Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек Российский патент 2018 года по МПК A61K31/4164 A61K31/167 A61K31/14 A61K31/197 A61K47/10 A61K47/20 A61K47/38 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам, обладающим антимикробным, сорбционным, обезболивающим, ранозаживляющим и гемостатическим действием на местные гнойно-воспалительные процессы мягких тканей и слизистых оболочек, используемых в хирургии, дерматологии, акушерстве и гинекологии, оториноларингологии.

Ежедневно появляются новые штаммы микроорганизмов, которые в процессе эволюции научились противостоять даже современным антибактериальным препаратам, что подтверждается высоким уровнем раневой (35-45%) и внутрибольничной инфекции (12-22%). Вследствие этого проблема лечения раневой инфекции сохраняет свою актуальность и сегодня. Нередко происходит гнойное расплавление мелких сосудов в ране, что приводит к капиллярному кровотечению. Современные принципы лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей рекомендуют сокращать число перевязок для минимальной травматизации заживающей поверхности, для осуществления данного принципа необходимо, чтобы лекарственное средство обладало не только пролонгированным антибактериальным эффектом, но и гемостатическим действием.

С целью абсорбции гнойного экссудата и дренирования раневой поверхности в лекарственных препаратах (мази, гели и др.) для наружного применения в настоящее время широко используют полиэтиленоксиды (ПЭО), углеродные сорбенты, производные целлюлозы и др. Более того, современные тенденции диктуют необходимость разработки удобных форм препаратов, таких как раневые покрытия (губки, пленки и др.).

Прототипом нашего изобретения рассматривается средство, которое содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика 0,01% раствор мирамистина, метронидазола и бензалкония хлорида (Патент РФ №2605343 «СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК»)

Однако данное средство не обладает гемостатическим свойством, что ограничивает спектр его применения.

Техническим результатом изобретения является создание эффективного средства в форме пленки, обладающего противомикробным, сорбционным, обезболивающим, ранозаживляющим и гемостатическим действием.

Технический результат достигается тем, что средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек является пленкой и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорида и метронидазол, в качестве анестетика содержит лидокаина гидрохлорид, в качестве ускорителя трансдермального переноса действующего вещества - диметилсульфоксид, в качестве стабилизатора - глицерин, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), также в качестве гемостатического компонента 5% раствор кислоты аминокапроновой, в следующих массовых долях:

Метронидазол 1,0 (ФС 42-2283-93) Лидокаина гидрохлорид 2,0 (ФС 42-0251-07) Бензалкония хлорид 0,02 (Ph Eur monograf 0372) Глицерин 1,0 (ФС 42-2202-99) Диметилсульфоксид 1,0 (ТУ 6-09-3818-89) Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 1,75 (ТУ 6-55-221-1453-96) Раствор кислоты аминокапроновой 5% 93,23 (ФС 2.1.0001.15)

Характеристика объектов:

Метронидазол. Антибактериальный химиотерапевтический препарат, производное 5-нитроимидазола, обладает высокой активностью в отношении широкого спектра бактерий и простейших. Доказано, что анаэробы сохранили к нему 100% чувствительность. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Лидокаина гидрохлорид обладает местно-анестезирующим действием, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что препятствует генерации импульсов в окончаниях чувствительных нервов и проведению импульсов по нервным волокнам. Подавляет проведение не только болевых импульсов, но и импульсов других модальностей. Анестезирующее действие лидокаина в 2-6 раз сильнее, чем прокаина (действует быстрее и дольше - до 75 мин). При местном применении расширяет сосуды, не оказывает местно-раздражающего действия.

Бензалкония хлорид. Оказывает микробостатическое и микробоцидное действие на грамположительные, в больших дозах - на грамотрицательные бактерии и грибы рода Candida. Он известен и как консервант, который используют для предотвращения микробной контаминации при длительном хранении лекарственных форм, в частности мазей, гелей и др. Кроме антисептического, обладает дезодорирующим действием. Помимо этого, бензалкония хлорид является катионным поверхностно-активным веществом, который способен влиять на степень измельчения лекарственных веществ, тем самым повышая их биодоступность и эффективность.

Глицерин бесцветная, без запаха, сладковатая на вкус, сиропообразная жидкость нейтральной реакции, растворяется во всех пропорциях в воде и спирте, сильно гигроскопичен. Оказывает на кожу и образовавшиеся на ее поверхности струпы размягчающее действие. В высоких концентрациях обладает антисептическими свойствами, благодаря чему применяется как консервирующая среда. Глицерин относится к группе стабилизаторов, обладающих свойствами сохранять и увеличивать степень вязкости и консистенции.

Диметилсульфоксид - бесцветная прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 18,5°С, со специфическим запахом. Гигроскопичен. Смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом. Молекулярная масса - 78,13. В качестве лекарственного средства очищенный диметилсульфоксид применяется в виде водных растворов как местное противовоспалительное и обезболивающее средство, а также в составе мазей - для увеличения трансдермального переноса действующих веществ, поскольку за несколько секунд проникает через кожу и переносит другие вещества.

