СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2017 года по МПК A61K35/32 A61K35/12 A61K31/726 A61K47/10 A61K9/08 A61P19/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к составу инъекционной формы препарата хондроитинсульфата (ХС) для лечения артрологических и ревматических заболеваний на основе Na-соли хондроитинсульфата - мукополисахарида из животных тканей. Указанный препарат, которому Минздравом России присвоено наименование "Мукосат", может быть применен для лечения дегенеративных возрастных заболеваний суставов и позвоночника, тяжелых травм костно-мышечной ткани. Препарат влияет на обменные процессы в соединительной ткани, в том числе в хряще, стимулируя и нормализуя биосинтез гликозаминогликанов.

Основой данного лекарственного средства является натриевая соль хондроитина сульфата (ХС) - мукополисахарида, полученного из животных тканей. Препарат влияет на обменные процессы в соединительной ткани, в том числе в хряще, стимулируя и нормализуя биосинтез гликозаминогликанов.

Хондроитина сульфат - это высокомолекулярный гетерополисахарид, который относится к группе гликозаминогликанов, линейных неразветвленных полимеров.

Строение молекулы ХС обуславливает ее полианионные свойства и участие в процессах транспорта воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани.

Хондроитина сульфат - структурный модулятор, который не только синтезируется организмом, но также после введения интегрирует в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и ингибируя деструкцию. Его своевременное назначение и регулярное использование обеспечивают торможение, стабилизацию и профилактику развития деструктивных процессов в суставе. Основная функция хондроитина сульфата в организме - удержание воды и питательных веществ в хряще и обеспечение движения молекул через хрящевую ткань. Это является важнейшим свойством, поскольку в хрящах отсутствует кровь, обеспечивающая метаболитный обмен.

Также хондроитина сульфат является хондропротектором. Сохраняемая им в толще хряща вода создает хорошую амортизацию и поглощает удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани.

В настоящее время выпускаются две группы препаратов хондропротективного действия.

Первая группа представляет собой биоактивные концентраты животных тканей:

«Афлутоп» («Биотехнос», Румыния) - препарат, представляющий собой биоактивный концентрат из мелкой морской рыбы, и «Румалон» («Робофарм», Швейцария) - препарат, производящийся на основе мукополисахаридов, выделяемых из хрящей грудины и костного мозга телят. Препараты обладают довольно высокой терапевтической активностью, однако наличие в препаратах большого количества пептидов (до 8%) приводит к развитию у довольно обширной группы пациентов аллергических реакций, иногда тяжело протекающих, что исключает дальнейшее применение этих препаратов. Препараты противопоказаны к применению при беременности и в период лактации.

Вторая группа препаратов содержит хондроитина сульфат в виде фармацевтической субстанции.

Известен препарат «Мукосат», раствор для инъекций, включающий смесь хондроитин-4-сульфата (А) и хондроитин-6-сульфата (С) (8-12%), в качестве консерванта - бензиловый спирт - 0,8-1,2% и апирогенную воду - остальное, рН раствора препарата 6,5-7,5.

В настоящее время производители фармацевтической субстанции хондроитина сульфата не вносят в показатели контроля качества такие параметры, как соотношение хондроитин-4-сульфата (А) и хондроитин-6-сульфата (С) и молекулярная масса. От значения молекулярной массы субстанции ХС, используемой для получения инъекционного препарата, зависит его вязкость и, как следствие, степень болезненности инъекций, возникновение уплотнений и геморрагий в месте инъекции, и, в редких случаях, инфильтратов.

Задачей изобретения является выявление интервала значений характеристической вязкости используемой субстанции натриевой соли хондроитина сульфата, позволяющих получать препарат, направленный на достижение технического результата при его использовании, заключающийся в устранении таких проявлений, как болезненность инъекций, возникновение уплотнений и геморрагий в месте инъекции, и, в редких случаях, инфильтратов.

При разработке заявленного препарата была проведена серия экспериментов по изучению вязкостных характеристик субстанций хондроитина сульфата различных производителей.

В соответствии с требованием Европейской и Британской Фармакопей характеристическая вязкость (η) для субстанций Na-соли хондроитина сульфата должна лежать в пределах от 0,01 до 0,15 м³/кг.

В эксперименте было показано, что субстанции, имеющие характеристическую вязкость (η) от 0,01 до 0,15 м³/кг, позволяют получать инъекционную лекарственную форму препарата на основе Na-соли хондроитина сульфата соответствующего качества.

Предлагается препарат, включающий Na-соль хондроитинасульфата 4-12% (предпочтительно 10 мас. %) с характеристической вязкостью от 0,01 до 0,05 м³/кг(предпочтительно 0,029 до 0,04 м³/кг), в качестве консерванта - бензиловый спирт (0,8-1,2%) и апирогенную воду - остальное, рН раствора препарата 5,5-7,5 (рН доводят 1 н раствором натрия гидроокиси).

Дополнительно препарат может содержать бисульфит натрия в качестве дополнительного консерванта и антиоксидантов в количестве 0,09-0,11 мас. %.

Пример 1. Приготовление раствора «А». В 500 мл инъекционной воды растворяют 100,0 г ХС (в пересчете на содержание основного вещества), η=0,01 м³/кг (производитель Syntex (Аргентина НД: 42-12641-02).

Приготовление раствора "Б". К 10,0 г бензилового спирта добавляют 350 мл инъекционной воды и перемешивают до полного растворения бензилового спирта.

