АНТИГРИППОЗНЫЙ КОМПЛЕКСНЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2004 года по МПК A61K31/616 A61K31/4152 A61K31/375 A61K31/353 A61K31/165 A61K9/20 A61K9/48 A61P31/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к пероральным средствам для лечения гриппа. Изобретение относится к фармацевтике, так как представляет лекарственную форму длительного срока хранения, стабильную, пригодную к промышленному производству.

Грипп - одна из наиболее массовых респираторных инфекций. В эпидемический период на территории Российской Федерации заболевают гриппом и другими вирусными острыми респираторными заболеваниями от 10 до 20 млн.человек. Массовость данной инфекции нередко сочетается с высокой частотой осложненных случаев заболевания и даже летальными исходами.

Грипп - вирусное заболевание, характеризующееся острым началом, непродолжительным течением с явлениями общей интоксикации, поражением слизистой оболочки дыхательных путей, лихорадкой, поражением нервной и сердечно-сосудистой систем, сопровождается лейкопенией с лимфопенией, появлением мышечных и суставных болей, явлением общей слабости.

Инкубационный период при гриппе типа А - от нескольких часов до 2-х суток, при гриппе типа В - до 3-х суток [1].

Лечение гриппа включает в себя симптоматическую и этиотропную терапию. Медикаментозное лечение проводят в зависимости от тяжести заболевания, его течения, от наличия тех или иных осложнений. Используют для лечения жаропонижающие, противовоспалительные, противовирусные, антиаллергические, общеукрепляющие лекарственные средства.

Этиотропная терапия гриппа состоит в применении противовирусных препаратов, блокирующих репродукцию вируса на различных стадиях репликативного цикла. Одним из наиболее эффективных препаратов в этиотропной терапии является ремантадин [2]. Однако в процессе лечения ремантадином, к сожалению, сразу не исчезают симптомы болезни, связанные с интоксикацией и катаральными явлениями.

Симптоматические препараты обычно при гриппе применяют раздельно. Для снятия головной боли, мышечных и суставных болей применяют ацетилсалициловую кислоту [3], анальгин [4] и другие жаропонижающие и болеутоляющие препараты.

Необходимость лечения гриппа комплексными препаратами, воздействующими на различные клинические проявления болезни одновременно, привела к появлению различных антигриппозных композиций.

Известен препарат “Колдрекс”. В его состав входят: парацетамол, фенилэфрин, кофеин, терпингидрат и аскорбиновая кислота [5]. К недостаткам препарата следует отнести то, что он содержит психостимулятор кофеин, который может препятствовать сну (нарушение сна характерно для гриппа, поэтому кофеин усугубляет этот симптом). “Колдрекс” содержит парацетамол, курсовое применение которого способствует развитию гепатотоксических эффектов. Финилэфрин на фоне капилляротоксикоза способствует нарушению гемодинамики в жизненно важных органах (легких, головного мозга).

Под названием “Антигриппин” в справочнике Видаля приведен препарат

- в виде шипучих таблеток, - содержащий парацетамол, аскорбиновую кислоту, хлорфенамин [6]. Парацетамол, рекомендованный для снятия лихорадки в этой композиции, как и в “Колдрексе”, может привести к развитию гепатотоксических эффектов.

Прототипом предлагаемого изобретения является композиция для перорального применения, составляемая по аптечной прописи и содержащая ацетилсалициловую кислоту, аскорбиновую кислоту, рутин, димедрол и соли кальция (кальция лактат или кальция глюконат) в весовом отношении 53:32:2:2:11 [7]. Недостатком данного препарата является слабая анальгетическая активность, наличие которой имеет важное значение в симптоматическом лечении гриппа. Данная экстемпоральная смесь была проверена на больных гриппом, вызванных вирусом A(H3N2), A(H1N1) и В. Она не оказывала достоверного влияния ни на степень, ни на продолжительность температурной реакции. Указанная композиция несколько улучшала самочувствие больных, приводила к менее выраженным катаральным явлениям [7]. Количество ацетилсалициловой кислоты в смеси равно 0,5 г.

