СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА Российский патент 2017 года по МПК A61K31/167 A61K31/155 A61K38/47 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и касается способа лечения хронического эндометрита.

Хронический эндометрит (ХЭ) - это клинико-морфологический синдром, характеризующийся комплексом морфофункциональных изменений эндометрия воспалительного генеза, приводящих к нарушению циклической биотрансформации и рецептивности слизистой оболочки матки [3]. По данным разных авторов распространенность хронического эндометрита варьирует от 10% до 85% [3, 4, 5] и не имеет тенденции к снижению, что обусловлено высокой частотой различных внутриматочных вмешательств, а также широким использованием внутриматочных средств контрацепции.

При хроническом эндометрите, как при любом воспалительном процессе, происходит целый каскад локальных сосудисто-тканевых реакций. На начальных этапах течения ХЭ за счет наличия определенного компенсаторного механизма параметры рецептивности эндометрия сохраняются на неизменном уровне. Длительная персистенция микробных агентов в эндометрии вызывает изменение антигенной структуры инфицированных клеток как за счет собственно инфекционных агентов, включаемых в структуру поверхностных мембран, так и за счет образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом [3]. Длительная антигенная стимуляция иммунокомпетентной системы приводит к ее функциональной перегрузке, истощению и развитию аутоиммунных реакций, вызывающих дополнительное повреждение ткани. Таким образом, нарушение механизмов локальной резистентности способствует персистенции микробных агентов в эндометрии, инициируя хроническое течение воспалительного процесса. Длительное течение хронического эндометрита сопряжено с развитием вторичных морфофункциональных изменений эндометрия, заключающихся в активации склеротических процессов с повреждением экстрацеллюлярного матрикса, нарушением медиаторных межклеточных взаимодействий, изменением ангиоархитектоники ткани и ее ишемии [3, 4].

В 80-90% случаев ХЭ выявляется у женщин детородного возраста и обуславливает у них нарушение менструальной и репродуктивной функций, приводя к развитию бесплодия, неудачам в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона, невынашиванию беременности и осложненному течению беременности и родов [5].

В перименопаузальном периоде ХЭ является одним из важных патогенетических звеньев развития гиперпластических процессов эндометрия [6].

В современных условиях лечение хронического эндометрита должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным, поэтапным и базироваться на результатах микробиологического, морфологического имуногистохимического и эхографического исследования эндометрия.

Целью лечения хронического эндометрита является: 1) элиминация повреждающего агента и/или снижение его активности посредством проведения этиотропной терапии; 2) восстановление морфофункционального потенциала эндометрия на фоне коррекции локальных иммунологических нарушений путем устранения результатов вторичных повреждений ткани - коррекция фиброзирующих и склеротических процессов, последствий ишемии, восстановлении гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия.

Таким образом, учитывая изменения, происходящие в эндометрии при хроническом эндометрите, патогенетически обосновано поэтапное назначение препаратов: на первом этапе - лекарственных средств, обладающих выраженной локальной антимикробной активностью; на втором этапе - препаратов с гиалуронидазной (ферментативной протеолитической) активностью, обладающих иммуномодулирующими свойствами.

Так, известен способ лечения хронического эндометрита путем внутриматочного введения препарата Инстиллагель (Патент №2232575 «Средство для лечения хронического эндометрита»), принятый авторами за прототип. Однако у данного способа есть существенный недостаток. Внутриматочное введение Инстиллагеля обеспечивает только первый этап лечения хронического эндометрита, а именно воздействие на инфекционный агент, повреждающий эндометрий. Вместе с тем восстановление морфофункционального потенциала эндометрия, в первую очередь, восстановление локального иммунного ответа, а также коррекция фиброзирующих и склеротических процессов, является важной составляющей терапии хронического эндометрита. Таким образом, способ, принятый авторами за прототип, не дает возможности достичь желаемого результата по указанной выше причине.