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) растворима в воде, в водных растворах щелочей, в органических растворителях и минеральных маслах - не растворяется. При этом натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы образует вязкие прозрачные растворы, характеризуемые псевдопластичностью, а для некоторых сортов продукта - и тиксотропией (т.е. способностью самопроизвольно восстанавливать разрушенную механическим воздействием исходную структуру). В виде геля Na-КМЦ взаимодействует с тканями и содержимым раны, равномерно распределяется по раневой поверхности, обеспечивает быструю и полную доставку лекарственных веществ к месту поражения, проявляет осмотическое действие при аппликации на рану, поглощая раневое отделяемое.

Кислота аминокапроновая раствор - прозрачная жидкость без цвета, относится к антигеморрагическим и гемостатическим средствам. Основным его действием является остановка кровотечений. Она ингибирует фибринолиз, конкурентно насыщая лизинсвязывающие рецепторы, благодаря которым плазминоген (плазмнн) связывается с фибриногеном (фибрином). Препарат также ингибирует биогенные полипептиды (тормозит активирующее действие стрептокиназы, урогеиназы, тканевых киназ (на фибринолиз), нейтрализует эффекты калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшает проницаемость капилляров.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Технология осуществлялась в асептических условиях и включала несколько этапов:

1. Навеску полимера натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) заливали рассчитанным количеством 5% раствора кислоты аминокапроновой, в котором предварительно растворяли лидокаина гидрохлорид и бензалкония хлорид (БАХ), добавляли глицерин и оставляли для набухания полимера, затем массу гомогенизировали осторожным перемешиванием.

2. Предварительно измельченный метронидазол диспергировали с диметилсульфоксидом и к полученной суспензии по частям добавляли приготовленный по пункту 1 раствор полимера на 5% растворе кислоты аминокапроновой с введенным в него лидокаина гидрохлоридом и БАХ.

3. После деаэрации полученной массы ее выливали в чашки Петри на подготовленную подложку (тонкий слой вазелинового масла). Высушивали до остаточной влажности 10%, после чего разрезали на пластинки размером 5×5 см и герметично упаковывали в стерильный полимерный пакет.

ПРИМЕР ПО СПОСОБУ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Навеску (1,75 массовых долей) полимера натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) заливали 5% раствором кислоты аминокапроновой (93,23 массовые доли), в котором предварительно растворяли лидокаина гидрохлорид (2,0 массовые доли) и бензалкония хлорид (0,02 массовые доли), добавляли глицерин (1,0 массовые доли) и оставляли для набухания раствор полимера, затем массу гомогенизировали медленно перемешивая.

2. Предварительно измельченный метронидазол (1,0 массовые доли) диспергировали с диметилсульфоксидом (1,0 массовые доли) и к полученной суспензии по частям добавляли приготовленный по пункту 1 раствор полимера.

3. После деаэрации полученной массы ее выливали в чашки Петри на подготовленную подложку (тонкий слой вазелинового масла). Высушивали до остаточной влажности 10%, после чего разрезали на пластинки размером 5×5 см и герметично упаковывали в стерильный полимерный пакет.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МЯГКИХ ТКАНЕЙ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Антимикробное действие разработанного средства изучалось методом диффузии в агар (ГФ XII, 2007) в отношении тест-штаммов St. aureus АТСС 6538-Р, Вас. cereus АТСС 10702, Е. coli АТСС 25922, Proteus vulgaris и Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, Candida albicans АТСС 885-653. Результаты определения представлены в табл. 1.

Примечание: ¹p<0,05 при сравнении между собой состава 1 и 2.

Из данных, представленных в табл. 1, следует, что разработанное нами средство обладает достаточно высоким противомикробным действием в отношении всех исследуемых тест-штаммов. Зона ингибирования роста при изучении спектра антимикробной активности наиболее выражена в отношении тест-штаммов St. aureus АТСС 6538-Р, Вас. cereus АТСС 10702, Е. coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 9027, что не уступает прототипу.

Местно-анестезирующую активность разработанного нами средства изучали в опытах in vivo (кролики породы Шиншилла, в количестве 20 штук) методом Ренье-Валета, в основе которого лежит изменение чувствительности роговицы глаза кролика при нанесении на нее исследуемого образца, выражающееся в ответной реакции на раздражитель в виде смыкания века.

В конъюктивальный мешок глаза кролика вносили исследуемую пленку (разработанное нами средство) размером 2×2 см. Используя калиброванные волоски, на роговицу наносили ритмичные раздражения с частотой 100 ударов в минуту через 1, 2, 5, 8, 10, 12, 15 мин и далее через каждые 5 мин до начала смыкания век (табл. 2).

Примечание: Достоверность различий средних величин определялась в опытной серии - по отношению к прототипу. Индексом * отмечены значения p<0,05.

