Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 274 639

(13)

(51)

МПК

C07D249/14(2006-01-01)

C07D401/06(2006-01-01)

C07D405/06(2006-01-01)

C07D403/12(2006-01-01)

C07D413/06(2006-01-01)

C07D417/06(2006-01-01)

C07D417/14(2006-01-01)

C07D409/14(2006-01-01)

A61K31/4196(2006-01-01)

A61K31/4439(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2003118448/04, 2001-12-21

(24)

Дата начала отсчета патента

2001-12-21

(22)

дата подачи заявки

2001-12-21

(45)

опубликовано

2006-04-20

(72)

авторы

Лин РонгхьюиКонноли Питер Дж.Уэттер СтивенХуанг ШенлинЭманьюэл СтюартГанингер РобертМиддлтон Стив

(73)

патентообладатели

Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ТРИАЗОЛДИАМИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК C07D249/14 C07D401/06 C07D405/06 C07D403/12 C07D413/06 C07D417/06 C07D417/14 C07D409/14 A61K31/4196 A61K31/4439

Описание патента на изобретение RU2274639C2

Область техники

Настоящее изобретение относится к производным замещенного триазолдиамина и их применению в качестве селективных ингибиторов одной или двух разновидностей киназ. В частности, настоящее изобретение относится к производным замещенного 1,2,4-триазол-3,5-диамина и их применению в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ, а также к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.

Предпосылки изобретения

В заявке на патент WO 99/21845 описаны (i) производные 4-аминотиазола нижеследующей формулы, предназначенные для применения в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ:

где:

R₁ означает замещенную или незамещенную группу, представляющую C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил); C_1-6 алкенил; C_1-6 алкинил; C_1-6 алкоксил; C_1-6 спирт; карбоциклический или гетероциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический, конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); карбонил (например, карбоксил, сложный эфир, альдегид или кетон); простой эфир; (C_1-6 алкил)карбонил; (C_1-6 алкил)арил; (C_1-6 алкил)циклоалкил; (C_1-6 алкил)(C_1-6 алкоксил); арил(C_1-6 алкоксил); простой тиоэфир (например, арил-S-арил, циклоалкил-S-арил, циклоалкил-S-циклоалкил или диалкилсульфид); тиол и сульфонил; и R₂ означает замещенную или незамещенную, карбоциклическую или гетероциклическую, моноциклическую, конденсированную или неконденсированную полициклическую кольцевую структуру; где каждый необязательный заместитель для R₁и R₂независимо представляет галоген (например, хлор, йод, бром или фтор); кислород (=О); галогеналкил (например, трифторметил); C_1-6 алкил; C_1-6алкенил; C_1-6алкинил; гидроксил; C_1-6алкоксил; карбоциклический циклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), или гетероциклоалкил, который может быть моноциклическим, конденсированным или неконденсированным полициклическим (например, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиазинил); карбоциклический или гетероциклический, моноциклический, конденсированный или неконденсированный полициклический арил (например, фенил, нафтил, пирролил, индолил, фуранил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, акридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензотиофенил или бензофуранил); аминогруппу (первичную, вторичную или третичную); нитро; тиол; простой тиоэфир; имин; циано; амидо; фосфонато; фосфин; карбоксил, тиокарбонил; сульфонил; сульфонамид; кетон; альдегид или сложный эфир; (ii) фармацевтически приемлемые соли соединений вышеуказанной формулы и (iii) пролекарства и фармацевтически активные метаболиты соединений вышеуказанной формулы или их фармацевтически приемлемые соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

В заявке на патент WO 01/09106 описаны диамино-1,2,4-триазолкарбоновая кислота и ее производные формулы (I), предназначенные для применения в качестве ингибиторов GSK-3 (протеинкиназы):

где:

R³CZ-часть может быть присоединена к атому азота в положении 1 или в положении 2;

R¹ означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу; R² означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу, либо R¹и R² с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть не замещено или замещено; R³ означает алкил, арил, аралкил, арил(Q)алкил, где Q означает О или S, аралкенил, алициклическую группу, гетероарил, гетероаралкил, арилкарбонилалкил, алициклилалкил, диарилалкил или NR⁶R⁷; R⁴означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу; R⁵ означает водород, алкил, арил, аралкил, аралкенил или алициклическую группу, либо R⁴и R⁵вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, которое может быть не замещено или замещено; R⁶ означает водород, арил или алициклическую группу; R⁷означает водород, арил или алициклическую группу, и Z означает кислород или серу. R¹может представлять водород, незамещенный или замещенный фенил, причем заместители для фенильной группы независимо выбирают из одной-трех групп, включающих C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆алкокси(C₁-C₆)алкил, арил, арилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано и нитро. R¹ предпочтительно означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, такими как метил, метокси или хлор. R² может представлять водород, незамещенный или замещенный фенил, причем заместители для фенильной группы независимо выбирают из одной-трех групп, включающих C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкокси(C₁-C₆)алкил, арил, арилокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано и нитро. R²предпочтительно означает водород. R³ может представлять незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный нафтил, незамещенный или замещенный бензил, незамещенный или замещенный тиенилметил, незамещенный или замещенный фенилтиометил, незамещенный или замещенный нафтилметил, незамещенный или замещенный фурилэтенил, незамещенный или замещенный циклогексил, незамещенный или замещенный пиридил, незамещенный или замещенный индолилметил, незамещенный или замещенный фенилкарбонилэтил, незамещенный или замещенный циклопентенилметил, незамещенный или замещенный фенилпропил, незамещенный или замещенный дифенилэтил, причем заместители для арильных групп R³ выбирают из -О(СН₂)_nО-, где n равно 1-3, или из одной-трех групп, включающих галоген, арил, перфтор(C₁-C₆)алкил, нитро, арилкарбонил, арилокси, C₁-C₆ ацил; или R³ представляет NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо означают водород, незамещенный или замещенный арил, незамещенную или замещенную C₁-C₆алициклическую группу, причем заместители для групп R⁶ и R⁷ независимо выбирают из одной-трех групп, включающих галоген, арил, арилокси, алкил, нитро и алкокси. R³ предпочтительно означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, бром, фенил, трифторметил, нитро, бензоил, фенокси, ацетил или 3,4-ОСН₂O-; нафтил; бензил, который может быть не замещен иили замещен одной-тремя группами, включающими фенил или фтор; 2-тиенилметил; фенилтиометил 2-нафтил-метил; циклогексил; 3-пиридил; 3-индолилметил; фенилкарбонилэтил; циклопент-2-енилметил; фенилпропил; 2,2-дифенилэтил; 2-фурилэтенил; или NR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо означают водород, фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, фенил, фенокси, метил, бром, нитро или метокси; циклогексил или 1-нафтил. В удобном случае R⁴может представлять водород. В удобном случае R⁵может представлять водород. В удобном случае R⁶может представлять незамещенный или замещенный арил, незамещенную или замещенную алициклическую группу. R⁶предпочтительно означает циклогексил, нафтил или фенил, который может быть не замещен или замещен одной-тремя группами, включающими хлор, бром, фенил, метил, фенокси, нитро или метокси. R⁷может представлять водород.

В патенте США № 5750545 описаны производные триазола формулы (I) и формулы (III), предназначенные для применения в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения иммунных заболеваний:

где:

Х означает атом кислорода или атом серы; W означает -NR⁴R⁵ или -SR⁶; R¹ означает атом водорода, низший алкил, -NR¹⁰R¹¹, -N=R¹³, или группу формулы (II)

где:

Y означает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, галоген, циано, нитро, низший алкил, замещенный галогеном, -NR¹⁴R¹⁵, тетразолил, необязательно замещенный фенил, гидрокси или карбоксил, L означает прямую (непосредственную) связь, атом кислорода, атом серы, алкилен, винилен или этинилен и n является целым числом от 1 до 3 при условии, что, когда n равно 2 или 3, Y может иметь одинаковые или разные значения; R²и R³имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода или низший алкил; R⁴ и R⁵ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, циклоалкил, фенил или -(СН₂)_mCOOR¹⁶, где R¹⁶означает атом водорода или низший алкил, m является целым числом от 1 до 6, R⁶ означает низший алкил, R¹⁰ и R¹¹ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, необязательно замещенный бензоил, необязательно замещенный фенил, низший алкилкарбонил или -COCOOR¹⁷, где R¹⁷означает низший алкил, R¹³означает необязательно замещенный метилен, R¹⁴ и R¹⁵ имеют одинаковые или разные значения и представляют атом водорода, низший алкил, -COCOOR¹⁷ или -CSNHR¹⁸, где R¹⁸ означает низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.

Объектом настоящего изобретения являются производные замещенного триазолдиамина и их применение в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ. В частности, объектом настоящего изобретения являются производные замещенного 1,2,4-триазол-3,5-диамина, их применение в качестве селективных ингибиторов одной или двух киназ и способ лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.

Краткое изложение существа изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

где:

R₁ выбирают из группы, включающей C_1-8 алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил {причем гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:

C_1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -CO₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);

C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -SO₂-(C_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил) и гетероарил)},

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-8алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-8 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8алкил)}};

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_2-8алкенил, C_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂H, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил, C_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -С(О)(C_1-8)алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)};

и его фармацевтически приемлемым солям.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединений по данному изобретению, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов.

Подробное описание изобретения

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R₁ предпочтительно выбирают из группы, включающей C_1-4алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей:

C_1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂H, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);

C_1-4 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -SO₂-(C_1-4)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и гетероарил)},

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-4алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-4 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4алкил)}}.

Более предпочтительно R₁ выбирают из группы, включающей C_1-4алкил и арил {причем арил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей:

C_1-4 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано,

(галоген)_1-3, гидрокси и нитро),

C_1-4 алкокси,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -SO₂-(C_1-4)алкил);

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и гетероарил)},

гетероциклил (причем гетероциклил необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил и оксо) и гетероарил}.

Наиболее предпочтительно R₁ выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил и фенил (причем фенил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей:

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей пиперидинил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил, -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и пиридинил)}, и

пиперазинил (необязательно замещенный 1-2 заместителями, представляющими C_1-4 алкил), имидазолидинил, изотиазолидинил (причем имидазолидинил и изотиазолидинил необязательно замещены 1-2 оксозаместителями), имидазолил и триазолил}.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R₂ предпочтительно выбирают из группы, включающей водород,

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил и гидрокси(C_1-4)алкил.

Более предпочтительно R₂ выбирают из группы, включающей водород и C_1-4 алкил.

Наиболее предпочтительно R₂ представляет водород.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой Х предпочтительно выбирают из группы, включающей -С(О)-, -C(S)- и -SO₂-.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), в которой R₃ предпочтительно выбирают из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)},

C_1-4алкил, C_2-4 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-4)алкил,

C_1-4алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -С(О)(C_1-4)алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4алкил и -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-4)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)}.

Более предпочтительно R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)},

циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил {причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-4)алкил,

-С(О)Н, -С(О)(C_1-4)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -С(О)-(C_1-4)алкил),

арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и арил (причем арил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-4)алкил, (галоген)_1-3(C_1-4)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-4)алкил, гидрокси(C_1-4)алкокси и нитро)}.

Наиболее предпочтительно R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-4 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, фенил и тиенил (причем фенил и тиенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, гидрокси и нитро)},

циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензо[b]тиенил, фенил, фурил, тиенил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиридинил {причем циклогексил и фенил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, циклогексил и фенил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро),

-СН(ОН)(C_1-4)алкил,

C_1-4 алкокси,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил),

тиенил и тиазолил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; и, кроме того, тиенил и тиазолил необязательно замещены 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей:

C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -СО₂Н, -СО₂(C_1-4)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро),

C_1-4 алкокси,

-С(О)(C_1-4)алкил,

пирролил и пиридинил;

и тиадиазолил необязательно замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-4 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей:

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-4 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил),

циано, галоген, гидрокси и нитро} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и фенил (причем фенил необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил, циано, галоген, гидрокси и нитро)}.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ia):

где:

R₄ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8 алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-8 алкокси, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, галоген, гидрокси и нитро; и гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями)};

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, C_2-8алкенил, C_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил,

C_1-8алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8алкил, -С(О)(C_1-8)алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

и его фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ib):

где:

R₄ выбирают из группы, включающей:

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, С_2-8алкенил, С_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

C_1-8 алкил, С_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(С_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил,

C_1-8алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8алкил, -С(О)(C_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8алкил), -SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

и его фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ic):

где:

R₄ выбирают из группы, включающей:C_1-8 алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, С_2-8алкенил, С_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

С_1-8 алкил, С_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(С_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(С_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и С_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(С_1-8)алкил,

С_1-8 алкокси (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей (галоген)_1-3 и гидрокси),

-С(О)Н, -С(О)(С_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(С_1-8)алкил,

амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, С_1-8алкил, -С(О)(С_1-8)алкил),

-С(О)амино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и С_1-8алкил),

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, С_1-8 алкил и -С_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и С_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(С_1-8)алкил,циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

амино {замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, С_1-8алкил, циклоалкил, арил и гетероарил (причем циклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей С_1-8алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(С_1-8)алкил, (галоген)_1-3(С_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(С_1-8)алкил, гидрокси(С_1-8)алкокси и нитро)};

и его фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (Ic), в которой R₄предпочтительно выбирают из группы, включающей:

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-4 алкил и -C_1-4 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-4 алкил) и гетероарил)},

гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4 алкил и оксо) и гетероарил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Id):

где:

R₄ выбирают из группы, включающей:

C_1-8алкил {необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил};

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

R₂ выбирают из группы, включающей водород, C_1-8 алкил, С_2-8алкенил, C_2-8 алкинил и гидрокси(C_1-8)алкил;

Х выбирают из группы, включающей -С(О)-, -С(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил,

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

и его фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединениям формулы (I), представляющим соединение формулы (Ie):

где:

C_1-8 алкил (необязательно замещенный у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил);

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил {причем циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей циано, галоген, гидрокси и нитро; гетероциклил необязательно замещен 1-2 оксозаместителями и, кроме того, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены заместителем, выбираемым из группы, включающей C_1-8алкил (причем алкил необязательно замещен у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси и нитро), C_1-8 алкокси и амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8алкил)}}; и

R₃ выбирают из группы, включающей:

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил {причем алкил, алкенил и алкинил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, арил и гетероарил (причем арил и гетероарил необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-8алкил, циано, галоген, (галоген)_1-3(C_1-8)алкил, (галоген)_1-3(C_1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси(C_1-8)алкил, гидрокси(C_1-8)алкокси и нитро)},

C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил (причем алкил и алкенил необязательно замещены у концевого атома углерода заместителем, выбираемым из группы, включающей -С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил, амино (замещенный двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил), циано, (галоген)_1-3, гидрокси, нитро, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил),

-СН(ОН)(C_1-8)алкил,

-С(О)Н, -С(О)(C_1-8)алкил, -СО₂Н, -СО₂(C_1-8)алкил,

-SO₂- {замещенный одним заместителем, выбираемым из группы, включающей гетероциклил и амино (причем амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород, C_1-8 алкил и -C_1-8 алкиламино (где амино замещен двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей водород и C_1-8 алкил))},

-NH-SO₂-(C_1-8)алкил,

циклоалкил, гетероциклил (необязательно замещенный 1-2 оксозаместителями), арил и гетероарил} и

и его фармацевтически приемлемые соли.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы (I), представляющее соединение формулы (Ic):

Соединение формулы (Ic), в которой Х, R₂, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из нижеследующих групп:

