СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ ВНУТРИМАТОЧНЫХ СИНЕХИЙ Российский патент 2014 года по МПК A61M25/10 A61K31/167 A61K38/19 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий в рамках предимплантационной подготовки эндометрия.

Одной из причин бесплодия и неэффективности использования методов вспомогательной репродукции является патология эндометрия, выражающаяся в образовании фиброзных сращений в полости матки (синехий), что препятствует оптимальной имплантации эмбриона. Частота данной патологии при бесплодии достигает 5-7%. Причинами образования синехий могут являться травма базального слоя и/или воспаление слизистой оболочки матки. Травма эндометрия происходит при проведении выскабливания полости матки: прерывание беременности, диагностическое выскабливание; оперативных вмешательствах на матке, удалении подслизистых узлов, операции при пороках развития, кесарево сечение, при внутриматочной контрацепции (внутриматочная спираль). Также к образованию спаек в полости матки может приводить хронический воспалительный процесс в эндометрии. Воспаление могут вызывать различные микроорганизмы после осложненных родов, абортов, хирургических операций. Очень часто наблюдается сочетание факторов - механическая травма с присоединяющимся воспалением.

Клинические проявления спаечного процесса в полости матки очень разнообразны, и зависят от степени выраженности поражения. В легких случаях женщина не предъявляет жалоб, и синехии обнаруживаются как находка при проведении УЗИ. При грубых и многочисленных синехиях возникают нарушения менструального цикла в виде уменьшения менструальной кровопотери, задержке менструации вплоть до полного ее прекращения - аменореи.

На первом этапе лечения у большинства пациенток с внутриматочными синехиями используется хирургический метод. Современным методом устранения синехии является «внутриматочная» хирургия с помощью гистеро-резектоскопии.

Перед хирургическим вмешательством целесообразно провести обследование для исключения инфекционного фактора, провести антибактериальную терапию с учетом чувствительности выделенной микрофлоры. Необходимо помнить, что образование синехии в полости матки у пациенток с первичным бесплодием без указания на какие-либо внутриматочные вмешательства в анамнезе бывают только при туберкулезном эндометрите и требуют обследования у фтизиатра и соответствующего лечения.

После проведенных оперативных манипуляций и получения результатов гистологического исследования удаленного материала необходимо проведение второго этапа лечения с применением физических и медикаментозных методов. Целью этого этапа является профилактика повторного образования спаек в полости матки, повышение чувствительности рецепторного аппарата эндометрия к воздействию гормональных веществ и оптимизации состояния эндометрия. Физиотерапевтическое воздействие улучшает процессы заживления, улучшает местный иммунитет.

Известен способ, когда для профилактики рецидивов внутриматочных синехий рекомендуется введение внутриматочных спиралей во время проведения гистерорезектоскопии (информационный медицинский портал medichelp.ru под редакцией Г.М. Савельевой, В.Г. Брусенко).

Однако эффективность метода остается достаточно низкой, возможно ввиду того, что ВМС в данном случае является инородным телом, провоцирующим развитие спаечного процесса в эндометрии и площадь его недостаточна для полного разграничения передней и задней стенок матки и не препятствует их «слипанию».

Известен способ лечения бесплодия, обусловленного эндометриозом. (Патент №2237490, МПК A61K 38/19, A61K 31/56, A61P 5/24, опубл. 10.10.2004). Предлагаемый способ осуществляют путем проведения комплексной терапии эндометриоза с использованием Реаферона-ЕС (человеческий рекомбинантный интерферон - альфа-2b-белок, синтезированный бактериальным штаммом кишечной палочки) по разработанной схеме: реаферон по 1 млн Ед внутримышечно на 5, 6, 8, 10, 12, 14 день менструального цикла, затем дюфастон по 10 мг per os в циклическом режиме с 15 по 25 день менструального цикла. С целью гормонотерапии использован дюфастон, так как данный препарат не влияет на овуляцию; и наступление беременности возможно на фоне проводимой терапии. Предложенная схема используется в течение трех-шести менструальных циклов с оценкой частоты наступления беременности.

Недостатком данного способа является его неэффективность при наличии хронического эндометрита и внутриматочных синехий.