Применение данной композиции в ряде случаев из-за высокой концентрации порошкообразной (кристаллической) ацетилсалициловой кислоты может спровоцировать обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки.

Аптечная пропись не обладает стабильностью.

Целью предлагаемого изобретения является создание такого комбинированного средства для лечения гриппа, которое одновременно действует на основные симптомы гриппа: лихорадку, головную боль, боли в глазных яблоках, мышечную боль, ломоту в суставах, геморрагические проявления, ринит, кашель, - которое содержит меньше ацетилсалициловой кислоты, способно оказывать этиотропный терапевтический эффект, то есть обладать более высокой клинической эффективностью и более широким спектром действия по сравнению с прототипом.

Целью предлагаемого изобретения является также создание комбинированного средства для лечения гриппа, обладающего высокой стабильностью, пригодного к промышленному производству.

Сущностью созданного изобретения является то, что в композицию дополнительно введен анальгин, а количество ацетилсалициловой кислоты снижено в 1,5-2 раза. Высокая стабильность предлагаемой композиции обеспечена тем, что несовместимые между собой вещества разнесены в две отдельные капсулы или таблетки. Применение анальгина в лечении гриппа известно [4]. Его назначают при лихорадочных состояниях, невралгиях, головной боли. Анальгин быстро создает в крови высокую концентрацию препарата при пероральном введении. Этими свойствами препарата пользовались, включая его в пропись аптечного антигриппина вместо ацетилсалициловой кислоты [8]. Состав: анальгин, аскорбиновая кислота, кальций глицерофосфат, димедрол и рутин в весовом отношении (мг) 500:300:100:20:10 рекомендован больным гриппом при противопоказании принимать ацетилсалициловую кислоту. Такой комплексный препарат более эффективен в отношении купирования основных симптомов гриппа [9].

Зная о совместном применении анальгина с амидопирином [4] и не встречая назначений одновременно анальгина с ацетилсалициловой кислотой, авторы в аптечную пропись (прототип) ввели ацетилсалициловую кислоту и анальгин в половинных (по сравнению с обычно используемыми при отдельном применении) дозировках, т.е. действующие дозы были уменьшены в 1,5 -2 раза.

Анализ механизмов действия компонентов такой композиции начали делать после того, как был получен неожиданный результат при лечении гриппа. Применение такого комплексного препарата, в среднем, на 2-3 дня сократило длительность фебрильного периода ОРВИ, причем по мере нарастания симптомов и тяжести заболевания эффективность препарата повышалась.

У больных не наблюдали осложнений со стороны слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (диспепсических симптомов и болей в желудке).

Клинические испытания предлагаемого по изобретению лекарственного средства были проведены в НИИ гриппа РАМН в группе больных острыми респираторно-вирусными инфекциями. Результаты, характеризующие субъективную и объективную оценку его эффективности, представлены в таблицах 1, 2, 3.

Результаты испытаний подтвердили высокую клиническую эффективность комплексного препарата. Он оказывает лечебное действие и как средство симптоматической терапии, и как средство, влияющее на репродукцию вирусов гриппа.

Сравнение с результатами лечения гриппа смесью препаратов по аптечной прописи [7], когда в ней использовали или одну ацетилсалициловую кислоту, или один анальгин при сохранении всех других компонентов в композиции, показало ощутимое преимущество совместного использования ацетилсалициловой кислоты и анальгина в композиции, причем ацетилсалициловая кислота и анальгин использовали в половинных дозах.

Лабораторные и клинические испытания компонентов предлагаемой композиции приведены ниже. Для понимания механизма действия их проверяли на эффективность при симптоматическом лечении гриппа и на вирусную репродукцию.

Противовирусное действие ацетилсалициловой кислоты и рутина изучали на вирусах гриппа А и В. Результаты исследований прямой противовирусной активности представлены в таблице 4.

В качестве эталона использовался препарат ремантадин, который в концентрации 25 мкг/мл подавлял репродукцию вирусов гриппа А до 85% от контроля.

В процессе испытаний было выявлено, что рутин обладает прямой противовирусной активностью, хотя ранее [7] вчитался индифферентным при гриппе.

