ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ АМИДА Российский патент 2017 года по МПК C07D277/56 A61K31/426 A61P13/00 

Область техники

Данное изобретение относится к замещенному соединению амида, которое применяют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных лизофосфатидиновой кислотой (далее обозначенной как ЛФК).

Уровень техники

ЛФК (LPA) представляет собой фосфолипид, например, представленный следующей химической формулой, который имеет простую структуру, содержащую глицериновую единицу, в которой жирная кислота присутствует в положении 1 или положении 2 и фосфатная группа связана в положении 3. Примеры включают 1-ацил ЛФК, 1-алкил ЛФК, 1-алкенил ЛФК, 2-ацил ЛФК и подобные. Также она имеет различия в зависимости от типа жирной кислоты и может быть классифицирована на 18:1-ЛФК, 18:3-ЛФК, 16:0-ЛФК и подобные в соответствии с длиной углеродной цепи и степенью ненасыщенности.

[Хим. 1]

Известно, что ЛФК образуется в различных частях живого организма, внутри и вне клеток, преобразовывает сигналы в клетках в основном через связывание с сопряженным с G-белком рецептором, присутствующим на поверхности клетки, и демонстрирует различное физиологическое действие. Известны 5 подтипов рецепторов ЛФК, ЛФК1-ЛФК5. Среди них, три типа рецепторов, ЛФК1, ЛФК2 и ЛФК3, также известны как ЭДГ (эндотелиальный дифференцирующий ген)2, ЭДГ4 и ЭДГ7, соответственно. Рецепторы ЛФК распределены в различных частях живого организма, но их распределение в значительной степени зависит от подтипа, и полагают, что каждый подтип рецептора вовлечен в биологические функции каждой ткани.

Было описано, что ЛФК присутствует в семенной жидкости в нижних мочевыводящих путях (непатентный документ 1), и было показано, что ЛФК вызывает сокращение выделенных полосок ткани уретры и предстательной железы in vitro и повышает уретральное давление in vivo (патентный документ 1).

Далее, было описано, что ЛФК вызывает сокращение выделенных клеток гладких мышц мочевого пузыря, а также ЛФК способствует пролиферации клеток предстательной железы, полученных из доброкачественной гиперплазии предстательной железы (непатентные документы 2 и 3).

В нервных клетках ЛФК1 в высокой степени экспрессируется в олигодендроцитах и шванновских клетках в период миелинизации, и экспрессируется в соответствии с периодом миелинизации (непатентный документ 4).

Также известно, что в мышиной модели демиелинирования, количество мРНК ЛФК1 снижается на около 40% (непатентный документ 5).

Предполагают, что ЛФК ингибирует гибель шванновских клеток и олигодендроцитов и вовлечена в миелинизацию (непатентный документ 6).

Было описано, что ЛФК и ЛФК1 вовлечены в экспрессию невропатической боли (непатентный документ 7).

Было показано, что ЛФК вовлечена в различные фиброзные болезни. Было описано, что при фиброзе печени ЛФК способствует сокращению и пролиферации звездчатых клеток, что играет важную роль в процессе фиброза печени, и что концентрация ЛФК повышается в животных моделях с хроническим гепатитом C и различными заболеваниями печени (непатентные документы 8, 9, 10, 11). Также было описано, что в фиброзе почек образование ЛФК и экспрессия ЛФК1 повышается у мышей с моделью односторонней перевязки мочеточников, которая является животной моделью фиброза почек, и развитие фиброза уменьшается у мышей с дефицитом ЛФК1 и антагонистами рецептора ЛФК (непатентный документ 12). Было описано, что в отношении фиброза легких концентрация ЛФК в жидких бронхоальвеолярных выделениях у пациентов с фиброзом легких неясного происхождения повышается, что концентрация ЛФК в жидких бронхоальвеолярных выделениях повышается в мышиной модели фиброза легких, вызванного блеомицином, и что развитие фиброза и смерть в значительной степени ингибируются у мышей с дефицитом ЛФК1 (непатентный документ 13).

Кроме того, было описано, что ЛФК аккумулируется для медиирования активации тромбоцитов и эндотелиальных клеток через окисленные ЛПНП в атеросклеротических очагах, и было выдвинуто предположение, что ЛФК вовлечена в сердечно-сосудистые заболевания (непатентный документ 14).

Далее, известно, что при пролиферативных заболеваниях ЛФК способствует миграции раковых клеток (непатентный документ 15). Было описано, что концентрация ЛФК повышается при асците у пациентов с раком яичников и действительно способствует пролиферации раковых клеток яичников (непатентные документы 16 и 17). Было описано, что при раке предстательной железы экспрессия ЛФК1 повышается в очагах опухоли, и пролиферация усиливается в раковых клетках предстательной железы, чрезмерно экспрессирующих ЛФК1 (непатентный документ 18). Также было описано, что в модели костных метастазов рака молочной железы чрезмерная экспрессия ЛФК1 повышает пролиферацию опухоли/метастазы, и антагонист рецептора ЛФК ингибирует метастазы (непатентный документ 19). Далее, в последнее время было быстро обнаружено, что различные клетки, окружающие раковые клетки, способствуют выживанию, росту и дистанционным метастазам раковых клеток в раковых тканях. Было обнаружено, что мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жира человека, дифференцируют в связанные с опухолью фибробласты через активацию ЛФК1 в опухолевых тканях при трансплантации с раковыми клетками, тем самым способствуя росту/ангиогенезу опухолей (непатентный документ 20).

Исходя из открытий, сделанных в результате проведения различных исследований ЛФК и рецепторов ЛФК, считают, что агент, который ингибирует физиологическую активность ЛФК, в частности, антагониста ЛФК1, может быть полезным в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения урологических заболеваний, таких как дисфункция мочевыводящих путей, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и подобных, неврологических заболеваний центральной/периферийной нервной системы и урологических нервных заболеваний, гепатита и почечной недостаточности, фиброзов, таких как фиброз легких неясной этиологии и подобные, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз и подобные, и пролиферативных заболеваний, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников и подобные.

Тем временем, известно, что производное карбоновой кислоты, представленное формулой (А), обладает антагонистическим действием к рецептору ЛФК и применяется при различных заболеваниях, например, при заболеваниях мочевыводящей системы, заболеваниях, связанных с раком, пролиферативных заболеваниях, воспалительных иммунных заболеваниях, заболеваниях, связанных с мозгом, хронических заболеваниях и подобных (патентный документ 2).

[Хим. 2]

(где Z является кислотной группой для других, согласно публикации.)

Также известно, что соединение, представленное формулой (B), обладает антагонистическим действием к рецептору ЛФК и применяется при различных заболеваниях, например, при заболеваниях мочевыводящей системы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, нейрогенные заболевания мочевого пузыря и подобные), заболеваниях, связанных с раком, пролиферативных заболеваниях, воспалительных иммунных заболеваниях, заболеваниях, связанных с мозгом, хронических заболеваниях и подобных (патентный документ 3).

[Хим. 3]

(объяснение символов в формуле см. в публикации).

В любых указанных выше документах нет определенного описания соединения в соответствии с данным изобретением.

Уровень техники

Непатентные документы

[Непатентный документ 1]: EBS Lett. 2002, 523, 187.

[Непатентный документ 2]: J. Urol. 1999, 162, 1779.

[Непатентный документ 3]: J. Urol. 2000, 163, 1027.

[Непатентный документ 4]: Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 1045.

[Непатентный документ 5]: J. Comp. Neurol. 1998, 398, 587.

[Непатентный документ 6]: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 5233.

[Непатентный документ 7]: Nat. Med. 2004, 10, 712.

[Непатентный документ 8]: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 277, 72.

[Непатентный документ 9]: Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 248, 436.

[Непатентный документ 10]: J. Clin. Gastroenterol. 2007, 41, 616.

[Непатентный документ 11]: Life Sci. 2007, 81, 1009.

[Непатентный документ 12]: J. Am. Sоc. Nephrol. 2007, 18, 3110.

[Непатентный документ 13]: Nat. Med. 2007, 14, 45.

[Непатентный документ 14]: Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96, 6931.

[Непатентный документ 15]: Biochem. Biophysic. Res. Communic. 1993, 193, 497.

[Непатентный документ 16]: JAMA 1998, 280, 719.

[Непатентный документ 17]: J. Natl. Cancer. Inst. 2001, 93, 762.

[Непатентный документ 18]: Endocrinology 2006, 147, 4883.

[Непатентный документ 19]: Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2006, 103, 9643.

[Непатентный документ 20]: Biochim Biophys Acta. 2010, 1801, 1205.

[Патентный документ 1]: международная публикация WO 02/062389

[Патентный документ 2]: международная публикация WO 2004/031118

[Патентный документ 3]: международная публикация WO 2005/058790

Описание изобретения

Техническая проблема

Проблема, решаемая изобретением

В данном изобретении представлено замещенное соединение амида, которое применяют в качестве активного компонента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК.

Средства решения проблемы

Авторы данного изобретения провели обширные исследования соединения, обладающего антагонистическим действием к рецептору ЛФК, и в результате обнаружили, что замещенное соединение амида, которое является соединением в соответствии с данным изобретением, обладает превосходным антагонистическим действием к рецептору ЛФК и применимо в качестве агента для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, что и составляет данное изобретение.

Данное изобретение относится к соединению (I) или его соли.

[Хим. 4]

(где A является арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен,

B является 5-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен,

X является одинарной связью или -(CR^X1R^X2)_n-,

n равно 1, 2, 3 или 4,

R^X1 и R^X2, одинаковые или разные, являются H, галогеном, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен, или

R^X1 и R^X2 объединены вместе с получением оксо (=O), или

R^X1 и R^X2 объединены друг с другом с получением C_2-5 алкилена, который может быть замещен,

где, если n равно 2, 3 или 4, R^X1 может быть объединен с соседним R^X1 с образованием новой связи,

Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются одинаковыми или разными и являются CR^Y или N,

R^Y являются одинаковыми или разными и являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -S-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и являются H, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен,

m равно 1, 2 или 3,

R³ является H или низшим алкилом, который может быть замещен,

R⁴ является низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, гетероциклом, который может быть замещен, или NR¹⁰¹R¹⁰², или

R³ и R⁴ могут быть объединены друг с другом с получением C_2-5 алкилена, который может быть замещен, и

R¹⁰¹ и R¹⁰² являются одинаковыми или разными и являются H, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-( низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -NH-C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен, или R¹⁰¹ и R¹⁰² могут быть объединены с атомами азота, к которым они присоединены, с образованием азотсодержащего моноциклического насыщенного гетероцикла,

где, если R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², по меньшей мере один из R³, R¹⁰¹ и R¹⁰² является Н).

Кроме того, если не указано иначе, если символы из формул данного описания также применяются в химических формулах, символы имеют такое же значение.

Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.

Далее, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, которая содержит соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.

Кроме того, данное изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, применению соединения формулы (I) или его соли для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, соединению формулы (I) или его соли для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, и способу предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

Эффект изобретения

Соединение формулы (I) или его соль обладают антагонистическим действием к рецептору ЛФК и может применяться в качестве агента для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК.

Варианты для осуществления изобретения

Далее данное изобретение описывается более подробно. Далее "соединение формулы (I)или его соль" могут быть указаны как "соединение (I) в соответствии с данным изобретением" или "соединение (I)" в некоторых случаях.

В данном описании "низший алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (далее в описании обозначается как C_1-6), например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, н-гексилу или подобным. В другом варианте является C_1-4 алкилом, в еще одном варианте C_1-3 алкилом.

"Низший алкенил" относится к линейному или разветвленному C_2-6 алкенилу, например, винилу, пропенилу, бутенилу, пентенилу, 1-метилвинилу, 1-метил-2-пропенилу, 1,3-бутадиенилу, 1,3-пентадиенилу и подобным. В другом варианте является C_2-4 алкенилом, в еще одном варианте является C_2-3 алкенилом.

"Низший алкинил" относится к линейному или разветвленному C_2-6 алкинилу, например, этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу, 1-метил-2-пропинилу, 1,3-бутадиинилу, 1,3-пентадиинилу или подобным. В другом варианте является C_2-4 алкинилом.

"Алкилен" относится к прямому или разветвленному алкилену. "C_2-5 алкилен" представляет собой алкилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен или подобные. Далее, в другом варианте является C_2-4 алкиленом, и в другом варианте C_2-3 алкиленом.

Термин "циклоалкил" относится к C_3-10 насыщенному углеводородному кольцу, которое может иметь мостик. Например, им является циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и подобные. В другом варианте является C_3-8 циклоалкилом, в другом варианте C_3-6 циклоалкилом.

Термин "арил" включает C_6-14 моноциклическое-трициклическое ароматическое углеводородное кольцо и включает кольцо, конденсированное с C_5-8 циклоалкеном в месте двойной связи. Например, он включает фенил, нафтил, 5-тетрагидронафтил, 4-инденил, 1-флуоренил и подобные.

"Гетероцикл" означает кольцо, выбранное из i) моноциклического 3-8-членного и, в другом варианте, 5-7-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ii) би-трициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, образованного конденсацией моноциклического гетероцикла с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей моноциклический гетероцикл, бензольное кольцо, C_5-8 циклоалкан и C_5-8 циклоалкен. Атом в кольце, сера или кислород, может быть окислен с получением оксида или диоксида.

Примеры "гетероцикла" включают следующие варианты:

(1) моноциклические насыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиразолидинил, пиперазинил, азоканил, гексаметиленимино, гомопиперазинил и подобные;

(b) содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил и подобные;

(c) содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тетрагидротиопиранил и подобные;

(d) содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксатиоланил и подобные;

(e) содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, оксиранил, оксетанил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и подобные;

(2) моноциклические ненасыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 4 атомов азота, например, пирролил, 2-пирролинил, имидазолил, 2-имидазолинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиридил, дигидропиридил, тетрагидропиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, триазинил, дигидротриазинил, азепинил и подобные;

(b) содержащие от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, например, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинил и подобные;

(c) содержащие от 1 до 2 атомов серы, например, тиенил, тиепинил, дигидродитиопиранил, дигидродитионил, 2Н-тиопиранил и подобные;

(d) содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, например, дигидроксатиопиранил и подобные;

(e) содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, например, фурил, дигидрофурил, пиранил, 2Н-пиранил, оксепинил, диоксолил и подобные;

(3) конденсированные полициклические насыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, хинуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.2.2]нонанил и подобные;

(b) содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, тритиадиазаинденил, диоксолоимидазолидинил и подобные;

(c) содержащие от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил и подобные;

(4) конденсированные полициклические ненасыщенные гетероциклы,

(a) содержащие от 1 до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензоимидазолил, дигидробензоимидазолил, тетрагидробензоимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, акридинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидроиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил, пиридопирролидинил, триазолопиперидинил, 9,10-дигидроакридин и подобные;

(b) содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензоксазинил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, тиазолопиперидинил, 5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d][1,3]тиазол-2-ил, 10H-фенотиазин и подобные;

(c) содержащие от 1 до 3 атомов серы, например, бензотиенил, бензодитиопиранил, хроманил, дибензо[b,d]тиенил и подобные;

(d) содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензоксатиопиранил, феноксазинил и подобные;

(e) содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, например, бензодиоксолил, бензофуранил, дигидробензофуранил, изобензофуранил, хроманил, хроменил, изохроменил, дибензо[b,d]фуранил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, ксантенил и подобные;

и так далее.

Далее, "гетероцикл" в (1)-(4) выше описан как одновалентная группа, но он может присутствовать в виде двухвалентной или более валентной группы в некоторых случаях.

"Моноциклический гетероцикл" относится к гетероциклу, который не имеет конденсированных колец, как в (1) и (2), из указанных выше "гетероциклов".

"Азотсодержащий гетероцикл" относится к гетероциклу, содержащему по меньшей мере один атом азота, как в (1)(a), (1)(b), (2)(a), (2)(b), (3)(a), (3)(b), (4)(a) и (4)(b), и подобным, из указанных выше "гетероциклов".

"Ароматический гетероцикл" относится к кольцу, имеющему ароматическое свойство, среди (2) и (4) из указанных выше "гетероциклов". Примеры включают пирролил, фурил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, хинолил, изохинолил и подобные.

"5-Членный ароматический гетероцикл" относится к кольцу, имеющему 5-членную кольцевую структуру из указанных выше "ароматических гетероциклов". Примеры включают пирролил, фурил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил и подобные.

"Ароматический азотсодержащий гетероцикл" относится к кольцу, имеющему ароматическое свойство, из указанных выше "азотсодержащих гетероциклов". Примеры включают пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и подобные.

"Азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл" относится к гетероциклам, содержащим по меньшей мере один атом азота, из указанных выше "моноциклических насыщенных гетероциклов" в (1)(a), (1)(b) и подобных.

"5-Членный ароматический азотсодержащий гетероцикл" относится к гетероциклам, содержащим по меньшей мере один атом азота, из указанных выше "5-членных ароматических гетероциклов". Примеры включают пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил и подобные.

Выражение "R^X1 и R^X2, объединенные друг с другом с образованием C_2-5 алкилена" означает, что R^X1 и R^X2 объединяют с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием C_3-6 насыщенного углеводородного кольца. Примеры насыщенного углеводородного кольца включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан и подобные, в другом варианте C_2-4 алкилен, и в еще одном варианте C_2-3 алкилен.

Выражение "R³ и R⁴ объединенные друг с другом с образованием C_2-5 алкилена" означает, что R³ и R⁴ объединяют с атомами азота и атомами серы, к которым они присоединены, с образованием азотсодержащего гетероцикла, имеющего структуру -N-SO₂- и содержащего от 2 до 5 атомов углерода. Примеры азотсодержащего гетероцикла включают 1,1-диоксоизотиазолидинил.

Выражение "R¹⁰¹ и R¹⁰² могут быть объединены с атомами азота, в которым они присоединены, с образованием азотсодержащего моноциклического насыщенного гетероцикла" означает, что R¹⁰¹ и R¹⁰² объединены с образованием кольца, содержащего атом азота, к которому они присоединены, и представляет собой группу, такую как азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл.

Выражение "R^X1 может быть объединен с соседним R^X1 с образованием новой связи" означает, что R^X1 объединяется с соседним R^X1 с образованием двойной связи, и включает, например, -(CR^X2)=(CR^X2)-.

"Галоген" означает F, Cl, Br и I, и предпочтительно F.

В данном описании термин "заболевание, вызванное ЛФК", относится к, например, заболеваниям, таким как заболевания мочевыводящей системы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы (дисфункция мочевыводящей системы, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и подобные), гиперактивный мочевой пузырь, нейрогенный мочевой пузырь, склероз шейки пузыря, гипоактивный мочевой пузырь и подобные), центральная/периферийная невропатия (нейрогенная боль, болезненная периферийная диабетическая невропатия, дегенерация нервных клеток/гибель нервных клеток после удара и подобные), заболевания, связанные с раком (раком предстательной железы, раком молочной железы, раком яичников, раком легких, раком толстой кишки и подобными), воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, остеопороз колена, гепатит С и не алкогольный стеатогепатит), заболевания, связанные с фиброзом (хроническое заболевание почек, фиброз легких неясного происхождения и хроническое отторжение трансплантата не органа), сердечно-сосудистые заболевания, такие как артериосклероз и подобные. В другом варианте примеры заболеваний, вызванных ЛФК, включают заболевания мочевыводящей системы (доброкачественная гиперплазия предстательной железы (дисфункция мочевыводящей системы, связанная с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и подобные), гиперактивный мочевой пузырь, нейрогенный мочевой пузырь, склероз шейки пузыря, гипоактивный мочевой пузырь и подобные).

Выражение "который может быть замещен" означает отсутствие замещения или замещение от 1 до 5 заместителями. Далее, если имеется множество заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными. Например, -N(низший алкил)₂ относится к этилметиламино.

Примеры заместителей "низшего алкила, который может быть замещен" и "низшего алкенила, который может быть замещен" в R¹⁰¹ и R¹⁰² включают группы, показанные в (a)-(k) ниже:

(а) галоген;

(b) -OH, -O-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 раз OH, галогеном, -O-низшим алкилом (в котором низший алкил может быть замещен одной или более группами -СООН) или арилом);

(c) амино, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами или нитро;

(d) -SH, -S-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(е) -SO₂-низший алкил, -SO₂-циклоалкил, -SO₂-гетероцикл, -SO₂-арил, сульфамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами;

(f) -CHO, -CO-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), -CO-циклоалкил (в котором циклоалкил может быть замещен одним или несколькими -O-низшими алкилами), -CO-моноциклический насыщенный гетероцикл, циано;

(g) арил или циклоалкил; дополнительно эти группы могут быть замещены от 1 до 5 атомов галогена или одним или более -O-низшими алкилами;

(h) гетероцикл и, в другом варианте, моноциклический гетероцикл; дополнительно эти гетероциклы и моноциклические гетероциклы могут быть замещены галогеном или низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен одним или более арилами);

(i) -COOH, -COO-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(j) -CONH₂, -CONH(низший алкил) (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), -CONH(низший алкил)₂ (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(k) -O-CO-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена или арилом), -O-CO-O-низший алкил (в котором низший алкил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена);

(l) низший алкил, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из заместителей, указанных в (a)-(k).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "ариле, который может быть замещен" и "ароматическом гетероцикле, который может быть замещен", в А включают группы, показанные в (a)-(l) выше, низший алкенил (где низший алкенил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена) и низший алкинил (где низший алкинил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (f), (k) и (l) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться "5-членном ароматическом гетероцикле", в B включают группы, показанные в (a)-(l) выше, низший алкенил (где низший алкенил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена) и низший алкинил (где низший алкинил может быть замещен от 1 до 3 атомов галогена), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (f), (k) и (l).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен" и "низшем алкениле, который может быть замещен", в R^Y включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) и (b) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "циклоалкиле, который может быть замещен", в R^Y включают группы, показанные в (a)-(l) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) и (b) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен", в R^X1 и R^X2 и "R^X1 и R^X2, объединенных друг с другом с получением "C_2-5 алкилена, который может быть замещен", включают группы, показанные в (a)-(k), и в другом варианте группы, показанные в (a).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "R³ и R⁴, объединенных друг с другом с получением "C_2-5 алкилена, который может быть замещен", включают группы, показанные в (a)-(k), и в другом варианте группы, показанные в (a) выше и оксо (=O).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен" и "низшем алкениле, который может быть замещен", в R⁴ включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (g) и (j) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "ариле, который может быть замещен", в R⁴ включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (g), (k) и (l) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "циклоалкиле, который может быть замещен" и "гетероцикле, который может быть замещен", в R⁴ включают группы, показанные в (a)-(l) выше и оксо (=O), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b), (g), (k) и (l) выше и оксо (=O).

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен", в R¹ и R² включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "низшем алкиле, который может быть замещен", в R³ включают группы, показанные в (a)-(k) выше, и в другом варианте группы, показанные в (a) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "ариле, который может быть замещен", в R¹⁰¹ и R¹⁰² включают группы, показанные (a)-(l) выше, и в другом варианте группы, показанные в a), (b) и (l) выше.

Примеры заместителей, которые могут применяться в "циклоалкиле, который может быть замещен" и "гетероцикле, который может быть замещен", в R¹⁰¹ и R¹⁰² включают группы, показанные (a)-(l) выше и оксо (=O), и в другом варианте группы, показанные в (a), (b) и (l) выше.