СоединениеХR₂R₃R₄1C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂2C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-SO₂-NH₂3C(О)Н(2,4,6-F₃)Ph4-SO₂-NH₂4C(О)Н(2-F)Ph4-SO₂-NH₂5C(О)Н(2,4-F₂)Ph4-SO₂-NH₂6C(О)Н(2-F-6-CF₃)Ph4-SO₂-NH₂7C(О)Н(2,6-Cl₂)Ph4-SO₂-NH₂8C(О)Н(2,4,6-Cl₃)Ph4-SO₂-NH₂9C(О)Н(2-NO₂)Ph4-SO₂-NH₂10C(О)Н[2,6-(OCH₃)₂]Ph4-SO₂-NH₂11C(О)Н[2,4,6-(CH₃)₃]Ph4-SO₂-NH₂12C(О)НPh4-SO₂-NH₂13C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-1-Н-пиперидин-1-ил14C(О)Н2-тиенил4-SO₂-NH₂15C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂16C(О)Н(3-F)2-тиенил4-SO₂-NH₂17C(О)Н(3-Cl)2-тиенил4-SO₂-NH₂18C(О)Н(3-ОСН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂19C(О)Н(3-NHCOCH₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂20C(О)Н(5-СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂21C(О)Н(5-Br)2-тиенил4-SO₂-NH₂22C(О)Н(5-СОСН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂23C(О)Н2-тиенил4-SO₂-1-Н-пиперидин-1-ил24C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-1-Н-пиперидин-1-ил25C(О)Н2-фурил4-SO₂-NH₂26C(О)Н5-изоксазолил4-SO₂-NH₂27C(О)Н2-пиридинил4-SO₂-NH₂28C(О)Н3-пиридинил4-SO₂-NH₂29C(О)Н4-пиридинил4-SO₂-NH₂30C(О)Н3-тиенил4-SO₂-NH₂31C(О)Н3а,7а-дигидробензо-[b]тиен-2-ил4-SO₂-NH₂32C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂33C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-SO₂-NH₂34C(О)Н[2,4-(CH₃)₂]5-тиазолил4-SO₂-NH₂35C(О)Н(3-Br)2-тиенил4-SO₂-NH₂36C(О)Н4-(СН₃)-1,2,3-тиадиазол-5-ил4-SO₂-NH₂37C(О)Н1,2,3-тиадиазол-4-ил4-SO₂-NH₂38C(О)Нциклопентил4-SO₂-NH₂39C(О)Нциклогексил4-SO₂-NH₂40C(О)Н2-тиенил-СН₂4-SO₂-NH₂42C(О)Н2-тиенил-(СН)₂4-SO₂-NH₂43C(О)Н(2,6-F₂)-Ph-CH₂4-SO₂-NH₂44C(О)Н(2,6-F₂)Ph(CH)₂4-SO₂-NH₂45C(О)Нциклогептил4-SO₂-NH₂46C(О)Н4-СН₃-циклогексил4-SO₂-NH₂47C(О)Н4-СН₃-циклогексил4-SO₂-NH₂48C(О)Н4-(СН₂)₃СН₃-циклогексил4-SO₂-NH₂49C(О)Н5-(2-пиридинил)2-тиенил4-SO₂-NH₂50C(О)Н3-(1Н-пиррол-1-ил)2-тиенил4-SO₂-NH₂51C(О)Н5-[C(CH₃)₃]2-тиенил4-SO₂-NH₂52C(О)Н5-[(CH)₂C(O)-OC(CH₃)₃]2-тиенил4-SO₂-NH₂53C(О)НPh(C)₂4-SO₂-NH₂54C(О)Н(2,6-F₂-3-NO₂)Ph4-SO₂-NH₂55C(О)Н(2,6-F₂-3-NH₂)Ph4-SO₂-NH₂56C(О)Н[2,6-(CH₃)₂]Ph4-SO₂-NH₂57C(О)Н(2-CH₃)Ph4-SO₂-NH₂58C(О)Н[2,6-F₂-3-CH(OH)CH₃]Ph4-SO₂-NH₂59C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂60C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-SO₂-NH₂61C(О)Н(2,6-F₂)PhН62C(О)НPhН63C(О)Н(2,6-F₂)Ph3-Cl64C(О)НPh3-Cl65C(О)Н-NH(Ph)H66C(S)Н-NH[(2,6-F₂)Ph]4-SO₂-NH₂67C(О)Н-NH[(2,6-F₂)Ph]4-SO₂-NH₂68SO₂Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂69C(О)Н(2-Cl-3-CH₃-6-F)Ph4-SO₂-NH₂70C(О)Н(2-Cl-6-F)Ph4-SO₂-NH₂71C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-(4-CH₃-1,4-H-пиперазин-1-ил)72C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-(4-СН₃-1,4-Н-пиперазин-1-ил)73C(О)Н(3-CH₃)2-тиенил4-(4-СН₃-1,4-Н-пиперазин-1-ил)74C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-(4-СН₃-1,4-Н-пиперазин-1-ил)75C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-(4-СН₃-1,4-Н-пиперазин-1-ил)76C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH(CH₂CH₃)78C(О)Н(2,6-F₂-5-Cl)Ph4-SO₂-NH₂80C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH(CH₃)81C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-SO₂-NH(CH₃)82C(О)Н(3-CH₃)2-тиенил4-SO₂-NH(CH₃)83C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-SO₂-NH(CH₃)84C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH(CH₃)85C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-SO₂-N(CH₃)₂86C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-N(CH₃)₂87C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-N(CH₃)₂88C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-SO₂-N(CH₃)₂89C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-N(CH₃)₂90C(О)Н(5-CH₂CH₃)2-тиенил4-(1-Н-имидазол-1-ил)91C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-(1-Н-имидазол-1-ил)92C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-(1-Н-имидазол-1-ил)93C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-(1-Н-имидазол-1-ил)94C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-(1-Н-имидазол-1-ил)95C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)96C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)97С(О)Н(5-CH₂CH₃)2-тиенил4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)98C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)99C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)100C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)101C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)102C(О)Н(3-CH₃)2-тиенил4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)103C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]104C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-SO2NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]105C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]106C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]107C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]108C(О)Н[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-NH-SO₂-CH₃109C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-NH-SO₂-CH₃110C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-NH-SO₂-CH₃111C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-NH-SO₂-CH₃112C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-NH-SO₂-CH₃113C(О)Н(3-CH₃)2-тиенил4-(2-имидазолидинон)114C(О)Н(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-(2-имидазолидинон)115C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-(2-имидазолидинон)116C(О)Н(3-CH₃)2-тиенил4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)117C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)118C(О)Н(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH-2-пиридинил119C(О)Н(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH-2-пиридинил120C(О)Н[3,5-(CH₃)₂]2-тиенил4-SO₂-NH-2-пиридинил121C(О)Н(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH-2-пиридинил

и его фармацевтически приемлемые соли.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы (I), представляющее соединение формулы (Id):

где Х, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из нижеследующих групп:

СоединениеХR₃R₄122С(О)(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂123С(О)(2,6-F₂-3-CH₃)Ph4-SO₂-NH₂124С(О)(2,6-F₂)PhH125С(О)PhH126С(О)(2,6-F₂)Ph3-Cl127С(О)Ph3-Cl128С(S)-NH[(2,6-F₂)Ph]4-SO₂-NH₂

и его фармацевтически приемлемые соли.

Иллюстративные соединения по настоящему изобретению включают соединение формулы (I), представляющее соединение формулы (Ie):

где R₁ и R₃ взаимозависимо выбирают из нижеследующих групп:

СоединениеR₁R₃79СН₃(3-СН₃)2-тиенил

и его фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть в форме фармацевтически приемлемых солей. Для использования в медицине соли соединений по данному изобретению представляют нетоксичные "фармацевтически приемлемые соли" (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, I, 1). Однако другие соли могут быть полезны для получения соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Типичные органические или неорганические кислоты включают, не ограничиваясь ими, хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, перхлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую, памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую, сахариновую или трифторуксусную кислоту. Типичные органические или неорганические основания включают, не ограничиваясь ими, основные или катионные соли, такие как бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений по данному изобретению. Такие пролекарства обычно представляют собой содержащие функциональные группы производные указанных соединений, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" означает лечение разных заболеваний специально описанным или не описанным соединением, которое превращается в требуемое соединение in vivo после введения нуждающемуся субъекту. Обычные способы выбора и получения приемлемых производных пролекарств описаны, например, в издании "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Соединения по данному изобретению, имеющие, по крайней мере, один хиральный центр, могут существовать в виде энантиомеров. Соединения, имеющие два или более хиральных центров, могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Если при осуществлении способов получения соединений по данному изобретению образуется смесь стереоизомеров, такие изомеры можно разделить обычными методами, в частности препаративной хроматографией. Указанные соединения можно получить в виде рацемической смеси, или отдельные энантиомеры можно получить стандартными методами, известными специалисту в данной области, например при помощи энантиоселективного синтеза или разделения, создания диастереомерных пар в результате образования соли с использованием оптически активной кислоты, последующего выполнения фракцонированной кристаллизации и восстановления свободного основания. Соединения можно также выделить путем образования диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим выполнением хроматографического разделения и удаления вспомогательного хирального центра. Альтернативно соединения можно разделить при помощи колонки для хиральной ВЭЖХ. Следует отметить, что все указанные изомеры и смеси входят в объем настоящего изобретения и, кроме того, термин "соединение формулы Х" означает энантиомеры, диастереомеры и подобные формы соединения.

За исключением особо оговоренных случаев термин "алкил" означает насыщенную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую только из 1-8 замещенных водородом атомов углерода, предпочтительно 1-6 замещенных водородом атомов углерода и наиболее предпочтительно 1-4 замещенных водородом атомов углерода. Термин "алкенил" означает частично ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую по крайней мере одну двойную связь. Термин "алкинил" означает частично ненасыщенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую по крайней мере одну тройную связь. Термин "алкокси" означает -О-алкил, где алкил имеет указанные выше значения.

Термин "циклоалкил" означает насыщенное или частично ненасыщенное циклическое алкильное кольцо, имеющее 3-8 замещенных водородом атомов углерода. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

Термин "гетероциклил" означает насыщенное или частично ненасыщенное пятичленное кольцо, в котором по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которое необязательно содержит один дополнительный атом О или один, два или три дополнительных атома N; насыщенное или частично ненасыщенное шестичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N; насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое девятичленное кольцо, в котором по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которое необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N; и насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое десятичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, пирролинил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил или пиперазинил.

Термин "арил" означает ароматическую моноциклическую кольцевую систему, содержащую 6 замещенных водородом атомов углерода, ароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую 10 замещенных водородом атомов углерода или ароматическую трициклическую кольцевую систему, содержащую 14 замещенных водородом атомов углерода. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, фенил, нафталинил или антраценил.

Термин "гетероарил" означает ароматическую моноциклическую пятичленную кольцевую систему, в которой по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которая необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N, ароматическое моноциклическое шестичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N, ароматическое бициклическое девятичленное кольцо, в котором по крайней мере один член представляет атом N, O или S и которое необязательно содержит один, два или три дополнительных атома N, и ароматическое бициклическое десятичленное кольцо, в котором один, два или три члена представляют атом N. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь ими, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, индазолил, хинолинил или изохинолинил.

Термин "галоген" означает атом фтора, хлора, брома или иода.

Термин "независимо" означает, что, когда группа замещена более чем одним заместителем, указанные заместители могут иметь одинаковые или разные значения. Термин "взаимозависимо" означает, что заместители определены соответствующей комбинацией структурных элементов.

Одним из вариантов осуществления изобретения является фармацевтическая композиция или лекарственный препарат, содержащие фармацевтически приемлемый носитель и любое из вышеописанных соединений. В качестве примера осуществления изобретения можно привести фармацевтическую композицию или лекарственный препарат, полученный смешиванием любого из вышеописанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. В качестве другого примера осуществления изобретения можно привести способ получения фармацевтической композиции или лекарственного препарата, включающий смешивание любого из вышеописанных соединений и фармацевтически приемлемого носителя. В качестве еще одного примера осуществления настоящего изобретения можно привести фармацевтические композиции или лекарственные препараты, содержащие одно или несколько соединений по данному изобретению в сочетании с фармацевтически премлемым носителем.

В используемом здесь значении термин "композиция" означает продукт, содержащий соответствующие ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, получаемый прямым или непрямым способом в результате объединения определенных ингредиентов в определенных количествах.

Соединения по настоящему изобретению представляют селективные ингибиторы одной или двух киназ, пригодные для применения в способе лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами. В частности, такая киназа представляет циклинзависимую киназу или тирозинкиназу. Более конкретно, киназа представляет циклинзависимую киназу-1, циклинзависимую киназу-2, циклинзависимую киназу-4, рецептор-2 эндотелиального фактора роста сосудов, рецептор эндотелиального фактора роста и рецептор-2 эпидермального фактора роста человека.

Ингибиторы циклинзависимых киназ играют важную роль в регуляции развития эукариотической клетки на протяжении всего жизненного цикла клетки благодаря тому, что они связываются с белковыми комплексами, образуемыми циклинами и циклинзависимыми киназами, и таким образом ослабляют активность циклинзависимых киназ. Пути метаболизма, в которые вовлечены ингибиторы циклинзависимых киназ, часто бывают разрушены в опухолевых клетках, что вызывает неправильную регуляцию жизненного цикла клетки. Сверхэкспрессия ингибиторов циклинзависимых киназ тормозит развитие клеток в одной из контрольных точек жизненного цикла клетки. Поэтому использование ингибиторов циклинзависимых киназ кажется весьма привлекательным для лечения опухолей, так как указанные киназы способствуют росту опухоли. Подавление или контроль нерегулируемой пролиферации клеток может дать положительные результаты в случае некоторых видов ангиопатии, роста доброкачественной опухоли, лейкозов и подобных заболеваний. Особенно хорошей мишенью для ингибитора циклинзависимых киназ (CDK) при создании противоопухолевых средств является рецептор CDK-1. Указанный белок контролирует последнюю контрольную точку в жизненном цикле клетки между фазой G2 и M.

Вторым белком-мишенью, который способен облегчить процесс уничтожения опухоли, является рецептор эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) тирозинкиназы. Указанный белок участвует как в нормальном, так и патологическом ангиогенезе. Рецепторы VEGF являются трехраздельными и включают внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен тирозинкиназы. В настоящее время известны два рецептора VEGF: (1) VEGF-R2 (KDR/Flk1/VEGF-R2) - рецептор, опосредующий биологическую активность митогенеза и пролиферацию эндотелиальных клеток; и (2) VEGF-R1 (Flt1/VEGF-R1) - рецептор, опосредующий такие функции, как адгезия эндотелиальных клеток. Установлено, что ингибирование передачи сигналов VEGF-R2 подавляет процесс развития кровеносных сосудов. Ингибиторы указанного рецептора, по-видимому, полезны для регулирования или ограничения ангиогенеза.

Многие цитотоксические методы лечения рака вызывают разрушение быстро делящегося эпителия волосяного мешочка, что ведет к алопеции (выпадению волос). Ингибирование циклинзависимых киназ позволяет предотвратить вызываемую химиотерапией алопецию благодаря задержке жизненного цикла клетки и уменьшению чувствительности эпителиальных клеток к противоопухолевым средствам (Davis S.T., et al., Prevention of chemotherapy-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science, 2001, (Jan 5), 291, 5501, 25-6). Местное применение не вызывающих апоптоз ингибиторов CDK представляет потенциально эффективный подход к предотвращению вызываемой химиотерапией алопеции у больных раком.

Хотя пластика коронарной артерии является весьма эффективным способом устранения окклюзии коронарной артерии, успех такого лечения в долговременной перспективе ограничен высокими показателями рестеноза. Рестеноз после пластической операции на сосудах в значительной степени обусловлен активацией, миграцией и пролиферацией клеток гладких мышц сосудов (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809). Последние исследования показали, что CDK2 очень быстро активируется после денудации эндотелиальных клеток в модели рестеноза сонной артерии у крыс (Wei, G.L., et al., Circ. Res., 1997, 80, 418-426). Поэтому лечение, подавляющее пролиферацию клеток, которое целенаправленно воздействует на циклинзависимые киназы или другие компоненты механизма, определяющего жизненный цикл клеток, может быть перспективным подходом к лечению указанных заболеваний.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя селективными киназами, который включает введение нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции по данному изобретению. Терапевтически эффективное количество соединений формулы (I), используемых при осуществлении указанного способа, составляет от около 0,001 мг/кг/сутки до около 300 мг/кг/сутки.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к использованию соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, у нуждающегося субъекта.

В соответствии со способами по настоящему изобретению соединения по настоящему изобретению или содержащие их фармацевтические композиции можно вводить отдельно в разное время на протяжении всего курса лечения или одновременно в виде раздельных или общих форм. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все такие способы одновременного или поочередного лечения, и термин "введение" должен иметь соответствующее значение.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к соединению или содержащей его фармацевтической композиции, вводимым в выгодной комбинации с другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами. Комбинированная терапия предполагает совместное введение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции и дополнительного лекарственного средства для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, последовательное введение соединения формулы (I) или содержащей его фармацевтической композиции и дополнительного лекарственного средства для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, введение фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или содержащую его фармацевтическую композицию и дополнительное средство, для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами, или по существу одновременное введение отдельной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и отдельной фармацевтической композиции, содержащей дополнительное лекарственное средство, для лечения или ослабления симптомов заболевания, опосредованного одной или двумя киназами.

Термин "другие лекарственные средства" означает, не ограничиваясь ими, средства, подавляющие развитие кровеносных сосудов, противоопухолевые средства, цитотоксические средства, ингибиторы пролиферации клеток и тому подобные. Термин "лечение или ослабление симптомов" означает, не ограничиваясь таким определением, уничтожение и подавление развития или активацию стаза злокачественной опухоли. Например, ингибитор двух киназ CDK1-VEGF-R по настоящему изобретению, подавляющий развитие кровеносных сосудов, можно вводить в соответствии со схемой лекарственного лечения вместе с другим цитотоксическим соединением, таким как ДНК-алкилирующее средство. Предпочтительные противоопухолевые средства выбирают из группы, включающей кладрибин (2-хлор-2'-дезокси(бета)-D-аденозин), хлорамбуцил (4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота), DTIC-дом (5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид), платиновые и неплатиновые химиотерапевтические средства. Содержащие платину противоопухолевые средства включают, не ограничиваясь ими, цисплатин (цис-дихлордиаминплатина). Не содержащие платины противоопухолевые средства включают, не ограничиваясь ими, циклофосфамид, фторурацил, эпирубицин, метотрексат, винкристин, доксорубицин, блеомицин и этопозид. Любое противоопухолевое средство вводят в терапевтически эффективном количестве, которое изменяется в зависимости от используемого средства, типа злокачественного заболевания, подлежащего лечению или ослаблению симптомов, и других условий, способами, хорошо известными в данной области.

Термин "субъект" в используемом здесь значении означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество" в используемом здесь значении означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию в тканевой системе, животном или человеке, которую желает получить исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой клиницист и которая включает ослабление симптомов подлежащего лечению заболевания или нарушения.

Широко распространенный характер изоформ киназы и их важная роль в физиологии требуют создания в высшей степени селективных ингибиторов киназы. На основании данных, свидетельствующих о взаимосвязи определенных изоформ с конкретными заболеваниями, можно предположить, что ингибирующие соединения, избирательно воздействующие на одну или две изоформы (соединения, избирательно воздействующие по крайней мере на две изоформы циклинзависимой киназы или тирозинкиназы, именуются ингибиторами двух киназ) или только на одну изоформу, относительно других изоформ или других киназ, являются превосходными лечебными средствами. Такие соединения должны характеризоваться более высокой эффективностью и меньшей токсичностью благодаря своей специфичности. Поэтому специалист в данной области должен оценить то, что соединение формулы (I) является терапевтически эффективным для лечения заболеваний, опосредованных определенными, одной или двумя, киназами, благодаря селективному ингибированию одной или двух киназ. Соединения по данному изобретению обладают активностью селективных ингибиторов одной или двух киназ благодаря новой комбинации структурных элементов Х, R₃ и R₄, оптимально замещенных в области триазола. Пригодность соединения формулы (I) в качестве селективного ингибитора одной или двух киназ можно определить методами, приведенными в данном описании изобретения, при этом объем такой пригодности позволяет использовать указанное соединение для лечения одного или нескольких заболеваний, опосредованных одной или двумя киназами.

Поэтому термин "заболевания, опосредованные одной или двумя киназами" в используемом здесь значении включают, не ограничиваясь ими, соединения, способные ингибировать одну или несколько киназ, причем ингибирование киназы относится к раковым заболеваниям, аномальной пролиферации клеток, росту опухоли, васкуляризации опухоли, а также ангиопатии, ангиогенезу, вызванной химиотерапией алопеции и рестенозу.