Эффективность совместного применения в композиции ацетилсалициловой кислоты и анальгина можно объяснить исходя из их механизмов действия на вирусы гриппа А и В.

Анальгин-1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия. Структура препарата, включающая фенильный радикал, делает его частично гидрофобным, а наличие N-метансульфонатной группы сильно уравновешивает полярность 4-аминопиразолонового радикала, что приводит к проявлению мембранотропных свойств препарата. Мембранотропные свойства препарата делают его эффективным блокатором K⁺/Na⁺ ионных каналов, что обеспечивает одновременно обезболивающий и противовоспалительный эффекты.

Известно, что пироллидиновые и пиразоловые производные адамантанов проявляют противовирусную активность [10].

Предположительно, у вирусов гриппа типа А анальгин действует на функции белка М2. Действие на вирусы гриппа В осуществляется, вероятно, через влияние на репродукцию вирусов гриппа опосредованно через блокаду провоспалительной реакции инфицированных, клеток. Для анальгина возможен также более широкий спектр мишеней среди вирусных белков.

Отмечено, что анальгин в определенных условиях начинает обладать отчетливым эффектом на репликацию вирусов гриппа типов А и В. Он подавляет репродукцию вирусов гриппа A(H3N2) на 60%, а вирусов гриппа В на 68% в концентрации от 40 до 60 мкг/мл. По-видимому, сочетание ацетилсалициловой кислоты и анальгина приводит композицию в наиболее активную форму по действию на гриппозную инфекцию, сочетая противовирусный эффект с симптоматическим лечением.

Таким образом, введя дополнительно в известную композицию анальгин, удалось снизить в 1,5-2 раза количество ацетилсалициловой кислоты и в то же время получить комплексный препарат с повышенной активностью для лечения гриппа. Суммарная доза для однократного приема обычно составляет 0,8-1,0 г. Соотношение компонентов в композиции: ацетилсалициловая кислота, анальгин, аскорбиновая кислота, рутин, димедрол, препараты кальция и наполнитель в мас.%: 20-35:20-35:20-35:1-4:1-4:5-15:остальное.

Пример выполнения: композиция для лечения гриппа состоит из ацетилсалициловой кислоты, анальгина, аскорбиновой кислоты, рутина, димедрола, кальция глюконата, кальция стеарата, талька в мас.%: 21,5:32,5:26:1,7:2,6:13:0,5:2,2. Компоненты общей массой 0,96 г перемешивают в заданной пропорции и применяют в виде сложных дозированных порошков.

Взятая за прототип композиция относится к аптечной прописи [7]. Ее состав при хранении оказывается нестабильным. Уменьшение сети аптек с рецептурными отделами, призванными готовить лекарства по прописям, заставляет искать пути перевода производства лекарственных препаратов на промышленный способ, при котором готовые лекарственные формы должны при этом обладать стабильностью.

Целью изобретения, как было сказано выше, являлось создание на основе компонентов, несовместимых в одном порошке или в одной капсуле, стабильного препарата. Композиция, заявляемая по изобретению, обладает более эффективным лечебным действием, чем прототип. Однако она так же, как прототип, в порошкообразном виде или в виде капсул, для длительного хранения не подходит. Она не стабильна. Её характеристики стабильности абсолютно идентичны прототипу (в таблицах объект сравнения “Средство 2”).

Сущностью изобретения является то, что несовместимые в процессе хранения между собой лекарственные вещества разнесены в две отдельные капсулы или таблетки. Прием одновременно этих двух таблеток или капсул дает лечебный эффект, так как здесь полностью сохранена заявляемая композиция.

Готовые лекарственные средства (ГЛС) подлежат длительному хранению. В них не должно происходить химическое взаимодействие отдельных компонентов, приводящее к нарушению свойств лекарственного препарата.

Для получения ГЛС смешанных фармацевтических композиций для промышленного выпуска используются различные приемы: грануляция, капсуляция, получение многослойных таблеток и т.д. Нередко технологические приемы значительно удорожают препарат.