Наиболее близким к заявленному является способ лечения трубно-перитонеальной формы бесплодия у женщин с хроническим эндометритом (Патент №2281108, МПК A61K 35/48, A61K 31/67, A61K 31/7036, публ. 10.08.2006), заключающийся в проведении гистероскопии с последующей инстилляцией лекарственной композиции по следующей схеме: в первый и третий дни лечения внутриматочно вводят преднизолон 30 мг, диоксидин 0,5% раствор в количестве 50 мл, метрогил 5,0 мл, лидазу 32 ЕД, антибиотик с учетом чувствительности микрофлоры, в качестве местной терапии на ночь вагинально вводят свечи Макмимор, утром проводят спринцевание влагалища раствором ромашки; во второй и четвертый дни лечения внутриматочно вводят преднизолон 30 мг, Инстиллагель 6-11 мл, местно в задний свод влагалища вводят тампон, содержащий мазь Вишневского в количестве 20 мл на ночь; на пятый, седьмой и девятый дни внутриматочно вводят диоксидин 0,5% раствор в количестве 50 мл, метрогил 5,0 мл, циклоферон 0,5 мл, лидазу 32 ЕД, антибиотик с учетом чувствительности микрофлоры, на ночь вагинально вводят свечи Макмимор, утром проводят спринцевание влагалища раствором ромашки; на шестой, восьмой и десятый дни внутриматочно вводят Инстиллагель 6 мл, димексид 5 мл, в задний свод влагалища вводят тампон, содержащий мазь Вишневского в количестве 20 мл на ночь, одновременно проводят иммуномодулирующую терапию и системную энзимотерапию; курс лечения 10 процедур.

Недостатки прототипа: массивная фармакологическая нагрузка (9 препаратов), неудобство использования, при наличии внутриматочных синехий не исключает их рецидива, с учетом использования глюкокортикоидных и антимикробных препаратов действие на эндометрий бактерио- и цитостатическое, а не регенерирующее.

Задача данного изобретения заключается в повышении качества лечения за счет предотвращения повторного образования внутриматочных синехий, активизации регенераторных процессов эндометрия, повышении эффективности реализации программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Поставленная задача достигается способом лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающим проведение гистероскопии с последующей инстилляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии. Инстилляцию проводят с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки, проводят наполнение баллона 2 мл физиологического раствора. Катетер устанавливают на 7 дней, в течение которых в полость матки вводят через отверстия в дистальном конце катетера Инстиллагель по 2,5 мл в 1, 3, 5, 7 дни, чередуя с введением филграстима по 100 мкг на 2, 4, 6 дни.

Новизна изобретения:

- Инстилляцию проводят с помощью детского катетера Фолея. Катетер вводят в полость матки, проводят наполнение баллона 2 мл физиологического раствора. Баллон механически разделяет стенки матки и препятствует их слипанию в течение 7 дней. Небольшой наружный диаметр катетера дает возможность атравматического его введения в полость матки. Механическое разграничение стенок матки предотвращает сращение синехий, что профилактирует образование спаек. Двойная стерильная упаковка обеспечивает асептическую катетеризацию и позволяет вводить катетер прямо из пакета, не прикасаясь к нему. Длительность установки катетера обусловлена тем, что процесс спайкообразования заканчивается к 6-7 суткам от начала операции. Небольшой наружный диаметр катетера и наличие проводника в нем дают возможность атравматического его введения в полость матки.

- В полость матки вводим асептическое и регенерирующее вещество. С первого дня лечения через отверстия в дистальном конце катетера в полость матки вводят инстиллагель по 2,5 мл в 1, 3, 5, 7 дни, чередуя с введением филграстима по 100 мкг на 2, 4, 6 дни. Инстиллагель оказывает местное асептическое и анальгезирующее действие. Филграстим оказывает регенераторное влияние на эндометрий, способствует увеличению его толщины, а также дополнительно оказывает иммуномодулирующее действие за счет увеличения количества иммунокомпетентных клеток в эндометрии.

В доступной нам литературе нет данных об использовании детского катетера Фолея для введения инстиллагеля и филграстима в акушерско-гинекологической практике с целью лечения внутриматочных синехий.

Совокупность существенных признаков изобретения позволяет получить новый технический результат, а именно повысить качество лечения за счет предотвращения образования синехий и повышения активности регенераторных процессов эндометрия. Способ обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса и восстановление эндометрия. Проведенное восстановительное лечение позволяет повысить эффективность реализации программ экстракорпорального оплодотворения.

Препараты для осуществления данного способа выбраны исходя из следующего. В состав препарата «Инстиллагель» входит 2,0 г лидокаина, 0,05 г хлоргексидина, 0,06 г метил-4-гидроксибензоат, в качестве гелевой основы содержит гидроксиэтилцеллюлозу и пропиленгликоль. Терапевтический эффект Инстиллагеля основан на том, что препарат обладает смазывающим, дезинфицирующим и местно-анестезирующим действием. Оказывает бактерицидный эффект на широкий спектр грамположительной и грамотрицательной флоры, а также на грибы рода Candida, генитальные микоплазмы и Trichomonas vaginalis (А.М. Савичева, М.А. Башмакова, С.Л. Зациорская. Антимикробное действие препарата Инстиллагель на микроорганизмы генитального тракта // Журн. акуш. и женск. болезн., №3, 2004, с.23-27.). Бактерицидный эффект наступает через 5-10 минут после введения препарата. Инстиллагель не оказывает побочные эффекты, свойственные антибиотикам (дисбактериоз, аллергические реакции).