Соединения по данному изобретению пригодны для использования в качестве вспомогательного средства для целого ряда химиотерапевтических средств, рекомендованных для схем лечения конкретных типов рака. Например, установлено, что соединения по данному изобретению можно использовать в комбинированной терапии по крайней мере с еще одним химиотерапевтическим средством для лечения целого ряда разных раковых заболеваний, благодаря чему можно сократить дозу химиотерапевтического средства, рекомендованного для лечения определенного типа рака или нарушения, связанного с пролиферацией клеток. Поэтому предполагается, что соединения по данному изобретению можно использовать в соответствии с лечебной схемой до введения определенного химиотерапевтического средства, рекомендованного для определенного типа рака, во время введения химиотерапевтического средства или после введения определенного химиотерапевтического средства.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно получить обычными методами, применяемыми в фармакологии. Композиция по данному изобретению может содержать фармацевтически приемлемый носитель. Указанную композицию можно получить в разных формах в зависимости от формы лекарственного препарата, включая, но не ограничиваясь ими, формы, предназначенные для внутривенного (в виде болюса и вливания), перорального, назального, чрескожного, местного (с окклюзией или без нее), внутрибрюшинного, подкожного, внутримышечного или парентерального введения, причем все указанные формы хорошо известны спецалистам в области фармакологии. При получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать один или несколько обычных фармацевтических носителей, таких как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители, сиропы и тому подобные, в случае жидких препаратов для перорального введения (например, суспензий, эликсиров и растворов), или такие носители, как крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие средства, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и тому подобные, в случае получения твердых препаратов для перорального введения (например, порошков, капсул и таблеток).

Как известно в данной области, указанные соединения можно вводить парентерально в виде инъекции препарата, содержащего активный ингредиент, растворенный в инертном жидком носителе. Инъекционный препарат может содержать активный ингредиент в смеси с приемлемым инертным жидким носителем. Приемлемые жидкие носители включают растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло и тому подобные, а также органические растворители, такие как солкеталь, глицерин, формаль и тому подобное. В качестве альтернативы можно также использовать водные препараты для парентерального введения. Например, приемлемые водные растворители включают воду, раствор Рингера и изотонический водный физиологический раствор. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего агента в водном препарате обычно используют стерильное нелетучее масло. Указанные препараты получают растворяя или суспендируя активный ингредиент в жидком носителе в количестве, обеспечивающем содержание от 0,005 до 10 мас.% активного ингредиента в конечном препарате. Можно использовать другие добавки, включающие консервант, вещество для получения изотонического раствора, солюбилизатор, стабилизатор и болеутоляющее средство.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде формы для введения в нос благодаря местному применению приемлемых назальных носителей или формы для чрескожного введения, представляющей чрескожные наклейки (патчи), хорошо известные специалистам в данной области. Использование системы для чрескожной доставки лекарственного средства обеспечивает схему лекарственного лечения с постоянным введением требуемой дозы, в отличие от прерывистого введения.

Благодаря простоте введения предпочтительной дозированной лекарственной формой для перорального введения являются таблетки и капсулы, в которых использованы твердые фармацевтические носители. При желании на таблетки стандартными методами может быть нанесено сахарное или энтеросолюбильное покрытие.

При получении жидких форм активный лекарственный компонент можно объединять с ароматизированными суспендирующими или диспергирующими веществами, такими как синтетические и природные камеди, включающие, например, трагакант, аравийскую камедь, метилцеллюлозу и тому подобные. Другие пригодные для использования диспергирующие вещества включают глицерин и подобные вещества.Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в виде липосомных систем для доставки, таких как мелкие однослойные пузырьки, крупные однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Системы доставки, содержащие липосомы, хорошо известные в данной области, получают с использованием разных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Фармацевтические композиции по данному изобретению обычно содержат в одной дозированной лекарственной форме (такой как таблетка, капсула, порошок, инъекционный раствор, лекарственное средство, расфасованное в количестве чайной ложки, и тому подобные) от около 0,001 до около 100 мг/кг. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит в одной дозированной лекарственной форме от около 0,01 до около 50 мг/кг соединения, предпочтительно от около 0,05 до около 20 мг/кг. В данной области известны методы определения терапевтически эффективных доз для конкретной фармацевтической композиции. Терапевтически эффективное количество, необходимое для введения человеку, можно определить, например, математически на основании результатов исследования животных.

Аббревиатуры

CSCl₂-_{тиофосген}

DIC - диизопропилкарбодиимид

ДМФА - N,N-диметилформамид

EDCI - этилдиметиламинопропилкарбодиимид

HOBI - гидроксибензилтриазол

NH₂NH₂-_{гидразин}

Pd - палладий(II)

Ph - фенил

TBAF - фторид тетрабутиламмония

ТФУ - трифторуксусная кислота

ТГФ - тетрагидрофуран

Номенклатура

Названия, присвоенные соединениям, соответствуют номенклатуре, хорошо известной в данной области; пример названия соединения с использованием нумерации колец приведен ниже:

4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид

Названия могут быть присвоены при помощи номенклатурной системы на основании приведенного примера или могут быть созданы с использованием коммерческой программы присвоения химических названий, такой как ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).

Общие способы синтеза

Типичные соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы общими способами синтеза, которые описаны ниже и проиллюстрированы на схемах. Так как схемы приведены только для иллюстрации, объем изобретения не ограничен представленными химическими реакциями и условиями. Способы получения разных исходных веществ, используемых на указанных схемах, хорошо известны специалистам в данной области.

Схема А

Способ получения соединения А3 (описанный в статье Jenardanan, G.C., Francis, M., Deepa, S., and Rajaskekharan, N.R., Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457-3462) заключается в том, что изоцианат, представляющий соединение А1 (полученное способом, описанным в статье R.L.McKee and R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507) (где R₁ имеет указанные выше значения) растворяют в приемлемом растворителе и объединяют с суспензией соединения А2 и гидроксида калия в растворителе. Смесь нагревают и перемешивают, после чего продукт, представляющий соединение А3, выделяют осаждением в холодной воде.

Способ получения соединения А5 (Reiter, J., Pongo, L. and Dvortsak, P., J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 127-142) заключается в том, что соединение А3 растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с гидразином. Затем растворитель выпаривают и остаток соединения А3 нагревают с обратным холодильником в спиртовом растворителе с образованием твердого вещества, представляющего соединение А4. Соединение А4 растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R₃CO₂H или R₃COCl (где R₃ имеет указанные выше значения) и агентом сочетания, таким как DIC (диизопропилкарбодиимид) или EDCl (этилдиметиламинопропилкарбодиимид), получая при этом целевое соединение А5

Схема В

Альтернативно соединение В3 получают способом, описанным в научной литературе (Webb, R.L., Eggleston, D.S. and Labaw, C.S., J. Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275-278). В соответствии со способом, представленным на схеме А, соединение В3 подвергают взаимодействию с гидразином с образованием целевого промежуточного соединения А4.

Схема С

Соединение С1 (CAS № 1455-77-2) растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R₃СО₂H или R₃COCl (где R₃ имеет указанные выше значения) и агентом сочетания, таким как DIC или EDCI, с образованием соединения С2. Соединение С2 очищают, растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию в инертной атмосфере с R₁-галогеном (где R₁ и галоген имеют указанные выше значения; помимо галогена R₁ может быть связан с другой приемлемой удаляемой группой) в присутствии основания, такого как карбонат калия, и катализатора, такого как палладиевый комплекс. Продукт, представляющий соединение А5, выделяют обычными методами.

Схема D

Альтернативно соединение D1 (CAS № 24807-56-5) растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R₁NH₂ в присутствии основания, такого как карбонат калия, и катализатора, такого как палладиевый комплекс, с образованием соединения D2. Соединение D2 очищают, растворяют в приемлемом растворителе и подвергают каталитическому гидрированию, получая при этом соединение А4. Соединение А4 можно использовать для получения других целевых соединений по данному изобретению в соответствии со схемой А.

Схема Е

Соединение А3 растворяют в растворителе и подвергают взаимодействию с защитной группой, такой как замещенный бензилгалогенид (например, 4-метоксибензилбромид), в присутствии основания (такого как карбонат калия) с образованием соединения Е1. Соединение Е1 очищают, растворяют в приемлемом растворителе и подвергают взаимодействию с R₂-галогеном (где R₂ и галоген имеют указанные выше значения; помимо галогена R₂ может быть связан с другой подходящей удаляемой группой) в присутствии основания (такого как карбонат калия), получая при этом соединение Е2. Соединение Е2 обрабатывают подходящим реагентом, таким как трифторуксусная кислота, и при нагревании получают соединение Е3. Соединение Е3 растворяют в подходящем растворителе и подвергают взаимодействию с R₃CO₂H или R₃COCl (где R₃ имеет указанные выше значения) и агентом сочетания, таким как DIC или EDCI, получая при этом целевое соединение Е4. Продукт, представляющий соединение Е4, очищают обычными методами.

Альтернативно соединение Е4 получают растворяя соединение А5 в приемлемом растворителе и подвергая взаимодействию с R₂-галогеном (где R₂ и галоген имеют указанные выше значения; помимо галогена R₂ может быть связан с другой подходящей удаляемой группой) в присутствии основания (такого как карбонат калия).

Специальные примеры синтеза

Конкретные характерные соединения по данному изобретению получают в соответствии с нижеследующими примерами и последовательностями реакций; примеры и схемы, отображающие последовательности реакций, приведены в качестве иллюстрации для лучшего понимания изобретения и не должны ограничивать объем изобретения, изложенного в прилагаемой формуле изобретения. Описанные промежуточные вещества могут быть также использованы в нижеследующих примерах для получения дополнительных соединений по настоящему изобретению. Выходы продуктов, получаемых при выполнении описанных реакций, не оптимизированы. Специалисту в данной области должно быть известно, как увеличить выходы продуктов в результате изменения времени реакций, температуры, растворителей и/или реагентов.

Спектры ¹Н и ¹³С ЯМР получены в спектрометре Bruker AC-300 (300 МГц) с использованием в качестве внутренних эталонов соответственно тетраметилсилана и ДМСО. Элементные анализы выполнены в компании Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey), причем полученные результаты отличаются от вычисленных значений в пределах 0,4% за исключением особо оговоренных случаев. Температуры плавления определены в открытых капиллярных трубках при помощи аппарата Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) без коррекции полученных значений. Масс-спектры с электрораспылением (MS-ES) получены в спектрометре Hewlett Packard 59987A.

Пример 1

4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-

3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 1)

Суспензию 1-амидино-3,5-диметилпиразолнитрата, представляющего соединение 1С (2,012 г, 10 ммоль), и порошкообразного гидроксида калия (0,561 г, 10 ммоль) в ДМФА (8 мл) при 0°С добавляют к раствору (3 мл) изоцианата, представляющего соединение 1В (полученного из сульфаниламида, представляющего соединение 1А, и тиофосгена способом, описанным в статье R.L McKee and R.W. Bost, J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 2506-2507), в ДМФА. Реакционную смесь нагревают до 50-60°С, перемешивают в течение 1 часа и выливают в 250 мл смеси воды со льдом. Образовавшееся желтое твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая при этом промежуточное соединение 1D в виде желтого порошка (2,5513 г); т.п. 69-80°С (разложение). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,90 (м, 4H), 6,05 (с, 1H), 2,22 (с, 3H), 2,20 (с, 3H); (CDCl₃) δ 10,75 (с, шир, 1H), 8,35 (с, шир, 1H), 7,90 (кв, 4H), 7,65 (c, шир, 2H), 5,95 (с, 1H), 5,00 (c, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 353 (М+H⁺).

Гидразин (1,845 г, 57,58 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 1D (1,88 г, 5,33 ммоль) в ТГФ (60 мл). Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 50-60°С в течение 2-3 часов и упаривают в вакууме. Остаток нагревают с обратным холодильником в метаноле (60 мл) и охлаждают до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество собирают фильтрованием и промывают метанолом, получая при этом промежуточное соединение 1Е в виде серого твердого вещества (0,8722 г, 64%); т.п. 291-296°С (разложение); ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,20 (с, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,00 (с, 2H), 5,90 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 255 (М+H⁺), 277 (М+Na⁺).

2,6-Дифторбензоилхлорид, представляющий соединение 1F (41,4 мкл, 0,33 ммоль), добавляют к раствору промежуточного соединения 1Е (63,6 мг, 0,25 ммоль) в безводном пиридине (2,5 мл) на бане со смесью воды со льдом. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов и упаривают в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией с использованием 10% метанола/метиленхлорида и перекристаллизовывают из ТГФ/метиленхлорида, получая при этом соединение 1 (50,2 мг, 51%) в виде белого порошка, т.п. 149-155°С (разложение); ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,65 (м, 3Н), 7,55 (д, 2Н), 7,18 (т, 2Н); ((CD₃)₂SO) δ 9,86 (с, 1Н), 8,03 (с, 2Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,35 (т, J=8,3 Гц, 2Ц), 7,11 (с, 2H); ¹³С ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 160,4, 159,7, 158,9, 157,9, 157,1, 157,0, 156,6, 144,0, 135,6, 133,9, 127,0, 116,3, 112,9, 112,5, 112,3; MS (ESI) m/z: 395 (М+H⁺), 417 (М+Na⁺). Элементный анализ. Вычислено для С₁₅Н₁₂F₂N₆O₃S: C 45,69; H 3,07; N 21,31. Найдено: С 45,29; H 3,04; N 20,89.