Варианты соединения (I) в соответствии с данным изобретением включают соединение формулы (I') или его соль.

[Хим. 5]

(где

A является арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен,

B является 5-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен,

X является одинарной связью или -(CR^X1R^X2)_n-,

n равно 1, 2, 3 или 4,

R^X1 и R^X2 являются одинаковыми или разными и являются H, галогеном, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен, или

R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O), или

R^X1 и R^X2 вместе образуют C_2-5 алкилен, который может быть замещен,

где n равно 2, 3 или 4, R^X1 может быть объединен с соседним R^X1 с образованием новой связи,

Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются одинаковыми или разными и являются CR^Y или N,

R^Y являются одинаковыми или разными и являются Н, ОН, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и являются H, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен) или низшим алкилом, который может быть замещен,

m равно 1, 2 или 3,

R³ является H или низшим алкилом, который может быть замещен,

R⁴ является низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, гетероциклом, который может быть замещен, или NR¹⁰¹R¹⁰², или

R³ и R⁴ вместе образуют C_2-5 алкилен, который может быть замещен, и

R¹⁰¹ и R¹⁰² являются одинаковыми или разными и являются H, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -NH-C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен, или

R¹⁰¹ и R¹⁰² вместе с атомами азота, в которым они присоединены, образуют азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл,

где, если R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², по меньшей мере один из R³, R¹⁰¹ и R¹⁰² является Н).

Варианты соединений (I) и (I') включают следующие соединения или их соли.

(1) Соединение, в котором A является арилом, который может быть замещен галогеном, или ароматическим гетероциклом, который может быть замещен галогеном.

(2) Соединение, в котором A является фенилом.

(3) Соединение, в котором B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, пиразол-1,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, изоксазол-3,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 5, или пиррол-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, каждый из которых может быть замещен.

(4) Соединение, в котором B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-метоксиметилтиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, или 5-метилтиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2.

(5) Соединение, в котором X является одинарной связью.

(6) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 являются одинаковыми или разными и являются H, OH,-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), или R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O) или С_2-5 алкилен, который может быть замещен.

(7) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 является H, R^X2 является ОН или метокси.

(8) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O), триметилен или этилен.

(9) Соединение, в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y являются одинаковыми или разными и являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(10) Соединение, в котором Y² и Y⁴ являются CR^Y11, R^Y11 являются одинаковыми или разными и являются H, F, метилом или метокси, Y¹, Y³ и Y⁵ являются CR^Y21, R^Y21 являются одинаковыми или разными и являются H, OH, бромом, метилом, дифторметилом, этилом, этенилом, изопропенилом, метокси, метоксиметилом, 2-фторэтокси или циклопропилом.

(11) Соединение, в котором Y² и Y⁴ являются C-CH₃, Y³ является C-O-CH₃, Y¹ и Y⁵ являются CH.

(12) Соединение, в котором m равно 3, R¹ и R² являются одинаковыми или разными и являются H, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном) или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном.

(13) Соединение, в котором m равно 3, R¹ и R² являются одинаковыми или разными и являются H, F, метилом или метокси.

(14) Соединение, в котором R³ является H, R⁴ является низшим алкилом, который может быть замещен -OH, -O-C(=O)-низшим алкилом, -O-C-(=O)-O-низшим алкилом, O-низшим алкилом или арилом; низшим алкенилом, который может быть замещен галогеном; арилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом; гетероциклом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом; или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом, или R³ и R⁴ вместе образуют C_2-5 алкилен, который может быть замещен галогеном или оксо (=О).

(15) Соединение, в котором R³ является H, R⁴ является низшим алкилом, который может быть замещен -OH, -O-C(=O)-низшим алкилом, -O-С-(=O)-О-низшим алкилом, O-низшим алкилом или арилом; винилом, который может быть замещен галогеном; арилом, который может быть замещен галогеном или метилом; пиридином, который может быть замещен галогеном или метилом; тиофеном; тиазолом; имидазолом; оксазолом или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или метилом, или R³ и R⁴ объединены с образованием этилена, который может быть замещен галогеном.

(16) Соединение, в котором R³ является H, R⁴ является винилом, метилом, трифторметилом, бензилом, 2-гидрокси-2-метилэтилом, этилом, 2-(ацетокси)этилом, 2-метоксиэтилом, 2-(этоксикарбонил)этилом, 2-гидрокси-2,2-диметилэтилом, изопропилом, 4-(ацетокси)бутилом, 4-гидроксибутилом, фенилом, 5-метил-2-илом, 4-хлорпиридин-3-илом, тиофен-3-илом, 2-метилтиазол-4-илом, 2-метилимидазол-4-илом, 3,5-диметилизоксазол-4-илом или циклопропилом, или R³ и R⁴ вместе образуют этилен.

(17) Соединение, в котором R³ является H, R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются H, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном), -C-(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или OH, или гетероциклом, который может быть замещен галогеном или ОН, или R¹⁰¹ и R¹⁰² вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют азотсодержащий моноциклический насыщенный гетероцикл, который может быть замещен галогеном или оксо (=O).

(18) Соединение, в котором R³ является H, R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ является H, и R¹⁰² является H, метокси, ацетилом, метоксикарбонилом, метилом, этилом, 2-фторэтилом, 2-гидроксиэтилом или пиридин-2-илом.

Другие варианты соединений (I) и (I') включают следующие соединения или их соли.

(19) Соединение, в котором A является фенилом, который может быть замещен галогеном, или 5-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом.

(20) Соединение, в котором A является 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 3-метилфенилом, 3-дифторметилфенилом, 2-фтор-4-трифторметилфенилом, 3-метилфенилом, 3-этилфенилом, 3-бутилфенилом, 2-фтор-5-метилфенилом, 2-фтор-3-метилфенилом, 3-бромфенилом, 3-хлорфенилом или фенилом.

(21) Соединение, в котором A является фурилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом, или тиофенилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом.

(22) Соединение, в котором A является фуран-2-илом, 5-метилфуран-2-илом, 4,5-диметилфуран-2-илом, 5-хлорфуран-2-илом, 5-этилтиофен-2-илом, тиофен-2-илом, 2-метилтиофен-2-илом, 3-метилтиофен-2-илом, 4-метилтиофен-2-илом, 4,5-диметилтиофен-2-илом или 5-хлортиофен-2-илом.

(23) Соединение, в котором B является 5-членным азотсодержащим ароматическим гетероциклом.

(24) Соединение, в котором B является

[Хим. 6]

L является O или S,

R^L1 является Н, галогеном, низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, низшим алкинилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

R^L2 является Н, галогеном, низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, низшим алкинилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен.

(25) Соединение, описанное в (24), в котором В имеет формулу (III).

(26) Соединение, описанное в (24), в котором R^L1 является H, галогеном или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или OH.

(27) Соединение, описанное в (24), в котором R^L1 является H.

(28) Соединение, описанное в (24), в котором B имеет формулу (II) и L является O.

(29) Соединение, описанное в (24), в котором B имеет формулу (II) и L является S.

(30) Соединение, описанное в (24), в котором R^L2 является H, галогеном или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или OH.

(31) Соединение, описанное в (24), в котором R^L2 является H, Cl или метилом.

(32) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 является H, и R^X2 является OH.

(33) Соединение, в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, и R^X1 и R^X2 объединены с образованием этилена.

(34) Соединение, в котором R^Y, одинаковые или разные, являются Н, ОН, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -О-низшим алкилoм), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(35) Соединение, в котором R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, низшим алкилом или -O-(низшим алкилом).

(36) Соединение, в котором R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, метилом или метокси.

(37) Соединение, в котором Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, и Y¹ является N.

(38) Соединение, в котором Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H или -O-(низшим алкилом), и Y¹ является N.

(39) Соединение, в котором Y², Y⁴ и Y⁵ являются CH, и Y³ является C-O-CH₃, и Y¹ является N.

(40) Соединение, в котором Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть необязательно замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом, и Y² является N.

(41) Соединение, в котором Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H или -O-(низшим алкилом), и Y² является N.

(42) Соединение, в котором Y¹, Y⁴ и Y⁵ являются CH, Y³ является C-O-CH₃, и Y² является N.

(43) Соединение, в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилoм, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(44) Соединение, в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, низшим алкилом или -O-(низшим алкилом).

(45) Соединение, в котором Y¹, Y², Y⁴ и Y⁵ являются CH, Y³ является C-O-CH₃.

(46) Соединение, в котором Y² и Y⁴ являются C-O-CH₃, Y³ является C-CH₃, Y¹ и Y⁵ являются CH.

(47) Соединение, в котором R³ является H.

(48) Соединение, в котором R³ является метилом.

(49) Соединение, в котором R⁴ является низшим алкилом который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, или азотсодержащим гетероциклом, который может быть замещен, или NR¹⁰¹R¹⁰².

(50) Соединение, в котором R⁴ является низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH или -(O)-C(О)-низшим алкилом), циклоалкилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, арилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, 5-членным азотсодержащим гетероциклом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, или NR¹⁰¹R¹⁰², где Группа G¹ представляет собой галоген, OH, низший алкил или -O-C(O)-низший алкил, R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются H, OH, -C(=O)-галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), -NH-C(=O)-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, циклоалкилом, который может быть замещен, арилом, который может быть замещен, или гетероциклом, который может быть замещен.

(51) Соединение, в котором R⁴ является низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, ОН или -O-C(O)-низшим алкилом), 5-членным азотсодержащим гетероциклом, который может быть замещен низшим алкилом, циклоалкилом, арилом или NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются H, галогеном, OH, COOH, -COO-низшим алкилом, C(=O)-NH₂, O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH, S-низшим алкилом или гетероциклом), -C(=О)-О-(низшим алкилом, который может быть замещен арилом), гетероциклом, который может быть замещен низшим алкилом, или низшим алкенилом.

(52) Соединение, в котором R⁴ является этилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, метилом, который может быть замещен галогеном, пропилом, который может быть замещен OH, оксазолом, который может быть замещен низшим алкилом, имидазолом, который может быть замещен низшим алкилом, изопропилом, циклопропилом, фенилом или NR¹⁰¹R¹⁰², где Группа G¹ представляет собой галоген, OH или -O-C(O)-низший алкил, и R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен H, галогеном, OH, S-низшим алкилом или гетероциклом).

(53) Соединение, в котором R⁴ является метилом, трифторметилом, галогеном, 2-гидроксиэтилом, 2-ацетоксиэтилом, пропилом, 2-гидроксипропилом, 3-гидроксипропилом, изопропилом, циклопропилом, фенилом, 3,5-диметилизоксазол-4-илом, 1-метил-1H-имидазол-4-илом или NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются H, метилом, который может быть замещен галогеном, или OH, этилом, который может быть замещен галогеном или OH, или пропилом, который может быть замещен галогеном или OH.

(54) Соединение, в котором R⁴ является низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH или -O-C(O)-низшим алкилом) или циклоалкилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, арилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, или 5-членным азотсодержащим гетероциклом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G¹, где Группа G¹ представляет собой галоген, OH, низший алкил или -О-С(О)-низший алкил.

(55) Соединение, в котором R⁴ является низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH или -O-C(O)-низшим алкилом), 5-членным азотсодержащим гетероциклом, который может быть замещен низшим алкилом, циклоалкилом или арилом.

(56) Соединение, в котором R⁴ является метилом, который может быть замещен галогеном, этилом (где этил может быть замещен галогеном, OH или -О-С(О)-низшим алкилом), пропилом, который может быть замещен OH, оксазолом, который может быть замещен низшим алкилом, имидазолом, который может быть замещен низшим алкилом, изопропилом, циклопропилом или фенилом.

(57) Соединение, в котором R⁴ является метилом, трифторметилом, галогеном, 2-гидроксиэтилом, 2-ацетоксиэтилом, пропилом, 2-гидроксипропилом, 3-гидроксипропилом, изопропилом, циклопропилом, фенилом, 3,5-диметилизоксазол-4-илом или 1-метил-1H-имидазол-4-илом.

(58) Соединение, в котором R⁴ является метилом, трифторметилом, галогеном, 2-гидроксиэтилом, 2-ацетоксиэтилом, пропилом, 2-гидроксипропилом, 3-гидроксипропилом или изопропилом.

(59) Соединение, в котором R⁴ является циклопропилом, фенилом, 3,5-диметилизоксазол-4-илом, 2,4-диметилтиазол-5-илом или 1-метил-1H-имидазол-4-илом.

(60) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ является H, R¹⁰² является Н, О-(низшим алкилом, который может быть замещен), низшим алкилом, который может быть замещен, -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен), гетероциклом, который может быть замещен, или низшим алкенилом, который может быть замещен.

(61) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ является H, R¹⁰² является Н, О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH, S-низшим алкилом или гетероциклом), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен арилом), гетероциклом, который может быть замещен низшим алкилом, или низшим алкенилом.

(62) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ является H, и R¹⁰² является низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH, S-низшим алкилом или гетероциклом).

(63) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ является H, и R¹⁰² является метилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G², этилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G², или пропилом, который может быть замещен группой, выбранной из Группы G², где Группа G² включает галоген, OH, S-низший алкил или гетероцикл.

(64) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ является H, и R¹⁰² является метилом, этилом или пропилом.

(65) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰² одинаковые или разные, являются O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном), низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH, S-низшим алкилом или гетероциклом), -C(=O)-O-(низшим алкилом, который может быть замещен арилом), гетероциклом, который может быть замещен низшим алкилом, или низшим алкенилом.

(66) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются низшим алкилом (где низший алкил может быть замещен галогеном, OH, S-низшим алкилом или гетероциклом).

(67) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или OH.

(68) Соединение, в котором R⁴ является NR¹⁰¹R¹⁰², R¹⁰¹ и R¹⁰², одинаковые или разные, являются метилом, который может быть замещен галогеном или OH, этилом, который может быть замещен галогеном или OH, или пропилом, который может быть замещен галогеном или OH.

В других вариантах соединений (I) и (I') в соответствии с данным изобретением представлены соединения или их соли, включающие сочетания двух или более групп, описанных в (1)-(18), особенно следующие соединения или их соли.

(69) Соединение, описанное в (14)-(18), в котором A является арилом, который может быть замещен галогеном, или ароматическим гетероциклом, который может быть замещен галогеном, B является моноциклическим ароматическим гетероциклом, который может быть замещен, Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, m равно 3, R¹ и R², одинаковые или разные, являются Н, галогеном, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном) или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном.

(70) Соединение, описанное в (69), где B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, пиразол-1,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, изоксазол-3,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 5, или пиррол-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, каждый из которых может быть замещен.

(71) Соединение, описанное в (69), где B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-метоксиметилтиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, или 5-метилтиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2.

(72) Соединение, описанное в (69), (70) или (71), в котором A является фенилом.

(73) Соединение, описанное в (69)-(72), в котором Y² и Y⁴ являются CR^Y11, R^Y11, одинаковые или разные, являются H, F, метилом или метокси, Y¹, Y³ и Y⁵ являются CR^Y21, и R^Y21, одинаковые или разные, являются H, OH, бромом, метилом, дифторметилом, этилом, этенилом, изопропенилом, метокси, метоксиметилом, 2-фторэтокси или циклопропилом.

(74) Соединение, описанное в (69)-(72), в котором Y² и Y⁴ являются C-CH₃, Y³ является C-O-CH₃ и Y¹ и Y⁵ являются СН.

(75) Соединение, описанное в (69)-(74), в котором X является одинарной связью.

(76) Соединение, описанное в (69)-(74), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2, одинаковые или разные, являются H, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), или R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O) или С_2-5 алкилен, который может быть замещен.

(77) Соединение, описанное в (69)-(74), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 является H, R^X2 является OH или метокси.

(78) Соединение, описанное в (69)-(74), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 объединены с образованием оксо (=O), триметилена или этилена.

(79) Соединение, описанное в (69)-(78), в котором m равно 3, R¹ и R², одинаковые или разные, являются H, F, метилом или метокси.

(80) Соединение, описанное в (69)-(79), в котором L является одинарной связью.

(81) Соединение, описанное в (69)-(79), в котором L является -(CR^L1R^L2)_P-J-(O)_q-(CR^L3R^L4)_r-, p равно 1, J является одинарной связью, q равно 0 и R^L1 и R^L2 оба являются H.

(82) Соединение, описанное в (69)-(79), в котором L является -(CR^L1R^L2)_P-J-(O)_q-(CR^L3R^L4)_r-, p равно 1, J является одинарной связью, q равно 0, R^L1 является H, R^L2 является 2-метоксиэтилом, метокси, циклопропилом or -C(=O)-O-CH₃.

(83) Соединение, описанное в (69)-(82), в котором B является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, или 5-метилтиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2.

(84) Соединение, описанное в (69)-(82), в котором B является пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, пиридин-2,6-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-метоксиметилтиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, или пиразин-2,6-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2.

Кроме того, в других вариантах соединений (I) и (I') в соответствии с данным изобретением представлены соединения или их соли, включающие сочетания двух или более групп, описанных в (1)-(68), особенно следующие соединения или их соли.

(85) Соединение, описанное в (14)-(18) или (49)-(68), в котором A является арилом, который может быть замещен галогеном, или ароматическим гетероциклом, который может быть замещен галогеном.

(86) Соединение, описанное в (14)-(18) или (49)-(68), в котором A является фенилом.

(87) Соединение, описанное в (14)-(18) или (49)-(68), в котором A является фенилом, который может быть замещен галогеном, или 5-членным ароматическим гетероциклом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом.

(88) Соединение, описанное в (14)-(18) или (49)-(68), в котором A является 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 3-метилфенилом, 3-дифторметилфенилом, 2-фтор-4-трифторметилфенилом, 3-метилфенилом, 3-этилфенилом, 3-бутилфенилом, 2-фтор-5-метилфенилом, 2-фтор-3-метилфенилом, 3-бромфенилом, 3-хлорфенилом или фенилом.

(89) Соединение, описанное в (14)-(18) или (49)-(68), в котором A является фурилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом, или тиофенилом, который может быть замещен галогеном или низшим алкилом.

(90) Соединение, описанное в (14)-(18) или (49)-(68), в котором A является фуран-2-илом, 5-метилфуран-2-илом, 4,5-диметилфуран-2-илом, 5-хлорфуран-2-илом, 5-этилтилфен-2-илом, тиофен-2-илом, 2-метилтиофен-2-илом, 3-метилтилфен-2-илом, 4-метилтиофен-2-илом, 4,5-диметилтиофен-2-илом или 5-хлортиофен-2-илом.

(91) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(90), в котором В является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, пиразол-1,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, изоксазол-3,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 5, или пиррол-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, каждый из которых может быть замещен.

(92) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(90), в котором В является тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 4, пиразол-1,3-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 3, оксазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, тиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-метоксиметилтиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиофен-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, фуран-2,5-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, 5-хлортиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2, или 5-метилтиазол-2,4-диилом, который связан с -C(=O)-NR³- в положении 2.

(93) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(90), в котором В является B является 5-членным азотсодержащим гетероциклом.

(94) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(90), в котором В является

[Хим. 7]

L является O или S,

R^L1 является Н, галогеном, низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, низшим алкинилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

R^L2 является Н, галогеном, низшим алкилом, который может быть замещен, низшим алкенилом, который может быть замещен, низшим алкинилом, который может быть замещен, или циклоалкилом, который может быть замещен,

(95) Соединение, описанное в (94), в котором В является формулой (III).

(96) Соединение, описанное в (94) или (95), в котором R^L1 является Н, галогеном или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или OH.

(97) Соединение, описанное в (94) или (95), в котором R^L1 является Н.

(98) Соединение, описанное в (94), в котором В является формулой (II) и L является O.

(99) Соединение, описанное в (94), в котором В является формулой (II) и L является S.

(100) Соединение, описанное в (94)-(99), в котором R^L2 является Н, галогеном или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или OH.

(101) Соединение, описанное в (94)-(99), в котором R^L2 является Н, Cl или метилом.

(102) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(101), в котором X является одинарной связью.

(103) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(101), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2, одинаковые или разные, являются H, OH, -O-(низшим алкилом, который может быть замещен), или R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O) или C_2-5 алкилен, который может быть замещен.

(104) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(101), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 является H, R^X2 является OH или метокси.

(105) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(101), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 вместе образуют оксо (=O), триметилен или этилен.

(106) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(101), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 является H, R^X2 является OH.

(107) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(101), в котором X является -(CR^X1R^X2)_n-, n равно 1, R^X1 и R^X2 вместе образуют этилен.

(108) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(109) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, низшим алкилом или -O-(низшим алкилом).

(110) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, метилом или метокси.

(111) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, и R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(112) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y² и Y⁴ являются CR^Y11, R^Y11, одинаковые или разные, являются H, F, метилом или метокси, Y¹, Y³ и Y⁵ являются CR^Y21, и R^Y21 являются H, OH, бромом, метилом, дифторметилом, этилом, этенилом, изопропенилом, метокси, метоксиметилом, 2-фторэтокси или циклопропилом.

(113) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y² и Y⁴ являются C-CH₃, Y³ является C-O-CH₃, Y¹ и Y⁵ являются CH.

(114) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, и Y¹ является N.

(115) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H или -О-(низшим алкилом), и Y¹ является N.

(116) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y², Y⁴ и Y⁵ являются CH, Y³ является C-O-CH₃, Y¹ является N.

(117) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, и Y² является N.

(118) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, R^Y, одинаковые или разные, являются H или -О-(низшим алкилом), и Y² является N.

(119) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y⁴ и Y⁵ являются CH, Y³ является C-O-CH₃, и Y² является N.

(120) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, и R^Y, одинаковые или разные, являются H, OH, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом), низшим алкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом, или циклоалкилом, который может быть замещен галогеном или -O-низшим алкилом.

(121) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются CR^Y, и R^Y, одинаковые или разные, являются H, низшим алкилом или -О-(низшим алкилом).

(122) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y¹, Y², Y⁴ и Y⁵ являются CH и Y³ является C-O-CH₃.

(124) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором Y² и Y⁴ являются C-O-CH₃, Y³ является C-CH₃, Y¹ и Y⁵ являются CH.

(124) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(107), в котором m равно 3, и R¹ и R², одинаковые или разные, являются H, галогеном, -О-(низшим алкилом, который может быть замещен галогеном) или низшим алкилом, который может быть замещен галогеном.

(125) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(123), в котором m равно 3, и R¹ и R², одинаковые или разные, являются H, F, метилом или метокси.

(126) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(125), в котором R³ является Н.

(127) Соединение, описанное в (14)-(18), (49)-(68) или (85)-(125), в котором R³ является метилом.