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение эффективности лечения хронического эндометрита с проведением патогенетически обоснованной двухэтапной терапии.

Таким образом, в процессе достижения технического результата предлагается решить две задачи. Первая задача заключается в проведении локальной антимикробной терапии с местноанальгезирующим действием. Она достигается путем внутриматочного введения препарата Катеджель с лидокаином. Второй задачей является восстановление процессов локального иммунного гомеостаза и воздействие на механизмы патологического роста соединительной ткани, фиброзирования и склерозирования при хроническом воспалительном процессе эндометрия. Она решается посредством вагинального введения препарата Лонгидаза, обладающего гиалуронидазной активностью пролонгированного действия, антиоксидантными, иммуномодулирующими и умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Таким образом, заявляемое изобретение имеет два признака, отличающих его от прототипа: первый из них заключается в комплексном двухэтапном локальном воздействии на эндометрий. Второй отличительный признак - проведение на втором этапе локальной антифиброзирующей, иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии. Проведение второго этапа терапии позволит препятствовать развитию вторичных морфофункциональных изменений в эндометрии у пациенток с хроническим эндометритом.

Нами разработан двухэтапный способ лечения хронического эндометрита. Для этого на первом этапе проводится системная противовоспалительная терапия и осуществляется внутриматочное введение Катеджеля с лидокаином 3-4 инсталляции по 12,5 мг через день на курс лечения. На втором этапе осуществляется введение полифункционального ферментного препарата пролонгированного действия Лонгидаза в виде вагинальных свечей по 1 суппозиторию 1 раз в 3 дня (10 суппозиториев на курс лечения).

Катеджель с лидокаином - комбинированный препарат, оказывающий антимикробное и местноанестезирующее действие [2]. Представляет собой гидрофильный, стерильный гель, содержащий два активных компонента лидокаина гидрохлорида и хлоргексидина дигидрохлорида, что обеспечивает высокую терапевтическую эффективность. Хлоргексидин действует бактерицидно на широкий спектр грамположительной и грамотрицательной флоры - Treponema spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis., Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp. Сохраняет активность в присутствии крови, гноя, различных секретов и органических веществ. Противомикробное действие и адекватная анестезия развиваются через 5-10 мин после применения препарата. Лидокаин оказывает быстрое интенсивное и продолжительное анестезирующее действие, начинающееся через 3-5 мин после применения препарата и длящееся 30-50 мин. Смазывающие свойства препарата обеспечиваются его гелевой основой. Гель полностью обволакивает слизистые оболочки, не оставляя свободных промежутков, что позволяет атравматично проводить манипуляции при оперативных и диагностических эндоскопических вмешательствах в урологии, гинекологии и проктологии. Применение Катеджеля с лидокаином, обладающего выраженной антимикробной активностью, местным анестетическим действием, не вызывающим развитие дисбактериоза, а также имеющим низкий аллергенный потенциал, позволило нам использовать препарат для первого этапа лечения хронического эндометрита.

С этой целью назначают инсталляции Катеджеля с лидокаином в полость матки с 5-7 дня менструального цикла. На курс лечения применяется 3-4 инсталляции через день. Используемая нами методика проводится у пациенток с верифициованным диагнозом хронический эндометрит без нарушения микробиотики влагалища и заключается в следующем: одноразовый полипропиленовый гофрированный шприц с гелем (12,5 г) извлекают из стерильной упаковки. Затем отламывают кончик без значительного усилия (по возможности еще в упаковке) и соединяют шприц с одноразовым наконечником. После обработки наружных половых органов, влагалища и шейки матки дезинфицирующим раствором, принятым в данной клинике, обнажают шейку матки в зеркалах. На область наружного зева цервикального канала наносится гель посредством легкого давления на гофрированный шприц. Далее наконечник медленно продвигают через цервикальный канал в полость матки, предпосылая гель и осторожно надавливая на шприц. Через 1 минуту в полость матки вводят оставшийся гель медленно в течение двух минут. После опорожнения шприца необходимо держать его в сжатом состоянии до изъятия. По окончании манипуляции больная остается на гинекологическом кресле еще в течение 5 минут.