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соеднения 1Е способом по примеру 1, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество24-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,80 (c, 1Н), 7,78-7,55 (м, 5H), 7,52 (с, 2H), 7,12 (т, 2H), 6,38 (с, 2H), 2,22 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 409 (М+H⁺), 431 (М+Na⁺)2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине34-[[5-амино-1-(2,3,6-трифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,85 (с, 1H), 7,78-7,50 (м, 7H), 7,32 (м, 1H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 413 (М+H⁺), 435 (М+Na⁺)2,3,6-трифторбензоилхлорид в безводном пиридине44-[[5-амино-1-(2-фторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,90 (с, шир, 1H), 8,00 (с, шир, 2H), 7,82 (т, 1H), 7,78-7,20 (м, 7H), 6,35 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 377 (М+H⁺), 399 (М+Na⁺)2-фторбензоилхлорид в безводном пиридине54-[[5-амино-1-(2,4-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,88 (с, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,78-7,58 (м, 4H), 7,48 (с, 2H), 7,35-7,77 (м, 2H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (М+H⁺), 417 (М+Na⁺)2,4-дифторметилбензоилхлорид в безводном пиридине64-[[5-амино-1-[2-фтор-6-(трифторметил)бензоил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,86 (с, 1H), 8,06 (с, 2H), 7,85 (м, 3H), 7,54 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,09 (с, 2H); MS (ESI m/z: 445 (M+H⁺), 467 (М+Na⁺)2-фтор-6-(трифторметил)бензоилхлорид в ТГФ74-[[5-амино-1-(2,6-дихлорбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,82 (с, 1H), 7,68-7,45 (м, 9H), 6,35 (с, 2H); (CD₃OD) 7,60 (д, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,38 (д, 2H); MS (ESI) m/z: 428 (М+H⁺), 450 (М+Na⁺)2,6-дихлорбензоилхлорид в безводном пиридине84-[[5-амино-1-(2,4,6-трихлорбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,88 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,75-7,48 (м, 6H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 462 (М+Н⁺), 484 (М+Na⁺)2,4,6-трихлорбензоилхлорид в безводном пиридине94-[[5-амино-1-(2-нитробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,28 (д, 2H), 8,95-7,85 (м, 3Н), 7,62 (д, 2H), 7,35 (д, 2H); MS (ESI) m/z: 404 (М+Н⁺), 426 (М+Na⁺)2-нитробензоилхлорид в безводном пиридине104-[[5-амино-1-(2,6-диметоксибензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,65 (с, шир, 1H), 7,68 (м, 4H), 7,50 (д, 1H), 7,30 (с, шир, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (с, шир, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 419 (М+H⁺), 441 (М+Na⁺)2,6-диметоксибензоилхлорид в безводном пиридине114-[[5-амино-1-(2,4,6-триметилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,78 (с, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,72-7,43 (м, 5H), 7,75-6,78 (м, 3H), 6,35 (с, 2H), 2,38-2,16 (м, 9H); MS (ESI) m/z 401 (М+H⁺), 423
(М+Na⁺)2,4,6-триметилбензоилхлорид в безводном пиридине124-[(5-амино-1-бензоил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,80 (с, 1H), 8,28 (д, 2H), 7,80-7,58 (м, 7H), 7,52 (с, 2H), 6,38 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 359 (М+H⁺), 381 (М+Na⁺)бензоилхлорид в безводном пиридине144-[[5-амино-1-(2-тиенилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,92 (с, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,12 (дд, 1H), 7,88 (кв, 4H), 7,50 (с, 2H), 7,32 (т, 1H), 6,45 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (М+H⁺), 387 (М+Na⁺)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt (1-гидроксибензотриазол), в безводном ДМФА154-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
т.п. 280-284°С; ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,88 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,88 (c, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,15 (м, 3H), 2,62 (с, 3Н);
(CD₃)₂CO) δ 8,92 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (кв, 4H), 7,45 (c, 2H), 7,15 (д, 1H), 6,42 (с, 2H), 2,68 (с, 3H);
¹³C ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 160,6, 157,9, 157,4, 157,2, 150,9, 143,9, 136,0, 135,5, 131,8, 127,3, 124,3, 116,3, 18,1; MS (ESI) m/z: 379 (М+H⁺), 401 (М+Na⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА164-[[5-амино-1-[(3-фтор-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,92 (с, шир, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 7,92 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,25 (д, 1Н), 7,18 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (М+H⁺), 405 (М+Na⁺)3-фтортиофен-2-карбоновая кислота (полученная способом, описанным E.C. Taylor and P. Zhou, Org. Prep. Proced. Int., 1997, 29, 221), связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА 174-[[5-амино-1-[(3-хлор-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,92 (с, шир, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,95 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,32 (д, 1H), 7,18 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 399 (М+H⁺), 421 (М+Na⁺)3-хлортиофен-2-карбоновая кислота, связанная EDCI/HOBt, в безводном ДМФА184-[[5-амино-1-[(3-этокси-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,85 (с, шир, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,85-7,75 (м, 6H), 7,28 (д, 1H), 7,15 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 409 (М+H⁺), 431 (М+Na⁺)3-этокситиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА19N-[2-[[5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]карбонил]-3-тиенил]ацетамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,0 (с, шир, 1H), 9,92 (с, шир, 1H), 8,18 (кв, 2H), 7,85 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,15 (с, шир, 2H), 2,20 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H⁺), 444 (М+Na⁺)3-(ацетиламино)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА204-[[5-амино-1-[(5-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,92 (с, шир, 1H), 8,15 (д, 1H), 7,85 (с, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,20 (с, шир, 2H), 7,08 (д, 1H), 2,62 (c, 3H); MS (ESI) m/z: 379 (М+H⁺)5-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА214-[[5-амино-1-[(5-бром-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,98 (с, шир, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,95 (c, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,48 (д, 1H), 7,20 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z; 444 (М+Н⁺)5-бромтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА224-[[1-[(5-ацетил-2-тиенил)карбонил]-5-амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,02 (c, шир, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95 (c, шир, 2H), 7,75 (кв, 4H), 7,20 (с, шир, 2H), 2,65 (c, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H⁺), 429 (М+Na⁺)5-ацетилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt в безводном ДМФА254-[[5-амино-1-(2-фуранилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,87 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,02 (дд, 1H), 7,85 (кв, 4H), 7,48 (c, 2H), 6,88 (дд, 1H), 6,42 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 349 (М+H⁺), 371 (М+Na⁺)2-фуроилхлорид в безводном пиридине264-[[5-амино-(5-изоксазолилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,95 (с, шир, 1H), 8,92 (д, 1H), 8,00 (c, шир, 2H), 7,78 (м, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,15 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (М+H⁺), 372 (М+Na⁺)изоксазол-5-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА274-[[5-амино-1-(2-пиридинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,75 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,00 (м, 2H), 7,90 (с, шир, 2H), 7,68-7,48 (м, 5H), 7,10 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (М+H⁺), 382 (М+Na⁺)пиколиновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА284-[[5-амино-1-(3-пиридинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,82 (с, 1H), 9,22 (д, 1H), 8,78 (дд, 1H), 8,45 (дд, 1H), 7,92 (c, шир, 2H), 77,62 (кв, 4H), 7,15 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (М+H⁺), 382 (М+Na⁺)никотиновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА294-[[5-амино-1-(4-пиридинилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,80 (с, 1H), 8,82 (д, 2H), 8,00-7,90 (м, 4H), 7,60 (кв, 4H), 7,12 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (М+H⁺), 382 (М+Na⁺)изоникотиновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА304-[[5-амино-1-(3-тиенилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 9,08 (д, 1H), 8,85 (с, шир, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,82 (кв, 4H), 7,62 (дд, 1H), 7,48 (с, шир, 1H), 6,45 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (М+H⁺), 387(М+Na⁺)тиофен-3-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА314-[[5-амино-1-(бензо[b]тиен-2-илкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,95 (с, шир, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,15 (дд, 2H), 8,02 (с, шир, 2H), 7,85 (кв, 4H), 7,55 (м, 2H), 7,18 (с, шир, 2H); MS (ESI) m/z: 415 (М+H⁺)бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА344-[[5-амино-1-[(2,4-диметил-5-тиазолил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,88 (с, шир, 1H), 7,90 (c, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,15 (с, шир, 2H), 2,78 (c, 6Н); MS (ESI) m/z: 394 (М+H⁺), 416 (М+Na⁺)2,4-диметилтиазол-5-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА354-[[5-амино-1-[(3-бром-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,95 (c, 1H), 8,23 (д, J=5,31H), 7,95 (с, 2H), 7,77 (с, 4H), 7,39 (д, J=5,3 1H), 7,16 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 444,9 (М+H), 466,9 (М+Na⁺)3-бромтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА364-[[5-амино-1-[(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,07 (с, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,86 (д, J=8,8, 2H), 7,72 (д, J=8,9, 2H), 7,21 (с, 2H), 3,02 (c, 3Н); MS (ESI) m/z: 381,0 (М+H), 403,0 (М+Na⁺)4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА374-[[5-амино-1-(1,2,3-тиадиазол-4-илкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,18 (с, 1H), 9,93 (с, 1H), 8,05 (с, 2H), 7,76 (д, J=8,8, 2H), 7,63 (д, J=8,8, 2H), 7,16 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 367,0 (М+H), 389,0 (М+Na⁺)1,2,3-тиадиазол-4-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА384-[[5-амино-1-(циклопентилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,73 (с, 1H), 7,69 (с, 4H), 7,65 (с, 2H), 7,13 (c, 2H), 1,78 (м, 3Н), 1,65 (м, 6H); MS (ESI) m/z: 351,0 (М+H), 373,0 (М+Na⁺)циклопентанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА394-[[5-амино-1-(циклогексилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,76 (с, 1H), 7,69 (с, 4H), 7,66 (с, 2H), 7,13 (c, 2H), 1,98 (c, 2H), 1,80 (c, 2H), 1,69 (д, 1H), 1,36 (м, 6Н); MS (ESI) m/z: 365,0 (М+H), 387,1 (М+Na⁺)циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА404-[[5-амино-1-(2-тиенилацетил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=1,2, 4H), 7,69 (с, 2H), 7,45 (дд, J=1,5, 1H), 7,16 (с, 2H), 7,08 (д, J=2,7, 1H), 7,01 (т, J=5,1, 1H), 4,52 (с, 2H);
MS (ESI) m/z: 379,0 (М+H), 400,9 (М+Na⁺)2-тиофенуксусная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА 424-[[5-амино-1-[(2E)-1-оксо-3-(2-тиенил)-2-пропенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,82 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,3, 1H), 7,72 (с, 4H), 7,35 (д, J=15,8, 2H), 7,26 (д, J=19,5, 3Н), 7,15 (с, 2H), 6,26 (c, 1H); MS (ESI) m/z: 391,0 (М+H), 412,9 (М+Na⁺)3-(2-тиенил)акриловая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА434-[[5-амино-1-[(2,6-дифторфенил)ацетил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,81 (с, 1H), 7,69 (с, 6H), 7,44 (т, J=16,6, 1H), 7,16 (с, 3Н), 4,37 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 409,0 (М+H), 431,0 (М+Na⁺)2,6-дифторфенилуксусная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА444-[[5-амино-1-[(2E)-3-(2,6-дифторфенил)-1-оксо-2-пропенил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,86 (с, 1H), 7,85 (д, J=4,7, 2H), 7,71 (с, 4H), 7,31 (м, 4H), 7,16 (с, 2H), 6,31 (с, 1H); MS (ESI) m/z: 421,0 (М+H), 442,9 (М+Na⁺)2,6-дифторкоричная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА454-[[5-амино-1-(циклогептилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,69 (c, 4H), 7,66 (c, 2H), 7,12 (c, 2H), 2,00 (д, J=11,7, 2H), 1,77 (д, J=10,5, 2H), 1,40 (м, 3H), 1,07 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,4, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379,0 (М+H), 401,0 (М+Na⁺)циклогептанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА464-[[5-амино-1-[(4-метилциклогексил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,69 (с, 4H), 7,66 (с, 2H), 7,12 (c, 2H), 2,00 (д, J=11,7, 2H), 1,77 (д, J=10,5, 2H), 1,40 (м, 3H), 1,07 (м, 2H), 0,91 (д, J=6,4, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379,0 (М+H), 401,0 (М+Na⁺)транс-4-метил-1-циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА474-[[5-амино-1-[(2-метилциклогексил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,68 (c, 4H), 7,66 (с, 2H), 7,13 (c, 2H), 1,55 (м, 9H), 0,85 (д, J=6,0, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379,0 (М+H), 401,0 (М+Na⁺)2-метил-1-циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА484-[[5-амино-1-[(4-бутилциклогексил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,75 (с, 1H), 7,68 (с, 4H), 7,66 (c, 2H), 7,12 (c, 2H), 2,02 (д, J=11,3, 2H), 1,82 (д, J=9,9, 2H), 1,40 (д, J=11,3, 2H), 1,25 (с, 7H), 1,02 (м, 4H), 0,87 (с, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 435,1 (М+H), 457,1 (М+Na⁺)транс-4-бутил-1-циклогексанкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА494-[[5-амино-1-[[5-(2-пиридинил)-2-тиенил]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,98 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,02-7,75 (м, 8Н), 7,42 (дд, 1H), 7,20 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 442 (М+H⁺), 464 (М+Na⁺)5-(2-пиридил)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА 504-[[5-амино-1-[[3-(1Н-пиррол-1-ил)-2-тиенил]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,85 (c, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 7,85-7,70 (м, 6H), 7,32 (д, 1H), 7,18 (с, 2H), 7,12 (т, 2H), 6,20 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 430 (М+H⁺)3-(1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА514-[[5-амино-1-[[5-(1,1-диметилэтил)-2-тиенил]карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ
8,95 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,50 (с, 2H), 7,18 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 1,55 (с, 9H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H⁺), 443 (М+Na⁺)5-трет-бутилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА521,1-диметилэтиловый эфир 3-[5-[[5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]карбонил]-2-тиенил]-(2E)-2-пропеновой кислоты
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,95 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,82-7,68 (м, 6H), 7,15 (с, 2H), 6,52 (д, 1H), 1,52 (с, 9H); MS (ESI) m/z: 491 (М+H⁺), 513 (М+Na⁺)
5-(2-трет-бутоксикарбонилвинил)тиофен-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение) ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 7,80-70 (м, 2Н), 7,48 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 1,50 (с, 9Н), MS (ESI) m/z: 253 (M-H⁺), 209 (M-H⁺-CO₂)5-(2-трет-бутоксикарбонилвинил)тиофен-2-карбоновая кислота (полученная при помощи реакции Хека, выполняемой между 5-бромтиофен-2-карбоновой кислотой и трет-бутилакрилатом), связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА 534-[[5-амино-1-[[5-(фенилэтинил)-2-тиенил]карбонил]1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,98 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,78 (м, 4Н), 7,62 (м, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,45 (м, 3H), 7,18 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 465 (М+H⁺), 487 (М+Na⁺)
5-фенилэтинилтиофен-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение)
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 7,98 (д, 1Н), 7,58 (м, 2Н), 7,45 (м, 3Н), 7,35 (д, 1Н); MS (ESI) m/z: 229 (М+H⁺)5-фенилэтинилтиофен-2-карбоновая кислота (промежуточное соединение, полученное окислением 5-фенилэтинилтиофен-2-карбоксальдегида), связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА544-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-нитробензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,90 (с, 1H), 8,55 (м, 1H), 7,75-7,50 (м, 7Н), 6,25 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 440 (М+H⁺), 462 (М+Na⁺)2,6-дифтор-3-нитробензойная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА554-[[5-амино-1-(3-амино-2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,68 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 6,95 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н); MS (ESI) m/z: 410 (М+H⁺), 432 (М+Na⁺)каталитическое гидрирование соединения 54 в метаноле при помощи катализа 10%-ным палладием на угле564-[[5-амино-1-(2,6-диметилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ
8,75 (с, 1Н), 7,65-7,28 (м, 7H), 7,15 (д, 2H), 6,32 (с, 2H), 2,25 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 387 (М+H⁺), 409 (М+Na⁺).2,6-диметилбензойная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА574-[[5-амино-1-(2-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,75 (с, 1Н), 7,72-7,25 (м, 10Н), 6,35 (с, 2H), 2,45 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 373 (М+H⁺), 395 (М+Na⁺).2-метилбензоилхлорид в безводном пиридине665-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 10,40 (с, 1H), 8,90 (с, 1Н), 8,15 (с, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,40 (м, 1Н), 7,15 (м, 2H), 6,35 (с, 2H), 5,75 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (М+H⁺), 448 (М+Na⁺)2,6-дифторфенилизотиоцианат в безводном пиридине675-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 9,15 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,80 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,42 (м, 1Н), 7,15 (м, 2H), 7,00 (с, 2H), 6,35 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 410 (М+H⁺), 432 (М+Na⁺)2,6-дифторфенилизоцианат в безводном ДМФА684-[[5-амино-1-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,80 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,75 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 6,95 (с, 2H), 6,35 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 431 (М+H⁺), 453 (М+Na⁺)2,6-дифторбензолсульфонилхлорид в безводном пиридине694-[[5-амино-1-(2-хлор-6-фтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,85 (с, 1Н), 8,05 (c, 2H), 7,64-7,55 (м, 3Н), 7,45-7,35 (м, 3Н), 7,10 (c, 2H), 2,38 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 425 (М+H⁺), 447 (М+Na⁺)2-хлор-6-фтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине704-[[5-амино-1-(2-хлор-6-фторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,87 (с, 1H), 8,05 (с, 2H), 7,68-7,63 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 3H), 7,48-7,42 (м, 3H), 7,09 (c, 2H); MS (ESI) m/z; 411 (М+H⁺), 433 (М+Na⁺)2-хлор-6-фторбензоилхлорид в безводном пиридине784-[[5-амино-1-(3-хлор-2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]-амино]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,89 (c, 1H), 8,07 (c, 2H), 8,00-7,92 (т, 1Н), 7,59 (д, 2Н), 7,49-7,44 (м, 3H), 7,12 (с, 2Н); MS (ESI) m/z: 429 (М+H⁺)3-хлор-2,6-дифторбензойная кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА1224-[[3-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]амино]бензолсульфонамид
(второстепенный изомер положения соединения 1)
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃CN) δ 9,90 (с, 1H), 7,90 (кв, 4H), 7,60 (м, 1H), 7,15 (т, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 4,85 (с, 2Н); MS (ESI) m/z: 395 (М+H⁺), 417 (М+Na⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине1234-[[3-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]амино]бензолсульфонамид
(второстепенный изомер положения соединения 2)
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,0 (c, 1H), 8,00 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,50 (м, 1H), 7,20 (с, 2Н), 7,15 (т, 2Н), 6,25 (с, 2H), 2,28 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (М+H⁺), 431 (М+Na⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине1283-амино-5-[[4-(аминосульфонил)-фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид
(второстепенный изомер положения соединения 66)
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ
12,10 (с, 1H), 10,28 (8,1H), 7,85 (м, 4Н), 7,45 (м, 1H), 7,20 (м, 2Н), 6,45 (с, 2Н), 5,75 (с, 2H);
MS (ESI) m/z: 426 (М+Н⁺), 448 (М+Na⁺)-

Пример 2

1-(2,6-Дифторбензоил)-N³-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 13)

1-Амидино-3,5-диметилпиразолнитрат, представляющий соединение 1С, подвергают взаимодействию с 1-(4-изотиоцианатофенилсульфонил)пиперидином, представляющим соединение 2В, способом по примеру 1, получая при этом соединение 2С. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃CN) δ 10,75 (c, шир, 1Н), 8,40 (с, шир, 1Н), 7,95 (с, шир, 1Н), 7,55 (кв, 4Н), 5,95 (с, 1Н), 3,00 (м, 4Н), 2,25 (с, 6Н), 1,68 (м, 4Н), 1,45 (м, 2Н); MS (ESI) m/z: 421 (M+H⁺).

Соединение 2С подвергают взаимодействию с гидразином, получая при этом соединение 2D. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃CN) δ 10,75 (c, шир, 1Н), 7,65 (с, шир, 1H), 7,55 (кв, 4H), 5,85 (с, шир, 2H), 2,82 (м, 4Н), 1,55 (м, 4H), 1,32 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 323 (М+H⁺).

Соединение 2D ацилируют 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 13 (выход 85%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,60-7,50 (м, 3H), 7,42 (д, 2H), 7,18 (т, 2H), 6,98 (с, шир, 1H), 6,55 (с, шир, 2H), 2,98 (м, 4H), 1,65 (м, 4H), 1,42 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 363 (М+H⁺), 485 (М+Na⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 2D способом по примеру 3, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество23N³-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1-(2-тиенилкарбонил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,02 (с, шир, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,18 (дд, 1H), 7,92 (c, шир, 2H), 7,88 (д, 2H), 7,58 (д, 2H), 7,32 (т, 1H), 2,88 (м, 4H), 1,55 (м, 4H), 1,35 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 433 (М+H⁺), 455 (М+Na⁺) тиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА241-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1-пиперидинилсульфонил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,02 (с, шир, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95-7,80 (м, 4H), 7,68 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 2,88 (м, 4H), 2,68 (c, 3Н), 1,55 (м, 4H), 1,35 (м, 2H); MS (ESI) m/z: 447 (М+H⁺), 469 (М+Na⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА

Пример 3

4-[[5-Амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 32)

Моногидрат гидразина (0,97 мл, 1,019 моль) и гидроксид калия (1,12 г, 20 ммоль) добавляют к раствору 5-ацетилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,70 г, 10 ммоль) в диэтиленгликоле (20 мл) и воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивают на масляной бане при 110°С в течение 16 часов, охлаждают до комнатной температуры, подкисляют 2 н. раствором HCl и экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл). Органические слои объединяют, сушат, концентрируют и разделяют хроматографией на силикагеле (производя элюирование смесью 10% метанол/метиленхлорид), получая при этом 3-этилтиофен-2-карбоновую кислоту, представляющую соединение 3А, в виде бледно-желтого твердого вещества (1,161 г, 74%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,59 (д, J=3,7, 1H), 6,87 (д, J=3,7, 1H), 2,88 (кв, J=7,5, 1Н), 1,32 (т, J=7,5, 3Н); MS (ESI) m/z: 155 (M-H⁺).

Соединение 1Е ацилируют соединением 3А, при посредстве DIC/HOBt, в безводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 32 (выход 59%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,90 (с, шир, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,88 (кв, 4H), 7,45 (с, шир, 2H), 7,10 (д, 1H), 6,45 (c, шир, 2H), 3,05 (кв, 2H), 1,42 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+H⁺), 415 (М+Na⁺).

Пример 4

4-[[5-Амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1H-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 33)

2,2 эквивалента 2,0 М раствора LDA в гептане/ТГФ/этилбензоле (0,97 мл, 1,019 моль) добавляют к раствору 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (1,42 г, 10 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов и затем добавляют метилиодид (1,4 мл, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С еще 2 часа, подкисляют 2 н. раствором HCl и экстрагируют метиленхлоридом (4×50 мл). Органические слои объединяют, концентрируют и разделяют ВЭЖХ, получая при этом 3,5-диметилтиофен-2-карбоновую кислоту, представляющую соединение 4А, в виде белого порошка. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 6,72 (с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,46 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 155 (М-H⁺).

Соединение 1Е ацилируют соединением 4А, при посредстве DIC/HOBt, в безводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 33 (выход 73%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,88 (с, шир, 1H), 7,85 (c, шир, 2H), 7,78 (кв, 4H), 7,18 (с, шир, 2H), 6,92 (с, 1H), 2,58 (c, 3Н), 2,55 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+H⁺), 415 (М+Na⁺).

Пример 5

4-[[5-Амино-1-[2,6-дифтор-3-(1-гидроксиэтил)бензоил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (соединение 58)

2',4'-Дифторацетофенон (5 г, 32 ммоль) подвергают взаимодействию с борогидридом натрия (1,21 г) в ТГФ (20 мл) и метаноле (10 мл) в течение 1 часа. Полученную смесь упаривают досуха и распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 1-(2',4'-дифторфенил)этанол в виде бесцветного масла (4,86 г, 96%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 5,15 (кв, 1Н), 2,0 (с, 1Н), 1,5 (д, 3Н).

