые в процессе эволюции научились противостоять даже современным антибактериальным препаратам, что подтверждается высоким уровнем раневой (35-45%) и внутрибольничной инфекции (12-22%). Вследствие этого проблема лечения раневой инфекции сохраняет свою актуальность и сегодня. Современные принципы лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей рекомендуют сокращать число перевязок для минимальной травматизации заживающей поверхности, для осуществления данного принципа необходимо, чтобы лекарственное средство обладало пролонгированным антибактериальным эффектом. На сегодняшний день все большее внимание отводится антисептикам для местного применения в связи с тем, что частое использование антибиотиков приводит к преобладанию в ране малочувствительной или нечувствительной к ним микрофлоры. Без сомнения современные препараты должны обладать разнонаправленным действием: широкая антимикробная активность, высокая дегидратирующая способность, стимуляция регенерации тканей, местная анестезия.

С целью абсорбции гнойного экссудата и дренирования раневой поверхности в лекарственных препаратах (мази, гели и др.) для наружного применения в настоящее время широко используют полиэтиленоксиды (ПЭО), углеродные сорбенты, производные целлюлозы и др. Более того, современные тенденции диктуют необходимость разработки удобных форм препаратов, таких как раневые покрытия (губки, пленки и др.).

Прототипом нашего изобретения рассматривается лекарственное средство в виде мази, которое в качестве действующего начала содержит комбинацию антибактериального средства диоксидина, средства, ускоряющего процессы клеточной регенерации - метилурацила и местноанестезирующего средства - лидоксаина гидрохлорида, в качестве основы - полиэтиленоксида 400 и 1500 при соотношении соответственно 1:4:2:(3,5-3,6):1 (Патент РФ №2283088 «КОМБИНИРОВАННОЕ ПРОТИВОМИКРОБНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНЫХ РАН»)

Однако данное средство представляет собой мазь на основе полиэтиленоксида и содержит всего один антисептик, что снижает область его применения при микст инфекции, которая все чаще встречается в раневом отделяемом.

Техническим результатом изобретения является создание эффективного средства в форме пленки (на основе полиэтиленоксида и натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы), обладающего противомикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием.

Технический результат достигается тем, что средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек является пленкой и содержит в качестве лечебных компонентов диоксидин 1% и стимулятор регенерации метилурацил, в качестве анестетика содержит лидокаина гидрохлорид, в качестве основы полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 (ПЭО-400), так же в качестве основы - натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), в качестве лечебного компонента - метронидазол, в качестве стабилизатора - глицерин в следующих массовых долях:

Метронидазол 1,0 (ФС 42-2283-93) Лидокаина гидрохлорид 2,0 (ФС 42-0251-07) Метилурацил 2,0 (ФС 42-0256-07) Глицерин 1,0 (ФС 42-2202-99) Полиэтиленоксид с молекулярной массой 400 1,0 (ФС 42-1242-96) Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 1,75 (ТУ 6-55-221-1453-96) Раствор диоксидина (1%) 91,25 (ФС 2.1.0015.15)

Характеристика объектов:

Метронидазол. Антибактериальный химиотерапевтический препарат, производное 5-нитроимидазола, обладает высокой активностью в отношении широкого спектра бактерий и простейших. Доказано, что анаэробы сохранили к нему 100% чувствительность. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Лидокаина гидрохлорид обладает местноанестезирующим действием, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Подавляет проведение не только болевых импульсов, но и импульсов других модальностей. Анестезирующее действие лидокаина в 2-6 раз сильнее, чем прокаина (действует быстрее и дольше - до 75 мин). При местном применении расширяет сосуды, не оказывает местнораздражающего действия.

Метилурацил. Белый кристаллический порошок без запаха. Мало растворим в воде (до 0,9% при температуре + 200С) и спирте. По химическому строению метилурацил относится к производным пиримидина. Согласно экспериментальным данным ряд препаратов этой группы обладает анаболической и антикатаболической активностью, ускоряют процессы клеточной регенерации; ускоряют заживление ран, стимулируют клеточные и гуморальные факторы защиты. Они оказывают также противовоспалительное действие. Характерной особенностью соединений этого ряда является стимуляция эритро- и особенно лейкопоэза, в связи с чем их обычно относят к группе стимуляторов лейкопоэза.

Глицерин бесцветная, без запаха, сладковатая на вкус, сиропообразная жидкость нейтральной реакции, растворяется во всех пропорциях в воде и спирте, сильно гигроскопичен. Оказывает на кожу и образовавшиеся на ее поверхности струпы размягчающее действие. В высоких концентрациях обладает антисептическими свойствами, благодаря чему применяется как консервирующая среда. Глицерин относится к группе стабилизаторов, обладающих свойствами сохранять и увеличивать степень вязкости и консистенции.