Конкретные примеры соединений, включенных в данное изобретение, включают следующие соединения или их соли:

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(2-тиенилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

5-хлор-2-{[(3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-5-хлор-2-{[(4-гидрокси-3,5-диметилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-оксазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-{[(4-циклопропил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-{[(4-бром-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(ацетамидсульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(этиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-({[3-(5-хлор-2-тиенил)пропил](3,5-диметокси-4-метилбензоил)амино}метил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-({(3,5-диметокси-4-метилбензоил)[3-(5-метил-2-фурил)пропил]амино}метил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-({(3,5-диметокси-4-метилбензоил)[3-(2-фторфенил)пропил]амино}метил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-({[3-(2,5-дифторфенил)пропил](3,5-диметокси-4-метилбензоил)амино}метил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-4-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-2-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(4-этил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({(3,5-диметокси-4-метилбензоил)[3-(3-тиенил)пропил]амино}метил)-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(4-циклопропил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

метил ({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)метилкарбамат,

N-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-{[(2-фторэтил)(метил)амино]сульфонил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(пиридин-2-иламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-{[этил(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(метоксиамино)сульфонил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-{[(2-фторэтил)(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[(2,4-диметоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-N-[(диметиламино)сульфонил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(2-гидроксипропил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[3,5-диметокси-4-(метоксиметил)бензоил](3-фенилпропил)амино}метил)-N-[(метоксиамино)сульфонил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({(3,5-диметокси-4-метилбензоил)[3-(2-фторфенил)пропил]амино}метил)-N-[(диметиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[гидрокси(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(аминосульфонил)-2-({[гидрокси(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-[(диметиламино)сульфонил]-2-({[(2-фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-[(диметиламино)сульфонил]-2-({[гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-{[{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

5-хлор-N-(диметилсульфамоил)-2-{[{[1-(6-метоксипиридин-3-ил)циклопропил]карбонил}(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}[3-(5-метил-2-фурил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-{[(3-фтор-3-фенилпропил){[1-(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}[3-(2-тиенил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(2-фурил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-({[гидрокси(4-метокси-2-метилфенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[3-(3-фторфенил)пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]амино}метил)-5-метил-N-сульфамоил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфамоил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил][3-(2-тиенил)пропил]амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

5-бром-N-(диметилсульфамоил)-2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(этилсульфонил)-2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(2-фурил)пропил]{[1-(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-этинилфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[3-(3-фторфенил)пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(этилсульфонил)-2-({[3-(3-фторфенил)пропил][(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

N-(этилсульфонил)-2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]-[3-(2-тиенил)пропил]амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[(2R)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксиацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил]-[3-(2-тиенил)пропил]амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфамоил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид,

2-({[(2R)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-гидроксиацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-N-(метилсульфамоил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид или

2-({[(2R)-2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-N-(изопропилсульфонил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид.

Соединение формулы (I)может существовать в виде таутомеров или геометрических изомеров в зависимости от типа заместителей. В данном описании соединение формулы (I) описано только в одной форме изомера, также данное изобретение включает другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смесь.

Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметричные атомы углерода или осевую асимметрию в некоторых случаях, и, соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров. Данное изобретение включает выделенную форму оптических изомеров соединения формулы (I) или их смесь.

Кроме того, данное изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения, представленного формулой (I). Фармацевтически приемлемым пролекарством является соединение, содержащее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные при проведении сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей продукт, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing, 1990), Vol. 7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, соль соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) и может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспартиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные, и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и подобные, или органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и подобные, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин и подобные, аммониевые соли и т.д.

Кроме того, данное изобретение также включает различные гидраты или сольваты, и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его соли. Кроме того, данное изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

Способы получения

Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены с применением характеристик, основанных на основной структуре или типа ее заместителей, и с применением различных известных методов синтеза. Во время получения замена релевантной функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в релевантную функциональную группу) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения может быть эффективной в зависимости от типа функциональной группы в методике получения в некоторых случаях. Защитные группы для такой функциональной группы могут включать, например, защитные группы, описанные в "Greene's Protective Groups in the Organic Synthesis (the 4^th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W. Greene, и одна из них может быть выбрана и применяться по необходимости, в зависимости от условий реакции. В таком способе желаемое соединение может быть получено введением защитной группы при проведении реакции и удалением защитной группы при необходимости.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено введением определенной группы или проведением реакции с применением полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения, как и с указанной выше защитной группой. Реакция может проводиться с применением способов, известных специалистам в данной области техники, таких как обычная этерификация, амидирование, дегидрирование и подобные.

Далее представлены типовые способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также может проводиться со ссылкой на Рекомендации, прилагаемые к данному изобретению. Далее, способы получения в соответствии с данным изобретением не ограничены показанными ниже примерами.

Способ получения 1

[Хим. 8]

Соединение (I) в соответствии с данным изобретением может быть получено конденсацией соединения (4) с карбоновой кислотой (5) или ее производным.

В реакции используют соединение (4) и карбоновую кислоту (5) в эквивалентных количествах или в избытке любого из них, и смесь перемешивают в интервале температур от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -20°C до 60°C, обычно в течение от около 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции, в присутствии конденсирующего агента. Применяемый растворитель не ограничен, но примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, ДМФ, ДМСО, EtOAc, ацетонитрил или воду, и их смеси. Примеры конденсирующего агента включают, но не ограничены ими, ХДИ, азид дифенилфосфонила, оксихлорид фосфора и WSC (водорастворимый конденсирующий агент, торговая марка, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид и подобные). В некоторых случаях предпочтительно применять в реакции добавки (например, 1-гидроксибензотриазол). В некоторых случаях предпочтительно постепенное развитие реакции в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, ДБУ, ДМАП и подобные, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и подобные.

Далее, также возможно применять способ, в котором применяют реакционноспособное производное карбоновой кислоты (5), которое подвергают взаимодействию с соединением (4). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогениды кислоты, которые могут быть получены взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и подобные, смешанные ангидриды кислоты, которые могут быть получены взаимодействием с хлорформиатом изобутила или подобными, активными сложными эфирами, которые могут быть получены конденсацией с 1-гидроксибензотриазолом и подобными, и т.д. Взаимодействие реакционноспособного производного с соединением (4) может проводиться в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от -20°C до 60°C, в растворителе, который инертен к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и подобные.

Документы

"Organic Functional Group, Preparations", S.R. Sandler and W. Karo, 2^nd edition, Vol.1, Academic Press, Inc., 1991

The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)” Vol. 16 (2005) (Maruzen)

Способ получения 2

[Хим. 9]

Соединение (I) в соответствии с данным изобретением может быть получено конденсацией соединения (16) с соединением (7).

Данная реакция может проводиться с применением условий реакции, описанных в Способе получения 1.

Другие способы получения

Далее, различные заместители в формуле (I) также могут быть легко превращены в другие функциональные группы с использованием соединения (I) в соответствии с данным изобретением в качестве исходного материала с применением реакций, очевидных специалистам в данной области техники, или модифицированных способов. Реакция может проводиться при любом сочетании методов, которые легко применяются специалистами в данной области техники, таких как гидролиз, алкилирование, галогенирование, гидрирование и подобные. Примеры представлены ниже.

Способ получения 3

[Хим. 10]

(где R является R^Z11 или NR^Z13R^Z14).

Соединение (I-1) в соответствии с данным изобретением может быть получено реакцией замещения соединения (18) и соединения (17).

В этой реакции используют соединение (18) и соединение (17) в эквивалентных количествах или в избытке любого из них, смесь перемешивают в условиях от охлаждения до нагревания и кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от 0°C до 200°C, предпочтительно от 150°C до 200°C. обычно в течение от 0,1 часа до 5 дней в растворителе, который инертен к реакции, или без растворителя. В некоторых случаях предпочтительно постепенное развитие реакции для проведения реакции с применением облучения микроволнами. Используемый растворитель особенно не ограничен, но примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, трет-бутанол и подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил, и их смеси. Может быть предпочтительным, в некоторых случаях, постепенное развитие реакции для проведения реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и подобные, или неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, карбонат калия, бис(метилсилил)амид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия и подобные.

Далее, реакция может проводиться с применением катализатора, который особенно не ограничен, но включает катализаторы, применяемые в реакции Ульманна, реакции Бухвальда-Хартвига или подобных. Применяемый катализатор особенно не ограничен, но могут применяться подходящие сочетания трис(дибензилиденацетон)палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия или подобных с 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантеном (Xantphos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенилом (SPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенилом (XPhos) и подобными.

Документы

"Organic Functional Group, Preparations", S.R. Sandler and W. Karo, 2^nd edition, Vol. 1, Academic Press, Inc., 1991

The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)” Vol. 14 (2005) (Maruzen)

Synthesis 2006, 4, 629-632

Синтез исходного материала 1

[Хим. 11]

Сначала соединение (1) может быть превращено в соединение (2), например, взаимодействием бромирующего агента, применяемого в реакции Воля-Зиглера, такого как N-бромацетамид и N-бромсукцинимид, в присутствии радикального инициатора.

В этой реакции соединение (1) обрабатывают бромирующим агентом в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно от 0°C до 150°C, и предпочтительно от 0°C до 120°C, обычно в течение от 0,1 часа до 5 часов, и предпочтительно от 1 до 2 часов, в растворителе, который инертен к реакции. В некоторых случаях предпочтительно постепенное развитие реакции для проведения реакции с применением облучения микроволнами.

Используемый растворитель особенно не ограничен, но примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, галогенированные углеводороды, такие как 1,2-дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод и подобные, и их смеси. Примеры радикального инициатора особенно не ограничены, но включают перекись бензоила и азоизобутиронитрил.

Затем соединение (2) может быть превращено в соединение (4) реакцией нуклеофильного замещения соединения амина (3).

В этой реакции соединение (2) и соединение амина (3) используют в эквивалентных количествах или в избытке любого из них, смесь перемешивают в условиях от охлаждения до нагревания и кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре от -20°C до 80°C, обычно в течение от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции, или без растворителя. Используемый растворитель особенно не ограничен, но примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, ДМФ, ДМСО, EtOAc, ацетонитрил, и их смеси. Может быть предпочтительным, в некоторых случаях, постепенное развитие реакции для проведения реакции в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и подобные, или неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и подобные.

Синтез исходного материала 2

[Хим. 12]

(где R^Prot является низшим алкилом или арилом).

Соединение (10) может быть получено обработкой соединения (8) с применением условий, описанных для реакции, применяемой в Синтезе исходного материала 1.

Затем соединение (11) может быть получено взаимодействием соединения (10) и карбоновой кислоты (5) с применением условий, описанных для реакции, применяемой в Способе получения 1, описанном выше.

Соединение (7) может быть получено реакцией гидролиза соединения (11). Реакция гидролиза может быть проведена, как описано в документах, таких как Green и подобные.

Соединение (18) может быть получено реакцией конденсации соединения (7) с NH₃ с применением условий, описанных для реакции, применяемой в Способе получения 1, описанном выше.

Документы

"Organic Functional Group, Preparations", S.R. Sandler and W. Karo, 2^nd edition, Vol. 1, Academic Press, Inc., 1991

The Chemical Society of Japan, “Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)” Vol. 14 (2005) (Maruzen)

"Greene's Protective Groups in the Organic Synthesis (4^th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W. Greene

Синтез исходного материала 3

[Хим. 13]

(где W является уходящей группой, и R^Prot является низшим алкилом или арилом).

Соединение (15) получают в три стадии из изоцианата (12). Примеры уходящей группы Х включают галоген.

Соединение (13) может быть получено реакцией присоединения изоцианата (12) и спирта, R^ProtOH.

В этой реакции смесь изоицаната (12) и спирта, R^ProtOH используют в эквивалентных количествах или в избытке любого из них, смесь перемешивают в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от -50°C до 100°C, предпочтительно от -20°C до 90°C, обычно в течение от 0,1 часа до 10 часов, предпочтительно от около 1 часа до 3 часов, в растворителе, который инертен к реакции, или без растворителя. Исползуемый растворитель особенно не ограничен, но примеры включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, спирты, такие как МеОН, EtOH, трет-бутанол и подобные, ДМФ, ДМСО, EtOAc, вода и ацетонитрил.

Соединение (13) может быть превращено в соединение (14) реакцией нуклеофильного замещения амина R¹⁰¹R¹⁰²NH, с применением способа, описанного в Синтезе исходного материала 1, представленном выше.

Соединение аминосульфонамида (15) может быть получено реакцией снятия защиты соединения (14), как описано в документах, таких как Green и подобные.

Документ

Публикация международной заявки WO 2002/053557

Соединения формулы (I) может быть выделено и очищено в виде свободных соединений, солей, гидратов, сольватов или полиморфных кристаллических соединений. Соли соединения формулы (I) могут быть получены обычной реакцией получения соли.

Выделение и очистку проводят с применением обычных химических операций, таких как экстрагирование, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и подобные.

Различные изомеры могут быть получены выбором подходящих исходных соединений или разделены с применением различий в физико-химических свойствах изомеров. Например, оптические изомеры могут быть получены общим способом оптического разделения рацемических продуктов (например, фракционной кристаллизацией для получения диастереомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматографией с применением хиральной колонки или подобного, и другими), также изомеры могут быть получены из подходящих оптически активных исходных соединений.

Фармакологическая активность соединения формулы (I) подтверждается показанными ниже тестами.

Экспериментальный пример 1. Антагонистическое действие соединения формулы (I) на ЛФК1

Антагонистическое действие на ЛФК1 оценивают по коэффициенту ингибирующего действия на ЛФК-стимулированное увеличение внутриклеточной концентрации иона кальция с применением человеческих клеток ЛФК1-CHO [клетки, в которых человеческие рецепторы ЛФК1 стабильно экспрессируются в колонии клеток CHO (с отсутствием dhfr-гена)].

Получение человеческих клеток ЛФК1-CHO проводят с применением базовых методов генной инженерии.

Готовые клетки сохраняют выдерживанием в не содержащей нуклеиновой кислоты среде α-МЕМ (Invitrogen), содержащей 10% ФРФБ, 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen) и 100 нМ метотрексата, и до эксперимента среду заменяют средой, в которой концентрация ФРФБ понижена до 1%, затем высевают в 96-луночные планшеты в количестве 1,5×10e⁵ клеток/100мкл/лунку и инкубируют в течение ночи.

В день эксперимента берут 0,5 мкМ раствора Fluo-4 [раствора полученного добавлением 20 мМ HEPES (Sigma), 250 мМ пробенецида (Nacalai Tesque), 0,05% АБС, 0,5 мкМ Fluo-4 AM (Dojindo Laboratories) и 0,1% Pluronic F217 (Molecular Probe Co.) к сбалансированному по Хэнксу солевому раствору (Invitrogen)] и загружают Fluo-4 в клетки инкубированием в течение 2 часов при комнатной температуре.

После загрузки Fluo-4, раствор Fluo-4 заменяют реакционным раствором [раствором, полученным добавлением 20 мМ HEPES, 250 мМ пробенецида и 0,05% АБС к сбалансированному по Хэнксу солевому раствору], и затем проводят измерения с применением устройства для измерения внутриклеточной концентрации кальция (FLIPR tetra, Molecular Devices, Inc.).

Реакционный раствор, в котором растворено соединение формулы (I) (при конечной концентрации от 0,1 нМ до 10 мкМ), добавляют в каждую лунку, сигналы измеряют в течение 4 минут, затем добавляют раствор, в котором растворена ЛФК (конечная концентрация 100 нМ), и сигналы измеряют в течение 2 минут. Рассчитывают разность между максимальной и минимальной реакцией в течение одной минуты после добавления ЛФК. Рассчитывают ингибирующее действие, где реакцию при добавлении только ЛФК (без добавления соединения) берут за 0% ингибирования, и реакцию раствора, не содержащего ни соединение, ни ЛФК, берут за 100% ингибирования. Затем рассчитывают 50% ингибирующую концентрацию в виде значения IC₅₀ (нМ). Результаты показаны в таблице 1.

Человеческие клетки ЛФК1-CHO, используемые в данном эксперименте, представляют собой клетки с той же последовательностью, которая описана в Публикации международной заявки WO 99/19513. Пр. означает Пример №, как указано ниже.

В результате проведения данного эксперимента с соединением из Примера 10 (5) в Публикации WO WO 2004/031118, значение IC₅₀ соответствующего соединения составляет 99 нМ. Следовательно, становится очевидным, что соединение в соответствии с данным изобретением обладает превосходным антагонистическим действием к рецептору ЛФК1 по сравнению с соответствующим соединением.

Экспериментальный пример 2. Ингибирующее действие соединения формулы (I) на вызванное ЛФК повышение уретрального давления у крыс при анестезии (при внутривенном введении в дозе 0,1 мг/кг)

Самцов крыс Wistar (Charles River, возраст 9-12 недель) анестезируют уретаном (1,2 г/кг в.б.) и держат в положении лежа на спине на операционном столе при 37°C. Нижнюю часть брюшины рассекают посередине и обнажают мочевой пузырь. Рассекают небольшую часть верхушки мочевого пузыря, антеградно вставляют в микрочипированный датчик давления (Millar), затем помещают в уретру, и уретральное давление непрерывно записывают. Канюлю для введения лекарственного средства помещают в бедренную вену. Через приблизительно 1 час стабилизации внутривенно вводят соединение формулы (I) (0,1 мг/кг). Через 5 минут внутривенно вводят ЛФК (1-олеоил) в дозе 3 мг/кг, и записывают изменения уретрального давления. Рассчитывают скорости ингибирования (%) соединением формулы (I) вызванного ЛФК увеличения уретрального давления по сравнению со скоростями после введения раствора соединения формулы (I). Результаты показаны в таблице 2.

Экспериментальный пример 3. Оценка концентрации в плазме (2 часа после перорального введения) после введения соединения формулы (I) у крыс с применением метода биоанализа ex vivo

Концентрацию в плазме после введения соединения формулы (I) у крыс оценивают с применением метода биоанализа. Тестируемые соединения перорально вводят самцам крыс Wistar (Charles River, возраст 6 недель, голодание), и через определенный период времени собирают кровь из ретроорбитального венозного сплетения для получения плазмы. Соединение экстрагируют из плазмы, и экстрагированное соединение растворяют в определенном количестве ДМСО. Для стандартной кривой плазму, в которой растворены соединения в различных концентрациях, готовят отдельно, с применением одной и той же методики экстрагирования.

Измеряют ингибирующее действие на стимулированное ЛФК повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в клетках, экспрессирующих ЛФК1 в экстракте ДМСО, и оценивают концентрацию в плазме у пациентов после введения, исходя из стандартной кривой. Результаты показаны в таблице 3.

Результаты тестирования подтвердили, что соединение (I) обладает превосходным антагонистическим действием к рецептору ЛФК и превосходным ингибирующим действием на вызванное ЛФК повышение уретрального давления у крыс под анестезией. Метод биоанализа ex vivo подтвердил, что соединение формулы (I) превосходно всасывается перорально и, следовательно, может применяться в лечении заболеваний, вызванных ЛФК, или подобных.

Фармацевтическая композиция, содержащая один или два типа соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена с применением наполнителей, обычно применяемых в данной области техники, то есть наполнителей для фармацевтических композиций, носителей для фармацевтических композиций и подобных, с применением обычных способов.

Введение может проводиться перорально в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и подобных, или парентерально в виде инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, суппозиториев, офтальмологических растворов, глазных мазей, чрескожных жидких препаратов, мазей, чрескожных пластырей, чресслизистых жидких препаратов, чресслизистых пластырей, ингаляторов и подобных.

Твердую композицию для применения для перорального введения применяют в виде таблеток, порошков, гранул или подобных. В таких твердых композициях один или более активных ингредиентов смешивают с по меньшей мере одним неактивным наполнителем. В обычном методе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающий агент, разрыхлитель, стабилизатор или агент, способствующий солюбилизации. При необходимости таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой гастро- или энтеросолюбильного покрытия.

Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или подобные, а также содержит обычные инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. Кроме инертных растворителей жидкая композиция также может содержать вспомогательные агенты, такие как агент, способствующий стабилизации, увлажняющий агент и суспендирующий агент, подсластители, вкусовые добавки, ароматические соединения или антисептики.

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический раствор. Примеры неводного растворителя включают спирты, такие как этанол. Такая композиция также может содержать агент, улучшающий тоничность, антисептик, увлажняющий агент, эмульгирующий агент, разрыхлитель, стабилизатор или агент для улучшения солюбилизации. Их стерилизуют, например, фильтрацией через фильтр, улавливающий бактерии, примешиванием бактерицида или облучением. Кроме того, они также могут применяться для получения стерильной твердой композиции, и растворением или суспендированием в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед применением.

Агенты для местного применения включают мази, пластыри, кремы, желе, горячие компрессы, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и подобные. Агенты содержат применяемые обычно основы для мази, основы для лосьонов, водные и неводные жидкие препараты, суспензии, эмульсии и подобные.

В качестве чресслизистых агентов, таких как ингалятор, трансназальный агент и подобных, применяют твердые, жидкие или полутвердые формы, которые могут быть получены с применением известных способов. Например, туда могут быть подходящим образом добавлены известный наполнитель, а также агент для корректировки рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазывающий агент, стабилизатор, загуститель или подобные. Для их введения может применяться подходящее устройство для ингаляции или вдувания. Например, соединение может вводиться отдельно или в виде порошковой композиции, или в виде раствора или суспензии в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, с применением известного устройства или распылителя, такого как мерный ингалятор и подобные. Сухой порошковый ингалятор может применяться для однократного или многократного ведения, и может применяться сухой порошок или капсула, содержащая сухой порошок. Альтернативно, композиция может быть в виде аэрозоля под давлением, в котором применяется подходящий вытесняющий агент, например, подходящий газ, такой как хлорфторалкан, двуокись углерода и подобные.

При пероральном введении суточная доза обычно составляет от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг, и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, вводится одной порцией или 2-4 порциями. При внутривенных инъекциях суточная доза составляется от 0,0001 до 10 мг/кг на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Кроме того, трансслизистый агент вводят в дозе от около 0,001 до 100 мг/кг на массу тела, один раз в сутки или два или более раз в сутки. Дозу подходящим образом определяют в зависимости от индивидуальной реакции с учетом симптомов, возраста и пола, и подобных факторов.

Соединение формулы (I) может применяться в сочетании с различными терапевтическими или профилактическими агентами при заболеваниях, для которых соединение (I) считается эффективным, как описано выше. Объединенный препарат может вводиться одновременно или отдельно и последовательно, с желаемым интервалом времени. Препараты, вводимые одновременно, могут быть смешаны или могут быть получены отдельно.

Примеры

Ниже представлены способы получения соединения формулы (I) более подробно в Примерах. Данное изобретение не ограничено способами получения, указанными в конкретных примерах и Примерах получения ниже, соединение (I) может быть получено с применением сочетания способов получения и способом, очевидным специалисту в данной области техники.

Следующие аббревиатуры могут применяться в некоторых случаях в примерах, примерах получения и таблицах, представленных ниже.