1-(2',4'-Дифторфенил)этанол (5,384 г, 34 ммоль), трет-бутилтриметилсилилхлорид (6,148 г, 40,8 ммоль) и имидазол (5,567 г, 81,8 ммоль) в ДМФА (60 мл) объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упаривают досуха в вакууме и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 1-(2',4'-дифторфенил)этил-трет-бутилтриметилсилиловый эфир в виде белого твердого вещества (6,88 г, 74%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45 (кв, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,62 (м, 1H), 5,05 (кв, 1H), 1,32 (д, 3H), 0,88 (с, 9H), 0,05 и 0,01 (оба синглет, оба 3Н).

1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (3,75 мл, 6 ммоль) по каплям добавляют к раствору 1-(2',4'-дифторфенил)этил-трет-бутилтриметилсилилового эфира (1,362 г, 5 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -50°С и перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают на сухой лед и упаривают досуха. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой и подкисляют уксусной кислотой. Органический слой отделяют, сушат и упаривают, получая при этом 2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензойную кислоту, представляющую соединение 5А, в виде белого твердого вещества (1,57 г, 99%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,70 (кв, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,00 (шир, 1Н), 5,15 (кв, 1H), 1,40 (д, 3H), 0,90 (с, 9H), 0,12 и 0,05 (оба синглет, оба 3H).

Соединение 1Е ацилируют соединением 5А, связанным DIC/HOBt, в безвводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид, представляющий соединение 5В (выход 46%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,72 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,45 (с, 2H), 5,15 (кв, 1H), 4,68 (с, 2Н), 1,15 (д, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,02 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (М+H⁺), 575 (M+Na⁺).

Из реакционной смеси выделяют также 4-[[5-амино-2-(2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензоил)-2Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид (второстепенный изомер положения) (192 мг, 34%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 10,00 (с, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,82 (д, 2H), 7,70 (кв, 1H), 7,02 (т, 1H), 5,18 (кв, 1H), 4,82 (с, 2H), 4,32 (c, 2H), 1,42 (д, 3H), 0,92 (с, 9H), 0,10 (с, 3H), 0,02 (c, 3H); MS (ESI) m/z: 553 (М+H⁺), 575 (М+Na⁺).

0,7 мл 1,0 М раствора TBAF в ТГФ добавляют к раствору 4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-(1-трет-бутилтриметилсилилоксиэтил)бензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамида, представляющего соединение 5В (193 мг, 0,35 моль), в ТГФ (10 мл). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и упаривают досуха. Образовавшийся остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, производя элюирование смесью 20% метанола/метиленхлорид, получая при этом продукт, представляющий соединение 58, в виде белой пены (90 мг, 59%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,85 (с, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,75 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,30 (т,1Н), 7,10 (с, 2H), 6,80 (с, 1H), 5,55 (д, 1H), 5,00 (м, 1H), 1,38 (д, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+Н⁺-H₂O), 439 (М+H⁺), 461 (М+Na⁺).

Пример 6

4-[[5-Амино-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфоновая кислота (соединение 59)

Натриевую соль 4-сульфофенилизотиоцианата, представляющего соединение 6В (полученного способом по примеру 1), подвергают взаимодействию с 1-амидино-3,5-диметилпиразолнитратом, представляющим соединение 1С, с образованием соединения 6С, которое подвергают взаимодействию с гидразином, получая при этом соеднение 6D. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,1 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 7,3 (м, 4H), 5,85 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 256 (М+H⁺).

Соединение 6D ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 59 (выход 4%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,35 (с, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,82 (м, 2H), 7,45-7,25 (м, 5Н); MS (ESI) m/z: 396 (М+H⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соеднения 6D способом по примеру 6, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество604-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфоновая кислота
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,62 (д, 2H), 7,50 (м, 1Н), 7,38 (д, 2H), 7,05 (м, 1H), 2,30 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 410 (М+H⁺).2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине

Пример 7

1-(2,6-Дифторбензоил)-N³-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 61)

3-Анилино-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 7А (полученный способом по примеру 1), ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 61 в виде белого твердого вещества (выход 61%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,80 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,30-7,15 (м, 4H), 7,05-6,85 (м, 5H), 6,70 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (М+H⁺), 338 (М+Na⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием соединения 7А способом по примеру 7, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество621-бензоил-N³-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (с, 2H), 7,65-7,40 (м, 5H), 7,28 (д, 2Н), 7,00 (т, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,70 (с, 2H);
MS (ESI) m/z: 280 (М+H⁺), 302 (М+Na⁺)бензоилхлорид в безводном пиридине655-амино-N-фенил-3-(фениламино)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 9,20 (c, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,70 (м, 4H), 7,35 (т, 2H), 7,25 (т, 2H), 7,15 (т, 1Н), 7,98 (с, 2H), 6,88 (т, 1Н); MS (ESI) m/z: 295 (М+H⁺), 317 (М+Na⁺).фенилизоцианат в безводном ДМФА1241-(2,6-дифторбензоил)-N⁵-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
(второстепенный изомер положения соединения 61)
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,80 (c, 1H), 7,65 (д, 2H), 7,60-7,32 (м, 3H),
7,25-7,00 (м, 3H), 4,40 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 316 (М+H⁺), 338 (М+Na⁺)-1251-бензоил-N⁵-фенил-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
(второстепенный изомер положения соединения 62)
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,20 (с, 1H), 8,18 (д, 2H), 7,72-7,30 (м, 7Н),
7,15 (т, 1H), 4,30 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (М+H⁺), 302 (М+Na⁺)-

Пример 8

N³-(3-Хлорфенил)-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-

3,5-диамин (соединение 63)

3-(3-Хлоранилино)-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 8А (полученный способом по примеру 1), ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 63 в виде бледно-желтого твердого вещества (выход 66%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,6-7,50 (м, 2H), 7,15-6,80 (м, 6H), 6,60 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (М+H⁺), 372 (М+Na⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 8А способом по примеру 8, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество641-бензоил-N³-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 8,58 (с, 1H), 8,30 (д, 2H), 8,00 (м, 1Н), 7,75-7,25 (м, 6H), 6,90 (д, 1H); MS (ESI) m/z: 314 (М+H⁺), 336 (М+Na⁺)бензоилхлорид в безводном пиридине126N⁵-(3-хлорфенил)-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (второстепенный изомер положения соединения 63)
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,90 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,58-6,95 (м, 7H), 4,35 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (М+H⁺), 472 (М+Na⁺)-1271-бензоил-N⁵-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
(второстепенный изомер положения соединения 64)
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 10,30 (с, 1H), 8,20 (д, 2H), 8,15 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H),
7,55 (т, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 5,60 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 314 (М+H⁺), 336 (М+Na⁺) -

Пример 9

1-(2,6-Дифторбензоил)-N³-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 71)

4-(4-Метилпиперазино)фенилизотиоцианат подвергают взаимодействию с 1 эквивалентом нитрата 3,5-диметилпиразол-1-карбоксамидина и 1,1 эквивалента трет-бутоксида калия в ДМСО при 55°С в течение 4 часов. Добавляют 10 эквивалентов гидразина и перемешивают при 55°С в течение 4 часов. Реакцонную смесь концентрируют, растворяют в метаноле, отфильтровывают загрязняющие примеси и концентрируют, получая при этом 3-(4-метилпиперазино)анилино-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 9А (выход 87%). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,05 (c, 1H), 8,60 (c, 1H), 7,35 (д, 2H), 6,77 (д, 2H), 5,70 (с, 2H), 2,97 (м, 4H), 2,48 (м, 4H), 2,23 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 274 (М+H⁺).

3-(4-Метилпиперазино)анилино-5-амино-1,2,4-триазол, представляющий соединение 9А, ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине, получая при этом соединение 71 (выход 30%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,07 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,72-7,66 (м, 1H), 7,32 (т, 1H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,97-6,92 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 3,39-3,35 (м, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,00-2,97 (м, 4H), 2,51-2,46 (м, 4H); MS (ESI) m/z: 414 (М+H⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 9А способом по примеру 9, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество721-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-N³-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,05 (c, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 2H), 6,72 (д, 2H), 3,35 (с, 2H), 2,99-2,96 (м, 4H), 2,45-2,42 (м, 4H), 2,28 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 428 (М+Н⁺).2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине73N³-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,13 (с, 1H), 7,77 (c, 1H), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 1H), 6,92 (д, 2Н), 3,17 (c, 3Н), 3,09-3,07 (м, 4Н), 2,62 (с, 4Н), 2,35 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 398 (М+H⁺)3-метил-2-тиофенкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА741-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,11 (с, 1H), 7,73 (с, 2Н), 7,59-7,54 (м, 2Н), 7,38-7,26 (м, 1H), 6,94 (д, 2Н), 3,16-3,13 (м, 4Н), 2,80-2,78 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,53 (c, 3Н), 2,46 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 412 (М+H⁺)3,5-диметил-2-тиофенкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА751-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,17 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,51 (д, 2Н), 7,35-7,24 (м, 3Н), 7,08 (д, 2Н), 3,14-3,12 (м, 4H), 2,96 (кв, 2Н), 2,76-2,73 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н); MS (ESI) m/z: 412 (М+H⁺)5-этил-2-тиофенкарбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в безводном ДМФА

Пример 10

4-[[5-Амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-этилбензолсульфонамид (соединение 76)

Соединение 1 (100 мг, 0,254 ммоль) подвергают взаимодействию с 1,2 эквивалента этилтрифторметансульфоната (Et-TFMS) (40 мкл, 0,305 ммоль) и 1,5 эквивалента трет-бутоксида калия (K-t-BO) (0,38 ммоль, 381 мкл 1,0 М раствора в ТГФ) в ТГФ (5 мл) при 50°С, перемешивая смесь в течение 16 часов. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке, производя элюирование смесью 10% метанола/метиленхлорид, и получают продукт, представляющий соединение 76 (27,1 мг, выход 25%). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,87 (с, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,76-7,68 (м, 1H), 7,55-7,48 (м, 4H), 7,34 (т, 2H), 7,22 (т, 1H), 2,73-2,67 (м, 2H), 0,94 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (М+H⁺).

Пример 12

N³-Метил-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 79)

3,5-Диамин-1,2,4-триазол, представляющий соединение 12А, ацилируют 3-метилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 12В, связанной DIC/HOBt, в безводном ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 41 (выход 72%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 7,88 (д, J=4,5, 1H), 7,59 (с, 2H), 7,05 (д, J=4,8, 1H), 5,78 (с, 2H), 2,55 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 224,1 (М+H⁺), 245,9 (М+Na⁺).

Соединение 41 (0,45 ммоль, 100 мг) подвергают взаимодействию с 3 эквивалентами иодметана (1,34 ммоль, 84 мкл) и 1,1 эквивалента трет-бутоксида калия (0,49 ммоль, 493 мкл 1,0 М раствора в ТГФ) в ТГФ (5 мл), перемешивая смесь в течение 16 часов при 25°С. Реакционную смесь очищают хроматографией на колонке (элюирование смесью 10% метанола/дихлорметан), получая при этом продукт, представляющий соединение 79 (7,7 мг, выход 7%). ¹H ЯМР (400 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,80 (с, 1H), 7,60 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,17 (с, 2H), 3,47 (c, 3Н), 2,40 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 238 (М+H⁺), 260 (М+Na⁺).

Пример 13

4-[[5-Амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид (соединение 80)

Трет-BuOK (23,1 мл, 1,0 М раствор в трет-BuOH, 23,1 ммоль) по каплям добавляют к раствору 4-изотиоцианато-N-метилбензолсульфонамида, представляющего соединение 13В (полученного способом по примеру 1) (4,8 г, 21,0 ммоль), и нитрата 2,5-диметилпиразол-1-карбоксимидина, представляющего соединение 1С (4,2 г, 21,0 ммоль), в ДМФА (20 мл). Смесь нагревают до 60°С в течение 2 часов и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и подвергают воздушной сушке, получая при этом 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-N-метилбензолсульфонамид, представляющий соединение 13С, в виде желтого твердого вещества (7,3 г, выход 95%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,01 (c, 1H), 7,71 (м, 4H), 6,15 (с, 1H), 2,40 (c, 3Н), 2,22 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 367 (М+H⁺).

Гидразин (3,3 г, 110,0 ммоль) добавляют при 0°С к суспензии 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-N-метилбензолсульфонамида, представляющего соединение 13С (2,0 г, 5,5 ммоль), в ТГФ (20 мл). Смесь нагревают до 60°С в течение 2 часов и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и СН₂Cl₂ и подвергают воздушной сушке, получая при этом соединение 13D в виде белого твердого вещества (1,3 г, выход 87%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,36 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 7,63 (кв, 4H), 7,09 (кв, 1H), 6,05 (с, 2H), 2,39 (д, 3H); MS (ESI) m/z: 269 (М+H⁺).

Соединение 13D ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 80 (выход 80%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,64 (м, 1H), 7,63 (д, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,15 (т, 2H), 2,43 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (М+H⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 13D способом по примеру 13, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество814-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,55 (д, 2H), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,46 (д, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (М+H⁺)2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине824-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,92 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,14 (м, 2H), 2,62 (c, 3H), 2,55 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+H⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА834-[[5-амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,89 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,63 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 2,94 (кв, 2H), 2,32 (с, 3H), 1,33 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (М+H⁺)3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА844-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,65 (c, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 6,66 (с, 1H), 2,36 (c, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,12 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 407
(М+H⁺)5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА

Пример 14

1-[(3,5-Диметил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 85)

4-Изотиоцианат-N,N-диметилбензолсульфонамид, представляющий соединение 14В (полученное способом по примеру 1) (1,8 г, 7,4 ммоль), подвергают взаимодействию с нитратом 2,5-диметилпиразол-1-карбоксиимидина, представляющего соединение 1С (1,5 г, 7,4 ммоль), и трет-BuOK (7,4 мл, 1,0 М раствор в трет-BuOH, 7,4 ммоль), получая при этом 4-[3-(3,5-диметилпиразол-1-илиминометил)тиоуреидо]-N,N-диметилбензолсульфонамид, представляющий соединение 14С, в виде желтого твердого вещества (2,5 г, выход 89%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,05 (с, 1H), 8,91 (c, 1H), 7,67 (м, 4H), 6,15 (c, 1H), 2,57 (c, 6Н), 2,18 (c, 6Н); MS (ESI) m/z: 381 (М+Н⁺).

Соединение 14С (2,5 г, 6,6 ммоль) подвергают взаимодействию с гидразином (4,2 г, 132,0 ммоль), получая при этом 1,7 г (90%) соединения 14D в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,47 (с, 1H), 7,81 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 6,10 (c, 1H), 2,67 (с, 6Н); MS (ESI) m/z: 283 (М+H⁺).

Соединение 14D ацилируют 3,5-диметилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 1F, связанной DIC/HOBt, в ДМФА, получая при этом соединение 85 (выход 52%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,93 (с, 1H), 7,88 (д, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,65 (д, 2H), 6,90 (с, 1H), 2,60 (с, 6Н), 2,56 (с, 3H), 2,54 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 14D способом по примеру 14, используя указанное исходное вещество вместо соединения 14Е и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество864-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,03 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,66 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 2,95 (кв, 2H), 2,56 (с, 6H), 1,32 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (М+H⁺)5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА874-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,01 (c, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,86 (д, 3H), 7,69 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,55 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 407 (М+H⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА884-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,79 (с, 1Н), 7,55 (д, 2H), 7,40 (д, 2H), 7,35 (м, 1Н), 6,95 (с, 2H), 6,92 (м, 1Н), 2,65 (с, 6H), 2,27 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 437 (М+H⁺)2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине894-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,74 (с, 1H), 7,77 (c, 2H), 7,50-7,40 (м, 1Н), 7,30-7,20 (м, 4Н), 7,10 (м, 2H), 2,25 (с, 6H), MS (ESI) m/z: 423 (М+H⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине

Пример 15

1-[(5-Этил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 90)

При помощи способа, описанного в научной литературе (Webb et al., J. Heterocyclic Chem., 1987, 24, 275-278), 4-имидазол-1-иланилин (0,50 г, 3,14 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (0,75 г, 3,14 ммоль) и ТГФ (30 мл) объединяют в продуваемой азотом колбе. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждают до температуры льда и по каплям добавляют гидразин (31,4 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 31,4 ммоль). Затем смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Осадок фильтруют, собирают, промывают этилацетатом и подвергают воздушной сушке, получая при этом промежуточное соединение 15А (0,60 г, 79%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,15 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,05 (c, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (с, 1H), 5,85 (c, 2H); MS (ESI) m/z: 242 (М+H⁺).

Соединение 15А ацилируют 5-этилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 15В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 90 (выход 59%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,63 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,85-7,70 (м, 7Н), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 2,95 (кв, 2H), 1,33 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 380 (М+H⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 15А способом по примеру 15, используя указанное исходное вещество вместо соединения 15В и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество91N³-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,62 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,92 (c, 1H), 7,82-7,72 (м, 5Н), 7,56-7,53 (м, 2H), 7,11 (д, 1H), 2,61 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 366 (М+H⁺).3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА921-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂CO) δ 9,51 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,75 (м, 4H), 7,61 (c, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 2,53 (с, 3H), 2,52 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 380 (М+H⁺)3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА931-(2,6-дифторбензоил)-N³-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,52 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,70 (п, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 7,01 (с, 1H); MS (ESI) m/z: 382 (М+H⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине941-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-N³-[4-(1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ
9,52 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,42 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (т, 1H), 7,02 (с, 1H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 3962,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине

Пример 16

1-(2,6-Дифтор-3-метилбензоил)-N³-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 95)

4-(1,2,4-Триазол-1-ил)анилин (0,35 г, 2,18 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (0,52 г, 2,18 ммоль) и гидразин (21,8 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 21,8 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 16D (0,40 г, выход 78%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,21 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,61 (м, 4H), 5,87 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (М+H)⁺.