Полиэтиленоксиды (ПЭО) обладают дегидратирующим действием, причем в гнойной ране оно распространяется не только на ее ткани, но и на содержащиеся в ней микробные клетки. ПЭО-основа обезвоживает микробную клетку, резко снижает ее биологическую активность и ослабляет сопротивляемость к различным лекарственным средствам. В результате чего существенно возрастает антимикробная активность многих антибиотиков, сульфаниламидов и антисептиков. Благодаря способности ПЭО абсорбировать экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, «обрывая» тем самым его прогрессирующее течение, они обуславливают потенцирующее влияние на лечебный эффект лекарственного препарата в целом.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) растворима в воде, в водных растворах щелочей, в органических растворителях и минеральных маслах не растворяется. При этом натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы образует вязкие прозрачные растворы, характеризуемые псевдопластичностью, а для некоторых сортов продукта - и тиксотропией (т.е. способностью самопроизвольно восстанавливать разрушенную механическим воздействием исходную структуру). В виде геля Na-КМЦ взаимодействует с тканями и содержимым раны, равномерно распределяется по раневой поверхности, обеспечивает быструю и полную доставку лекарственных веществ к месту поражения, проявляет осмотическое действие при аппликации на рану, поглощая раневое отделяемое.

Диоксидин антибактериальный препарат (из группы производных хиноксалина, зеленовато-желтая, прозрачная жидкость) широкого спектра действия, обладает химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных вульгарным протеем, дизентерийной палочкой, клебсиеллой, синегнойной палочкой, сальмонеллами, стафилококками, стрептококками, патогенными анаэробами (в том числе возбудителями газовой гангрены), действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим химиопрепаратам, включая антибиотики.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Технология осуществлялась в асептических условиях и включала несколько этапов:

1. Навеску полимера натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) заливали раствором 1% диоксидина, в котором предварительно растворяли лидокаина гидрохлорид, добавляли глицерин и оставляли до набухания и растворения полимера, массу гомогенизировали медленно перемешивая.

2. Предварительно измельченный метилурацил и метронидазол диспергировали с полиэтиленоксидом-400 (ПЭО-400). К полученной суспензии метилурацила и метронидазола по частям добавляли приготовленный раствор полимера на 1% диоксидине, содержащего лидокаина гидрохлорид.

3. Полученную композицию после деаэрации массы выливали в чашки Петри на подготовленную подложку (тонкий слой вазелинового масла). Высушивали до остаточной влажности 10%, после чего разрезали на пластинки размером 5×5 см и герметично упаковывали в стерильный полимерный пакет.

ПРИМЕР ПО СПОСОБУ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Навеску полимера натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) (1,75 массовых долей) заливали раствором 1% диоксидина (91,25 массовых долей), в котором предварительно растворяли лидокаина гидрохлорид (2,0 массовые доли), добавляли глицерин (1,0 массовые доли) и оставляли до набухания и растворения полимера, массу гомогенизировали медленно перемешивая.

2. Предварительно измельченный метилурацил (2,0 массовые доли) и метронидазол (1,0 массовые доли) диспергировали с полиэтиленоксидом-400 (ПЭО-400) (1,0 массовые доли). К полученной суспензии метилурацила и метронидазола по частям добавляли раствор полимера, приготовленный согласно пункту 1.

3. Полученную композицию после деаэрации массы выливали в чашки Петри на подготовленную подложку (тонкий слой вазелинового масла). Высушивали до остаточной влажности 10%, после чего разрезали на пластинки размером 5×5 см и герметично упаковывали в стерильный полимерный пакет.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Антимикробное действие разработанного средства изучалось методом диффузии в агар (ГФ XII, 2007) в отношении тест-штаммов St. aureus АТСС 6538-Р, Вас. cereus АТСС 10702, Е. coli АТСС 25922, Proteus vulgaris и Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Candida albicans АТСС 885-653. Результаты определения представлены в табл. 1.

Примечание: ¹p<0,05 при сравнении между собой состава 1 и 2

Из данных, представленных в табл. 1, следует, что разработанное нами средство обладает достаточно сильным противомикробным действием в отношении всех исследуемых тест-штаммов. Зона ингибирования роста при изучении спектра антимикробной активности наиболее выражена в отношении тест-штаммов St. aureus АТСС 6538-Р, Вас. cereus АТСС 10702, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Candida albicans АТСС 885-653, что достоверно превосходит зоны задержки роста при исследовании прототипа.

Местноанестезирующую активность разработанного нами средства изучали в опытах in vivo (кролики породы Шиншилла, в количестве 20 штук) методом Ренье-Валета, в основе которого лежит изменение чувствительности роговицы глаза кролика при нанесении на нее исследуемого образца, выражающееся в ответной реакции на раздражитель в виде смыкания века.