Приведенные исследования показали, что наиболее оптимальным технологическим подходом является комбинация субстанций с учетом их химической совместимости. В результате получен бинарный препарат: каждая из капсул или таблеток для одновременного приема содержит химически совместимые субстанции. Масса каждой таблетки или содержимого капсулы 0,30-0,70 г.

Состав каждой из капсул или таблетки представлен в таблице 5.

Сравнительные испытания заявляемого лекарственного средства проводили при одновременном исследовании стабильности аптечной прописи без анальгина, т.е. прототипа. В аптечной прописи все компоненты смеси были расфасованы в одну капсулу, обозначенную в таблицах испытаний “Средство 2”.

Оценку стабильности заявляемого средства в сравнении со средством 2 проводили в климатической камере при температуре 30°С и относительной влажности 70% при условии хранения препаратов на протяжении 24 месяцев. Анализ образцов проводили каждые три месяца. При выявлении в образцах отклонений от заданного уровня показателей, характеризующих качество препаратов, они из дальнейшего испытания изымались. Ниже представлены в таблицах 6-8 систематизированные результаты испытаний заявляемого средства в процессе хранения в сравнении с прототипом.

Как видно из данных, представленных в таблицах 6-8, заявляемое средство при хранении в условиях климатической камеры практически не изменило показателей своих свойств, в то время как средство 2 продемонстрировало низкую стабильность, которая выразилась как в изменении внешнего вида содержимого капсул, так и в появлении большого количества (>4%) салициловой кислоты - продукта распада ацетилсалициловой кислоты на уксусную и салициловую кислоты.

В промышленном производстве капсулы разного наполнения окрашены пищевыми красителями в разные цвета, что делает их удобными при приеме больными гриппом. Различную окраску имеют и таблетки заявляемой композиции.

Пример выполнения. Приготовлены капсулы А и Б с массой содержимого 0,58 г и 0,38 г соответственно.

Испытания композиции в капсулах, проведенные в клинике на больных гриппом и острыми респираторно-вирусными инфекциями, дали результаты, абсолютно совпадающие с результатами, представленными в таблицах 1, 2, 3.

Комплексный препарат обладал стабильностью и высокой клинической эффективностью. Его применение сократило фебрильный период и продолжительность болезни на 2-3 дня.

Источники информации

1. Грипп. Под ред. Г.И. Карухина. - Лениздат: Медицина, 1986.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.2, Москва, 1994, с. 395.

3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 1999. Е-5.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.1, Москва, 1987, с. 184-185.

5. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 1999. Б-307.

6. Там же, Б-41.

7. Грипп. Под ред. Г.И.Карпухина. - Лениздат: Медицина, 1986. с. 285.

8. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Москва. 1984.

9. Исаков В.А. Современные средства симптоматической терапии гриппа и ОРЗ. - Terra Medica: 1999, №1(14), с. 3-5.

10. Kolocouris N., Kolocouris A., Foscolos G.B. et al. J. Med. Chem., 1996. V.39, №17, р. 3307-3318.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается антигриппозного комплексного препарата, включающего аскорбиновую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, рутин, димедрол, препараты кальция, анальгин и наполнитель, в котором активные компоненты сгруппированы по химической совместимости в две капсулы или таблетки: ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, рутин, наполнитель - одна капсула или таблетка, анальгин, димедрол, препараты кальция, наполнитель - другая таблетка или капсула. Препарат обладает повышенной стабильностью. 2 з.п. ф-лы, 8 табл.

1. Антигриппозный комплексный препарат для перорального назначения, включающий аскорбиновую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, рутин, димедрол, препараты кальция, анальгин и наполнитель, при этом активные компоненты сгруппированы по химической совместимости в две капсулы или таблетки, составляющие вместе одноразовую дозу, при следующем соотношении компонентов, мас.% на каждую капсулу или таблетку:

капсула или таблетка А:

Ацетилсалициловая кислота 35-50

Аскорбиновая кислота 35-60

Рутин 1-5

Наполнитель Остальное

капсула или таблетка Б:

Анальгин 40-70

Димедрол 1-6

Препараты кальция 15-30

Наполнитель Остальное