Соединение 16D ацилируют 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлоридом, представляющим соединение 16В, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 95 (выход 51%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,62 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,60-7,50 (кв, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,16 (т, 1H), 2,25 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 397 (М+H⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 16А способом по примеру 16, используя указанное исходное вещество вместо соединения 16В и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/данныеИсходное вещество961-(2,6-дифторбензоил)-N³-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,61 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,85 (с, 2H), 7,63 (п, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,41 (д, 2H), 7,30 (т, 2H), 7,29 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (М+H⁺).2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине971-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,72 (с, 1H), 9,15 (с, 1Н), 8,17 (с, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,78 (с, 2H), 7,77 (д, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 2,96 (кв, 2H), 1,33 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (М+H⁺).5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА981-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,67 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 8,18 (c, 1H), 7,75 (м, 6H), 6,89 (с, 1H), 2,52 (с, 3Н), 2,51 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (М+H⁺).3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА991-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,68 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,77 (м, 6H), 7,12 (д, 1H); MS (ESI) m/z: 367 (М+H⁺).3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА

Пример 17

1-(2,6-Дифторбензоил)-N³-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 100)

4-(1,3,4-Триазол-1-ил)анилин (1,35 г, 8,43 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (2,00 г, 8,43 ммоль) и гидразин (84,3 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 84,3 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 17А (1,10 г, выход 77%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,90 (c, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,36 (д, 2H), 5,82 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (М+H⁺).

Соединение 17А ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 100 (выход 36%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,61 (с, 1H), 8,98 (c, 2H), 7,96 (c, 2H), 7,67 (п, 1Н), 7,47 (д, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,32 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (М+Н⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 17D способом по примеру 17, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/ДанныеИсходное вещество1011-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-N³-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,61 (с, 1H), 8,94 (с, 2H), 7,91 (с, 2H), 7,55 (кв, 1H), 7,43 (кв, 4H), 7,18 (т, 1H); MS (ESI) m/z: 397 (М+Н⁺).2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине 1021-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-N³-[4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,22 (с, 1H), 9,04 (с, 2Н), 7,95 (м, 3Н), 7,67 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 6,13 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 367 (М+Н⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА

Пример 18

4-[[5-Амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид(соединение 103)

4-Амино-N-(2-диметиламиноэтил)бензолсульфонамид (2,00 г, 8,22 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (2,00 г, 8,22 ммоль) и гидразин (82,3 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 82,3 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 18А (1,35 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,22 (с, 1Н), 8,43 (с, 1H), 7,55 (м, 4H), 7,02 (с, 1H), 5,91 (с, 2Н), 2,71 (т, 2H), 2,15 (т, 2Н), 2,05 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 326 (М+Н⁺).

Соединение 18А ацилируют 5-этилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 15В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 103 (выход 40%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 10,02 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,75 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н), 7,07 (д, 1H), 7,01 (с, 2Н), 2,95 (кв, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 2,04 (с, 6H), 1,35 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 464 (М+Н⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 18А способом по примеру 18, используя указанное исходное вещество вместо соединения 15В и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/ДанныеИсходное вещество1044-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,89 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,79 (д, 2H), 7,71 (д, 2H), 7,15 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 2,76 (т, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,21 (т, 2H), 2,07 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 450 (М+Н⁺).3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА1054-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,57 (д, 2H), 7,45 (м, 3H), 7,00 (т, 1H), 2,86 (т, 2H), 2,32 (т, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,11 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 480 (М+Н⁺)2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине1064-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)
этил]бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,60 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,11 (т, 1H), 2,87 (т, 2H), 2,32 (т, 2H), 2,12 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 466 (М+Н⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине1074-[[5-амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]
бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,89 (с, 1H), 7,81 (м, 4Н), 7,71 (д, 2H), 7,22 (с, 1H), 6,86 (c, 1H), 2,79 (т, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,21 (т, 6H), 2,06 (с, 6H); MS (ESI) m/z: 464 (М+Н⁺)3,5-диметилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА

Пример 19

N-[4-[[5-Амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид (соединение 108)

N-(4-Аминофенил)метансульфонамид (2,00 г, 10,70 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (2,60 г, 10,70 ммоль) и гидразин (107,0 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 107,0 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 19А (1,30 г, выход 45%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 8,80 (c, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,43 (д, 2H), 6,96 (д, 2H), 5,75 (с, 2H), 2,82 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 269 (М+Н⁺).

Соединение 19А ацилируют 3,5-диметилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 19В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 108 (выход 11%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,30 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,61 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 6,83 (с, 1H), 2,87 (с, 3H), 2,50 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (М+Н⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 19А способом по примеру 19, используя указанное исходное вещество вместо соединения 14Е и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/ДанныеИсходное вещество109N-[4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ
9,35 (c, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,62 (д, 2H), 7,12 (м, 3Н), 6,83 (с, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,59 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 393 (М+Н⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА110N-[4-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,37 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,62 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 7,03 (д, 1Н), 2,95 (кв, 2H), 2,89 (с, 3Н), 1,35 (т, 3Н); MS (ESI) m/z: 407 (М+Н⁺)5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА111N-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,32 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 7,88 (с, 2H), 7,64 (п, 1Н), 7,25 (м, 4Н), 6,92 (д, 2H), 2,82 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 409 (М+Н⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине112N-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]метансульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ
9,33 (с, 1H), 7,88 (с, 2H), 7,54 (кв, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,16 (т, 1H), 6,92 (д, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,25 (с, 3Н); MS (ESI) m/z: 423 (М+Н⁺)2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине

Пример 20

1-[4-[[5-Амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон (соединение 113)

1-(4-Аминофенил)имидазолидин-2-он (0,24 г, 1,35 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (0,32 г, 1,35 ммоль) и гидразин (13,5 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 13,5 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 20А (0,28 г, 80%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,05 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (д, 2H), 6,65 (с, 1H), 5,78 (c, 2H), 3,74 (т, 2H), 3,32 (т, 2H); MS (ESI) m/z: 260 (М+Н⁺).

Соединение 20А ацилируют 3-метилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 20В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 113 (выход 41%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,21 (c, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,71 (c, 1H), 3,83 (кв, т), 3,37 (кв, 2H), 2,63 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 384 (М+Н⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 20А способом по примеру 20, используя указанное исходное вещество вместо соединения 20В и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/ДанныеИсходное вещество1141-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,12 (с, 1H), 7,82 (с, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,20 (м, 1H), 6,70 (с, 1H), 3,72 (т, 2H), 3,28 (т, 3H), 2,21 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 414 (М+Н⁺)2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид в безводном пиридине1151-[4-[[5-амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ
9,16 (c, 1H), 7,87 (с, 2H), 7,63 (м, 1H), 7,19 (м, 6H), 6,74 (с, 1H), 3,72 (т, 2H), 3,28 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 400 (М+Н⁺)2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине

Пример 21

N³-[4-(1,1-Диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин (соединение 116)

4-(1,1-Диоксоизотиазолидин-2-ил)фениламин (0,92 г, 4,36 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (1,10 г, 4,36 ммоль) и гидразин (43,6 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 43,6 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 21А (1,2 г, 95%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 11,05 (с, 1H), 8,58 (c, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 5,78 (с, 1H), 3,55 (т, 2H), 3,32 (т, 2H), 2,30 (п, 2H); MS (ESI) m/z: 295 (М+Н⁺).

Соединение 21А ацилируют 3-метилтиофен-2-карбоновой кислотой, представляющей соединение 20В, связанной DIC/HOBt, в ДМФА способом по примеру 1, получая при этом соединение 116 (выход 48%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,38 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,73 (с, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,15 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,42 (т, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,35 (п, 2H); MS (ESI) m/z: 419 (М+Н⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 21А способом по примеру 21, используя указанное исходное вещество вместо соединения 20В и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/ДанныеИсходное вещество1171-(2,6-дифторбензоил)-N³-[4-(1,1-диоксидо-2-изотиазолидинил)фенил]-1Н-1,2,4-триазол-3,5-диамин
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,31 (с, 1H), 7,80 (с, 2H), 7,62 (т, 2H), 7,28 (м, 3H), 7,01 (д, 2H), 3,63 (т, 2H), 3,35 (т, 2H), 2,32 (п, 2H); MS (ESI) m/z: 435 (М+Н⁺).2,6-дифторбензоилхлорид в безводном пиридине

Пример 22

4-[[5-Амино-1-(2,6-дифторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид (соединение 118)

4-Амино-N-пиридин-2-ил-бензолсульфонамид (1,48 г, 5,96 ммоль), дифенилцианокарбонимидат (1,42 г, 5,96 ммоль) и гидразин (59,6 мл, 1,0 М раствор в ТГФ, 59,6 ммоль) подвергают взаимодействию способом по примеру 15, получая при этом соединение 22А (0,98 г, 50%) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,22 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,73 (м, 3Н), 7,53 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,85 (м, 2H), 5,85 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 332 (М+Н⁺).

Соединение 22А ацилируют 2,6-дифторбензоилхлоридом, представляющим соединение 1F, в безводном пиридине способом по примеру 1, получая при этом соединение 118 (выход 61%). ¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,85 (с, 1H), 8,00-7,90 (м, 2H), 7,65 (м, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,81 (т, 1H), 3,31 (с, 2H); MS (ESI) m/z: 472 (М+Н⁺).

Нижеследующие соединения получают ацилированием промежуточного соединения 22А способом по примеру 22, используя указанное исходное вещество вместо соединения 1F и соответствующий реагент (реагенты):

СоединениеНазвание/ДанныеИсходное вещество1194-[[5-амино-1-[(5-этил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,87 (с, 1H), 8,11 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,68 (д, 2H), 7,63 (т, 1H), 7,07 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 2,95 (кв, 2H), 1,32 (т, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (М+Н⁺)5-этилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА1204-[[5-амино-1-[(3,5-диметил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ
9,84 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,71 (д, 2H), 7,63 (т, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,85 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,52 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (М+Н⁺)3,5-диэтилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА1214-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-(2-пиридинил)бензолсульфонамид
¹H ЯМР (300 МГц, (CD₃)₂SO) δ 9,85 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,79 (м, 4H), 7,73 (д, 2H), 7,63 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,81 (м, 1H), 2,61 (с, 3H); MS (ESI) m/z: 456 (М+Н⁺)3-метилтиофен-2-карбоновая кислота, связанная DIC/HOBt, в ДМФА

Биологические примеры

Пригодность соединений для лечения или облегчения симптомов заболеваний, опосредованных циклинзависимой киназой и тирозинкиназой, определяют описанными ниже способами.

Пример 1

Скрининг CDK1

Для скрининга киназы используют реакционную смесь, содержащую 50 мМ трис-HCl с рН 8, 10 мМ MgCl₂, 0,1 мМ Na₃PO₄, 1 мМ дитиотреитол (DTT), 10 мкМ АТФ, 0,025 мкМ биотинилированного гистоном-Н1 пептидного субстрата, и 0,2 мкКи на лунку ³³Р-γ-АТФ [2000-3000 Ки/ммоль]. В каждую лунку покрытого стрептавидином планшета FlashPlate™ (№ по каталогу SMP103, NEN, Boston, MA) пипеткой-дозатором вводят 70 мкл реакционной смеси для скрининга киназы. Затем в лунки добавляют 1 мкл исходного раствора испытуемого соединения в 100% ДМСО до достижения конечной концентрации, равной 1% ДМСО в реакционной смеси с конечным объемом 100 мкл. Белок CDK1:циклин-В разводят в 50 мМ трис-HCl с рН 8,0, содержащего 0,1% альбумин бычьей сыворотки (BSA), в концентрации 1 нг на 1 мкл и для инициации реакции в каждую лунку добавляют 30 мкл смеси (30 нг фермента/лунку). Реакционную смесь инкубируют в течение одного часа при 30°С. По окончании инкубационного периода, равного 1 часу, реакцию прекращают, для чего реакционную смесь отсасывают с планшета и лунки дважды промывают ЗФР, содержащим 100 мМ ЭДТК. Пептидный субстрат, биотинилированный гистоном-Н1, иммобилизуют на планшете Flashplate™ и измеряют содержание ³³Р-γ-АТР, считывая планшет при помощи сцинтилляционного счетчика. Ингибирование ферментативной активности CDK1 измеряют по уменьшению количества ³³Р-γ-АТР, содержащегося в иммобилизованном пептиде.

Скрининг VEGF-R

Для скрининга киназы используют реакционную смесь, содержащую 50 мМ трис-HCl с рН 8, 10 мМ MgCl₂, 0,1 мМ Na₃PO₄, 1 мМ DTT, 10 мкМ АТФ, 0,025 мкМ биотинилированного пептидного субстрата и 0,8 мкКи на лунку ³³Р-γ-АТР [2000-3000 Ки/ммоль]. В каждую лунку покрытого стрептавидином планшета FlashPlate™ (№ по каталогу SMP103, NEN, Boston, MA) пипеткой-дозатором вводят 70 мкл реакционной смеси для скрининга киназы. Затем в лунки добавляют 1 мкл исходного раствора испытуемого соединения в 100% ДМСО до достижения конечной концентрации, равной 1% ДМСО в реакционной смеси с конечным объемом 100 мкл. Растворимую тирозинкиназу крысы, содержащую метку 6ХHIS у N-конца, разводят в 50 мМ трис-HCl с рН 8,0, содержащего 0,1% BSA, до концентрации 5 нг на мкл раствора, и для инициации реакции в каждую лунку добавляют 30 мкл смеси (150 нг фермента/лунку). Реакционную смесь инкубируют в течение одного часа при 30°С. По окончании инкубационного периода, равного 1 часу, реакцию прекращают, для чего реакционную смесь отсасывают с планшета и лунки дважды промывают ЗФР, содержащим 100 мМ ЭДТК. Пептидный субстрат, биотинилированный PLC1, иммобилизуют на планшете FlashPlate™ и измеряют содержание ³³Р-γ-АТР, считывая планшет при помощи сцинтилляционного счетчика. Ингибирование ферментативной активности VEGF-R измеряют по уменьшению количества ³³Р-γ-АТР, содержащегося в иммобилизованном пептиде.

Данные IC₅₀ для VEGF-R и CDK приведены в таблице 1. Значения IC₅₀, указанные как >10 или >100, свидетельствуют о том, что при наибольшей испытанной дозе не обнаружено как 50% ингибирование, так и максимальное ингибирование.

Таблица 1IC₅₀ (мкМ)СоединениеCDK1VEGF-RHER2CDK210,00640,1062Нет данныхНет данных20,00320,3659Нет данныхНет данных30,00800,3324Нет данныхНет данных40,022320,3866Нет данныхНет данных50,14360,5209Нет данных Нет данных60,03948,144Нет данныхНет данных70,057>10Нет данныхНет данных80,136>100Нет данныхНет данных90,0391,597Нет данныхНет данных100,2520,4907Нет данныхНет данных110,3046>100Нет данныхНет данных120,04540,08406Нет данныхНет данных130,53530,5318Нет данныхНет данных140,00450,0267Нет данныхНет данных150,00480,0511Нет данныхНет данных160,00210,0137Нет данныхНет данных170,00250,027Нет данныхНет данных180,0670,058Нет данныхНет данных190,03390,2907Нет данныхНет данных200,00440,031Нет данныхНет данных210,00880,023Нет данныхНет данных220,03180,2334Нет данныхНет данных230,08890,0353Нет данныхНет данных240,28230,0674Нет данныхНет данных250,019530,064Нет данныхНет данных2618,4˜100Нет данныхНет данных27˜100>100Нет данныхНет данных280,981613,25Нет данныхНет данных2970,39˜100Нет данныхНет данных300,0170,0406Нет данныхНет данных310,0300,044Нет данныхНет данных320,00310,0219Нет данныхНет данных330,00320,0234Нет данныхНет данных340,00160,0681Нет данныхНет данных350,00110,0463Нет данныхНет данных361,56118,61Нет данныхНет данных3710,554,98Нет данныхНет данных380,02990,8795Нет данныхНет данных390,01220,3336Нет данныхНет данных400,194911,06Нет данныхНет данных420,13420,4433Нет данныхНет данных430,08730,6279Нет данныхНет данных440,52232,677Нет данныхНет данных450,01370,3553Нет данныхНет данных460,03580,4527Нет данныхНет данных470,05862,523Нет данныхНет данных482,603˜100Нет данныхНет данных49>1>1>1Нет данных500,120,190,20Нет данных510,0070,0190,031Нет данных520,0350,111,47Нет данных53>1>1>1Нет данных540,5514,06,1Нет данных550,0220,582,19Нет данных560,4920,04,17Нет данных570,0670,191,32Нет данных580,0140,420,65Нет данных591,540,927,83Нет данных601,370,897,46Нет данных660,00060,0320,0600,0005670,00370,0380,0520,0014680,665,14Нет данныхНет данных690,0230,690,14Нет данных700,0350,911,23Нет данных713,710,431,30Нет данных721,430,381,49Нет данных732,200,0290,176Нет данных740,460,0210,062Нет данных750,520,0330,060Нет данных760,0120,53˜10,0044780,00660,420,780,001779>100>100>100>100800,04520,93461,1200Нет данных810,01780,48221,69900,001820,00900,02170,1183Нет данных830,00840,04040,0130Нет данных840,00380,04320,0516Нет данных850,41260,1943>1Нет данных860,10870,08690,4128Нет данных870,21710,01680,4357Нет данных880,31340,9647˜1Нет данных890,70960,5979˜10Нет данных90˜1˜0,1˜0,1Нет данных910,33490,07360,2233Нет данных920,34930,13360,0558Нет данных930,45250,7267˜1Нет данных940,27160,40890,1469Нет данных950,13870,25980,9138Нет данных960,37260,81711,4080Нет данных97˜0,1˜0,1˜0,01Нет данных98>0,1˜0,1˜0,1Нет данных990,36560,0980,0945Нет данных1000,34041,10001,2870Нет данных1010,14260,64980,8195Нет данных1022,35301,10102,2600Нет данных1030,00740,04490,22840,0011040,01560,01560,20330,0011050,04610,27560,84480,0021060,12500,559137,2300,0011070,01380,03240,02970,0021080,06570,03070,04170,01201090,14650,02520,17050,02101100,02190,01360,00550,00501110,14990,701916,830Нет данных1120,08700,703916,350Нет данных1130,25450,03020,0680Нет данных1140,22750,31251,3870Нет данных1150,31340,46661,4420Нет данных1160,02080,02610,13130,00101170,03520,90805,43500,00701180,330,397>100,0211190,06720,0571˜10,00301200,2770,0821,00,00901210,09970,02720,71690,00301222,21>10Нет данныхНет данных1232,055,53˜1000,0311280,00320,1180,1110,0033

Пример 2

Испытание на селективность в отношении киназы

Испытания на ингибирование испытуемыми соединениями разных киназ выполняют методами, позволяющими измерить величину фосфорилирования биотинилированного пептидного субстрата. При выполнении анализов использованы описанные в научной литературе биотинилированные пептидные субстраты, соответствующие каждому оцениваемому ферменту. Активность киназы анализируют следующим образом: получают реакционную смесь, содержащую 50 мМ трис-HCl с рН 8, 10 мМ MgCl₂, 0,1 мМ Na₃VO₄, 1 мМ DTT, 10 мкМ АТФ, 0,25-1 мкМ биотинилированного пептидного субстрата и 0,2-0,8 мкКи на лунку ³³Р-γ-АТР [2000-3000 Ки/ммоль]. Условия проведения испытаний несколько отличаются для каждой протеинкиназы, например, для измерения активности киназы рецептора инсулина необходимо 10 мМ MnCl₂, а для измерения активности кальмодулинзависимой протеинкиназы необходим кальмодулин и 10 мМ CaCl₂. Такие условия проведения испытаний известны в данной области. Реакционную смесь вводят пипеткой-дозатором в лунки покрытого стрептавидином планшета FlashPlate и добавляют 1 мкл исходного раствора лекарственного средства в 100% ДМСО до достижения конечной концентрации, равной 1% ДМСО в реакционной смеси с конечным объемом 100 мкл. Фермент разводят в 50 мМ трис-HCl с рН 8,0, содержащего 0,1% BSA, и добавляют в каждую лунку. Реакционную смесь инкубируют в течение одного часа при 30°С. Через один час реакционную смесь отсасывают с планшета и планшет промывают ЗФР, содержащим 100 мМ ЭДТК. Планшет считывают при помощи сцинтилляционного счетчика для определения количества ³³Р-γ-АТР, содержащегося в иммобилизованном пептиде. Испытуемые соединения анализируют дважды в 8 концентрациях [100 мкМ, 10 мкМ, 1 мкМ, 100 нМ, 10 нМ, 1 нМ, 100 пМ, 10 пМ]. При выполнении анализа определяют максимальный и минимальный сигналы на каждом планшете. Значение IC₅₀ вычисляют на основании кривой зависимости от дозы в процентах подавления максимального сигнала по формуле [максимальный сигнал - фоновый сигнал/сигнал испытуемого соединения - фоновый сигнал (100)=% ингибирования], строя график зависимости процентного значения ингибирования от логарифмической концентрации испытуемого соединения. На каждый планшет помещают также известные ингибирующие соединения для данной киназы.