Пп: пример получения №,

Пр.: пример №,

Данные: физико-химические данные,

ESI+: представляет m/z значение ESI-MS (положительные ионы) и представляет [M+H]⁺ пики, если не указано иначе,

ESI-: представляет m/z значение ESI-MS (отрицательные ионы) и представляет [M+H]^- пики, если не указано иначе,

APSI+: представляет m/z значение APSI-MS (положительные ионы, и представляет [M+H]⁺ пики, если не указано иначе,

APSI-: представляет m/z значение APSI-MS (отрицательные ионы) и представляет [M+H]^- пики, если не указано иначе,

FAB+: представляет m/z значение FAB-MS (положительные ионы) и представляет [M+H]⁺ пики, если не указано иначе,

FAB-: представляет m/z значение FAB-MS (отрицательные ионы) и представляет [M+H]^- пики, если не указано иначе,

EI+: представляет m/z значение EI-MS (положительные ионы) и представляет [M]⁺ пики, если не указано иначе,

CI-: представляет m/z значение CI-MS (отрицательные ионы) и представляет [M+H]⁺ пики, если не указано иначе,

ЯМР-ДМСО-d₆: δ (м.д.) в ¹H-ЯМР в ДМСО-d₆,

ЯМР-CDCl₃: δ (м.д.) в ¹H-ЯМР в CDCl₃,

структура: структурная формула,

Син: способ получения (в котором цифры показывают, что соединение получают тем же способом, что и соединение, имеющее Пример №, и R перед цифрой показывает, что соединение получают тем же способом, как и соединение, имеющее пример получения №),

D-Arg: D-аргинат,

HCl: гидрохлорид,

насыщенный раствор соли: насыщенный физиологический раствор,

ДМСО: диметилсульфоксид,

ТГФ: тетрагидрофуран,

EtOH: этанол,

ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан,

ДМФ: N,N-диметилформамид,

MeOH: метанол,

CHCl₃: хлороформ,

КДИ: 1,1'-карбонилдиимидазол,

ДБУ: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,

ДЭАД: диэтилазодикарбоксилат,

ДМАП: 4-диметиламинопиридин,

ГОБТ: 1-гидроксибензотриазол,

WSCD HCl: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида,

ФТБА: фторид тетрабутиламмония,

NBS: N-бромсукцинимид,

АИБН: 2,2'-азобис(изобутиронитрил),

LHMDS: бис(триметилсилил)амид лития,

Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0),

Zn(CN)₂: дицианоцинк,

АДДП: 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин,

ГАТУ: гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония,

ДБАД: ди-трет-бутилазодикарбоксилат,

ТДАС: трифторид (диэтиламино)серы,

MgSO₄: безводный сульфат магния,

Na₂SO₄: безводный сульфат натрия,

n-Bu: н-бутил,

M: моль/л.

Пример получения 1

Трет-бутил 4-формил-3,5-диметоксибензоат (1,43 г) и анизол (0,85 г) добавляют к метиленхлориду (30 мл) и медленно по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (15 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и подходящее количество ледяной воды выливают в полученный остаток. Полученный бледно-оранжевый осадок собирают фильтрацией и сушат с получением 4-формил-3,5-диметоксибензойной кислоты (1,11 г).

Пример получения 2

Трет-бутил 5-(ацетоксиметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (150 мг) добавляют к метиленхлориду (2 мл) с последующим охлаждением на льду. К этой смеси медленно по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (0,67 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 14 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и подходящее количество толуола выливают в полученный остаток. Растворитель снова выпаривают при пониженном давлении. Методику повторяют дважды и подвергают азеотропной перегонке с трифторуксусной кислотой с получением 5-(ацетоксиметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (135 мг).

Пример получения 3

Этил 3,5-диметокси-4-винилбензоат (150 мг) добавляют к раствору EtOH/ТГФ (1:1) (4 мл), и по каплям добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (1,25 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 12 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют очищенную воду. К этой смеси по каплям добавляют 1М хлористоводородную кислоту (1,25 мл) при охлаждении на льду, и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении с получением 3,5-диметокси-4-винилбензойной кислоты (111 мг).

Пример получения 4

Этил 2-{[(трет-бутоксикарбонил)-(3-фенилпропил)аминометил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1,27 г) добавляют к раствору ТГФ/MeOH (2:1) (13,2 мл), и туда по каплям добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (4,4 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 часов. Ледяную воду (около 50 г), содержащую 1М хлористоводородную кислоту (7 мл), выливают в реакционную смесь, затем дважды экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают с получением 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(3-фенилпропил)аминометил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (1,15 г).

Пример получения 5

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (3,5 г) добавляют к раствору ТГФ/EtOH (2:1) (45 мл), и туда по каплям добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (15 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 часов. Подходящее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония, содержащего 1М хлористоводородную кислоту (30 мл) и ледяную воду, выливают в реакционную смесь, затем дважды экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением белой пены. Полученную белую пену кристаллизуют из небольшого количества этилацетата-гексана (3:1), промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрацией с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (3,11 г) в виде белого порошка.

Пример получения 6

Трет-бутил {[(2-фторэтил)(метил)амино]сульфонил}карбамат (412 мг) и трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляют к метиленхлориду (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 часа, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением N-(2-фторэтил)-N-метилсульфамида (156 мг).

Пример получения 7

N-метил-2-(метилсульфанил)этил]сульфамид получают из N-метил-2-(метилсульфанил)этанамина по методике Примера получения 54 и Примера получения 6, последовательно.

Пример получения 8

1-(5-Метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрил (100 мг) и 5M водный раствор гидроксида калия (2 мл) добавляют к этиленгликолю (2 мл), затем нагревают при 120°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество ледяной воды и затем добавляют 1M хлористоводородную кислоту для того, чтобы сделать смесь слегка кислой, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (55 мг).

Пример получения 9

4-Формил-3,5-диметоксибензойную кислоту (1,38 г) добавляют к ДМФ (12 мл), затем последовательно добавляют карбонат калия (1,82 г) и йодистый метил (0,61 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение около 15 часов. Ледяную воду (120 мл) выливают в реакционную смесь, перемешивают в течение около 30 минут, и затем полученный нерастворимый материал собирают фильтрацией при промывании очищенной водой, затем сушат при пониженном давлении при 40°C с получением метил 4-формил-3,5-диметоксибензоата (1,24 г).

Пример получения 10

5-({[Трет-бутил (диметил)силил]окси}метил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (0,83 г) добавляют к бензолу (10 мл), и затем медленно по каплям добавляют 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметан (2 мл), нагревают при 70-80°C в течение около 30 минут. Затем туда снова добавляют 0,5 эквивалентов 1,1-ди-трет-бутокси-N,N-диметилметана, снова нагревают в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают и добавляют этилацетат. Смесь промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, содержащим небольшое количество 1M хлористоводородной кислоты, и затем органический слой сушат над MgSO₄. Остаток, полученный выпариванием растворителя, очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 2:1) с получением трет-бутил 5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (500 мг).

Пример получения 11

Этил 4-бром-3,5-диметоксибензоат (2,13 г) добавляют к толуолу (60 мл) и затем последовательно добавляют трис(2-метилфенил)фосфин (0,9 г), (1E,4E)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он палладий (3:2) (1,35 г) и трибутил(винил)олово (2,57 г), затем нагревают при 140°C в течение около 36 часов. Реакционную смесь охлаждают и затем вливают подходящее количество этилацетата и 0,2M хлористоводородной кислоты. Полученный нерастворимый материал удаляют фильтрацией через Целит, затем подвергают операции разделения жидкостей для отделения органического слоя. Органический слой последовательно промывают подходящим количеством водного гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 9:1) с получением этил 3,5-диметокси-4-винилбензоата (1,2 г).

Пример получения 12

Этил 4-бром-3,5-диметоксибензоат (2,0 г) добавляют в содержащий воду толуол (толуол (30 мл), очищенная вода (1,56 мл)), и затем последовательно добавляют циклопропилбороновую кислоту (772 мг), трициклогексилфосфин (194 мг), трехосновный фосфат калия (5,14 г) и ацетат палладия(II) (78 мг), затем нагревают при 100°C в течение около 12 часов. Реакционную смесь охлаждают, и затем нерастворимый материал собирают фильтрацией, промывая в подходящем количестве этилацетата, и фильтрат последовательно промывают очищенной водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:10) с получением этил 4-циклопропил-3,5-диметоксибензоата (1,24 г).

Пример получения 13

Этил 5-бром-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (700 мг) добавляют к ДМФ (20 мл), и затем последовательно добавляют Pd(PPh₃)₄ (720 мг) и Zn(CN)₂ (146 мг), затем перемешивают при 90°C в течение 2 дней. Затем добавляют еще Pd(PPh₃)₄ и Zn(CN)₂, каждый в количестве 0,5 эквивалента, с последующим нагреванием при 100°C до полного расходования исходного материала. Реакционную смесь охлаждают, и затем реакционную смесь разбавляют подходящим количеством этилацетата. Нерастворимый материал собирают фильтрацией. Фильтрат последовательно промывают подходящим количеством насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и очищенной водой, и органический слой сушат над MgSO₄ и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением этил 5-циано-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (467 мг).

Пример получения 14

Согласно способу, описанному у Falck, et al. (Tetrahedron Lett., 1994 35, 5997), метил 3,5-диметокси-4-(гидроксиметил)бензоат (0,34 г) и АДДП (0,76 г) добавляют к безводному бензолу (15 мл) и затем туда по каплям медленно добавляют три-н-бутилфосфин (0,74 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 15 минут. К этой смеси по каплям добавляют избыточное количество трифторэтанола (0,86 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 13 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:3) с получением метил 3,5-диметокси-4-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]бензоата (0,45 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 15

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (300 мг) добавляют к йодиду метила (9 мл), затем последовательно добавляют оксид серебра(I) (149 мг) и MgSO₄ (239 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 2 дней в герметично закрытой колбе. К реакционной смеси добавляют оксид серебра(I) (75 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение еще 3 дней. Нерастворимый материал из реакционной смеси собирают фильтрацией через Целит, промывая подходящим количеством CHCl₃. Фильтрат промывают водой и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-(метоксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (248 мг).

Пример получения 16

Этил 3,5-диметокси-4-винилбензоат (1,3 г) добавляют к MeOH (39 мл), затем охлаждают до -78°C. К смеси добавляют подходящее количество CHCl₃, затем перемешивают в течение 20 минут в атмосфере озона при той же температуре. Затем реакционную смесь выдерживают в атмосфере кислорода, и к реакционной смеси добавляют сульфид диметила (0,48 мл), затем перемешивают при -78°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют подходящее количество этилацетата, затем последовательно промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Полученный органический слой сушат над Na₂SO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 4:1) с получением этил 3,5-диметокси-4-формилбензоата (1,0 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 17

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-винил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (2,0 г) добавляют к раствору ацетон/трет-бутанол/вода (1:1:1) (45 мл), и затем последовательно добавляют 0,1М тетроксид осмия (1,97 л) и перйодат натрия (1,85 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 14 часов. Около 200 г ледяной воды выливают в реакционную смесь, затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата несколько раз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:2) с получением этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-формил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1,83 г).

Пример получения 18

N-{[4-(Гидроксиметил)-1,3-тиазол-2-ил]метил}-3,5-диметокси-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (0,75 г) и триэтиламин (0,71 мл) добавляют к метиленхлориду (7,5 мл), и медленно по каплям добавляют комплекс триоксид серы-пиридин (0,83 г) и ДМСО (1,5 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивают при охлаждении на льду в течение около 4 часов. Небольшое количество 1М раствора хлористоводородной кислоты и насыщенного водного раствора хлорида аммония выливают в реакционную смесь, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают водой и сушат, затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:1) с получением N-[(4-формил-1,3-тиазол-2-ил)метил]-3,5-диметокси-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамида (0,69 г).

Пример получения 19

2-(Хлорметил)-5-метоксипиридин (125 мг) добавляют к ДМСО (5 мл) и затем добавляют водный раствор цианида калия (цианид калия (155 мг) и вода (1 мл)), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Подходящее количество очищенной воды выливают в реакционную смесь при охлаждении на льду, затем экстрагируют этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывают очищенной водой и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением (5-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (110 мг).

Пример получения 20

К смеси (5-метоксипиридин-2-ил)ацетонитрила (0,11 мг), 1-бром-2-хлорэтана (0,2 мл) и хлорида N-бензил-N,N,N-триэтиламмония (20 мг) медленно по каплям добавляют 50% водный раствор гидроксида натрия (2 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 5 часов. В реакционную смесь выливают ледяную воду, затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2) с получением 1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропанкарбонитрила (100 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 21

Трет-бутил 4-формил-3,5-диметоксибензоат (0,3 г) добавляют к метиленхлориду (10 мл), затем по каплям добавляют ТДАС (0,25 мл) при 0°C, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси осторожно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3 до 5:5) с получением бесцветного маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество растворяют в 4M хлористоводородной кислоте/этилацетате (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем растворитель выпаривают с получением 4-(дифторметил)-3,5-диметоксибензойной кислоты (0,22 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 22

Следующие продукты получают частичной модификацией способа Liu, et al. (Synthesis, 2001 14, 2078-2080).

Этил (2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбоксилат (25 г) добавляют к четыреххлористому углероду (500 мл) и затем последовательно добавляют NBS (53 г) и перекись бензоила (4,7 г) (увлажненной 75% воды), затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 110 минут при близком облучении лампой 300 Вт. Реакционную смесь охлаждают, затем нерастворимый материал собирают фильтрацией, и полученный фильтрат промывают водой, затем экстрагируют подходящим количеством CHCl₃. Органический слой последовательно промывают 5% (масс./масс.) водным раствором тиосульфата натрия (600 г) и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют ТГФ (300 мл), затем последовательно добавляют по каплям фосфит диэтила (18,9 мл) и основание Хюнига (25,4 мл) при около 0°C в атмосфере аргона. Затем температуру медленно повышают, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 часов. Подходящее количество ледяной воды выливают в реакционную смесь, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 0,3М хлористоводородной кислотой (1 л) и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1 до 2:1) с получением этил [2-(бромметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбоксилата (26,82 г).

Пример получения 23

Этил 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (10 г) добавляют к ацетонитрилу (100 мл) и затем добавляют NBS (11,4 г), затем перемешивают в течение 3 часов при нагревании до кипения с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляют NBS (5,0 г), затем перемешивают в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником, и затем добавляют еще NBS (5 г), затем перемешивают в течение около 12 часов в тех же условиях. Подходящее количество насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия медленно выливают в реакционную смесь при охлаждении, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2) с получением этил 5-бром-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (8,86 г).

Пример получения 24

Этил 5-бром-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (6,84 г) добавляют к четыреххлористому углероду (114 мл), затем добавляют NBS (5,35 г) и АИБН (2,25 г), затем перемешивают при около 90°C в течение 2 часов, затем добавляют NBS (5,0 г) и АИБН (0,9 г), затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение еще 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, затем нерастворимый материал собирают фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2) с получением этил 5-бром-2-(бромметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (5,55 г).

Пример получения 25

Этил 2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (10 г) добавляют к ДМФ (100 мл) при охлаждении на льду и затем медленно добавляют трихлоризоциануровую кислоту (13,6 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем в раствор несколько раз добавляют эквивалентное количество трихлоризоциануровой кислоты отдельными порциями, перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Нерастворимый материал в реакционной смеси собирают фильтрацией через Целит, и к фильтрату добавляют ледяную воду, содержащую подходящее количество 1M водного раствора гидроксида натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3 → 1:1) с получением этил 5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (6,7 г).

Пример получения 26

3-Фенилпропан-1-амин (11,33 г) и карбонат калия (11,58 г) добавляют к ацетонитрилу (300 мл) и медленно по каплям добавляют MeOH и раствор этил 2-(бромметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (11,64 г) в ацетонитриле (30 мл) на ледяной бане, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 часа. К реакционной смеси добавляют подходящее количество ледяной воды, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:1 до 5:1) с получением этил 2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (13,17 г).

Пример получения 27

Этил 5-(хлорметил)изоксазол-3-карбоксилат (1,0 г) добавляют к ацетонитрилу (20 мл), затем добавляют 3-фенилпропиламин (1,5 мл) и карбонат калия (1,46 г) при охлаждении на льду, затем перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют подходящее количество этилацетата, затем перемешивают. Затем нерастворимый продукт собирают фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением этил 5-{[(3-фенилпропил)амино]метил}изоксазол-3-карбоксилата (0,94 г).

Пример получения 28

Этил 2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1 г) добавляют в ТГФ (12 мл), затем медленно добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0,72 г) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученное бесцветное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением этил 2-{[(трет-бутоксикарбонил)(3-фенилпропил)аминометил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (1,31 г).

Пример получения 29

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1,24 г) добавляют к метиленхлориду (25 мл), затем последовательно добавляют трет-бутилдиметилхлорсилан (0,4 г), триэтиламин (0,34 мл) и ДМАП (0,15 г), затем смесь перемешивают в течение около 3 часов. К реакционной смеси добавляют CHCl₃, затем последовательно промывают подходящим количеством водного раствора хлорида аммония и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением этил 5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (1,46 г).

Пример получения 30

Трет-бутил [(4-{[(диметиламино)сульфонил]карбамоил}-1,3-тиазол-2-ил)метил](3-фенилпропил)карбамат (0,87 г) добавляют к этилацетату (1 мл), затем вливают 4M раствор хлористоводородной кислоты/этилацетата (4 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 12 часов в атмосфере аргона в герметично закрытой колбе. После разбавления и последующего промывания реакционной смеси подходящим количеством диэтилового эфира, белый осадок собирают фильтрацией/сушат с получением гидрохлорида N-[(диметиламино)сульфонил]-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (0,74 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 31

5-Формилфуран-2-карбоновую кислоту (3,5 г) добавляют к ДМФ (35 мл) и затем добавляют карбонат калия и йодистый этил (2,22 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество ледяной воды, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и растворитель выпаривают с получением этил 5-формилфуран-2-карбоксилата (2,56 г).

Затем этил 5-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-2-фуроат (0,64 г) получают из этил 5-формилфуран-2-карбоксилата (500 мг) и 3-фенилпропиламина (0,85) по методике Примера получения 52.

Затем этил 5-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-2-фуроат (454 мг) получают из этил 5-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-2-фуроата (330 мг) по методике Примера получения 56.

Пример получения 32

Трет-бутил 5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (0,49 г) добавляют к ТГФ (6 мл), затем по каплям добавляют 1М раствор ТБАФ/ТГФ (3 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 5 часов. Реакционную смесь концентрируют, и к полученному остатку добавляют охлажденный смешанный водный раствор 1М хлористоводородной кислоты/насыщенного хлорида аммония (1:1), затем дважды экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и растворитель выпаривают. Полученное бледно-коричневое маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:2) с получением трет-бутил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (0,33 г).

Пример получения 33

Этил 2-(диэтоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (12,1 г) добавляют в ацетон (300 мл), затем добавляют 1M хлористоводородную кислоту (150 мл) и перемешивают при 55°C в течение около 5 часов. Реакционную смесь концентрируют, нейтрализуют добавлением подходящего количества насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением этил 2-формил-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (8,25 г).

Пример получения 34

2-{[(Трет-бутоксикарбонил)-(3-фенилпропил)аминометил]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (0,8 г) добавляют к безводному ТГФ (30 мл), и затем добавляют КДИ (0,52 г), перемешивают при около 60°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают на льду и последовательно добавляют N,N-диметилсульфамид (0,53 г) и ДБУ (0,42 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 6 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество 1M хлористоводородной кислоты и ледяной воды, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 200:1) с получением трет-бутил [(4-{[(диметиламино)сульфонил]карбамоил}-1,3-тиазол-2-ил)метил](3-фенилпропил)карбамата (0,9 г).

Пример получения 35

Бензил [(3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил]карбамат (2,55 г) добавляют к MeOH и затем 10% палладий на угле (657 мг, 55% влажный), затем перемешивают при нормальной температуре/нормальном давлении в течение около 3 часов в атмосфере водорода. Катализатор собирают фильтрацией через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3-гидроксипирролидин-1-сульфонамида (1,4 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 36

2,2-Диэтоксиэтантиоамид (9,21 г), карбонат кальция (3,39 г) и подходящее количество порошковых молекулярных сит (4 Ангстрема, около 2 медицинских ложек) добавляют к EtOH (22,0 мл), затем по каплям добавляют этил 3-бром-2-оксобутаноат (13,1 г), полученный способом, описанным у Plouvier et al. (Heterocycles, 1991 32, 693) в течение около 5 минут, затем перемешают при комнатной температуре в течение около 30 минут. Затем смесь нагревают до 55°C в течение около 6 часов. Реакционную смесь охлаждают, затем нерастворимый продукт собирают фильтрацией, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют подходящее количество воды, затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3) с получением этил 2-(диэтоксиметил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (12,1 г).

Пример получения 37

Метил 4-формил-3,5-диметоксибензоат (3,01 г) добавляют к раствору МеОН/ТГФ (1:1) (30 мл), затем добавляют 0,3 г боргидрида натрия при охлаждении на льду, затем перемешивают при той же температуре в течение около 30 минут. Реакционную смесь концентрируют, и 0,5М хлористоводородную кислоту (24 мл) выливают в полученный остаток, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 30 минут. Полученный нерастворимый продукт собирают фильтрацией с получением метил 3,5-диметокси-4-(гидроксиметил)бензоата (2,78 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 38

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-формил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1,57 г) добавляют к метиленхлориду (25 мл), затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,96 г) на ледяной бане, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 14 часов. Затем добавляют еще триацетоксиборгидрид натрия (1,5 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество CHCl₃ и подходящее количество водного раствора гидрокарбоната натрия, затем перемешивают. Реакционную смесь подвергают жидкостному разделению, органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:1) с получением этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилата (1,25 г).

Пример получения 39

3-Фенилпропан-1-амин (1,3 г) добавляют к метиленхлориду (30 мл), затем последовательно добавляют этил 2-формил-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1,2 г) и уксусную кислоту (1,5 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение около 20 минут. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,69 г) при охлаждении на льду, перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 часа. В реакционную смесь добавляют CHCl₃ и подходящее количество насыщенного водного гидрокарбоната натрия, затем перемешивают и проводят жидкостное разделение. Органический слой сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное желтое маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 250:1) с получением этил 5-метил-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (1,56 г).

Пример получения 40

В атмосфере аргона хлорсульфонилизоцианат (0,15 мл) добавляют к метиленхлориду (9,5 мл), затем охлаждают на бане MeOH/лед. Затем по каплям добавляют трет-бутанол (0,18 мл), перемешивают в течение около 30 минут при охлаждении. В реакционную смесь медленно последовательно добавляют триэтиламин (0,61 мл) и гидрохлорид 2-фтор-N-метилэтанамин (197 мг), перемешивают в течение 30 минут при охлаждении, нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют подходящее количество очищенной воды, затем подкисляют 1M хлористоводородной кислотой, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением трет-бутил {[(2-фторэтил)(метил)амино]сульфонил}карбамата (412 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 41

В атмосфере аргона хлорсульфонилизоцианат (1 мл) добавляют к метиленхлориду (67 мл), и смесь охлаждают на бане MeOH/лед. Затем по каплям добавляют бензиловый спирт (1,26 мл), перемешивают в течение около 30 минут при охлаждении. К реакционной смеси медленно последовательно добавляют триэтиламин (2,42 мл) и 3-гидроксипирролидин (1,22 мл), затем перемешивают в течение 30 минут при охлаждении и нагревают до комнатной температуры, затем перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют подходящее количество очищенной воды, затем подкисляют 1M хлористоводородной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1 до 2:1) с получением бензил [(3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил]карбамата (2,55 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 42

Этил 2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (3,2 г) и триэтиламин (1,61 мл) добавляют к ацетонитрилу (70 мл) и смесь охлаждают на бане MeOH/вода. Затем медленно добавляют хлорид 3,5-диметокси-4-метилбензоила (2,48 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают, и к полученному остатку добавляют подходящее количество насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, перемешивают в течение 2-3 минут, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1M хлористоводородной кислотой/насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученное бесцветное маслянистое вещество очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (4,93 г).