Приготовление раствора препарата. В раствор "А" при постоянном перемешивании приливают 350 мл раствора "Б", раствор 0,1 М NaOH до рН 7,0 и инъекционную воду до объема 1 л. Получают раствор с содержанием хондроитина сульфата 10 мас. %, бензилового спирта 1 мас. %. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в ампулы по 1,0 или по 2,0 мл. Ампулы запаивают. Получают инъекционный препарат для внутримышечного введения с содержанием хондроитина сульфата 10 мас. %, бензилового спирта 1 мас. %.

Пример 2. Приготовление раствора «А». В 500 мл инъекционной воды растворяют 100,0 г ХС (в пересчете на содержание основного вещества), η=0,029 м³/кг (производитель Биоиберика С.А., Испания. НД: 42-12952-03).

Приготовление раствора "Б". К 8,0 г бензилового спирта добавляют 350 мл инъекционной воды и перемешивают до полного растворения бензилового спирта.

Приготовление раствора препарата. В раствор "А" при постоянном перемешивании приливают 350 мл раствора "Б", раствор 0,1 М NaOH до рН 7,0 и инъекционную воду до объема 1 л. Получают раствор с содержанием хондроитина сульфата 10 мас. %, бензилового спирта 0,8 мас. %. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в ампулы по 1,0 или по 2,0 мл. Ампулы запаивают. Получают инъекционный препарат для внутримышечного введения с содержанием хондроитина сульфата 10 мас. %, бензилового спирта 0,8 мас. %.

Пример 3. Приготовление раствора «А». В 500 мл инъекционной воды растворяют 40,0 г ХС (в пересчете на содержание основного вещества), η=0,040 м³/кг (производитель Биоиберика С.А., Испания. НД: 42-12952-03).

Приготовление раствора "Б". К 12,0 г бензилового спирта добавляют 350 мл инъекционной воды и перемешивают до полного растворения бензилового спирта.

Приготовление раствора препарата. В раствор "А" при постоянном перемешивании приливают 350 мл раствора "Б", раствор 0,1 М NaOH до рН 6,5 и инъекционную воду до объема 1 л. Получают раствор с содержанием хондроитина сульфата 4 мас. %, бензилового спирта 1,2 мас. %. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в ампулы по 1,0 или по 2,0 мл. Ампулы запаивают. Получают инъекционный препарат для внутримышечного введения с содержанием хондроитина сульфата 4 мас. %, бензилового спирта 1,2 мас. %.

Пример 4. Приготовление раствора «А». В 500 мл инъекционной воды растворяют 120,0 г ХС (в пересчете на содержание основного вещества), η=η=0,15 м³/кг (производитель Синтез АКО, Россия, НД: ФСП 42-0054-5605-04)и 1,0 г бисульфита натрия.

Приготовление раствора "Б". К 10,0 г бензилового спирта добавляют 350 мл инъекционной воды и перемешивают до полного растворения бензилового спирта.

Приготовление раствора препарата. В раствор "А" при постоянном перемешивании приливают 350 мл раствора "Б", раствор 0,1 М NaOH до рН 6,5 и инъекционную воду до объема 1 л. Получают раствор с содержанием хондроитина сульфата 10 мас. %, бензилового спирта 1 мас. %, бисульфита натрия 0,1 мас. %. Раствор подвергают стерилизующей фильтрации и разливают в ампулы по 1,0 или по 2,0 мл. Ампулы запаивают. Получают инъекционный препарат для внутримышечного введения с содержанием хондроитина сульфата 12 мас. %, бензилового спирта 1 мас. % (см. табл.1,2).

Изучение специфического действия препарата на некоторых экспериментальных моделях патологических процессов хрящевой ткани показало, что препарат обладает аналогичными свойствами, характерными для лекарственных препаратов на основе мукополисахаридов при тех же терапевтических дозах.

Источники информации

1. Патент РФ 22021812 от 30.10.1994 г.

2. Промышленный регламент на производство препарата «Мукосат» ПР 42-00482111377-09 ФГУ «Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов. - М., 2009.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам для лечения артрологических заболеваний. Средство включает Na-соль хондроитина сульфата с характеристической вязкостью (η), равной 0,01-0,05 м³/кг, в количестве 4-12 мас.%, бензиловый спирт в качестве консерванта в количестве 0,8-1,2 мас.% и воду остальное. Средство может дополнительно включать стабилизатор – натрия бисульфит в количестве 0,09-0,11 мас.%. Инъекционная лекарственная форма хондроитина сульфата обеспечивает необходимый терапевтический эффект при отсутствии таких побочных явлений, как болевой синдром в момент введения и появление уплотнений в местах инъекций. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

1. Средство для лечения артрологических заболеваний, включающее Na-соль хондроитина сульфата, воду и консервант, отличающееся тем, что используют следующее соотношение компонентов, мас.%:

Na-соль хондроитина сульфата с характеристической вязкостью (η), равной 0,01-0,05 м³/кг 4-12 Бензиловый спирт 0,8-1,2 Вода Остальное

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что содержание хондроитина сульфата предпочтительно 10 мас.%.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что характеристическая вязкость субстанции хондроитина сульфата (η) равна предпочтительно от 0,029 до 0,04 м³/кг.

4. Средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что дополнительно может быть использован стабилизатор - бисульфит натрия в количестве 0,09-0,11 мас.%.