В конъюктивальный мешок глаза кролика вносили исследуемую пленку (разработанное нами средство) размером 2×2 см. Используя калиброванные волоски, на роговицу наносили ритмичные раздражения с частотой 100 ударов в минуту через 1, 2, 5, 8, 10, 12, 15 мин и далее через каждые 5 мин до начала смыкания век (табл. 2).

Примечание: Достоверность различий средних величин определялась в опытной серии - по отношению к прототипу. Индексом * отмечены значения p<0,05.

Исходя из статистически обработанных данных, представленных в таблице 2, можно отметить, что наибольшие показатели силы и продолжительности анестезии имеют место при использовании разработанного нами средства.

ПРИМЕР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Изучение ранозаживляющей активности разработанного средства проводили в эксперименте на крысах-самцах породы «Вистар», массой 182±12,52 г, у которых моделировалась гнойная рана по методике П.И. Толстых. Экспериментальные животные были разделены на две группы, по 36 животных в каждой:

Во 1-й группе (контроль) проводили лечение прототипом.

Во 2-й группе (опытная) проводили лечение разработанным нами средством (пленки размером 2×2 см).

Течение раневого процесса у экспериментальных животных оценивали планиметрическим (метод Л.И. Поповой), микробиологическим, гистологическим методами. Результаты исследований обработаны статистически (рассчитаны средние величины, критерий достоверности).

Животные выводились из эксперимента путем передозировки наркоза на 1, 3, 5, 8, 10, 15 сутки.

После моделирования на 1-е сутки во всех группах формировалась гнойная рана.

В процессе лечения происходило очищение поверхности раны от гнойно-некротических масс, купировался отек, появлялись грануляции и эпителизация.

Данные планиметрического исследования свидетельствуют о более быстром уменьшении площади ран в опытной группе по сравнению с контролем (исходная площадь ран была 252±2,41 мм²). На протяжении всего срока наблюдения площади ран в контрольной и опытной группах имели статистически значимые различия. Процесс заживления протекал оптимальнее в опытной группе по сравнению с контрольной. Результаты планиметрического исследования представлены в табл. 3.

Примечание: Достоверность различий средних величин определялась в опытной серии - по отношению к контрольной серии. Индексом * отмечены значения p<0,05.

Таким образом, полученные данные планиметрического исследования подтверждают высокую эффективность разработанного нами средства (опытная группа) в лечении гнойных ран.

Данные микробиологического исследования показали, что в опытной серии микробная обсемененность ран достоверно меньше, чем в контрольной серии, начиная с 5-х суток и на протяжении всего срока наблюдения. В опытной серии на 10-е сутки микробная обсемененность ран в 1,7 раза меньше, чем в контрольной серии. Таким образом, установлено, что разработанное нами средство гораздо эффективнее сокращает микробную обсемененность ран по сравнению с прототипом.

Для полной оценки состояния раны в динамике был использован гистологический метод исследования раневых биоптатов, дающий возможность объективно оценить динамику течения раневого процесса.

На 10 сутки в контрольной группе происходило формирование эпителиального вала на границе раневой поверхности. Зрелая грануляционная ткань четко отграничена от неповрежденной дермы и инфильтрирована лейкоцитами. В опытной группе отмечалось полное закрытие грануляций эпидермисом, однако по всей площади раневого дефекта отсутствовали производные эпидермиса.

Применение разработанного нами средства в лечении гнойных ран в I и II фазу раневого процесса повышает скорость заживления ран, сокращает микробную обсемененность ран, ускоряет формирование и созревание грануляционной ткани, способствует ранней и быстрой эпителизации раневой поверхности по сравнению с лечением прототипом. Более того, применение разработанного нами средства в виде пленки значительно облегчает процесс перевязки, при нанесении пленки не травмируется молодой эпителий и грануляции, как это происходит при нанесении мази на рану.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности. Согласно изобретению средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек, содержащее метилурацил, лидокаин гидрохлорид, полиэтиленоксид 400, отличающееся тем, что представляет собой пленку и содержит раствор 1% диоксидина, метронидазол, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и глицерин, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в массовых долях. Изобретение обеспечивает создание эффективного средства в форме пленки, обладающее противомикробным, сорбционным, обезболивающим и ранозаживляющим действием. 3 табл., 1 пр.

Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягкихтканей и слизистых оболочек, содержащее метилурацил, лидокаин гидрохлорид, полиэтиленоксид 400, отличающееся тем, что представляет собой пленку и содержит раствор 1% диоксидина, метронидазол, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и глицерин, при следующих массовых долях:

Метронидазол 1,0

Лидокаина гидрохлорид 2,0

Метилурацил 2,0

Глицерин 1,0

Полиэтиленоксид с молекулярной

массой 400 1,0

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 1,75

Раствор 1% диоксидина 91,25.