Исходя из статистически обработанных данных, представленных в таблице 2, можно отметить, что по показателям силы и продолжительности анестезии разработанное нами средство не уступает прототипу.

Сравнительная оценка гемостатических свойств проводилась по методике Нетяги А.А. (патент РФ 2373532). Было проведено по 8 исследований с каждым образцом. В связи с тем, что прототип изобретения не обладает гемостатическим свойством, для чистоты эксперимента, в данном исследовании, в качестве сравнения была выбрана коллагеновая гемостатическая губка (табл. 3).

Примечание: Достоверность различий средних величин определялась в опытной серии - по отношению к коллагеновой гемостатической губке. Индексом * отмечены значения p<0,05.

Результаты исследования гемостатической активности указывали на достоверно более высокую активность разработанного нами средства по сравнению с коллагеновой гемостатической губкой.

ПРИМЕР ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Изучение ранозаживляющей активности разработанного средства проводили в эксперименте на крысах-самцах породы «Вистар», массой 180-200 г, у которых моделировалась гнойная рана по методике П.И. Толстых. Экспериментальные животные были разделены на три серии, по 36 животных в каждой:

В 1-й серии (модель) лечение не проводилось.

Во 2-й серии (контроль) проводили лечение прототипом.

В 3-й серии (опытная) проводили лечение разработанным нами средством (пленки размером 2×2 см).

Течение раневого процесса у экспериментальных животных оценивали планиметрическим (метод Л.И. Поповой), микробиологическим, гистологическим методами. Результаты исследований обработаны статистически (рассчитаны средние величины, критерий достоверности).

Животные выводились из эксперимента путем передозировки эфирного наркоза на 1, 3, 5, 8, 10, 15 сутки.

Данные планиметрического исследования свидетельствуют о более быстром уменьшении площади ран в опытной серии по сравнению с моделью и контролем (исходная площадь ран была 250±3,20 мм²). Лишь на 15 сутки между контрольной и опытной сериями отмечались статистически значимые различия. Результаты планиметрического исследования представлены в табл. 4.

Примечание: Достоверность различий средних величин определялась в опытной серии - по отношению к контрольной серии. Индексом * отмечены значения p<0,05.

Таким образом, полученные данные планиметрического исследования подтверждают высокую эффективность разработанного нами средства (опытная серия) в лечении гнойных ран.

Данные микробиологического исследования показали, что в опытной серии микробная обсемененность ран достоверно меньше, чем в контрольной серии, начиная с 10-х суток наблюдения. В опытной серии на 10-е сутки микробная обсемененность ран в 1,2 раза меньше, чем в контрольной серии. Таким образом, установлено, что разработанное нами средство в 1,2 раза сокращает микробную обсемененность ран по сравнению с прототипом.

Для полной оценки состояния раны в динамике был использован гистологический метод (окраска гематоксилином и эозином) исследования микропрепаратов ран, дающий возможность объективно оценить динамику течения раневого процесса.

На 3-и сутки при лечении с использованием прототипа и разработанного нами средства (опытная серия) отмечается небольшая инфильтрация свежих грануляций полиморфно-ядерными лейкоцитами. На 10-е сутки в контрольной серии происходит наползание эпителиального вала с краев и дна раны, а в опытной серии наблюдалось практически полной покрытие поверхностей ран вновь образованным эпителием. На 15-е сутки в контрольной и в опытной сериях раны были эпителизирована, наблюдалось полное восстановление кожи за исключением ее производных.

Применение разработанного средства в лечении гнойных ран в I и II фазу раневого процесса оказывало эффективное ранозаживляющее действие (сокращало микробную обсемененность ран, ускоряло формирование и созревание грануляционной ткани, способствовало ранней и быстрой эпителизации раневой поверхности), не уступающее прототипу. Более того, разработанное нами средство в виде пленки обладает еще и гемостатическим эффектом.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек в форме пленки, содержащее бензалконий хлорид, метронидазол, лидокаин гидрохлорид, диметилсульфоксид, глицерин, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и 5 % раствор кислоты аминокапроновой, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в массовых долях. Изобретение обеспечивает создание эффективного средства в форме пленки, обладающего противомикробным, сорбционным, обезболивающим, ранозаживляющим и гемостатическим действием. 4 табл.

Средство для лечения гнойно-воспалительных процессов мягких тканей и слизистых оболочек является пленкой и содержит в качестве лечебных компонентов комбинацию антисептика бензалкония хлорида и метронидазол, в качестве анестетика содержит лидокаина гидрохлорид, в качестве ускорителя трансдермального переноса действующего вещества - диметилсульфоксид, в качестве стабилизатора - глицерин, в качестве основы натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, также в качестве гемостатического компонента 5% раствор кислоты аминокапроновой, в следующих массовых долях:

Метронидазол 1,0 Лидокаина гидрохлорид 2,0 Бензалкония хлорид 0,02 Глицерин 1,0 Диметилсульфоксид 1,0 Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы 1,75 Раствор кислоты аминокапроновой 5% 93,23