Пример получения 43

Безводную уксусную кислоту (0,5 мл) добавляют к пиридину (2 мл) и затем добавляют трет-бутил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксилат (140 мг) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 1,5 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество толуола, затем концентрируют при пониженном давлении. Это методику повторяют дважды, и к полученному остатку добавляют охлажденную 0,5M хлористоводородную кислоту, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением трет-бутил 5-(ацетоксиметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (150 мг).

Пример получения 44

Этил 2-({[(2,4-диметоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат получают из этил 5-метил-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата по методике Примера 1.

Пример получения 45

3,5-Диметокси-4-бромбензойную кислоту (10 г) добавляют к ДМФ (100 мл) и затем медленно добавляют КДИ (9,32 г) при комнатной температуре, затем перемешивают при около 40°C в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси последовательно добавляют по каплям трет-бутанол (7,4 мл) и ДБУ (6,3 мл), затем перемешивают при около 40°C в течение около 3 дней. Подходящее количество этилацетата выливают в реакционную смесь, затем последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-бром-3,5-диметоксибензоата (11 г) в виде белого твердого вещества.

Трет-бутил 4-бром-3,5-диметоксибензоат (2,22 г) добавляют к безводному ТГФ (50 мл), затем охлаждают до около -78°C в атмосфере аргона, и к смеси по каплям добавляют 2,73M раствора н-бутиллития/н-гексана (3,1 мл), затем перемешивают в течение около 30 минут при охлаждении (около -78°C). К реакционной смеси по каплям добавляют ДМФ (1,1 мл), затем перемешивают при той же температуре в течение около 10 минут, затем вливают насыщенный водный раствор хлорида аммония, дважды экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:2) с получением трет-бутил 4-формил-3,5-диметоксибензоата (1,44 г) в виде белого порошка.

Пример получения 46

Этил 3,5-диметокси-4-винилбензоат (1,05 г) и 10% палладий на угле (100 мг) добавляют к этилацетату (20 мл), затем перемешивают при нормальной температуре/нормальном давлении в течение около 12 часов в атмосфере водорода. Катализатор собирают фильтрацией через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением 3,5-диметокси-4-этилбензоата (902 мг).

Этил 3,5-диметокси-4-этилбензоат (0,35 г) добавляют к EtOH/ТГФ (1:2) (6 мл), затем по каплям добавляют 1M водный раствор гидроксида натрия (3,7 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 15 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до половины количества и добавляют ледяную воду (около 20-30 г), содержащую 1М хлористоводородную кислоту (6 мл), затем несколько раз экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают водой и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 3,5-диметокси-4-этилбензойной кислоты (0,28 г).

Пример получения 47

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-винил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (235 мг) и 10% палладий на угле (48 мг) добавляют к EtOH/ТГФ (1:1) (8 мл), затем перемешивают при нормальной температуре/нормальном давлении в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 2:3) с получением этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-этил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (198 мг).

Затем 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-этил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (110 мг) получают из этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-этил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (118 мг) по методике Примера получения 5.

Пример получения 48

Этил (2,4-диметоксибензоил)формиат (0,78 г) и трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (1,8 г) добавляют к подходящему количеству дихлорэтана, затем перемешивают при 60°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляют трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (1,8 г), затем перемешивают при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением подходящего количества насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при охлаждении на льду, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:2) с получением этил (2,4-диметоксифенил)(дифтор)ацетата (852 мг).

Затем (2,4-диметоксифенил)(дифтор)уксусную кислоту (214 мг) получают из этил (2,4-диметоксифенил)(дифтор)ацетата (0,24 г) по методике примера получения 3.

Пример получения 49

2-Фтор-4-метоксибензальдегид (1,0 г), триэтиламин (0,2 мл) и триметилсилилцианид (0,9 мл) добавляют к метиленхлориду (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют EtOH (12 мл) и хлортриметилсилан (12 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, и затем растворитель выпаривают. Дихлорэтан (20 мл), EtOH (10 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) выливают в полученный остаток, сильно перемешивают при комнатной температуре в течение около 3 часов. Реакционную смесь экстрагируют подходящим количеством CHCl₃, органический слой сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением этил (2-фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)ацетата (0,67 г).

Затем (2-фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)уксусную кислоту (0,35 г) получают из этил (2-фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)ацетата (0,67 г) по методике Примера получения 3.

Пример получения 50

При охлаждении на льду реагент Бургесса (3,3,3-триэтил-1-(метоксикарбонил)диазатиа-3-иум-1-йод-2,2-диоксид) (2,0 г) и концентрированный водный аммиак (до 30%) (1,6 мл) добавляют к толуолу (20 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь нейтрализуют 0,5M хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением метил(аминосульфонил)карбамата (650 мг).

Затем метил(аминосульфонил)карбамат (160 мг), бензиловый спирт (0,14 мл) и трифенилфосфин (354 мг) добавляют к ТГФ (4,9 мл), затем туда добавляют 2,2M раствор ДЭАД/толуола (0,61 мл) при охлаждении на льду, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 10:1 до 2:1) с получением метил (аминосульфонил)бензилкарбамата (214 мг).

Пример получения 51

При охлаждении на льду к ДМФ (31 мл) медленно по каплям добавляют оксихлорид фосфора (4,47 мл), затем перемешивают при той же температуре в течение около 15 минут. К реакционной смеси добавляют метил 1H-пиррол-2-карбоксилат (5,0 г), затем медленно нагревают до 60°C и перемешивают в течение 5 часов. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 8M водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду, затем несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением метил 5-формил-1H-пиррол-2-карбоксилата (2,53 г).

Затем метил 5-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1H-пиррол-2-карбоксилат (1,28 г) получают из метил 5-формил-1H-пиррол-2-карбоксилата (1,0 г) по методике Примера получения 52.

Пример получения 52

Этил 3,5-диметокси-4-формилбензоат (0,6 г) добавляют к раствору МеОН/ТГФ (1:1) (30 мл), добавляют боргидрид натрия (0,19 г) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают, и полученный остаток растворяют в подходящем количестве этилацетата, затем последовательно промывают соответствующим количеством 1М хлористоводородной кислоты, водного раствора бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, и проводят жидкостное разделение. Органический слой сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают с получением этил 3,5-диметокси-4-(гидроксиметил)бензоата (0,55 г) в виде белого твердого вещества.

Затем этил 3,5-диметокси-4-(гидроксиметил)бензоат (300 мг) добавляют к ДМФ (3 мл) и последовательно добавляют гидрид натрия (60 мг) и йодистый метил (0,16 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 6 часов. В реакционную смесь добавляют соответствующее количество этилацетата, нерастворимое вещество собирают фильтрацией и затем промывают очищенной водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na₂SO₄, и растворитель выпаривают с получением этил 3,5-диметокси-4-(метоксиметил)бензоата (300 мг).

Затем этил 3,5-диметокси-4-(метоксиметил)бензоат (300 мг) добавляют к раствору EtOH/ТГФ (1:2) (7,5 мл), и затем по каплям добавляют 1M водный раствор гидроксида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 15 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением половины количества, реакционную смесь концентрируют и к полученному остатку добавляют ледяную воду (около 20-30 г), содержащую 1М хлористоводородную кислоту, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают водой и сушат над Na₂SO₄, растворитель выпаривают с получением 3,5-диметокси-4-(метоксиметил)бензойной кислоты (240 мг).

Пример получения 53

1-(4-Гидроксифенил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,07 г) добавляют к EtOH (20 мл), и туда по каплям добавляют концентрированную серную кислоту (0,1 мл), затем перемешивают при 70°C в течение 2 дней. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением этил 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,15 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Затем этил 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоксилат (200 мг), трифенилфосфин (382 мг) и 2-фторэтанол (93 мг) добавляют к ТГФ, и затем добавляют ДБАД (335 мг) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением этил 1-[4-(2-фторэтокси)фенил]циклопропанкарбоксилата (190 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Затем этил 1-[4-(2-фторэтокси)фенил]циклопропанкарбоксилат (190 мг) добавляют к раствору EtOH/ТГФ (1:1) (10 мл), затем по каплям добавляют 1M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и нейтрализуют добавлением очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, и полученный нерастворимый продукт собирают фильтрацией с получением 1-[4-(2-фторэтокси)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (152 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 54

Следующие продукты получают частичной модификацией способа, описанного у Johnson, et al. (Tetrahedron Lett., 2004 45, 8483-8487).

Сульфонамид N-бензилметана (2,0 г) добавляют к ТГФ (40 мл), затем туда добавляют по каплям 1,66М раствор н-бутиллития в н-гексане (13,1 мл) при охлаждении до -78°C, затем перемешивают в течение 5 минут и нагревают до 0°C. К реакционной смеси медленно по каплям добавляют смесь, полученную добавлением ацетальдегида (2,4 мл) к ТГФ (20 мл), с последующим перемешиванием в течение 2 часов при нагревании до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют CHCl₃, водный слой отделяют в фазовом сепараторе, затем растворитель органического слоя выпаривают. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1) с получением N-бензил-2-гидроксипропан-1-сульфонамида (1,94 г) в виде белого твердого вещества.

Затем N-бензил-2-гидроксипропан-1-сульфонамид (1,94 г), ДМАП (0,52 г), триэтиламин (1,77 мл) и трет-бутилдиметилхлор-силана (1,91 г) добавляют к метиленхлориду (50 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляют водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением N-бензил-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-1-сульфонамида (1,84 г).

Затем N-бензил-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-1-сульфонамид (1,8 г) и 10% гидроксид палладия (0,5 г) добавляют к этилацетату (30 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через Целит и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 10:1) с получением 2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пропан-1-сульфонамида (1,04 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 93

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (500 мг) и КДИ (268 мг) добавляют к ТГФ (30 мл), затем перемешивают при 60°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1-сульфонамид (370 мг) и ДБУ (251 мг) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и нейтрализуют добавлением подходящего количества очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем несколько раз экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:2) с получением N-[(3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-1-ил)сульфонил]-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (580 мг).

Пример получения 106

К смеси этил 2-формил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (7,4 мг), 2-фенетиламина (4,8 мг), уксусной кислоты (50 мкл) и ДМФ (0,45 мл) добавляют MP-Триацетоксиборгидрид (Biotage) (75 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют PS-Бензальдегид (Biotage) (50 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, и нерастворимый продукт собирают фильтрацией. Фильтрат очищают твердофазной экстракцией с применением BondElut SCX (Varian) (элюент, концентрированный водный аммиак:MeOH = 1:9). К полученному очищенному продукту добавляют смесь 3,5-диметоксибензойной кислоты (7,3 мг), ГОБТ (5,4 мг) и ДМФ (1,0 мл, и добавляют PS-карбодиимид (Biotage) (100 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют MP-Карбонат (Biotage) (50 мг) и PS-Изоцианат (Biotage) (50 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, и нерастворимый продукт собирают фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и к полученному остатку последовательно добавляют EtOH (0,4 мл), ТГФ (0,4 мл) и 1M водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 1M хлористоводородную кислоту (0,4 мл), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной жидкостной хроматографией/масс-спектроскопией (MeOH/0,1% водная муравьиная кислота) с получением 2-{[(3,5-диметоксибензоил)(2-фенилэтил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (6,4 мг).

Пример получения 216

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-винил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (235 мг) и 10% палладий на угле (48 мг) добавляют к раствору EtOH/ТГФ (1:1) (7,8 мл), затем перемешивают при нормальной температуре/нормальном давлении в течение 4 часов в атмосфере водорода. Катализатор фильтруют через Целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 2:3) с получением этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-этил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (198 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 219

Этил 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (1,5 г), WSCD HCl (0,76 г), ГОБТ (0,54 г) и хлорид аммония (0,53 г) добавляют к ДМФ (50 мл), затем по каплям добавляют триэтиламин (1,38 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 10:1) с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (1,35 г).

Пример получения 400

К раствору, содержащему трет-бутил 1-(4-бромфенил)циклопропанкарбоксилат (2,0 г) в ТГФ (50 мл), добавляют 2,6M раствор н-BuLi в гексане (2,8 мл) при -78°C, затем перемешивают в течение около 2 минут и добавляют ДМФ (0,7 мл), затем нагревают до -50°C и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, добавляют подходящее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония, затем экстрагируют CHCl₃, и органический слой выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением трет-бутил 1-(4-формилфенил)циклопропанкарбоксилата (1,41 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 401

Трет-бутил 1-(4-формилфенил)циклопропанкарбоксилат (1,4 г) добавляют к EtOH (2 мл) и добавляют боргидрид натрия (0,25 г) при 0°C с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют CHCl₃ и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 2:1) с получением трет-бутил 1-[4-(гидроксиметил)фенил]циклопропанкарбоксилата (1,39 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 402

Трет-бутил 1-[4-(гидроксиметил)фенил]циклопропанкарбоксилат (700 мг) добавляют к ДМФ (12 мл), туда добавляют 55% гидрид натрия (250 мг) при охлаждении на льду, затем перемешивают в течение 10 минут. Добавляют йодметан (0,3 мл), затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют подходящее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония, экстрагируют CHCl₃, и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1), с получением трет-бутил 1-[4-(метоксиметил)фенил]циклопропанкарбоксилата (580 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 403

4-[(Метилсульфанил)фенил]ацетонитрил (2,5 г) и хлорид N-бензил-N,N,N-триэтиламмония (0,38 г) добавляют к бромхлорэтану (2,8 мл), и туда медленно добавляют 50% водный раствор гидроксида натрия (15 мл) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляют подходящее количество ледяной воды, затем экстрагируют толуолом, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 4:1) с получением 1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропанкарбонитрила (2,82 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Затем 1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропанкарбонитрил (2,82 г) и гидроксид калия (2,4 г) добавляют к смешанному раствору очищенной воды (15 мл) и этиленгликоля (15 мл), затем перемешивают при 140°C в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в смешанный раствор ледяной воды (100 мл) и 6M хлористоводородной кислоты (50 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении с получением 1-[4-(метилсульфанил)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (1,09 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 405

2-Фтор-4-гидроксибензальдегид (5,0 г), трифенилфосфин (14 г) и 2-фторэтанол (3,43 г) добавляют к ТГФ (150 мл) и добавляют диизопропил (E)-диазен-1,2-дикарбоксилат (10,82 г) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение одной недели. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 3:1) с получением 2-фтор-4-(2-фторэтокси)бензальдегида (4,9 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 408

2-Фтор-4-(2-фторэтокси)бензальдегид (4,9 г), триэтиламин (0,73 мл) и триметилсиланкарбонитрил (4,0 мл) последовательно добавляют к метиленхлориду (50 мл), затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют EtOH (50 мл) и хлортриметилсилан (9,8 мл), затем перемешивают при 50°C в течение 5 часов. Затем добавляют подходящее количество водного насыщенного бикарбоната натрия, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток экстрагируют с подходящим количеством этилацетата, промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над Na₂SO₄. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 1:1) с получением этил [2-фтор-4-(2-фторэтокси)фенил](гидрокси)ацетата (4,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.

Пример получения 411

Этил [2-фтор-4-(2-фторэтокси)фенил](гидрокси)ацетат (4,0 г), [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,4 мл), основание Хюнига (0,5 мл) и йодид тетра-н-бутиламмония (0,78 г) последовательно добавляют к метиленхлориду (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, и затем добавляют [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,4 мл), основание Хюнига (0,5 мл) и йодид тетра-н-бутиламмония (0,78 г), затем перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и добавляют подходящее количество очищенной воды. Смесь экстрагируют этилацетатом, затем промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 5:1) с получением этил [2-фтор-4-(2-фторэтокси)фенил]{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}ацетата (0,56 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 420

2-Фтор-4-гидроксибензальдегид (1,5 г), 1-йодпропан (1,26 мл) и карбонат калия (2,22 г) последовательно добавляют в ацетонитрил (38 мл), затем перемешивают при 60°C в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество этилацетата, затем перемешивают. Затем нерастворимое вещество фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 5:1) с получением 2-фтор-4-пропоксибензальдегида (1,49 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 421

Этил 5-метил-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилат (0,8 г), основание Хюнига (0,15 мл), (4-этокси-2-фторфенил){[2-(триметилсилил)этокси]метокси}уксусную кислоту (0,95 г) и ГАТУ (1,1 г) последовательно добавляют в ацетонитрил (53 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют подходящее количество очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают Na₂SO₄ и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 1:1) с получением этил 2-[4-(4-этокси-2-фторфенил)-10,10-диметил-3-оксо-2-(3-фенилпропил)-5,7-диоксо-2-аза-10-силанундец-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (1,45 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Затем этил 2-[4-(4-этокси-2-фторфенил)-10,10-диметил-3-оксо-2-(3-фенилпропил)-5,7-диоксо-2-аза-10-силанундец-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (1,45 г) и 1М водный раствор гидроксида натрия (5 мл) добавляют к раствору ТГФ/EtOH (1:1)(20 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток нейтрализуют добавлением подходящего количества очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением 2-[4-(4-этокси-2-фторфенил)-10,10-диметил-3-оксо-2-(3-фенилпропил)-5,7-диоксо-2-аза-10-силанундец-1-ил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты.

Пример получения 424

1-(4-Гидроксифенил)циклопропанкарбоксилат (4,5 г) и концентрированную серную кислоту (0,2 мл) добавляют к EtOH (60 мл), затем перемешивают при 70°С в течение 2 дней. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют подходящее количество насыщенного водного бикарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 2:1) с получением этил 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоксилата (5,0 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пример получения 425

Этил 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоксилат (0,7 г), карбонат калия (0,7 г) и йодметан-d₂ последовательно добавляют к ДМФ (7 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество ледяной воды, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 5:1) с получением этил 1-{4-[(²H₂)метилокси]фенил}циклопропанкарбоксилата (0,705 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 429

Смесь трифторметансульфоната меди(II) (155 мг) и (4S,4'S)-2,2'-пропан-2,2-диилбис(4-бензил-4,5-дигидро-1,3-оксазол) (155 мг) сушат в течение 30 минут при пониженном давлении, затем добавляют к метиленхлориду (7 мл) в потоке аргона, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляют раствор этил {4-[(²H₂)метилокси]фенил}(оксо)ацетата (300 мг) в метиленхлориде (3 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют диэтил 2,6-диметилпиридин-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат (433 мг) на ледяной бане, затем перемешивают в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют CHCl₃, органический слой сушат над Na₂SO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 1:1) с получением этил (2R)- гидрокси{4-[(²H₂)метилокси]фенил}ацетата (0,25 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 430

Диамид N-(2-гидроксиэтил)-N-метилсеры (780 мг), ДМАП (309 мг), триэтиламин (0,85 мл) и трет-бутил (хлор)диметилсилан (915 мг) последовательно добавляют к ДМФ (8 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество насыщенного водного раствора хлорида аммония, затем экстрагируют CHCl₃, и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1) с получением диамида N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-N-метилсеры (801 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 431

Этил (2R)-[4-(бензилокси)фенил]{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}ацетат (2,65 г), циклогексен (20 мл) и 10% палладий на угле (530 мг) добавляют к EtOH (40 мл), затем перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Нерастворимый продукт фильтруют через Целит, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 2:1) с получением этил (2R)-(4-гидроксифенил){[2-(триметилсилил)этокси]метокси}ацетата (2,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 432

Бромид [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этил](трифенил)фосфония (4,0 г), 3-(дифторметил)бензальдегид (1,1 г) и гидрид натрия (0,37 г) добавляют к ДМСО (20 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере аргона. Подходящее количество ледяной воды и насыщенного водного раствора хлорида аммония выливают в реакционную смесь, затем экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный желтый маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1) с получением 2-{3-[3-(дифторметил)фенил]проп-2-ен-1-ил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1,47 г) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 437

2-{3-[3-(Дифторметил)фенил]проп-2-ен-1-ил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (1,4 г) и 10% палладий на угле (0,53 г; 55% влажный) последовательно добавляют к раствору MeOH/этилацетата (3:1) (40 мл), затем перемешивают при нормальной температуре/нормальном давлении в течение около 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор фильтруют через Целит, и полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением 2-{3-[3-(дифторметил)фенил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (1,41 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 440

2-{3-[3-(Дифторметил)фенил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (1,4 г) и гидрат гидразина (0,65 мл) добавляют к EtOH (14 мл), нагревая при 90°C в течение около 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают, нерастворимый продукт удаляют фильтрацией при разбавлении и промывании подходящим количеством диэтилового эфира, и полученный фильтрат концентрируют. Остаток разбавляют подходящим количеством диэтилового эфира, добавляют подходящее количество MgSO₄ и выпавший в осадок нерастворимый продукт удаляют фильтрацией. Полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении с получением 3-[3-(дифторметил)фенил]пропан-1-амина (0,74 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 443

Применяя способ, описанный Lesac, et al. (Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2731-2737), 4-метокси-2-метилбензальдегид (10 г), хлорид N-бензил-N,N,N-триэтиламмония (0,76 г) и 50% водный раствор NaOH (40 мл) последовательно добавляют к CHCl₃ (20 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Нерастворимый продукт фильтруют, и полученный фильтрат разбавляют подходящим количеством очищенной воды и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 1М хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением гидрокси(4-метокси-2-метилфенил)уксусной кислоты (8,0 г) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Пример получения 445

Гидрокси-(4-метокси-2-метилфенил)уксусную кислоту (3,05 г) и (1R)-1-(1-нафтил)этанамин (0,27 г) последовательно добавляют к изопропиловому спирту (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и кристаллизуют изопропиловым спиртом. К этому раствору добавляют подходящее количество очищенной воды, и раствор делают слегка кислым добавлением 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над Na₂SO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением (2R)-гидрокси(4-метокси-2-метилфенил)уксусной кислоты (0,8 г) в виде белого твердого вещества.

Пример получения 447

(2R)-Гидрокси(4-метокси-2-метилфенил)уксусную кислоту (183 мг), карбонат калия (150 мг) и йодистый этил (193 мг) последовательно добавляют к ДМФ (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают насыщенным раствором соли, затем сушат над Na₂SO₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением этил (2R)-гидрокси(4-метокси-2-метилфенил)ацетата (150 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 448

Этил (2R)-гидрокси(4-метокси-2-метилфенил)ацетат (0,98 г), [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (1,54 мл), основание Хюнига (1,5 мл) и йодид тетра-н-бутиламмония (1,61 г) последовательно добавляют к метиленхлориду (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 5:1) с получением этил (2R)-(4-метокси-2-метилфенил){[(триметилсилил)этокси]метокси}ацетата (934 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Затем этил (2R)-(4-метокси-2-метилфенил){[2-(триметилсилил)этокси]метокси}ацетат и 1M водный раствор NaOH (5 мл) последовательно добавляют к раствору EtOH/ТГФ (1:1) (16 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток делают нейтральным раствором добавлением подходящего количества 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением (2R)-(4-метокси-2-метилфенил){[2-(триметилсилил)этокси]метокси}уксусной кислоты (870 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 449

Гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (1,37 г) добавляют к EtOH (10 мл), нагревают и растворяют, затем добавляют (1R)-1-фенэтилэтиламин (0,95 г), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией и добавляют подходящее количество очищенной воды, затем делают раствор слегка кислым добавлением 1M хлористоводородной кислоты, затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением (2R)-гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)уксусной кислоты (0,33 г).