Филграстим - гемопоэтический фактор роста. Используется в онкологии и гематологии. Механизм действия основан на активации рецепторов на поверхности гемопоэтических клеток, стимуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и функциональной активации. Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) продуцируется моноцитами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Г-КСФ регулирует продукцию нейтрофилов и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Г-КСФ не является специфическим фактором только для нейтрофилов, в исследованиях in vivo и in vitro показано его минимальное прямое влияние на продукцию других гемопоэтических клеток. В Фазе I клинических испытаний с включением в исследование 96 пациентов с различными немиелоидными злокачественными новообразованиями показано, что филграстим при введении различными путями - в/в (1-70 мкг/кг 2 раза в сутки), п/к (1-3 мкг/кг 1 раз в сутки) или путем длительной п/к инфузии (3-11 мкг/кг/сут) - дозозависимо увеличивает число циркулирующих в крови нейтрофилов с нормальной функциональной активностью (показано при исследовании хемотаксиса и фагоцитоза). После окончания терапии филграстимом число лейкоцитов возвращалось к исходному уровню в большинстве случаев в течение 4 дней. Увеличение числа лимфоцитов на фоне филграстима было зафиксировано у здоровых пациентов и у больных раком. В клинических испытаниях отмечено, что при дифференциальном подсчете числа лейкоцитов наблюдается сдвиг формулы влево с появлением гранулоцитарных клеток-предшественников, включая промиелоциты и миелобласты. Кроме того, отмечалось появление Dohle-телец, увеличение грануляции гранулоцитов, гиперсегментация нейтрофилов. Эти изменения были транзиторными. Применение филграстима эффективно у больных с нейтропенией, у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; при стойкой нейтропении у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (абсолютное число нейтрофилов 1000 клеток/мкл и менее); для мобилизации периферических стволовых клеток (в т.ч. после миелосупрессивной терапии), а также при тяжелых или рецидивирующих инфекциях (в анамнезе) в последние 12 мес.

Применение филграстима местно путем введения в полость матки может оказывать как регенераторное влияние на эндометрий, способствуя увеличению его толщины, так и дополнительное иммуномодулирующее действие за счет увеличения количества иммунокомпетентных клеток в эндометрии.

На рисунке представлена схема детского катетера Фолея. Катетер Фолея имеет раздуваемый баллон 1, закрытый конец с двумя боковыми отверстиями 2, дренажную воронку 3, отверстие для надувания баллона 4, противовозвратный клапан 5.

Способ осуществляется следующим образом. После гистерорезектоскопии и разделения внутриматочных синехий в полость матки устанавливают детский катетер Фолея. Небольшой наружный диаметр катетера и наличие проводника в нем дают возможность атравматического его введения в полость матки без использования пулевых щипцов и зонда даже у нерожавших пациенток. После введения через цервикальный канал в полость матки детского катетера Фолея, производят наполнение баллона 1 через отверстие для надувания 4 и противовозвратный калапан 5 физиологическим раствором в количестве 2 мл, тем самым достигается механическое разделение стенок матки и препятствие их слипанию. В дальнейшем удаляют пластиковый проводник, через дренажную воронку 3, которая имеет выход в полость матки через отверстия 2 вводят лекарственные средства. Катетер устанавливают на 7 дней, в течение которых в полость матки вводят инстиллагель по 2,5 мл на 1, 3, 5, 7 дни в чередовании с филграстимом по 100 мкг на 2, 4, 6 дни. Данное лечение проводят на фоне заместительной гормональной терапии натуральными эстрогенами: препаратами, содержащими 17В-эстрадиол или эстрадиола валерат и препаратами натурального прогестерона или его производными. Введение эстрогенов начинают с первых суток послеоперационного периода и продолжается до 25 дня менструального цикла. В течение последних 10 дней к эстрогенам добавляют гестаген. Предложенная схема позволяет при необходимости увеличивать дозу эстрогенного компонента. В последующие два цикла гормональную терапию назначают в течение 21 дня (с 5 по 25 день) любыми удобными для пациентки двухфазными препаратами, рекомендованными для ЗГТ. В настоящее время предпочтение отдают трансдермальным формам эстрогенов. В своей работе мы используем Дивигель накожно по 1-2 г в сут в качестве эстрогенового компонента и дюфастон по 20-40 мг в сут в качестве гестагена. Из двухфазных препаратов для ЗГТ применяем Фемостон 1/10 или 2/10 с добавлением дюфастона по 10-20 мг в сутки с 16 по 25 дни цикла.