Определение ферментов киназы и источники их получения

VEGF-R (рецептор-2 фактора роста сосудистого эндотелия) представляет слитый белок, содержащий полигистидиновую метку у N-конца, за которой следуют аминокислоты 786-1343 домена киназы VEGF-R2 крысы (№ доступа U93306 в банке генов GenBank). CDK1 (циклинзависимая киназа 1) выделяют из клеток насекомых, экспрессирующих каталитическую субъединицу CDK1 человека и ее положительную регуляторную субъединицу циклин В (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6020). Комплекс CDK1 с циклином А имеется в продаже (Upstate Biotech, Lake Placid, NY). Комплекс CDK4 состоит из белка CDK4 мыши и белка циклина D1 мыши (белок CDK4 мыши получают в результате генетического слияния с N-концевой меткой в виде эпитопа Flag, а белок циклина D1 мыши получают в результате слияния с N-концевой меткой в виде эпитопа AU-1. Гены, кодирующие указанные белки, переносят в векторы на основе бакуловируса, имеющиеся в продаже. Рекомбинантный комплекс CDK4/D1 получают коинфицируя имеющиеся в продаже клетки насекомых вирусами, несущими две указанные конструкции). Киназа рецептора инсулина состоит из остатков 941-1313 цитоплазматического домена бета-субъединицы рецептора инсулина человека (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, № по каталогу SE-195). Протеинкиназа А представляет каталитическую субъединицу цАМФ-зависимой протеинкиназы-А, выделенной из бычьего сердца (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, № по каталогу 14-114). РКС (протеинкиназа-С) представляет гамма- или бета-изоформу белка человека, продуцируемую в клетках насекомых (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, № по каталогу SE-143). Казеинкиназа 1 представляет усечение у аминокислоты 318 С-концевой части дельта-изоформы СК1 крысы, продуцированной в E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6030). Казеинкиназа 2 включает альфа- и бета-субъединицы белка СК2 человека, продуцированного в E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6010). Кальмодулинкиназа (кальмодулинзависимая протеинкиназа 2) представляет усеченный вариант альфа-субъединицы белка крысы, продуцированного в клетках насекомых (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6060). Гликогенсинтаза-киназа-3 представляет бета-изоформу фермента кролика, продуцированного в E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, № по каталогу 6040). МАР-киназа представляет изоформу ERK-2 кролика, содержащую полигистидиновую метку у N-конца, продуцированную в E. coli и активированную фосфорилированием МЕК1 до очистки (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, № по каталогу SE-137). Белок ERK-1 (расщепленный в компании Calbiochem), EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) выделяют из мембран клеток А431 человека (Sigma, St. Louis, MO, № по каталогу Е3641). PDGF-R (рецептор фактора роста, выделенный из тромбоцитов) представляет слитый белок, содержащий полигистидиновую метку у N-конца, за которой следуют нуклеотиды 1874-3507 домена киназы бета-субъединицы PDGF-R человека (№ доступа М21616). HER2 (рецептор-2 эпидермального фактора роста человека) содержит полигистидиновую метку у N-конца, за которой следуют 24 дополнительные аминокислоты, и начинается у аминокислоты 676, за которой следует остальная часть цитоплазматического домена HER2.

Пептидные субстраты

VEGF-R(биотин)KHKKLAEGSAYEEV-амидCDK1(биотин)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-амидCDK2(биотин)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-амидCDK4(GST)аминокислоты 769-921 ретинобластомыEGF-R(биотин)поли(GT) 4:1Протеинкиназа А(биотин)GRTGRRNSI-амидРКС(биотин)RFARKGSLRQKNV-NH2Казеинкиназа 1(биотин)KRRRALS(фосфо)VASLPGL-амидКазеинкиназа 2(биотин)RREEETEEE-амидКальмодулинкиназа(биотин)KKALRRQETVDAL-амидGSK-3(биотин)KRREILSRRP(фосфо)SYR-амидМАР-киназа ERK-1(биотин)APRTPGGRR-амидМАР-киназа ERK-2(биотин)APRTPGGRR-амидИнсулинкиназа(биотин)TRDIYETDYYRK-амидFGF-R2(биотин)поли(GT) 4:1PDGF-R(биотин)KHKKLAEGSAYEEV-амидHER2(биотин)KHKKLAEGSAYEEV-амид

Данные IC₅₀ для разных киназ приведены в таблицах 2а-2k. Значения IC₅₀, указанные как >10 или >100, свидетельствуют о том, что при наибольшей испытанной дозе в данном анализе не обнаружено как 50% ингибирование, так и максимальное ингибирование. Величины, указанные как ˜10, представляют приблизительное значение, полученное на основании обнаруженного 50% ингибирования.

Таблица 2а
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 1Соединение 2Соединение 14Соединение 15Соединение 16CDK10,0060,0030,00450,00480,021PKA>100>1005,434,26данных нетКазеинкиназа 111,16>1000,3480,5470,214Казеинкиназа 2>100>1008,05>100>100РКСданных нет>100данных нетданных нетданных нетERK1данных нетданных нет>100данных нетданных нетERK219,359,482,145,950,39Кальмодулинкиназа 2>100>10060,4410,53>100EGF-R>10045,81,928,44>100VEGF-R0,1310,3660,0260,0510,0137Киназа рецептора инсулина>1009,81,22,42>100GSK-30,0410,0310,0030,00180,004Киназа PDGF-R11,7610,70,1890,0790,1Киназа FGF-R2данных нет0,2690,027данных нетданных нет

Таблица 2b
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 17Соединение 23Соединение 30Соединение 32Соединение 33CDK10,00250,0890,0170,0030,003PKAданных нет>100данных нет>100>100Казеинкиназа 10,6430,1131,540,1810,104Казеинкиназа 22,65>1007,60,527>10ERK21,871,625,930,563>10Кальмодулинкиназа 22,810,588,3>100>10EGF-R4,13>1009,6>100>100VEGF-R0,0270,0350,04060,0220,023Киназа рецептора инсулина2,02>1004,960,1230,316GSK-30,0090,0160,0140,0030,004Киназа PDGF-R0,0810,6290,3920,0740,039Киназа HER2данных нетданных нетданных нет0,0090,005

Таблица 2с
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 34Соединение 38Соединение 39Соединение 51Соединение 55CDK10,0020,0290,0120,0070,020PKA>100>100>1000,911>100Казеинкиназа 10,1826,14,10,2239,6Казеинкиназа 2>100>100>1001,78>100ERK2>1024,213,20,92812,9Кальмодулинкиназа 2>100>100>1000,813>100EGF-R>100>100>1001,116,12VEGF-R0,0680,8800,3340,0190,577Киназа рецептора инсулина>10>10019,40,077>100GSK-30,0150,1220,1270,0200,040Киназа PDGF-R0,2926,373,980,19916,18Киназа FGF-R2данных нетданных нетданных нетданных нет0,478Киназа HER2данных нетданных нетданных нет0,0312,19

Таблица 2d
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 57Соединение 58Соединение 61Соединение 62Соединение 63CDK10,0670,0140,180,530,079CDK2данных нетданных нет0,0490,290,056PKA>100>100данных нетданных нетданных нетКазеинкиназа 114,011,24данных нетданных нетданных нетКазеинкиназа 2>100>100данных нетданных нетданных нетERK2>10010,7данных нетданных нетданных нетКальмодулинкиназа 2>100>100данных нетданных нетданных нетEGF-R>100>10данных нетданных нетданных нетVEGF-R0,1910,4190,0720,0640,32Киназа рецептора инсулина>100>100данных нетданных нетданных нетGSK-30,0980,0150,0550,0730,073Киназа PDGF-R4,198,53данных нетданных нетданных нетКиназа FGF-R2данных нет0,096данных нетданных нетданных нетКиназа HER21,320,6540,820,410,15

Таблица 2е
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 64Соединение 65Соединение 66Соединение 69Соединение 70CDK10,210,670,00060,0230,035CDK20,200,41данных нетданных нетданных нетCDK4данных нетданных нетданных нет0,1870,167PKAданных нетданных нет5,1946,634,2Казеинкиназа 1данных нетданных нет2,7516,635,7Казеинкиназа 2данных нетданных нет>100>100>100ERK2данных нетданных нет1,012,519,4Кальмодулинкиназа 2данных нетданных нет8,99>100>100EGF-Rданных нетданных нет>10>100>100VEGF-R0,0510,180,0320,6850,911Киназа рецептора инсулинаданных нетданных нет>1045,1>100GSK-30,0210,100,1370,1470,22Киназа PDGF-Rданных нетданных нет1,580,116,2Киназа FGF-R2данных нетданных нетданных нет0,3650,273Киназа HER20,0760,790,0600,1391,23

Таблица 2f
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 71Соединение 81Соединение 82Соединение 83Соединение 84CDK13,710,0180,0090,0080,004CDK40,129данных нетданных нетданных нетданных нетPKA>100>100>100>1002,2Казеинкиназа 1>1006,960,3540,2750,188Казеинкиназа 2>100>100>100>1001,67ERK2>10011,681,95>1001,22Кальмодулинкиназа 260,9>100>100>100>100EGF-R>10>100>100>100>10VEGF-R0,430,4820,0220,0400,043Киназа рецептора инсулина35,329,61,1>100,172GSK-31,720,0490,0250,0070,019Киназа PDGF-R277,760,0420,1130,280Киназа FGF-R20,4410,2680,0890,0220,300Киназа HER21,301,70,1180,0130,052

Таблица 2g
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 92Соединение 99Соединение 103Соединение 104CDK10,3490,3660,0070,0016PKA>100данных нет>100>100Казеинкиназа 1>10>10,3220,624Казеинкиназа 2>100>1005,3>100РКСданных нет>100данных нетданных нетERK2>100>1000,845>100Кальмодулинкиназа 219,7>100>100>10EGF-R>100>100>10>10VEGF-R0,1340,0980,0450,016Киназа рецептора инсулина3,08>1000,1232,09GSK-30,0210,0300,0130,020Киназа PDGF-R0,2820,3850,7020,192Киназа FGF-R20,242данных нет0,1700,200Киназа HER20,0560,0950,2280,202

Таблица 2h
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 105Соединение 107Соединение 108Соединение 109Соединение 110CDK10,0460,0140,0660,1470,022PKA>100>100>100>100>100Казеинкиназа 14,490,4120,8161,180,192Казеинкиназа 2>100>10>10>10>5ERK218,19>102,39>108,75Кальмодулинкиназа 2>1003,43>10>100>100EGF-R9,600,936>100>100>10VEGF-R0,2760,0320,0300,0250,014Киназа рецептора инсулина9,850,3110,8112,760,053GSK-30,0820,0150,0230,0390,008Киназа PDGF-R2,200,1430,2170,4130,285Киназа FGF-R20,1420,2350,3070,2440,153Киназа HER20,8450,0300,0420,1700,006

Таблица 2i
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 113Соединение 114Соединение 115Соединение 116Соединение 117CDK10,2540,2280,3130,0210,035PKA>100>100>100>100>100Казеинкиназа 10,3182,09,98>113,46Казеинкиназа 2>100>100>100>100>100РКС>100данных нетданных нетданных нетданных нетERK2>10015,8>10>100>100Кальмодулинкиназа 2>10>100>100>100>100EGF-R>10>100>10>100>100VEGF-R0,0300,3130,4670,0260,908Киназа рецептора инсулина>10>100>10>100>100GSK-30,0710,4310,3910,0621,04Киназа PDGF-R0,37013,8>100,302>100Киназа HER20,0681,391,440,1315,44

Таблица 2j
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 118Соединение 119Соединение 120Соединение 121Соединение 123CDK10,3300,0670,2770,0992,05PKA>100>100>100>100>100Казеинкиназа 1>1000,757>10>10>100Казеинкиназа 2>100>100>100>100>100РКСданных нет>100данных нетданных нетданных нетERK2>100>100>100>100>100Кальмодулинкиназа 2>100>100>100>100>100EGF-R>1000,159>10>10>100VEGF-R0,3970,0570,0820,0275,52Киназа рецептора инсулина>1000,159>100>100>100GSK-30,1590,0060,0180,0293,01Киназа PDGF-R>100>100,8220,394>100Киназа HER2>101,01,00,717>100

Таблица 2k
Селективность в отношении киназыАнализ киназы (IC₅₀, мкМ)Соединение 124Соединение 125Соединение 126Соединение 127Соединение 128CDK12,2>100>100>1000,003CDK21,77,3>100>100данных нетPKAданных нетданных нетданных нетданных нет>100Казеинкиназа 1данных нетданных нетданных нетданных нет8,97Казеинкиназа 2данных нетданных нетданных нетданных нет>100ERK2данных нетданных нетданных нетданных нет2,07Кальмодулинкиназа 2данных нетданных нетданных нетданных нет13,2EGF-Rданных нетданных нетданных нетданных нет>100VEGF-R4,8>100>100>1000,118Киназа рецептора инсулинаданных нетданных нетданных нетданных нет2,65GSK-33,0>100>100>1000,094Киназа PDGF-Rданных нетданных нетданных нетданных нет1,91Киназа HER20,82>100˜100>1000,11

Пример 3

Измерение ингибирования пролиферации клеток

Способность испытуемого соединения ингибировать пролиферацию клеток определяют измеряя содержание ¹⁴С-меченого тимидина во вновь синтезированной ДНК клеток. При выполнении данного метода используют линии клеток, выделенные из карцином нескольких тканей, таких как аденокарцинома шейки матки HeLa (Американская коллекция типовых культур (АТСС), Виргиния, № по каталогу CCL-2), злокачественная меланома А375 (АТСС CRL-1619), аденокарцинома яичника SK-OV-3 (ATCC HTB-77), карцинома ободочной кишки НСТ-116 (CCL-247), аденокарцинома предстательной железы РС-3 (АТСС CRL-1435) и MDA-MB-231 (Xenogen Corp.). Подобным образом можно определить воздействие соединения на рост клеток многих фенотипов. Клетки обрабатывают трипсином и подсчитывают, затем в каждую лунку 96-луночного сцинтилляционного микропланшета CytoStar, обработанного под культуры тканей (Amersham № RPNQ0160), добавляют 3000-8000 клеток в полной среде в объеме, равном 100 мкл. Клетки инкубируют в течение 24 часов в полной среде при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО₂. Затем в лунки планшета добавляют 1 мкл испытуемого соединения в 100% ДМСО. В контрольные лунки добавляют только ДМСО. Клетки инкубируют в течение 24 часов в полной среде при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО₂. Метил-¹⁴С-тимидин в количестве 56 мКи/ммоль (NEN № NEC568 или Amersham № CFA532) разводят в полной среде и в каждую лунку планшета CytoStar добавляют 0,2 мкКи/лунку в объеме, равном 20 мкл. Планшет инкубируют с лекарственным средством и ¹⁴С-тимидином в течение 24 часов при 37°С с 5% СО₂. Затем планшет переворачивают и его содержимое удаляют в контейнер для ¹⁴С-радиоактивных отходов, после чего планшет дважды промывают 200 мкл ЗФР. В каждую лунку добавляют 200 мкл ЗФР. Верхнюю часть планшета заклеивают прозрачным приспособлением для герметизации планшетов и на основание планшета накладывают белое приспособление для герметизации нижней части планшета (Packard № 6005199). Количественное определение содержания метил-¹⁴С-тимидина производят при помощи счетчика Packard Top.