Затем (2R)-гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)уксусную кислоту (0,33 г), карбонат калия (0,5 г) и йодистый этил (0,56 г) последовательно добавляют к ДМФ (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество ледяной воды, экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над Na₂SO₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан → гексан:этилацетат = 1:1) с получением этил (2R)-гидрокси(6-метоксипиридин-3-ил)ацетата (0,28 г) в виде желтого маслянистого вещества.

Пример получения 450

Этил 2-[([3-(3-бромфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (280 мг), этинил(триметил)силан (0,17 мл), йодид меди (9,3 мг) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (34 мг) последовательно добавляют к триэтиламину (2,8 мл), затем нагревают при 70°C в течение 20 часов в герметично закрытой колбе с аргоном. Реакционную смесь разбавляют подходящим количеством этилацетата, черный нерастворимый продукт удаляют фильтрацией через Целит, и полученный органический слой последовательно промывают ненасыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением этил 2-{[{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}(3-{3-[(триметилсилил)этинил]фенил}пропил)амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (160 мг).

Пример получения 451

Этил 2-{[{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}(3-{3-[(триметилсилил)этинил]фенил}пропил)амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (150 мг) и карбонат калия (42 мг) добавляют к метанолу (2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 2,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и к остатку добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 3:2) с получением метил 2-[([3-(3-этинилуфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (100 мг).

Пример получения 452

Этил 2-[([3-(3-бромфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилат (300 мг), комплекс 2,4,6-тривинилциклотрибороксана-пиридина (133 мг), ацетат палладия (24 мг), трициклогексилфосфин (59 мг) и фосфат калия (334 мг) последовательно добавляют к раствору диоксан/вода (10:1) (6,6 мл), затем нагревают при 95°C в течение 2,5 дней. Нерастворимый продукт удаляют фильтрацией через Целит, разбавляя и промывая реакционную смесь подходящим количеством этилацетата и очищенной воды. Фильтрат подвергают жидкостному разделению, и полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄ и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный коричневый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:1) с получением этил 2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}[3-(3-винилфенил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (245 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 453

(2R)-(2-Фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)уксусную кислоту (1,1 г), карбонат калия (0,9 г) и йодистый этил (0,6 мл) последовательно добавляют к ДМФ (30 мл), затем перешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением этил (2R)-(2-фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)ацетата (1,2 г).

Затем этил (2R)-(2-фтор-4-метоксифенил)(гидрокси)ацетат (270 мг), [2-(хлорметокси)этил](триметил)силан (0,42 мл), основание Хюнига (0,42 мл), и йодид тетра-н-бутиламмония (440 мг) последовательно добавляют к метиленхлориду (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 5:1) с получением этил (2R)-(2-фтор-4-метоксифенил){[2-(триметилсилил)этокси]метокси}ацетата (325 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 454

Этил 5-бром-2-[(4R)-4-(4-метоксифенил)-10,10-диметил-3-оксо-2-(3-фенилпропил)-5,7-диоксо-2-аза-10-силанундец-1-ил]-1,3-тиазол-4-карбоксилат (420 мг), трибутил(винил)олово (0,27 мл), (1E,4E)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он палладий (3:2)(60 мг) и трис(2-метилфенил)фосфин (75 мг) последовательно добавляют к толуолу (10 мл), затем перемешивают при 80°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, (гексан к гексан:этилацетат = 1:1) с получением этил 2-[(4R)-4-(4-метоксифенил)-10,10-диметил-3-оксо-2-(3-фенилпропил)-5,7-диоксо-2-аза-10-силанундец-1-ил]-5-винил-1,3-тиазол-4-карбоксилата (319 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Пример получения 455

Применяют условия способа из Примера получения 5, описанного выше.

Пример получения 456

N-(2-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-N-этилсульфамид получают из 2-(этиламино)этанола последовательным проведением реакций из способов Примера получения 41, Примера получения 35 и Примера получения 430.

Соединения из Примеров получения, показанные в таблицах ниже, получают с применением соответствующих исходных материалов по методике способов из Примеров получения, указанных выше. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений из Примеров получения показаны в таблицах ниже.

Пример 1

Гидрохлорид N-[(диметиламино)сульфонил]-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (100 мг), 1-(4-метоксифенил)циклобутанкарбоновую кислоту (50 мг), триэтиламин (0,15 мл) и ГАТУ (120 мг) добавляют в ацетонитрил (3,5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 5часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляют воду и 1M хлористоводородную кислоту, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:3) с получением N-[(диметиламино)сульфонил]-2-{[{[1-(4-метоксифенил)циклобутил]карбонил}(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-1,3-триазол-4-карбоксамида (47 мг).

Пример 2

К смеси гидрохлорида N-[(диметиламино)сульфонил]-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (10,5 мг), 3,5-диэтоксибензойной кислоты (6,3 мг), триэтиламина (10,4 мкл) и ДМФ (0,50 мл) добавляют раствор ГАТУ (11,4 мг)/ДМФ (0,10 мл) при комнатной температуре, затем перемешивают в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (MeOH/0,1% водного раствора муравьиной кислоты) с получением 2-{[(3,5-диэтоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(диметиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (9,2 мг).

Пример 3

N-({[(2-{[(3,5-3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)-N-метилглицин (0,19 г) получают из метил N-({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)-N-метилглицината (0,22 г) по методике Примера получения 5.

Пример 4

5-(Дифторметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (40 мг) получают из этил 5-(дифторметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксилата (60 мг) по методике Примера получения 5.

Затем 5-(дифторметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту и КДИ (19 мг) добавляют в безводный ТГФ (2 мл) и перемешивают при 80°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют сульфамид (23 мг) и ДБУ (24 мг) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 3 часов. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением подходящего количества ледяной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют диизопропиловым эфиром с получением N-(аминосульфонил)-5-(дифторметил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (29 мг).

Пример 5

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (50 мг) и 55% гидрид натрия (7,2 мг) добавляют к ТГФ (2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 115 минут. Затем к реакционной смеси добавляют хлорид тиофен-2-сульфонила (30 мг) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 15 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 50:1) с получением бесцветного вязкого вещества (55 мг). Вещество кристаллизуют из небольшого количества диэтилового эфира с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(2-тиенилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (41 мг).

Пример 6

Ацетат (2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-4-{[(диметиламино)сульфонил]карбамоил}-1,3-тиазол-5-ил)метила (95 мг) добавляют к раствору ТГФ/EtOH (2:1) (1,5 мл) и затем по каплям добавляют 1M водный раствор гидроксида натрия (0,33 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 20 минут. К реакционной смеси добавляют подходящее количество смешанного раствора насыщенного водного хлорида аммония/ледяной воды, содержащего 1M хлористоводородную кислоту (1,5 мл), затем дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением бесцветного сиропа (84 мг). Сироп кристаллизуют из небольшого количества раствора этилацетата/гексана (1:1) и раствора диэтилового эфира/диизопропилового эфира (1:1), снова промывают и собирают фильтрацией с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(диметиламино)сульфонил]-5-(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (71 мг).

Пример 7

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (150 мг) и КДИ (78 мг) добавляют к безводному ТГФ (5 мл), затем нагревают при 60°C в течение около 1 часа. К реакционной смеси добавляют N,N-диметилсульфамид (60 мг) и ДБУ (73 мг) при охлаждении на льду, соответственно, затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и нейтрализуют добавлением подходящего количества очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют хлороформом. Полученный органический слой сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат = 1:2) с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(диметиламино)сульфонил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (111 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 8

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (130 мг), сульфонамид бензола (54 мг), ДМАП (42 мг) и WSCD HCl (66 мг) добавляют к метиленхлориду (5,2 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 3 дней. К реакционной смеси добавляют подходящее количество CHCl₃ и 0,2M хлористоводородной кислоты, затем проводят жидкостное разделение. Органический слой промывают и сушат, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 50:1) с получением белой пены. Продукт кристаллизуют из этилацетата/диэтилового эфира с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(фенилсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (140 мг).

Пример 9

N-(Аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (390 мг) добавляют к ТГФ (10 мл), охлаждают при около 0°C на ледяной бане и затем добавляют 55% гидрид натрия (38 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение около 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждают до 0°C и добавляют йодистый метил (228 мг), затем перемешивают при комнатной температуре течение ночи. К реакционной смеси добавляют ледяную воду и хлористоводородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1) с получением N-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (181 мг).

Пример 10

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]сульфонил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (150 мг), пиридин (0,1 мл), ДМАП (31 мг) и хлористый ацетил (100 мг) последовательно добавляют к метиленхлориду (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 3 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат) и затем кристаллизуют с диизопропиловым эфиром с получением 2-[({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)(метил)амино]этилацетата (94 мг).

Пример 11

N-[(3-{[Трет-бутил(диметил)силил]окси}пирролидин-3-ил)сульфонил]-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (580 мг) добавляют к ТГФ (10 мл), затем по каплям добавляют раствор 1M ФТБА/ТГФ (2,02 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток нейтрализуют добавлением подходящего количества 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют CHCl₃ несколько раз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1) с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (383 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 12

Метил аллил({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)карбамат (66 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг) и 1,3-пиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион (50 мг) добавляют к метиленхлориду (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь подкисляют добавлением 1М хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют CHCl₃ несколько раз. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃). Выделенный очищенный продукт кристаллизуют с раствором гексана/этилацетата (2:1) с получением метил ({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)карбамата (36 мг).

[0236]

Пример 13

Трет-бутил 4-({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)пиперидин-1-карбоксилат (235 мг) и раствор 4M хлористоводородной кислоты/диоксана (5 мл) добавляют к диоксану (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением гидрохлорида 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(пиперазин-1-илсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (205 мг).

Пример 14

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-({[(2,2-диметил-1,3-диоксан-4-ил)метил](метил)амино}сульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (260 мг) добавляют к ТГФ/очищенной воде (10:1) (2,2 мл), и затем по каплям добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) при охлаждении на льду, затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 часа. К реакционной смеси добавляют ледяную воду (от 20 до 30 г), затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата дважды. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 40:1) с получением белой пены (210 мг). Полученную белую пену кристаллизуют из небольшого количества раствора гексана/этилацетата (1:3) и собирают фильтрацией при разбавлении и промывании диэтиловым эфиром с получением N-{[(2,3-дигидроксипропил)(метил)амино]сульфонил}-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (195 мг) в виде белого порошка.

Пример 15

Бензил N-({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)-N-(2-фторэтил)глицинат (1,22 г) и 10% палладий на угле (50% влажный) (240 мг) добавляют к уксусной кислоте (35 мл), затем перемешивают при нормальной температуре/нормальном давлении в течение ночи. Катализатор фильтруют через Целит, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют подходящее количество раствора этилацетата/толуола, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученную оранжево-белую пену очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 40:1) с получением белой пены (0,53 г). Полученную белую пену кристаллизуют из нагретого раствора этилацетата/гексана (1:1) (около 10 мл) с получением N-({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)-N-(2-фторэтил)глицина (0,4 г).

Пример 16

Гидрохлорид 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-(пиперазин-1-илсульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (115 мг) добавляют к ацетонитрилу (5 мл), затем добавляют триэтиламин (0,13 мл) и хлорид ацетила (15 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток делают слабокислым добавлением подходящего количества очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1). Полученный выделенный продукт кристаллизуют с диизопропиловым эфиром с получением N-[(4-ацетилпиперазин-1-ил)сульфонил]-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (116 мг).

Пример 17

N-[(2-Ацетилгидразино)сульфонил]-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (34 мг) получают из трет-бутил 2-({[(2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)гидразинкарбоксилата (60 мг) способами, описанными в примере 13 и примере 16, последовательно.

Пример 18

N-({[(2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)-N-метилглицин (140 мг), ГОБТ (38 мг) и WSCD HCl (53 мг) добавляют к ДМФ (2 мл), затем по каплям добавляют 7M раствор водного аммиака/MeOH (0,12 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 13 часов. К реакционной смеси добавляют 0,2-0,3M водную хлористоводородную кислоту (20-30 мл), затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата дважды. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 30:1) с получением бесцветного маслянистого вещества. Полученное маслянистое вещество кристаллизуют из небольшого количества раствора этилацетата/гексана (2:1) и собирают фильтрацией при разбавлении и промывании диэтиловым эфиром с получением N-{[(2-амино-2-оксоэтил)(метил)амино]сульфонил}-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (30 мг).

Пример 19

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-({метил[2-(метилсульфанил)этил]амино}сульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (90 мг) добавляют к метиленхлориду (3 мл), затем добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (37 мг) при достаточном охлаждении на бане MeOH/лед, затем перемешивают в течение около 40 минут при охлаждении. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют подходящим количеством CHCl₃. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 1:2) с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-([(метил[2-(метилсульфинил)этил]амино}сульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (71 мг).

Пример 20

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-({метил[2-(метилсульфанил)этил]амино}сульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (100 мг) и 3-хлорпербензойную кислоту (93 мг) добавляют к метиленхлориду (3 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 3,5 часов. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют подходящим количеством CHCl₃. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и сушат над MgSO₄, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 100:1) с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-({метил[2-(метилсульфонил)этил]амино}сульфонил)-1,3-тиазол-4-карбоксамида (86 мг).

Пример 21

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамид (108 мг) и (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (91 мг) добавляют к метиленхлориду (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют (1,1,1-триацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он (100 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют подходящее количество очищенной воды, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH=30:1) с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(3-оксопирролидин-1-ил)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида (117 мг).

Пример 22

N-({[(2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]амино}сульфонил)-N-(2-фторэтил)глицин (160 мг) и 4-метилморфолин (27 мг) добавляют к ТГФ (2,5 мл), затем охлаждают до -15°С - -10°C на бане MeOH/лед в атмосфере аргона. К этой смеси по каплям добавляют хлорформиат изобутила (36 мг), затем перемешивают при -15 - -10°C в течение около 5 минут. Затем добавляют водный раствор (30-40 мкл) боргидрида натрия (29 мг), затем перемешивают при -15 - -10°C в течение около 15 минут. К реакционной смеси медленно добавляют подходящее количество охлажденной 0,3-0,4M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 100:1) с получением бесцветного маслянистого вещества (0,14 г). Полученное бесцветное маслянистое вещество кристаллизуют из небольшого количества раствора этилацетата/гексана (3:2), и твердое вещество собирают фильтрацией, промывая диэтиловым эфиром, с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-{[(2-фторэтил)(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (0,11 г) в виде белого твердого вещества.

Пример 23

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (200 мг) и КДИ (107 мг) добавляют к ТГФ (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси последовательно добавляют N-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)сульфамид (224 мг) и ДБУ (134 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество ледяной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ТГФ с получением раствора (10 мл), и к раствору добавляют раствор 4M хлористоводородной кислоты/диоксана (5 мл) при 0°C, затем перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1) с получением очищенного продукта. Этот очищенный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-{[(2-гидроксиэтил)амино]сульфонил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (127 мг).

Пример 24

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (600 мг) и КДИ (428 мг) добавляют ТГФ (20 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси последовательно добавляют N-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}сульфамид (747 мг) и ДБУ (502 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и 1M хлористоводородную кислоту, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением N-[({[трет-бутил(диметил)силил]окси}амино)сульфонил]-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (702 мг).

Затем N-[({[трет-бутил(диметил)силил]окси}амино)сульфонил]-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамид (279 мг) добавляют к ТГФ (10 мл), затем добавляют 55% гидрид натрия (22 мг) при 0°C и перемешивают в течение 10 минут. Затем добавляют йодистый метил (0,12 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄, и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток растворяют в ТГФ (10 мл) с получением раствора, к раствору добавляют раствор 4M хлористоводородной кислоты/диоксана (5 мл) при 0°C, затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа и растворитель выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1), и очищенный продукт кристаллизуют с диизопропиловым эфиром с получением 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-[(гидроксиамино)сульфонил]-N-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (106 мг).

Пример 168

2-{[(3,5-Диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-N-сульфамоил-1,3-тиазол-4-карбоксамид (100 мг) и хлористый ацетил (0,3 мл) добавляют к уксусной кислоте (3 мл), затем перемешивают при около 100°C в течение 30 минут, и добавляют хлористый ацетил (0,3 мл) при той же температуре, затем нагревают в течение 30 минут. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и в остаток выливают ледяную воду, затем экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным MgSO₄ и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 35:1) с получением N-(ацетилсульфамоил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (77 мг).

Пример 286

Гидрохлорид N-(диметилсульфамоил)-5-метил-2-{[(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида (1:1) (150 мг), основание Хюнига (0,2 мл), (2-фтор-4-пропоксифенил){[2-(триметилсилил)этокси]метокси}уксусную кислоту (150 мг) и ГАТУ (160 мг) последовательно добавляют к ацетонитрилу (10 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют подходящее количество очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют CHCl₃. Органический слой сушат и выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан к гексан:этилацетат = 1:3) с получением бесцветного маслянистого вещества (240 мг). Маслянистое вещество растворяют в диоксане (5 мл), и добавляют 4М раствор гидрохлорида/диоксана (5 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃ до CHCl₃:MeOH = 20:1), и концентрат кристаллизуют с раствором гексан-этилацетат (5:1) с получением N-(диметилсульфамоил)-2-({[(2-фтор-4-пропоксифенил)(гидрокси)ацетил](3-фенилпропил)амино}метил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (172 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 296

2-[({[1-(4-Метоксифенил)циклопропил]карбонил}[3-(2-тиенил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (150 мг) и КДИ (80 мг) добавляют к ТГФ (6 мл), затем перемешивают при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают, затем добавляют 3-сульфамоилпропилацетат (116 мг) и ДБУ (144 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (1% AcOH/CHCl₃ до 1% AcOH/CHCl₃:MeOH = 20:1) с получением бесцветного маслянистого вещества. Маслянистое вещество растворяют в растворе ТГФ/EtOH (1:1) (10 мл) и добавляют 1M водный раствор NaOH (1 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, доводят до кислого раствора подходящим количеством очищенной воды и 1M хлористоводородной кислоты и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃ до CHCl₃:MeOH = 20:1). Полученный концентрат кристаллизуют с раствором гексана-этилацетата (2:1) с получением N-[(3-гидроксипропил)сульфонил]-2-[({[1-(4-метоксифенил)циклопропил]карбонил}[3-(2-тиенил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (105 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 298

2-[([3-(5-Хлор-2-тиенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (156 мг) и КДИ (80 мг) добавляют к безводному ТГФ (10 мл), затем перемешивают при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, затем последовательно добавляют N,N-диметилсульфамид (80 мг) и ДБУ (97 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют подходящее количество разбавленной хлористоводородной кислоты, затем экстрагируют хлороформом, водный слой удаляют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 20:1) и полученное бесцветное маслянистое вещество растворяют в этилацетате (5 мл). Добавляют 4M гидрохлорид/этилацетат (5 мл), затем перемешивают в течение 30 минут. Растворитель выпаривают, и к полученному остатку добавляют подходящее количество диизопропилового эфира, затем перемешивают. Полученное твердое вещество собирают фильтрацией с получением гидрохлорида 2-[([3-(5-хлор-2-тиенил)пропил]{[1-(5-метокси-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-N-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида (140 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример 305

2-[([3-(1-Бензофуран-2-ил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоновую кислоту (150 мг) и КДИ (72 мг) добавляют к безводному ТГФ (5 мл), затем нагревают при около 60°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. К охлажденной на льду реакционной смеси последовательно добавляют N,N-диметилсульфамид (74 мг) и ДБУ (54 мг), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Ледяную воду (около 10 г), содержащую 1M хлористоводородную кислоту (0,5 мл), выливают в реакционный раствор, затем несколько раз экстрагируют подходящим количеством этилацетата. Полученный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (CHCl₃:MeOH = 200:1) с получением бесцветного сиропа (140 мг). Этот продукт растворяют в этаноле (2,5 мл), и по каплям добавляют 8M водный раствор гидроксида калия (32 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 часа. Полученный осадок собирают фильтрацией при разбавлении/промывании небольшим количеством раствора этанола:диэтилового эфира:диизопропилового эфира (1:1:1) с получением калиевой соли 1-({2-[([3-(1-бензофуран-2-ил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}карбонил)-3,3-диметилдиазатиан-1-йод-2,2-диоксида (93 мг).

Пример 308

N-(Диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид (100 мг) растворяют в метиленхлориде (3 мл), затем выпаривают при пониженном давлении с получением аморфного вещества. Туда выливают этанол (1 мл), содержащий 8M водный раствор гидроксида калия (21 мкл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение около 4 часов как есть. Полученный белый осадок собирают фильтрацией, промывая охлажденным 90% водным раствором EtOH (2 мл) с получением калиевой соли 1-({2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-ил}карбонил)-3,3-диметилдиазатиан-1-йод-2,2-диоксида (33 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединения из примеров, показанных в представленных ниже таблицах, получают с применением соответствующих исходных материалов по методикам, описанным в представленных выше примерах. Структуры, способы получения и физико-химические данные для соединений из Примеров показаны в представленных ниже таблицах.