На втором этапе лечения хронического эндометрита назначали полифункциональный ферментный препарат Лонгидаза. Лонгидаза представляет собой коньюгат гиалуронидазы с высокополимерным носителем - азоксимера бромидом (сополимер N-оксида 1,4 этиленпиперазина и (N-карбоксиметил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, [2, 4], благодаря чему препарат становится защищенным от действия ингибиторов, образующихся в воспалительном очаге, в течение длительного времени сохраняется его ферментативная активность, а также уменьшается число побочных реакций. Лонгидаза инактивирует цитотоксические свойства химических агентов, защищая тем самым клетки от повреждения. Положительное действие Лонгидазы заключается в прямой инактивации активных форм кислорода и других свободных радикалов, повреждающих клетки и ткани; хелатировании и удалении из очага воспаления активных ионов железа, самых мощных стимуляторов радикальных реакций [2]. Входящий в состав Лонгидазы Азоксимера бромид обуславливает ее иммуномодулирующую активность [1]. Основой механизма иммуномодулирующего действия Лонгидазы является повышение способности лейкоцитов фагоцитировать микробы, снижать избыточный синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-α), усиливать антителообразование, что способствует более быстрой элиминации возбудителя из организма при наличии очага инфекции. Применение Лонгидазы увеличивает резистентность организма в отношении бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Оказывая выраженный антифиброзирующий, антиоксидантный эффект, Лонгидаза не обладает антигенными свойствами, митогенной, поликлональной активностью, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, эмбриотоксического и канцерогенного действия [2, 4]. Лонгидазу вводили в виде вагинальных свечей по 1 суппозиторию 1 раз в 3 дня (10 суппозиториев на курс лечения).

Оценка результатов изобретения проводилась по изучению клинической эффективности, данных влагалищного исследования, бактериологического исследования отделяемого из цервикального канала, ультразвукового исследования органов малого таза, а также данных морфологического и иммуногистохимичнеского исследования.

Нами проведено обследование 64 пациенток в возрасте 45 до 55 лет, имеющих верифицированный морфологически диагноз хронического эндометрита в сочетании с гиперплазией эндометрия (простая гиперплазия эндометрия (ПГЭ) без атипии и сложная гиперплазия эндометрия (СГЭ) без атипии). Наблюдение за больными проводилось в течение 6 месяцев.

Анализ клинических данных, данных влагалищного, ультразвукового, а также бактериологического исследований свидетельствует о высокой эффективности терапии, проводимой на первом этапе лечения хронического эндометрита.

Как следует из приведенных в Табл. 1 данных, после второй процедуры введения Катеджеля с лидокаином у пациенток значительно уменьшаются такие проявления заболевания, как боли внизу живота, патологические выделения из половых путей, чувство дискомфорта во влагалище. Эти симптомы полностью исчезали после окончания первого этапа терапии. Клиническая эффективность подтверждена данными бимануального и ультразвукового исследования (Табл. 1).

В результате бактериологического исследования из цервикального канала у всех пациенток были выявлены условно-патогенные микроорганизмы, наибольшая активность или вирулентность установлена у Staphylococcus spp., Streptococcus spp., и микроорганизмов кишечного происхождения - Enterococcus spp. и Escherihia coli. (Табл. 2). Согласно данным, приведенным в Табл. 2, при микробиологическом исследовании материала, полученного из цервикального канала у пациенток до лечения, наиболее часто выявлялись бактерии рода Staphylococcus spp. При этом наиболее часто высевался Staphylococcus epidermidis (43,8%) и Staphylococcus saprofiticus в 21,8% случаев. На втором месте по числу выделенных культур были бактерии рода Enterobacterium. Подавляющее количество штаммов было представлено Е. coli (10,9%); Proteus vulgaris высевался у 4,7% обследованных больных. Третьей по числу выделенных культур были бактерии рода Enterococcus (14,1%).