Предложенным способом пролечено 7 пациенток. После проведенного лечения одна из пациенток забеременела спонтанно, у трех из 4 пациенток, участвующих в программе ЭКО, наступила беременность в течение полугода и две пациентки готовятся к программе ЭКО. В рамках предимплантационной подготовки эндометрия всем пациенткам проводилась контрольная гистероскопия через 3 мес после резектоскопии, рецидива внутриматочных синехий не выявлено.

Клинический пример: Больная Ч., 36 лет обратилась с жалобами на отсутствие беременности в течение 1 года регулярной половой жизни без контрацепции. В анамнезе 1 беременность, закончившаяся срочными родами, 13 лет назад. Проведено обследование: по результатам спермограммы мужа - нормоспермия, выживаемость сперматозоидов высокая, MAR-тест отрицательный; контрастная ультразвуковая эхосальпингоскопия - маточные трубы проходимы; ультразвуковая фолликулометрия - хроническая ановуляция на фоне скрытой формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН). По результатам ПЦР отделяемого цервикального канала выявлялись уреаплазма парвум и гарднерелла вагиналис, пролечены с супругом, контрольные мазки отрицательны. По результатам мазков на онкоцитологию шейки матки выявлялась дисплазия слабой степени. По результатам ультразвукового исследования органов малого таза выявлялись эхографические признаки хронического эндометрита в виде мелких гиперэхогенных включений в базальном слое эндометрия. После проведения курса антибактериальной, противовоспалительной, рассасывающей, иммуномодулирующей терапии выполнена хирургическая санация шейки матки радиоволновым методом в виде конизации ткани шейки матки, диагностического выскабливания цервикального канала с последующим гистологическим исследованием ткани. Гистологическое заключение - стационарный эндоцервикоз, очаговый хронический цервицит, очаговая пролиферация базальных клеток плоского эпителия. После полной эпителизации слизистой оболочки шейки матки дважды выполнена искусственная инсеминация спермой мужа на фоне стимуляции овуляции мочевыми гонадотропинами, глюкокортикоидной терапии без эффекта. С учетом отсутствия эффекта от проводимого лечения выполнена попытка экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). После проведения стимуляции суперовуляции по «длинному» протоколу получено 17 ооцитов, на 5 сутки выполнен перенос двух эмбрионов на стадии бластоцисты 1 класса качества (4аа) при толщине эндометрия 13 мм. Имплантации не произошло.

После неудачной попытки ЭКО с диагностической целью выполнена гистероскопия, биопсия с гистологическим исследованием и культуральное исследование ткани эндометрия. По результатам гистероскопии выявлены признаки хронического эндометрита, внутриматочные синехий, выполнена резектоскопия внутриматочных синехий, установлен детский катетер Фолея с целью профилактики рецидивов внутриматочных синехии и инстилляции лечебных препаратов. Морфологически подтвержден диагноз хронического эндометрита. По результатам культурального исследования ткани эндометрия выявлена кандида альбиканс. Проведен курс лечения хронического эндометрита и внутриматочных синехий по предложенному способу, противокандидозная терапия с учетом чувствительности выделенной микрофлоры.

Через 1 месяц после проведенной терапии наступила спонтанная маточная беременность, которая завершилась кесаревым сечением при доношенном сроке беременности. Новорожденный массой тела 3600 г, 52 см, 9 баллов по Апгар.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий в рамках предимплантационной подготовки эндометрия. Для этого проводят гистероскопию с последующей установкой в полость матки детского катетера Фолея. Проводят наполнение баллона катетера 2 мл физиологического раствора. Катетер устанавливают на 7 дней, в течение которых в полость матки через отверстия в дистальном конце катетера вводят инстиллагель по 2,5 мл в 1, 3, 5, 7 дни, чередуя с введением филграстима по 100 мкг на 2, 4, 6 дни. Инстилляцию осуществляют на фоне проводимой гормональной терапии. Способ обеспечивает эффективное лечение и профилактику рецидивов внутриматочных синехий за счет активизации регенераторных процессов эндометрия и оказания на него иммуномодулирующего действия с учетом срока окончания риска возможного спайкообразования. 1 ил., 1 пр.

Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий, включающий проведение гистероскопии с последующей инстилляцией лекарственных веществ на фоне проводимой гормональной терапии, отличающийся тем, что инстилляцию проводят с помощью детского катетера Фолея, который вводят в полость матки, проводят наполнение баллона 2 мл физиологического раствора, катетер устанавливают на 7 дней, в течение которых в полость матки вводят через отверстия в дистальном конце катетера инстиллагель по 2,5 мл в 1, 3, 5, 7 дни, чередуя с введением филграстима по 100 мкг на 2, 4, 6 дни.