Таблица 3
Ингибирование пролиферации клеток (IC₅₀, нМ) Линия клетокСоединениеHeLaHCT-116SK-OV-3MDA-MB-231PC-3A3751284254750587119447145501940727756157264601591127242550107247162632132110нет данных368942172153093900нет данных294497023118037614208688594243021519305750нет данных9518240327126нет данных13130нет данных337227нет данных17137нет данных34707996нет данных898626нет данных35663172нет данных1140231нет данных3845602270нет данных67602750нет данных39271410нет данных2910625нет данных51220нет данныхнет данныхнет данных573335733995нет данныхнет данныхнет данных113581861,270нет данныхнет данных362981663520нет данныхнет данныхнет данных92692181,720нет данныхнет данных8441701961,580нет данныхнет данных111,100711,920нет данныхнет данныхнет данных25нет данных80880нет данных16,300нет данных272нет данных81189778348нет данных251,77082245нет данных921нет данных15нет данных83122192нет данныхнет данных1255684142нет данных461нет данных23нет данных92269нет данныхнет данныхнет данных1,120нет данных993,350нет данныхнет данныхнет данных1,690нет данных1036275нет данныхнет данныхнет данных11510418641нет данныхнет данныхнет данных108105626320нет данныхнет данныхнет данных65210717795нет данныхнет данныхнет данных11310822176нет данныхнет данныхнет данных25910947951нет данныхнет данных307нет
данных110237187нет данныхнет данныхнет данных239113242281281нет данныхнет данныхнет данных1142,5301,380нет данныхнет данныхнет данных1,690115676486нет данныхнет данныхнет данных529116380349нет данныхнет данныхнет данных6391172,0601,120нет данныхнет данныхнет данных2,1901181,9401,170нет данныхнет данныхнет данных1,620119146117нет данныхнет данныхнет данных199120978334нет данныхнет данныхнет данных259121310608нет данныхнет данныхнет данных21512328,5004,140нет данныхнет данныхнет данных>10,000128128910нет данныхнет данныхнет данных968

Пример 4

Модели in vivo - подавление роста опухоли

Воздействие соединения на рост опухолевых клеток человека in vivo можно определить имплантируя опухолевые клетки человека в задний пах безтимусных мышей с последующим введением мышам испытуемого соединения. Опухолевые клетки человека, выделенные из опухолей разных типов, таких как клетки меланомы человека А375, имплантируют подкожно в задний пах самцам безтимусных мышей (Charles River) и наблюдают за ростом опухоли у мышей в течение 6-10 дней, измеряя опухоль штангенциркулем. Затем вводят испытуемое соединение вместе с приемлемым носителем в виде внутрибрюшинной инъекции один раз в сутки в течение 30 дней. Испытуемое соединение можно вводить другими способами, например перорально, подкожно или в виде внутривенного вливания. При выполнении данного исследования величину опухоли измеряют через каждые четыре дня и определяют степень ингибирования, сравнивая состояние животных, которым вводят лекарственное средство, с животными, которым вводят только носитель.

При помощи указанной модели можно также определить синергизм или усиление действия обычного химиотерапевтического средства испытуемым соединением, сравнивая животных, подвергаемых обычному лечению, с животными, которым наряду с обычным лечением вводят испытуемое соединение. В случае синергичного действия, вызываемого испытуемым соединением, рост опухоли должен замедляться в большей степени.

Хотя в приведенном выше описании изобретения изложены основные принципы настоящего изобретения, проиллюстрированные примерами, совершенно очевидно, что практика применения изобретения включает все возможные варианты, адаптации и модификации, которые входят в объем нижеследующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Реферат патента 2006 года ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ТРИАЗОЛДИАМИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Описываются производные замещенного триазолдиамина формулы (I):

где: R₁- С_1-4алкил, фенил, возможно замещенный галогеном, замещенной -SO₂-(С_1-4)алкилом аминогруппой, имидазолилом, 1,2,4-триазолилом, имидазолидиноном, диоксидоизотиазолидинилом, C_1-4алкилпиперазинилом, остатком -SO₂-, замещенным, аминогруппой, С_1-4алкиламиногруппой, С_1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом, гидроксилом или С_1-4диалкиламино-С_1-3алкиламиногруппой, a R₂ - Н, или

R₁ - Н, a R₂ - фенил, возможно замещенный галоидом или -SO₂-NH₂;

Х - -С(O)-, -C(S)- или -SO₂-; и

R₃ - фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, включающими галоген и нитро, или 1-2 заместителями, включающими C_1-4алкокси, гидрокси-C_1-4-алкил, амино или C_1-4алкил, возможно замещенный 1-3 галоидом при концевом атоме углерода;

C_3-7циклоалкил, возможно 1-2 замещенный C_1-4алкилом;

тиенил, возможно замещенный галоидом, C_1-4алкилом (который, возможно, замещен -CO₂(C_1-4)алкилом), С_2-4алкенилом (который, возможно, замещен -СО₂(C_1-4)алкилом, C_1-4-алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, замещенным -С(O)(C_1-4)алкилом;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, замещенным галогеном;

С_2-8алкинил, замещенный фенилом;

амино, замещенный галоидзамещенным фенилом;

фурил, изоксазолил, пиридинил, дегидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил, возможно, замещены C_1-4алкилом;

их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения. Новые соединения обладают селективной ингибирующей активностью в отношении циклинзависимых киназ и могут быть использованы при лечении опухолевых болезней. 3 и 13 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 274 639 C2

1. Производные замещенного триазолдиамина, имеющие следующую формулу (I):

где R₁ означает C_1-4алкил, фенил, который не замещен или замещен галогеном, замещенной -SO₂-(C_1-4)алкилом аминогруппой, имидазолилом, 1,2,4-триазолилом, имидазолидиноном, диоксидоизотиазолидинилом, C_1-4алкилпиперазинилом, остатком -SO₂-, замещенным, в свою очередь, аминогруппой, C_1-4алкиламиногруппой, C_1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом, гидроксилом или C_1-4диалкиламино-C_1-3алкиламиногруппой, a R₂ означает водород, или

R₁ означает водород, a R₂означает фенил, который не замещен или замещен галоидом или группой -SO₂-NH₂;

Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO₂-; и

R₃ означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкокси, гидрокси-C_1-4алкил, амино или C_1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;

C_3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4алкил;

тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, C_1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO₂(C_1-4)алкилом), C_2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO₂(C_1-4)алкилом), C_1-4алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C_1-4)алкилом;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;

C_2-8алкинил, замещенный фенилом;

амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;

фурил, изоксазолил, пиридинил, дигидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил могут быть замещены C_1-4алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором R₂ представляет водород.

3. Соединение по п.1, в котором R₃ выбирают из группы, включающей:

фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкокси, гидрокси-C_1-4алкил, амино или C_1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;

C_3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4алкил;

тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, С_1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO₂(C_1-4)алкилом), C_2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО₂(C_1-4)алкилом), C_1-4алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C_1-4)алкилом;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;

C_2-4алкинил, замещенный фенилом;

амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;

фурил, изоксазолил, пиридинил, дигидробензотиенил, тиазолил или тиадиазолил, причем тиазолил и тиадиазолил могут быть замещены C_1-4алкилом.

4. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу (Ia):

где

R₄ выбирают из группы, включающей замещенную -SO₂-(C_1-4)алкилом аминогруппу, имидазолил, 1,2,4-триазолил, имидазолидинон, диоксидоизотиазолидинил, C_1-4алкилпиперазинил, остаток -SO₂-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C_1-4алкиламиногруппой, C_1-4диалкиламиногруппой, пиридиниламиногруппой, пиперидинилом или C_1-4диалкиламино-C_1-4алкиламиногруппой;

R₂ означает водород;

Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO₂-; и

C_3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4алкил;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;

C_2-8алкинил, замещенный фенилом;

амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;

или его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу (Ib):

где

R₂ означает водород;

Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO₂-; и

C_3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4-алкил;

тиенил, незамещенный или замещенный галогеном, C_1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО₂(C_1-4алкилом), C_2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO₂(C_1-4)алкилом), C_1-4-алкокси, пирролилом, пиридинилом или амино, который сам замещен -С(O)(C_1-4)алкилом;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;

C_2-8алкинил, замещенный фенилом;

амино, замещенный фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном;

или его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

где

R₄ выбирают из группы, включающей замещенную -SO₂-(C_1-4)алкилом аминогруппу, 1,2,4-триазолил, имидазолидинон, остаток -SO₂-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C_1-4алкиламиногруппой, C_1-4диалкиламиногруппой или C_1-4диалкиламино-C_1-3алкиламиногруппой; и

Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO₂-; и

R₃ означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкокси, гидрокси-C_1-4-алкил, амино или C_1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;

С_3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4алкил;

тиенил, не замещенный или замещенный галогеном; C_1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО₂(C_1-4)алкилом), C_2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО₂(C_1-4)алкилом), C_1-4алкокси, или амино, который сам замещен -C(O)(C_1-4)алкилом;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;

С_3-8алкинил, замещенный фенилом;

или его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

где

R₄ выбирают из группы, включающей

замещенную -SO₂-(C_1-4)алкилом аминогруппу

-SO₂-, замещенный, в свою очередь, аминогруппой, C_1-4алкиламиногруппой, C_1-4диалкиламиногруппой или C_1-4диалкиламино-C_1-3алкиламиногруппой;

Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO₂-; и

R₃ выбирают из группы, включающей

фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкокси, гидрокси-C_1-4-алкил, амино или C_1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;

C_3-7циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4-алкил;

тиенил, не замещенный или замещенный галогеном; C_1-4алкилом (который, в свою очередь, может быть замещен -СО₂(C_1-4)алкилом), С_2-4алкенилом (который, в свою очередь, может быть замещен -CO₂(C_1-4)алкилом); C_1-4алкокси; или амино, который сам замещен -С(O)(C_1-4)алкилом;

C_1-4алкил, замещенный тиенилом или фенилом, который, в свою очередь, замещен галогеном;

С_2-8алкинил, замещенный фенилом;

или его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:

где

R₄ означает остаток -SO₂-, замещенный аминогруппой, C_1-4алкиламиногруппой, C_1-4диалкиламиногруппой, или C_1-4-диалкиламино-C_1-3-алкиламиногруппой;

Х выбирают из группы, включающей -С(O)-, -C(S)- и -SO₂-; и

R₃ означает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей галоген и нитро, или 1-2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, включающей C_1-4алкокси, -СН(ОН) (C_1-3)алкил и C_1-4алкил, не замещенный или замещенный 1-3 атомами галогена при концевом атоме углерода;

С_3-7 циклоалкил, не замещенный или замещенный 1-2 группами C_1-4-алкил;

тиенил, не замещенный или замещенный галогеном, C_1-4алкокси или C_1-4алкилом;

или их фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п.6, в котором X, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из группы, включающей:

ХR₃R₄С(O)(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂-3-СН₃)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,4,6-F₃)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2-F)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,4-F₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2-F-6-CF₃)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-Cl₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,4,6-Cl₃)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2-NO₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)[2,6-(ОСН₃)2]Ph4-SO₂-NH₂С(O)[2,4,6-(СН₃)₃]Ph4-SO₂-NH₂С(O)Ph4-SO₂-NH₂С(O)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(3-F)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(3-Cl)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(3-ОСН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(3-NHCOCH₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(5-СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(5-Br)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)3-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)3а,7а-дигидробензо[b]тиен-2-ил4-SO₂-NH₂С(O)(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)(3-Br)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)1,2,3-тиадиазол-4-ил4-SO₂-NH₂С(O)циклопентил4-SO₂-NH₂С(O)циклогексил4-SO₂-NH₂С(O)2-тиенил-СН₂4-SO₂-NH₂С(O)2-тиенил-(СН)₃4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂)-Ph-CH₂4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂)Ph(CH)₂4-SO₂-NH₂С(O)циклогептил4-SO₂-NH₂С(O)4-СН₃-циклогексил4-SO₂-NH₂С(O)4-СН₃-циклогексил4-SO₂-NH₂С(O)4-(СН₂)₃СН₃-циклогексил4-SO₂-NH₂С(O)5-(2-пиридинил)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)3-(1Н-пиррол-1-ил)2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)5-[С(СН₃)₃]2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)5-[(СН)₂С(O)ОС(СН₃)₃]-2-тиенил4-SO₂-NH₂С(O)Ph(C)₂4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂-3-NO₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂-3-NH₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)[2,6-(СН₃)₂]Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2-СН₃)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)-NH[(2,6-F₂)Ph]4-SO₂-NH₂С(O)-NH[(2,6-F₂)Ph]4-SO₂-NH₂SO₂(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2-Cl-6-F)Ph4-SO₂-NH₂С(O)(2,6-F₂-5-Cl)Ph4-SO₂-NH₂

10. Соединение по п.6, в котором X, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из группы, включающей:

ХR₃R₄С(O)(2,6-F2)Ph4-SO₂-NH₂C(S)-NH[(2,6-F₂)Ph]4-SO₂-NH₂

11. Соединение по п.6, представляющее соединение формулы (I), выбираемое из группы, включающей:

5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карботиоамид;

5-амино-3-[[4-(аминосульфонил)фенил]амино]-N-(2,6-дифторфенил)-1Н-1,2,4-триазол-1-карбоксамид;

4-[[5-амино-1-(2-хлор-6-фторбензоил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]бензолсульфонамид;

4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-метилбензолсульфонамид;

4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]-N-[2-(диметиламино)этил]бензолсульфонамид;

1-[4-[[5-амино-1-[(3-метил-2-тиенил)карбонил]-1Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино]фенил]-2-имидазолидинон.

12. Соединение по п.6, в котором X, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из группы, включающей:

ХR₃R₄С(O)(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH(СН₂СН₃)С(O)(2,6-F₂)Ph4-SO₂-NH(CH₃)С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH(СН₃)С(O)[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-SO₂-NH(СН₃)С(O)(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-NH(СН₃)С(O)[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-SO₂-N(СН₃)₂С(O)(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂-N(CH₃)₂С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂-N(CH₃)₂С(O)(2,6-F₂)Ph4-SO₂-N(СН₃)₂

13. Соединение по п.6, в котором X, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из группы, включающей:

ХR₃R₄С(O)(2,6-F₂)Ph4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)С(O)(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)С(O)[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-(1-Н-1,2,4-триазол-1-ил)С(O)(2,6-F₂)Ph4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-(1-Н-1,3,4-триазол-1-ил)

14. Соединение по п.6, в котором X, R₃ и R₄ взаимозависимо выбирают из группы, включающей:

ХR₃R₄С(O)(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]С(O)(2,6-F₂)Ph4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]С(O)[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-SO₂NH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]С(O)[3,5-(СН₃)₂]2-тиенил4-NH-SO₂-CH₃С(O)(3-СН₃)2-тиенил4-NH-SO₂-CH₃С(O)(5-СН₂СН₃)2-тиенил4-NH-SO₂-CH₃С(O)(2,6-F₂)Ph4-NH-SO₂-CH₃

15. Фармацевтическая композиция, обладающая селективной ингибирующей активностью в отношении циклинзависимых киназ, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Способ получения фармацевтической композиции, который заключается в том, что соединение по п.1 смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2274639C2

Печь для непрерывного получения сернистого натрия	1921	Настюков А.М. Настюков К.И.	SU1A1
Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры	1918	Давыдов Р.И.	SU99A1
Устройство для нанесения клея	1978	Глебов Иван Тихонович Воловик Михаил Давыдович	SU710654A1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛИЛГИДРАЗИДА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИГОДНЫЕ СОЛИ	1990	Йожеф Баркоци[Hu] Йожеф Райтер[Hu] Ласло Понго[Hu] Луиза Петец[Hu] Фридьеш Гергеньи[Hu] Мартон Фекете[Hu] Енико Сирт[Hu] Мария Сечеи[Hu] Иштван Гачальи[Hu] Иштван Дьертиан[Hu]	RU2039051C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛИЛТИОАМИДОВ	1990	Йожеф Баркоци[Hu] Йожеф Райтер[Hu] Ласло Понго[Hu] Луиза Петец[Hu] Фридьеш Гергеньи[Hu] Мартон Фекете[Hu] Габор Гиглер[Hu] Иштван Гачальи[Hu] Иштван Дьертиан[Hu]	RU2045521C1

RU 2 274 639 C2

Авторы

Лин Ронгхьюи

Конноли Питер Дж.

Уэттер Стивен

Хуанг Шенлин

Эманьюэл Стюарт

Ганингер Роберт

Миддлтон Стив

Даты

2006-04-20—Публикация

2001-12-21—Подача

название	год	авторы	номер документа
ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН-О-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ ТИПА 1	2008	Лю Ган Синь Чжили Ким Филип Р. Сауэрс Эндрю Дж.	RU2486186C2
ИНГИБИТОР, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДАЗИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ	2020	Гао Пэн Цзэн Ми Тань Сунлян Сунь Гуанцзюнь Ван Шаобао Сю Вэньхуа Бао Жуди	RU2807611C2
НОВОЕ ФОСФОРАМИДАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НУКЛЕОЗИДА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ	2014	Ван Юн Чжао Ливэнь Чжан Сян Би Шэн Гао Ипин Чэнь Хунянь Ван Дэчжун Нан Ян Чжан Цан Ли Юйсю Чжан Ди	RU2621709C2
Соединения формул (I) и (A), фармацевтическая композиция, лекарственное средство, применение и способ получения соединения формулы (I)	2018	Кросиньяни, Стефано Гомес, Бруно Хаутхейс, Эрика	RU2822758C2
ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОНА	2011	Кувада Такеси Йосинага Мицукане Исизака Томоко Вакасуги Дайсуке Сирокава Син-Ити Хаттори Нобутака Симазаки Еуити Миякоси Наоки	RU2566754C2
НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НИКОТИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЬ	2011	Фудзивара Хидеясу Сато Кимихико Мидзумото Синсуке Сато Юитиро Курихара Хидеки Кубо Йохен Наката Хийоку Баба Ясутака Тамура Такаси Кунийоси Хиденобу Хагивара Синдзи Ямамото Мари	RU2560163C2
ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ	2009	Чжу Бин-Янь Сиу Майкл Магнусон Стивен Р. Пастор Ричард Хайин Хэ Исун Сяо Цзифу Чжэн Син Сюй Цзюньпин Чжао Лю Венди	RU2561104C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1H-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДА В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА КАННАБИНОИДОВ	2003	Ланге Йозефус Х.М. Крусе Корнелис Г. Маккрири Эндрю К. Ван Стейвенберг Херман Х.	RU2325382C2
ДИГИДРОПИРИДОФТАЛАЗИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПОЛИ(АДФ-РИБОЗА)ПОЛИМЕРАЗЫ	2009	Ван Бин Чу Дэниэл	RU2514937C2
СОЕДИНЕННЫЕ МОСТИКОВОЙ СВЯЗЬЮ N-ЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНАМИДО-ИНГИБИТОРЫ ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ	2006	Бауэрс Симеон Гарофэло Альберт В. Хом Рой К. Конради Андрей В. Маттсон Мэттью Н. Нэйтзел Мартин Л. Семко Кристофер М. Труонг Ань П. У Цзин Ксу Йинг-Зи	RU2422443C2

Описание патента на изобретение RU2274639C2

Похожие патенты RU2274639C2

Реферат патента 2006 года ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО ТРИАЗОЛДИАМИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Формула изобретения RU 2 274 639 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2274639C2

RU 2 274 639 C2