Сравнительное исследование посевов после лечения показало значительный дезинфицирующий эффект половых путей препаратом Катеджель с лидокаином (Табл. 2).

Согласно данным морфологического исследования у всех пациенток с хроническим эндометритом выявлен отек стромы эндометрия (Табл. 3). Инфильтрация стромы эндометрия выявлена в 90,6% случаев. Наличие умеренного фиброза волокнистых структур стромы установлено у 70,3% больных, при этом выраженная фибробластическая трансформации стромы эндометрия обнаружена у каждой третьей пациентки. Биопсия эндометрия, проведенная после окончания двухэтапной терапии хронического эндометрита, свидетельствует о выраженной эффективности предложенного метода (Табл. 3).

Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия пациенток с хроническим эндометритом в сочетании с гиперплазией эндометрия выявили снижение экспрессии рецепторов ER-α и PR как в железах, так и в строме эндометрия на фоне относительно невысокой пролиферативной активности (Табл. 4). Двухэтапная терапия хронического эндометрита позволила восстановить морфофункциональный потенциал эндометрия, что выражалось в повышении экспрессии рецепторов эндометрия к половым стероидным гормонам. Наиболее выраженное действие на экспрессию ER-α и PR наблюдалось в строме эндометрия (Табл. 4). Высокая экспрессия рецепторов половых стероидных гормонов является прогностическим фактором адекватной реакции на воздействие экзогенных гормонов, что обеспечило высокую эффективность лечения гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом (Табл. 3).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о значительном терапевтическом эффекте предложенного нами двухэтапного метода лечения хронического эндометрита.

Литература

1. Смирнова Л.Е. Применение иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов / Л.Е. Смирнова // Consilium medicum - Том 12. - №6. - С. 26-30.

2. Справочник Видаль 2015. Лекарственные препараты в России: Справочник. Издательство: Видаль Рус, 2014 г. 1480 с.

3. Сухих Г.Т. Хронический эндометрит: руководство для врачей / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. - 64 с.

4. Унанян А.Л. X. Хронический эндометрит: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Роль антифиброзирующей терапии / А.Л. Унанян, Ю.М. Коссович // Лечащий врач. - 2012. - №11. - С. 35-40.

5. Хронический эндометрит - проблема и решения [Текст] / А.З. Хашукоева, Н.Д. Водяник, С.А. Хлынова, Е.А. Цомаева // Лечащий врач. - 2012. - №3. - С. 42-45.

6. Шешукова Н.А., Макаров И.О., Овсянникова Т.В. Гиперпластические процессы эндометрия: особенности пролиферативной активности при сочетании с хроническим эндометритом.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения хронического эндометрита. Для этого осуществляют комплексное двухэтапное воздействие на эндометрий. На первом этапе проводится системная противовоспалительная терапия и осуществляется внутриматочное введение Катеджеля с лидокаином 3-4 инстилляции по 12,5 г через день на курс лечения. На втором этапе осуществляется введение антифиброзирующего препарата Лонгидаза в виде вагинальных свечей по одному суппозиторию 1 раз в 3 дня - 10 суппозиториев на курс лечения. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения хронического эндометрита за счет комплексного двухэтапного воздействия на эндометрий. 4 табл.

Способ лечения хронического эндометрита, заключающийся в комплексном двухэтапном воздействии на эндометрий, отличающийся тем, что на первом этапе проводится системная противовоспалительная терапия и осуществляется внутриматочное введение Катеджеля с лидокаином, обладающего антимикробным, адсорбирующим и анестетическим действием, 3-4 инстилляции по 12,5 г через день на курс лечения; на втором этапе осуществляется введение антифиброзирующего препарата Лонгидаза в виде вагинальных свечей по одному суппозиторию 1 раз в 3 дня - 10 суппозиториев на курс лечения.