Таблица 118 Пр. Данные 1 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,76-1,83 (2H, м), 2,49-2,57 (2H, м), 2,12-2,24 (4H, м), 2,62-2,71 (5H, м), 2,86 (6H, c), 2,95-2,99 (2H, м), 3,71-3,74 (3H, м), 4,39-4,64 (2Н, м), 6,86-6,95 (4Н, м), 7,14-7,25 (5Н, м), 10,75 (1Н, уш.), [ESI+]: 585 2 [ESI+]: 575 3 [EI+]: 604 4 [FAB+]: 583

5 [FAB+]: 600 6 [ESI+]: 591 7 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,30-2,50 (2H, м), 2,69 (3H, c), 2,87 (6H, c), 3,31-3,50 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,60-4,90 (2H, м), 6,55-7,30 (7H, м), 10,90 (1H, c), [ESI+]: 575 8 [ESI+]: 594 9 [ESI+]: 547 10 [ESI+]: 632 11 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (7H, м), 2,30-2,65 (2H, м), 3,16-3,60 (7H, м), 3,75 (6H, c), 4,29 (1H, c), 4,70-5,20 (2H, м), 6,45-7,45 (7H, м), 8,55 (1H, c), 11,40 (1H, c),
[ESI+]: 603 12 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,77-2,05 (5H, м), 2,30-2,62 (2H, м), 3,20-3,60 (5H, м), 3,74 (6H, c), 4,61-4,99 (2H, м), 6,48-6,80 (2H, м), 6,95-7,72 (6H, м), 7,95 (1H, c), [ESI+]: 591 13 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,81-2,03 (5H, м), 2,30-2,68 (2H, м), 3,15-3,60 (10H, м), 3,75 (6H, c), 4,74-5,02 (2H, м), 6,51-6,76 (2H, м), 6,92-7,31 (5H, м), 8,61 (1H, c), 9,04-9,34 (2H, м), 11,94 (1H, уш.c), [ESI+]: 602 14 (EI+]: 620 15 [FAB+]: 637 16 [ESI+]: 644 17 [ESI+]: 590 18 [FAB+]: 604

Таблица 119 Пр. Данные 19 [FAB+]: 637 20 [FAB+]: 653 21 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (5H, м), 2,30-2,70 (4Н, м), 3,20-4,00 (12Н, м), 4,71-5,03 (2H, м), 6,45-7,40 (7H, м), 8,62 (1H, c), 11,83 (1H, уш.c), [ESI+]: 601 22 [FAB+]: 623 23 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,31 (2H, уш.), 3,02 (2H, уш.), 3,38-3,53 (4H, м), 3,75 (6H, c), 4,80-4,93 (2H, м), 6,59 (2H, уш.), 6,91-7,27 (5H, м), 7,72 (1H, c), 8,54 (1H, c), 11,5 (1H, c), [ESI+]: 577 24 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,42 (2H, уш.), 3,05 (3H, c), 3,39 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,92 (2H, уш.), 6,61 (2H, уш.), 7,02-7,18 (5H, м), 8,61 (1H, c), 10,4 (1H, уш.), [ESI+]: 563 25 [FAB+]: 603 26 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,45-1,53 (2H, м), 2,16-2,22 (2H, м), 2,69 (3H, c), 2,86 (6H, c), 3,30 (2H, уш.), 3,65-3,82 (6H, м), 4,75 (2H, c), 6,60-6,65 (2H, м), 6,97-7,46 (6H, м), 10,81 (1H, уш.), [ESI+]: 611 27 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,30-1,80 (2H, м), 2,34-2,40 (2H, м), 2,65-2,66 (3H, м), 2,86-2,87 (6H, м), 3,30-3,38 (2H, м), 3,74-3,76 (3H, м), 4,66-4,86 (2H, м), 5,50-5,58 (1H, м), 5,66-5,86 (1H, м), 6,70-6,85 (2H, м), 7,03-7,32 (6H, м), 10,81 (1H, уш.), [ESI+]: 579

28 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,40-1,80 (2H, м), 2,38-2,43 (2H, м), 2,64-2,65 (3H, м), 2,86-2,88 (6H, м), 3,30-3,42 (2H, м), 3,81-3,84 (3H, м), 4,64-4,89 (2H, м), 5,38-5,50 (1H, м), 5,76-5,97 (1H, м), 6,76-6,82 (1H, м), 7,07-7,28 (5H, м), 7,57-7,66 (1H, м), 8,11 (1H, c), 10,76 (1H, уш.), [ESI+]: 562, т.пл.: 178-179°C 29 ЯМР-ДМСО-d₆: 0,99-1,80 (6H, м), 2,20-2,24 (2H, м), 2,66 (3H, c), 2,86 (6H, c), 3,35-3,39 (2H, м), 4,65-4,80 (2H, м), 6,70-6,72 (2H, м), 6,97-7,25 (7H, м), 9,36 (1H, c), 10,82 (1H, c), [ESI+]: 557

Таблица 120 Пр. Данные 30 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,04-1,74 (6H, м), 2,20-2,25 (2Н, м), 2,67 (3H, c), 2,87 (6Н, c), 3,32-3,38 (2Н, м), 4,19 (2Н, дт, J=30,2Гц, 3,5Гц), 4,67-4,79 (4H, м), 6,91-7,23 (9H, м), 10,82 (1H, уш.), [ESI+]: 603 31 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,25-1,48 (6H, м), 2,18-2,22 (2H, м), 2,68 (3H, c), 2,87 (6H, c), 3,30-3,37 (2H, м), 3,76-3,80 (3H, м), 4,73-4,78 (2H, м), 6,92-7,36 (7H, м), 8,12-8,21 (1H, м), 10,85 (1H, уш.), [ESI+]: 572, т.пл.: 125-126°С 32 [ESI+]: 533 33 [ESI+]: 515 34 [ESI+]: 561 35 [ESI+]: 549 36 [ESI+]: 625, 627

37 [ESI+]: 567, 569 38 [ESI+]: 577 39 [ESI+]: 521 40 [ESI+]: 566, 568 41 [ESI+]: 549 42 [ESI+]: 579 43 [ESI+]: 563 44 [ESI+]: 556 45 [ESI+]: 555 46 [ESI+]: 572, 574 47 [ESI+]: 527 48 [ESI+]: 558 49 [ESI+]: 561 50 [ESI+]: 589 51 [ESI+]: 599 52 [ESI+]: 593 53 [ESI+]: 561 54 [ESI+]: 543 55 [ESI+]: 545 56 [ESI+]: 571

Таблица 121 Пр. Данные 57 [ESI+]: 598 58 [ESI+]: 621 59 [ESI+]: 607

60 [ESI+]: 573 61 [ESI+]: 587 62 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,03 (5H, м), 2,40-2,58 (2H, м), 3,41 (2H, уш.), 3,71-3,77 (6H, м), 4,55-4,82 (2H, м), 6,62-7,26 (7H, м), 7,71 (2H, уш.), 7,99 (1H, c), 12,12 (1H, уш.),
[ESI+]: 533, т.пл.: 173-175°C 63 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,79-2,04 (5H, м), 2,34-2,62 (5H, м), 3,26-3,45 (2H, м), 3,69-3,80 (6H, м), 4,51-4,86 (2H, м), 6,57-7,31 (7H, м), 7,78 (1H, c), 8,00 (1H, c), 12,14 (1H, уш.c), [FAB+]: 547 64 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,04 (5H, м), 2,36-2,64 (2H, м), 3,29-3,49 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,63-4,91 (2H, м), 6,59 (2H, c), 6,93 (1H, c), 7,00-7,30 (5H, м), 7,73 (2H, c), 12,27 (1H, c), [ESI+]: 517 65 [FAB+]: 629 66 [ESI+]: 598 67 [FAB+]: 613 68 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,82-1,92 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,32-2,45 (2H, м), 2,88 (6H, c), 3,30-3,48 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,72-5,00 (2H, уш.), 6,54-6,74 (2H, уш.), 6,96-7,28 (5H, м), 8,57 (1H, c), 11,50 (1H, c), [ESI+]: 561 69 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,82-1,92 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,30-2,55 (2H, м), 3,30-3,50 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,70-5,00 (2H, м), 6,52-6,72 (2H, м), 6,94-7,28 (5H, м), 7,57 (2H, c), 8,52 (1H, c), 11,36(1H, c), [FAB+]: 533, т.пл.: 147-150°C 70 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,40 (2H, уш.),

2,54 (3H, д, J=4,7 Гц), 3,3-3,45 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,80-5,01 (2H, м), 6,55-6,80 (2H, м), 6,93-7,25 (5H, м), 7,67 (1H, д, J=4,77), 8,56 (1H, c), 11,4 (1H, c),
[ESI+]: 547

Таблица 122 Пр. Данные 71 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,06 (3H, т, J=7,2), 1,87 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,41 (2H, уш.), 2,94-3,00 (2H, м), 3,40 (2H, уш.), 3,75 (6H, c), 4,92 (2H, уш.), 6,61 (2H, уш.), 6,91-7,37 (5H, м), 7,82 (1H, уш.), 8,55 (1H, c), 11,3 (1H, c),
[ESI+]: 561, т.пл.: 143-144°С 72 ЯМР-ДМСО-d₆: 0,82 (3H, т, J=7,4), 1,42-1,51 (2H, м), 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,41 (2H, уш.), 2,89 (2H, м), 3,40 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,92 (2H, уш.), 6,62 (2H, уш.), 6,95-7,31 (5H, м), 7,82 (1H, уш.), 8,53 (1H, c), 11,3 (1H, c), [ESI+]: 575 73 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,05-1,11 (6H, м), 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,39 (2H, уш.), 3,31-3,41 (1H, м), 3,44-3,54 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,80-4,92 (2H, м), 6,57-6,72 (2H, м), 6,99-7,20 (5H, м), 7,84 (1H, уш.), 8,54 (1H, c), 11,3 (1H, c),
[ESI+]: 575 74 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,39 (2H, уш.), 3,08-3,15 (2H, м), 3,17 (3H, c), 3,36-3,45 (4H, м), 3,74 (6H, c), 4,80-4,95 (2H, м), 6,57-6,65 (2H, м), 7,00-7,17 (5H, м), 7,87 (1H, уш.), 8,54 (1H, c), 11,4 (1H, c),

[ESI+]: 591 () 75 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,64-1,72 (2H, м), 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,34 (2H, уш.), 2,95-2,99 (2H, м), 3,16 (3H, c), 3,27-3,42 (4H, м), 3,75 (6H, c), 4,77-4,92 (2H, м), 6,61 (2H, уш.), 7,01-7,17 (5H, м), 7,86 (1H, уш.), 8,55 (1H, c), 11,4 (1H, c), [FAB+]: 605 76 ЯМР-ДМСО-d₆: 0,53 (4H, м), 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,26-2,51 (3H, м), 3,23-3,50 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,80-4,93 (2H, м), 6,59-6,72 (2H, м), 6,99-7,15 (5H, м), 8,22 (1H, уш.), 8,57 (1H, c), 11,5 (1H, c),
[ESI+]: 573 77 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,50 (2H, м), 1,85-2,05 (9H, м), 2,38 (2H, уш.), 3,78 (2H, уш.), 3,75 (7H, уш.), 4,81-4,94 (2H, м), 6,58 (2H, уш.), 6,98-7,14 (5H, м), 8,26 (1H, уш.), 8,53 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 587 78 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,85 (2H, уш.), 2,04 (3H, c), 2,37 (2H, уш.), 3,32 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,76-4,90 (2H, м), 6,57 (2H, уш.), 6,95-7,29 (11H, м), 8,48 (1H, c), 10,6 (1H, уш.), 12,0 (1H, c), [FAB+]: 609

Таблица 123 Пр. Данные 79 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (5H, м), 2,30-2,65 (2H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 3,74 (6H, c), 4,57-4,99 (2H, м), 6,40-7,55 (9H, м), 7,74-8,10 (2H, м), 8,47 (1H, c), [ESI+]: 610 80 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,88 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,41 (2H, уш.),

3,37 (2H, уш.), 3,75 (6H, c), 4,17 (2H, д, J=5,7 Гц), 4,80-4,99 (2H, м), 6,55-6,78 (2H, м), 7,14-7,32 (11H, м), 8,47 (1H, c), 11,4 (1H, c), [FAB+]: 623 81 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,36 (2H, уш.), 3,14-3,19 (2H, м), 3,29 (2H, уш.), 3,50 (2H, м), 3,73 (6H, c), 4,43 (3H, c), 4,89 (2H, уш.), 6,60 (2H, уш.), 7,03-7,34 (10H, м), 7,89 (1H, уш.), 8,52 (1H, c), 11,4 (1H, c),
[ESI+]: 667 82 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,79-1,83 (4H, м), 1,83 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,34 (2H, уш.), 3,31-3,43 (5H, м), 3,75 (6H, c), 4,78-4,93 (2H, м), 6,59-6,70 (2H, м), 7,00-7,15 (5H, м), 8,57 (1H, c), 11,4 (1H, c), [FAB+]: 587 83 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,26 (3H, c), 1,70-2,10 (7H, м), 2,30-2,50 (2H, м), 3,20-3,80 (12H, м), 4,75-5,10 (3H, м), 6,55-7,30 (7H, м), 8,31 (1H, c), 11,36 (1H, c), [ESI+]: 617 84 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,37-1,50 (2H, м), 1,68-2,05 (7H, м), 2,30-2,75 (2H, м), 3,04-3,56 (10H, м), 3,75 (6H, c), 4,70-5,00 (2H, м), 6,50-7,33 (7H, м), 8,52 (1H, c), 11,51 (1H, c),
[ESI+]: 631 85 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,79-2,05 (5H, м), 2,30-2,75 (6H, м), 3,20-3,60 (6H, м), 3,75 (6H, c), 4,70-5,00 (2H, м), 6,50-7,33 (7H, м), 8,51 (1H, c), 11,73 (1H, c), [ESI+]: 619 86 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,79-2,05 (5H, м), 2,30-2,70 (2H, м), 3,20-3,60 (6H, м), 3,75-3,80 (10H, м), 4,70-5,05 (2H, м), 6,45-7,40 (7H, м), 8,60 (1H, c), 12,00 (1H, уш.c), [ESI+]: 651 87 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (5H, м), 2,30-2,75 (2H, м), 3,18-

3,60 (6H, м), 3,75 (6H, c), 3,90 (2H, c), 4,70-5,00 (2H, м), 6,50-7,33 (7H, м), 8,09 (1H, c), 8,58 (1H, c), 11,87 (1H, уш.c), [ESI+]: 616

Таблица 124 Пр. Данные 88 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,41 (2H, уш.), 3,20 (6H, c), 3,33-3,52 (10H, м), 3,74 (6H, c), 4,91 (2H, уш.), 6,59 (2H, уш.), 6,94-7,28 (5H, м), 8,53 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 649 89 1,82-1,95 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,31-2,62 (2H, м), 3,30-3,60 (5H, м), 3,70-3,78 (9H, м), 4,91 (2H, уш.), 6,61 (2H, уш.), 6,95-7,27 (5H, м), 7,61 (1H, c), 8,64 (1H, c),
[ESI+]: 605, т.пл.: 135-137°С 90 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,83-2,04 (5H, м), 2,30-2,67 (2H, м), 3,20-3,60 (2H, м), 3,71 (3H, c), 3,75 (6H, c), 4,81-5,00 (2H, м), 5,03 (2H, c), 6,54-6,76 (2H, м), 6,95-7,44 (10H, м), 8,63 (1H, c), [ESI+]: 681 91 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,81-2,03 (5H, м), 2,31-2,65 (2H, м), 3,20-3,60 (9H, м), 3,65-3,80 (9H, м), 4,70-5,00 (2H, м), 6,50-6,78 (2H, м), 6,91-7,31 (5H, м), 8,54 (1H, c),
[ESI+]: 649 92 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (5H, м), 2,20-2,70 (2H, м), 3,20-3,50 (4H, м), 3,62-3,80 (9H, м), 3,99-4,12 (2H, м), 4,36-4,55 (2H, м), 4,72-4,97 (3H, м), 6,51-6,74 (2H, м), 6,92-7,29 (5H, м), 8,46 (1H, c), [ESI+]: 661

93 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,29-2,65 (2H, м), 3,20-3,50 (2H, м), 3,67-3,80 (9H, м), 4,41 (2H, д, J=5,0), 4,75-4,97 (2H, м), 5,14-5,25 (2H, м), 5,88-6,00 (1H, м), 6,52-6,73 (2H, м), 6,93-7,32 (5H, м), 8,59 (1H, c), [ESI+]: 631 94 [ESI+]: 702 95 [ESI+]: 648 96 [ESI+]: 634 [EI-МS] 97 [ESI+]: 618 98 [FAB+]: 621

Таблица 125 Пр. Данные 99 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,10 (3H, c), 2,30-2,68 (2H, м), 2,94 (3H, c), 3,17-3,50 (5H, м), 3,75 (6H, c), 4,72-5,04 (2H, м), 6,49-6,76 (2H, м), 6,91-7,29 (5H, м), 8,58 (1H, c), [ESI+]: 618 100 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (5H, м), 2,30-2,60 (2H, м), 2,70 (3H, c), 2,92 (3H, c), 3,23-3,50 (2H, м), 3,65 (2H, дт, 27,3 Гц, 5,0 Гц), 3,75 (6H, c), 4,57 (2H, дт, 47,4 Гц, 5,0 Гц), 4,70-4,93 (2H, м), 6,50-7,35 (7H, м), 11,40 (1H, уш.c), [ESI+]: 607 101 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,05 (5H, м), 2,30-2,60 (2H, м), 2,70 (3H, c), 2,94 (3H, c), 3,22-3,50 (2H, м), 3,68-3,83 (8H, м), 4,70-4,93 (2H, м), 6,20 (1H, дт, 3,8 Гц, 55,3 Гц), 6,50-7,35 (7H, м), 11,35 (1H, c), [ESI+]: 625

102 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,12 (2H, уш.), 2,39 (2H, уш.), 2,85 (3H, c), 3,40 (2H, уш.), 3,48-3,55 (2H, м), 3,64 (2H, уш.), 3,75 (6H, c), 3,84-3,89 (1H, м), 4,63 (1H, уш.), 4,91 (1H, уш.), 6,61 (2H, м), 7,01-7,19 (5H, м), 8,54 (1H, c), 11,6 (1H, c), [ESI+]: 617 103 [ESI+]: 660 104 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,88 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,35 (2H, уш.), 2,71 (3H, c), 3,40 (2H, уш.), 3,70 (3H, c), 3,75 (6H, c), 4,84 (2H, уш.), 6,60 (2H, уш.), 7,02-7,19 (5H, м), 10,3 (1H, c), 11,3 (1H, уш.), [ESI+]: 577 105 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,10 (5H, м), 2,30-2,60 (2H, м), 2,70 (3H, c), 2,92 (3H, c), 3,30-3,50 (4H, м), 3,58-3,80 (10H, м), 4,50 (2H, дт, J=4,0, 48,0 Гц), 4,82 (2H, уш.), 6,60 (2H, уш.), 6,90-7,34 (5H, м), 10,90 (1H, уш.c),
[ESI+]: 651 106 1,88 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,41 (2H, уш.), 2,70 (3H, c), 3,36 (2H, уш.), 3,76 (6H, c), 4,12-4,22 (2H, м), 4,29-4,33 (2H, м), 4,85 (2H, уш.), 5,26-5,40 (1H, м), 6,60 (2H, уш.), 7,01-7,19 (5H, м), [ESI+]: 605 107 [ESI+]: 727

Таблица 126 Пр. Данные 108 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,31-2,52 (2H, м), 3,20-3,39 (5H, м), 3,75 (6H, c), 4,92 (2H, уш.), 6,58 (2H, c), 6,95-7,29 (5H, м), 8,58 (1H, c), 11,86 (1H, уш.),

[FAB+]: 532, т.пл.: 133-134°C 109 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,88 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,30-2,45 (2H, м), 2,71 (3H, c), 3,28-3,37 (5H, м), 3,75 (6H, c), 4,83 (2H, уш.), 6,59 (2H, c), 7,01-7,20 (5H, м), 11,18 (1H, уш.), [FAB+]: 546, т.пл.: 128-131°C 110 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,89 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,54-2,82 (2H, м), 3,35-3,50 (2H, м), 3,76 (6H, уш.c), 4,72-4,98 (2H, м), 6,47-6,97 (4H, м), 7,61 (2H, c), 8,51 (1H, c), 11,34 (1H, уш.), [FAB+]: 573, 575, т.пл.: 154-156°C 111 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,11 (3H, уш.c), 2,40 (2H, уш.), 3,38 (2H, уш.), 3,76 (6H, уш.c), 4,91 (2H, уш.), 5,71-5,99 (2H, м), 6,61 (2H, уш.), 7,61 (2H, c), 8,54 (1H, c), 11,34(1H, уш.), [ESI+]: 537 112 [ESI+]: 569 113 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,40-2,54 (2H, м), 3,23-3,49 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,93 (2H, уш.), 6,55 (2H, уш.), 6,93-7,29 (4H, м), 7,61 (2H, c), 8,53 (1H, c), 11,33 (1H, c), [FAB+]: 551, т.пл.: 145-146°C 114 [FAB+]: 569 115 [FAB+]: 569 116 [FAB+]: 551 117 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,78 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,67 (2H, уш.), 3,56 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,76-5,00 (2H, м), 6,46-6,76 (2H, м), 7,03-7,20 (2H, м), 7,34 (1H, уш.), 7,62 (2H, c), 8,54 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 585 118 [FAB+]: 558

Таблица 127 Пр. Данные 119 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,45 (2H, уш.), 2,87 (6H, c), 3,39 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,91 (2H, уш.), 6,57 (2H, уш.), 7,04-7,18 (4H, м), 8,55 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 579, т.пл.: 128-131°C 120 [ESI+]: 564 121 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,03 (5H, м), 2,39-2,63 (2H, м), 3,27-3,53 (2H, м), 3,74 (6H, c), 4,56-4,86 (2H, м), 6,53-6,71 (2H, м), 7,01-7,30 (5H, м), 7,57 (2H, c), 8,80 (1H, c), 11,64 (1H, c), [ESI+]: 517, т.пл.: 136-141°С 122 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,81-2,02 (5H, м), 2,34-2,64 (2H, м), 3,14-3,45 (2H, м), 3,74 (6H, c), 4,56-4,83 (2H, м), 6,54 (2H, c), 6,95-7,29 (5H, м), 7,46-7,57 (3H, м), 8,36 (1H, c), 11,69 (1H, c), [ESI+]: 532 123 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,74-1,86 (2H, м), 2,00 (3H, c), 2,35-2,59 (2H, м), 3,18-3,41 (2H, м), 3,76 (6H, c), 4,44-4,77 (2H, м), 6,51-6,76 (3H, м), 6,97-7,30 (5H, м), 7,45-7,58 (3H, м), 11,77 (1H, c), [ESI+]: 516 124 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,73-2,03 (5H, м), 2,29-2,62 (2H, м), 3,09-3,42 (2H, м), 3,64-3,80 (6H, м), 4,34-4,68 (2H, м), 6,10 (1H, c), 6,57 (2H, c), 6,94-7,41 (9H, м), 11,34 (1H, c),
[FAB+]: 515 125 [ESI+]: 633 126 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,76-1,83 (2H, м), 2,49-2,57 (2H, м), 2,66-2,69 (3H, м), 2,87 (6H, c), 3,37-3,56 (4H, м), 3,70-3,74

(6H, м), 4,68-4,87 (2H, м), 6,45-6,53 (2H, м), 7,02-7,27 (6H, м), 10,78 (1H, уш.), [ESI+]: 575, т.пл.: 132-135°C 127 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,77-1,85 (2H, м), 2,00 (3H, c), 2,35-2,60 (2H, м), 3,20-3,40 (5H, м), 3,77 (6H, c), 4,49-4,73 (2H, м), 6,59-7,52 (9H, м), 12,13 (1H, уш.), [ESI+]: 515 128 [ESI+]: 547 129 [ESI+]: 559

Таблица 128 Пр. Данные 130 [ESI+]: 545 131 ЯМР-ДМСО-d₆: 0,75 (2H, уш.), 0,97 (2H, уш.), 1,87 (3H, уш.c), 2,46 (2H, уш.), 3,23-3,45 (2H, м), 3,71 (6H, c), 4,92 (2H, уш.), 6,57 (2H, уш.), 6,94-7,31 (5H, м), 7,60 (2H, c), 8,53 (1H, c), 11,33 (1H, уш.),
[FAB+]: 559, т.пл.: 147-149°С 132 [FAB+]: 599 133 1,02 (2H, уш.), 1,21 (2H, уш.), 1,34 (2H, уш.), 2,23 (2H, уш.), 2,69 (3H, c), 3,35 (2H, уш.), 3,73 (3H, c), 4,66 (2H, уш.), 6,87-7,26 (9H, м), 7,58 (2H, уш.), 10,6 (1H, c), [ESI+]: 543 134 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,85 (2H, уш.), 2,39 (2H, уш.), 2,71 (3H, c), 3,43 (2H, уш.), 3,67 (3H, c), 3,75 (6H, c), 4,70-4,85 (2H, м), 6,48-6,56 (2H, м), 6,93-7,19 (5H, м), 10,3 (1H, c), 11,4 (1H, уш.), [ESI+]: 563 135 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,82-1,95 (5H, м), 2,35-2,55 (5H, м), 2,71

(3H, c), 3,26-3,51 (2H, м), 3,71 (6H, c), 4,67-4,91 (3H, м), 5,21 (1H, c), 6,53-6,74 (2H, м), 6,96-7,28 (5H, м), 7,64 (1H, уш.c), 10,82 (1H, c), [ESI+]: 587 136 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,84 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,21 (3H, c), 2,32 (2H, уш.), 2,54 (3H, д, J=4,4 Гц), 3,32-3,45 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,79-4,93 (2H, м), 6,58-7,11 (6H, м), 7,64 (1H, уш.), 8,56 (1H, c), 11,4 (1H, c), [FAB+]: 561 137 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,88 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,41-2,55 (5H, м), 3,36 (2H, уш.), 3,76 (6H, c), 4,81-4,93 (2H, м), 6,60-7,66 (5H, м), 8,55 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 553 138 [ESI+]: 580 139 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 1,99 (3H, c), 2,39 (2H, уш.), 2,53 (3H, уш.), 3,32 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,77-4,99 (2H, м), 6,50-7,00 (5H, м), 7,64 (1H, уш.), 8,56 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 583 140 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,33 (3H, c), 2,39 (2H, уш.), 2,54-2,75 (4H, м), 3,40 (2H, уш.), 3,76 (6H, c), 4,77-4,98 (2H, м), 6,35-6,74 (4H, м), 7,65 (1H, уш.), 8,56 (1H, c), 11,4 (1H, c), [ESI+]: 567

Таблица 129 Пр. Данные 141 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,03-1,08 (2H, м), 1,85 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,42 (2H, уш.), 2,71 (3H, м), 2,94-3,01 (2Н, м), 3,48 (2Н, уш.), 3,75 (6Н, c), 4,83 (2Н, уш.), 6,56 (2Н, уш.), 6,97-7,22 (5Н, м), 7,79 (1H, уш.), 10,8 (1H, c),

[ESI+]: 593 142 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,82 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,49-2,55 (8H, м), 3,44 (2H, уш.), 3,75 (6H, c), 4,90 (2H, уш.), 6,55-6,80 (3H, м), 7,12 (1H, уш.), 7,63 (1H, уш.), 8,55 (1H, c), 11,3 (1H, c), [ESI+]: 567 143 [ESI+]: 591, 593 144 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-1,92 (2H, м), 2,30-2,67 (2H, м), 3,26-3,54 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,64-4,95 (2H, м), 6,45-6,75 (3H, м), 6,89-7,36 (5H, м), 7,67 (2H, c), 11,32 (1H, c),
[ESI+]: 553 145 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,86 (2H, уш.), 2,32-2,60 (5H, м), 3,22-3,54 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,68-4,93 (2H, м), 6,45-6,62 (3H, м), 6,92-7,34 (5H, м), 11,76 (1H, уш.),
[FAB+]: 552, т.пл.: 113-114°C 146 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,78-2,04 (5H, м), 2,34-2,65 (5H, м), 3,24-3,50 (2H, м), 3,55-3,82 (6H, м), 4,61-4,91 (2H, м), 6,61-6,63 (2H, м), 6,93-7,28 (5H, м), 7,59-8,09 (4H, м), 11,07 (1H, c), [FAB+]: 541 147 [FAB+]: 537 148 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,75-1,84 (2H, м), 2,00 (3H, c), 2,34-2,59 (5H, м), 3,21-3,42 (2H, м), 3,76 (6H, c), 4,43-4,78 (2H, м), 6,51-6,78 (3H, м), 6,95-7,31 (5H, м), 7,50 (1H, c), 7,63 (1H, д, J=4,7 Гц), 11,72 (1H, c), [FAB+]: 541 149 [ESI+]: 575 150 [ESI+]: 573 151 [ESI+]: 573

152 [ESI+]: 591

Таблица 130 Пр. Данные 153 ЯМР-ДМСО-d₆: 0,96-1,07 (5H, м), 1,88 (2H, уш.), 2,40 (2H, уш.), 2,47-2,64 (2H, м), 2,71 (3H, c), 3,29-3,50 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,61-4,92 (2H, м), 6,53-6,72 (2H, м), 6,92-7,32 (6H, м), 7,67 (1H, уш.), 10,83 (1H, уш.),
[ESI+]: 575, т.пл.: 162-164°С 154 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,85 (2H, уш.), 2,38 (2H, уш.), 2,44-2,63 (2H, м), 2,71 (3H, c), 3,22-3,50 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,60-4,93 (2H, м), 6,42-6,62 (2H, м), 6,91-7,29 (7H, м), 7,63 (1H, уш.), 10,83 (1H, уш.c),
[ESI+]: 587, т.пл.: 112-113°С 155 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,03-1,07 (3H, м), 1,85 (2H, уш.), 2,40-2,62 (2H, м), 2,71 (3H, уш.), 2,97 (3H, уш.), 3,29-3,48 (2H, м), 3,81 (6H, c), 4,67 (1H, уш.), 4,87 (2H, уш.), 6,66 (2H, уш.), 6,82-7,28 (5H, м), 7,77 (1H, уш.), 10,8 (1H, c), [ESI+]: 611 156 ЯМР-ДМСО-d₆: 0,69-1,01 (4H, м), 1,82-1,92 (3H, м), 2,32-2,58 (5H, м), 2,71 (3H, c), 3,28-3,49 (2H, м), 3,71 (6H, c), 4,60-4,93 (2H, м), 6,46-6,72 (2H, м), 6,90-7,29 (5H, м), 7,64 (1H, уш.c), 10,81 (1H, c), [ESI+]: 587 157 [ESI+]: 613 158 [FAB+]: 673 159 [ESI+]: 575

160 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,03 (2H, уш.), 1,22 (2H, уш.), 1,34 (2H, уш.), 2,23 (2H, уш.), 2,54 (3H, c), 2,68 (3H, c), 3,37 (2H, уш.), 3,73 (3H, c), 4,66 (2H, уш.), 6,87-7,25 (8H, м), 7,64 (1H, уш.), 10,7 (1H, c), [FAB+]: 557 161 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,88 (2H, уш.), 2,40 (2H, уш.), 2,71 (3H, c), 3,20 (3H, c), 3,49 (2H, уш.), 3,67 (3H, c), 3,76 (6H, c), 4,38 (2H, c), 4,70-4,87 (2H, м), 6,61-6,75 (2H, м), 7,00-7,18 (5H, м), 10,35 (1H, c), [FAB+]: 607, т.пл.: 151-153°С 162 [FAB+]: 601 163 [FAB+]: 595

Таблица 131 Пр. Данные 164 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,78 (3H, c), 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,39 (2Н, уш.), 3,33 (2Н, уш.), 3,75 (6Н, уш.), 3,85 (2Н, т, J=5,4 Гц), 4,36 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,80-4,94 (2H, м), 6,58-6,73 (2Н, м), 7,00-7,14 (5Н, м), 8,59 (1H, c), 12,0 (1H, c), [FAB+]: 604 165 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,80-2,10 (5H, м), 2,30-2,50 (2H, м), 2,70 (3H, c), 2,92 (3H, c), 3,30-3,61 (10H, м), 3,75 (6H, c), 4,58 (1H, т, J=5,3 Гц), 4,65-4,93 (2H, м), 6,55-7,30 (7H, м), 10,91 (1H, уш.c), [ESI+]: 649 166 ЯМР-ДМСО-d₆: 2,04-2,16 (5H, м), 2,48-2,65 (2H, м), 2,87 (3H, c), 3,53 (2H, уш.), 3,91 (6H, c), 4,04-4,08 (2H, м), 4,27-4,31 (2H, м), 4,53-4,58 (1H, м), 5,00 (2H, уш.), 5,93-5,95 (1H, м), 6,76 (2H, уш.), 7,16-7,34 (5H, м),

11,09 (1H, уш.), [ESI+]: 603 167 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,39 (2H, уш.), 3,20 (2H, уш.), 3,47 (2H, уш.), 3,74 (8H, уш.), 4,78-4,92 (2H, м), 6,58-6,76 (2H, м), 7,01-7,14 (5H, м), 8,32 (1H, c), [ESI+]: 562 168 [FAB+]: 573 169 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,36 (2H, уш.), 2,91 (3H, c), 3,30-3,46 (5H, м), 3,56 (2H, д, J=5,9 Гц), 3,74 (6H, c), 4,91 (2H, уш.), 6,61 (2H, уш.), 7,03-7,19 (5H, м), 8,49 (1H, c), 11,4 (1H, уш.), [ESI+]: 591 170 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,11 (3H, т, J=3,1 Гц), 1,87 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,40 (2H, уш.), 3,36-3,45 (6H, м), 3,54-3,57 (2H, м), 3,74 (6H, c), 4,91 (2H, уш.), 6,61 (2H, уш.), 7,02-7,19 (5H, м), 8,53 (1H, c), 11,5 (1H, уш.),
[ESI+]: 605, т.пл.: 127-129°С 171 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,37 (2H, уш.), 2,70 (3H, c), 3,35 (2H, уш.), 3,41-3,44 (4H, м), 3,58 (4H, уш.), 3,75 (6H, c), 4,84-4,96 (2H, уш.), 6,60 (2H, уш.), 7,01-7,18 (5H, м), 11,1 (1H, c), [FAB+]: 635

Таблица 132 Пр. Данные 172 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,65-1,72 (2H, м), 1,87 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,37 (2H, уш.), 2,68 (3H, c), 2,89 (3H, c), 3,30-3,44 (6H, м), 3,75 (6H, c), 4,83 (2H, уш.), 6,60 (2H, уш.), 7,01-7,19 (5H, м), 8,58 (1H, c), 10,9 (1H, уш.),

[ESI+]: 619 173 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,88 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,42 (2H, уш.), 3,39 (2H, м), 3,75 (6H, c), 4,92 (2H, уш.), 6,61 (2H, м), 7,02-7,19 (5H, м), 8,60 (1H, c), 9,33 (1H, c), 9,77 (1H, c), 11,7 (1H, c), [ESI+]: 549 174 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,87 (2H, уш.), 2,01 (3H, c), 2,41 (2H, уш.), 2,70 (3H, c), 3,04 (2H, уш.), 3,42 (2H, уш.), 3,75 (6H, c), 4,85 (2H, уш.), 6,59 (2H, уш.), 6,93-7,18 (5H, м), 10,4 (1H, c), 11,8 (1H, уш.), [ESI+]: 577 175 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,21 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,88 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,42 (2H, уш.), 3,36-3,66 (4H, м), 3,74 (6H, c), 4,11-4,19 (1H, м), 4,91-5,05 (2H, м), 6,61 (2H, уш.), 7,01-7,19 (5H, м), 8,59 (1H, c), 11,5 (1H, c), [ESI+]: 576 176 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,34-1,77 (2H, м), 2,31-2,42 (2H, м), 2,68 (3H, c), 3,26-3,32 (2H, м), 3,73 (3H, c), 4,62-4,85 (2H, м), 5,23-5,81 (2H, м), 6,86-7,29 (9H, м), 7,58 (2H, уш.), 10,7 (1H, c), [ESI+]: 533, т.пл.: 120-121°C 177 [ESI+]: 532 178 ЯМР-ДМСО-d₆: 1,84 (2H, уш.), 2,37 (2H, уш.), 2,70 (3H, c), 2,92 (3H, c), 3,32-3,35 (4H, м), 3,56 (2H, уш.), 3,75 (6H, c), 4,70-4,99 (2H, м), 6,47-6,55 (3H, м), 7,00 (1H, уш.), 7,18-7,29 (4H, м), 8,60 (1H, c), 11,0 (1H, c),
[ESI+]: 591 179 [ESI+]: 572 180 [ESI+]: 589 181 [ESI+]: 585

182 [ESI+]: 550 183 [ESI+]: 587 184 [ESI+]: 592, 594 185 [ESI+]: 592, 594 186 [ESI+]: 611

Таблица 133 Пр. Данные 187 [ESI+]: 590 188 [ESI+]: 573 189 [ESI+]: 572 190 [ESI+]: 589 191 [ESI+]: 570 192 [ESI+]: 546 193 [ESI+]: 596 194 [ESI+]: 604 195 [ESI+]: 544 196 [ESI+]: 601 197 [ESI+]: 575 198 [ESI+]: 547 199 [ESI+]: 578, 580 200 [ESI+]: 576
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,26-1,28 (4H, м), 1,41-1,48 (2H, м), 2,15 (3H, c), 2,24 (2H, м), 2,63 (1H, м), 2,69 (3H, c), 2,87 (6H, c), 3,35 (1H, м), 3,77 (3H, c), 4,73-4,78 (2H, м), 5,72-5,95 (2H, м), 7,16-7,35 (2H, м), 8,18 (1H, м), 10,9

(1H, уш.) 201 [ESI+]: 548 202 [ESI+]: 589 203 [ESI+]: 611 204 [ESI+]: 591 205 [ESI+]: 589 206 [ESI+]: 585 207 [ESI+]: 589 208 [ESI+]: 590
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,23-1,31 (4H, м), 1,41-1,49 (2H, м), 2,20-2,28 (2H, м), 2,68 (3H, c), 2,87 (6H, c), 3,31-3,39 (2H, м), 3,79 (3H, c), 4,71-4,80 (2H, м), 6,73-6,80 (2H, м), 6,92-7,36 (4H, м), 8,19 (1H, уш.), 10,85 (1H, уш.),
т.пл.: 114-115°С 209 [ESI+]: 586 210 [ESI+]: 590 211 [ESI+]: 606 212 [ESI+]: 589

Таблица 134 Пр. Данные 213 [ESI+]: 561 214 [ESI+]: 597 215 [ESI+]: 578 216 [ESI+]: 550 217 [ESI+]: 562

218 [ESI+]: 622 219 [ESI+]: 596, 598 220 [ESI+]: 568 221 [ESI+]: 562
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,26-1,28 (4H, м), 1,43-1,49 (2H, м), 2,28 (2H, м), 2,63 (1H, м), 2,69 (3H, c), 2,87 (6H, c), 3,35 (1H, м), 3,79 (3H, c), 4,73-4,77 (2H, м), 5,87-6,34 (2H, м), 7,16-7,49 (2H, м), 8,15 (1H, м), 10,8 (1H, уш.),
т.пл.: 112-113°C 222 [ESI+]: 562 223 [ESI+]: 658 224 [ESI+]: 600 225 [ESI+]: 540 226 [ESI+]: 512 227 [ESI+]: 576 228 [ESI+]: 604 229 [ESI+]: 580 230 [ESI+]: 577 231 [ESI+]: 549 232 [ESI+]: 578 233 [ESI+]: 561 234 [ESI+]: 612 235 [ESI+]: 596 236 [ESI+]: 612 237 [ESI+]: 598 238 [ESI+]: 532

239 [ESI+]: 546 240 [ESI+]: 615 241 [ESI+]: 633 242 [ESI+]: 647

Таблица 135 Пр. Данные 243 [ESI+]: 618 244 [ESI+]: 565 245 [ESI+]: 533 246 [ESI+]: 591 247 [ESI+]: 534 248 [ESI+]: 533 249 [ESI+]: 592 250 [ESI+]: 579 251 [ESI+]: 609 252 [ESI+]: 551 253 [ESI+]: 579 254 [ESI+]: 609 255 [ESI+]: 547
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,32-1,77 (2H, м), 2,28-2,42 (2H, м), 2,52-2,56 (3H, c), 2,65-2,67 (3H, м), 3,27-3,34 (2H, м), 3,72-3,73 (3H, м), 4,62-4,86 (2H, м), 5,24-5,82 (2H, м), 6,85-6,91 (2H, м), 7,04-7,29 (7H, м), 7,63 (1H, уш.), 10,73 (1H, уш.) 256 [ESI+]: 567

ЯМР-ДМСО-d₆: 1,40-1,82 (2H, м), 2,55-2,73 (5H, м), 2,86-2,87 (6H, м), 3,33-3,39 (2H, м), 3,73 (3H, c), 4,63-4,87 (2H, м), 5,28-5,85 (2H, м), 6,73-6,94 (4H, м), 7,20-7,31 (3H, м), 10,79 (1H, уш.),
т.пл.: 118-120°С 257 [ESI+]: 538 258 [ESI+]: 597 259 [ESI+]: 576 260 [ESI+]: 589 261 [ESI+]: 625, 627 262 [ESI+]: 596, 598 263 [ESI+]: 607 264 [ESI+]: 576 265 [ESI+]: 596, 598

Таблица 136 Пр. Данные 266 [ESI+]: 546
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34-1,78 (2H, м), 2,30-2,40 (2H, м), 2,64-2,66 (3H, м), 3,35-3,50 (4H, м), 3,72-3,73 (3H, м), 4,62-4,86 (2H, м), 5,24-5,82 (2H, м), 6,86-6,90 (2H, м), 7,05-7,29 (7H, м), 11,11 (1H, уш.),
т.пл.: 123-125°C 267 [ESI+]: 558 268 [ESI+]: 591 269 [ESI+]: 550

270 [ESI+]: 564 271 [ESI+]: 564 272 [ESI+]: 552
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,43-1,82 (2H, м), 2,55-2,73 (5H, м), 3,33-3,39 (2H, м), 3,44-3,51 (2H, м), 3,73 (3H, c), 4,63-4,87 (2H, м), 5,28-5,85 (2H, м), 6,74-6,94 (4H, м), 7,20-7,31 (3H, м), 11,09 (1H, уш.),
т.пл.: 124-126°C 273 [ESI+]: 576 274 [ESI+]: 550 275 [ESI+]: 550 276 [ESI+]: 585 277 [ESI+]: 550
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,22-1,81 (2H, м), 2,33-2,40 (2H, м), 2,66-2,68 (3H, м), 3,33-3,41 (5H, м), 3,74-3,76 (3H, м), 4,66-4,89 (2H, м), 5,50-5,86 (2H, м), 6,71-6,85 (2H, м), 7,05-7,31 (6H, м), 11,11 (1H, уш.), т.пл.: 121-123°C 278 [ESI+]: 564
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,24 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,32-1,80 (2H, м), 2,32-2,40 (2H, м), 2,65-2,67 (3H, м), 3,32-3,50 (4H, м), 3,74-3,76 (3H, м), 4,66-4,90 (2H, м), 5,50-5,86 (2H, м), 6,71-6,85 (2H, м), 7,04-7,33 (6H, м), 11,10 (1H, уш.),
т.пл.: 111-112°С 279 [ESI+]: 633 280 (ESI+]: 610, 612 281 [ESI+]: 560

Таблица 137 Пр. Данные 282 [ESI+]: 565 283 [ESI+]: 553
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,43-1,82 (2H, м), 2,52-2,73 (8H, м), 3,29-3,38 (2H, м), 3,73 (3H, c), 4,61-4,87 (2H, м), 5,28-5,84 (2H, м), 6,73-6,93 (4H, м), 7,20-7,31 (3H, м), 7,62 (1H, уш.), 10,70 (1H, уш.), т.пл.: 106-109°С 284 [ESI+]: 565
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,33-1,82 (2H, м), 2,32-2,42 (2H, м), 2,53 (3H, c), 2,68 (3H, c), 3,34-3,42 (2H, м), 3,74-3,76 (3H, м), 4,64-4,92 (2H, м), 5,50-5,87 (2H, м), 6,69-6,86 (2H, м), 7,02-7,32 (6H, м), 7,62 (1H, уш.), 10,71 (1H, уш.) 285 [ESI+]: 560
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,30 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,35-1,76 (2H, м), 2,28-2,42 (2H, м), 2,63-2,65 (3H, м), 3,26-3,34 (2H, м), 3,72-3,81 (4H, м), 4,63-4,86 (2H, м), 5,24-5,83 (2H, м), 6,85-6,90 (2H, м), 7,04-7,29 (7H, м), 11,09 (1H, уш.),
т.пл.: 137-138°С 286 [ESI+]: 607 287 (ESI+]: 532 288 [ESI+]: 601 289 [ESI+]: 563 290 [ESI+]: 561
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,32-1,78 (2H, м), 2,30-2,42 (2H, м), 2,73-2,65 (3H, м), 2,86-2,88 (6H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,72-

3,73 (3H, м), 4,62-4,86 (2H, м), 5,24-5,83 (2H, м), 6,86-6,90 (2H, м), 7,04-7,29 (7H, м), 10,82 (1H, уш.),
т.пл.: 110-112°С 291 [ESI+]: 562 292 [ESI+]: 575 293 [ESI+]: 581, 583 294 [ESI+]: 552, 554 295 [ESI+]: 595, 597 296 [ESI+]: 592 297 [ESI+]: 576 298 [ESI+]: 612, 614 299 [ESI+]: 650, 652

Таблица 138 Пр. Данные 300 [ESI+]: 606, 608 301 [ESI+]: 628 302 [ESI+]: 576 303 [ESI+]: 590 304 [ESI+]: 590 305 [ESI+]: 612 306 [ESI+]: 561
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,01 (3H, т, J=7,2), 1,86 (2H, уш.), 2,00 (3H, c), 2,32-2,64 (2H, м), 2,69-2,79 (2H, м), 3,28-3,51 (2H, уш.), 3,74 (6H, c), 4,66-4,97 (2H, м), 5,50 (1H, уш.), 6,51-6,85 (2H, м), 6,94-7,35 (5H, м), 7,83 (1H, c), т.пл.:

203-205°С 307 [ESI+]: 576
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,26-1,28 (4H, м), 1,41-1,48 (2H, м), 2,15 (3H, c), 2,19-2,26 (2H, м), 2,58 (6H, c), 2,60 (3H, c), 3,25-3,32 (2H, м), 3,78 (3H, c), 4,68 (2H, уш.), 5,72-5,96 (2H, м), 7,31-7,42 (2H, м), 8,15 (1H, уш.) 308 [ESI+]: 590
ЯМР-ДМСО-d₆: 1,21-1,31 (4H, м), 1,40-1,49 (2H, м), 2,22-2,29 (2H, м), 2,58 (6H, c), 2,62 (3H, c), 3,23-3,29 (2H, м), 3,79 (3H, c), 6,76-6,82 (2H, м), 6,92-7,06 (1H, м), 7,19-7,41 (3H, м), 8,16 (1H, уш.), т.пл.: 219-221°С

Промышленная применимость

Соединение формулы (I) или его соль обладают антагонистическим действием к рецептору ЛФК и могут применяться в качестве агента для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК.

Изобретение относится к 2-({[(2-циано-4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-N-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли, который используют в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызванных лизофосфатидиновой кислотой (ЛФК). Соединение обладает превосходным антагонистическим действием к рецептору ЛФК и может использоваться в качестве агента для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 138 табл., 308 пр.

1. 2-({[(2-Циано-4-метоксифенил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-N-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, дисфункции мочевыводящих путей, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, склероза шейки пузыря, гипоактивного мочевого пузыря.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ЛФК рецептора, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

4. Фармацевтическая композиция для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, дисфункции мочевыводящих путей, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, склероза шейки пузыря, гипоактивного мочевого пузыря, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

5. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, дисфункции мочевыводящих путей, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, склероза шейки пузыря, гипоактивного мочевого пузыря.

6. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, дисфункции мочевыводящих путей, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, склероза шейки пузыря, гипоактивного мочевого пузыря.

7. Способ предотвращения и/или лечения заболеваний, вызванных ЛФК, выбранных из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы, дисфункции мочевыводящих путей, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, склероза шейки пузыря, гипоактивного мочевого пузыря, включающий введение пациенту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.