ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам для лечения артрологических заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения заболевания опорно-двигательного аппарата являются ведущим фактором инвалидизации во всем мире. Такие заболевания ограничивают подвижность и моторику, приводя к преждевременному прекращению трудовой деятельности, сокращая возможности выполнения социальных функций.
Дегенеративные заболевания суставов или остеоартрозы (ОА) являются наиболее распространённой формой заболевания суставов, при этом наиболее часто поражается коленный сустав. Каждый год к врачу из-за боли в коленях обращается более четырёх миллионов новых пациентов. Согласно оценкам, у 10% населения старше 55 лет имеются признаки утраты трудоспособности коленного сустава, у около 25% из них имеются серьёзные проблемы, оказывающие влияние на качество жизни пациента. Согласно докладу ВОЗ о глобальной тяжести заболеваний, ОА коленного сустава является одной из основных причин инвалидности: четвёртой по значимости среди женщин и восьмой среди мужчин. Остеоартроз может затронуть любого человека, независимо от пола, возраста, расы и цвета кожи. Основное проявление ОА заключается в нарушении структуры суставного хряща, ремоделировании субхондральной кости и образовании остеофитов (окостенение суставов). Течение болезни хроническое, прогредиентное, обострение чаще всего происходят под воздействием механических факторов, деструктивные изменения прогрессивно нарастают. ОА возникает не только в пожилом возрасте, но и у трудоспособного населения, часто приводя к снижению подвижности, вплоть до инвалидности, социально-экономическая цена которой очень высока. Появление ОА тесно связано с возрастом: до 50-ти лет заболевание чаще встречается у мужчин, после 50-ти лет у женщин, что является результатом нехватки эстрогенов в период менопаузы. При этом частота заболевания у женщин и мужчин становится одинаковой примерно к 80-летнему возрасту.
В основе поддержания функции сустава лежит хондромодулирующая терапия, в которой на сегодняшний день широко применяются препараты на основе натриевой соли хондроитина сульфата - мукополисахарида, полученного из животных тканей. Препарат эффективно влияет на обменные процессы в соединительной ткани пациента, в том числе в хряще, стимулируя и нормализуя биосинтез гликозаминогликанов.
Хондроитина сульфат (ХС) - это высокомолекулярный гетерополисахарид, который относится к группе гликозаминогликанов, линейных неразветвленных полимеров.
Строение молекулы ХС обуславливает ее полианионные свойства и участие в процессах транспорта воды, аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща. Длинные цепи ХС, входящие в состав экстрацеллюлярного матрикса, определяют важнейшие биомеханические свойства хрящевой ткани. ХС - структурный модулятор, который не только синтезируется организмом, но также после введения интегрирует в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и ингибируя деструкцию. Его своевременное назначение и регулярное использование обеспечивают торможение, стабилизацию и профилактику развития деструктивных процессов в суставе. Основная функция ХС в организме - удержание воды и питательных веществ в хряще и обеспечение движения молекул через хрящевую ткань. Это является важнейшим свойством, поскольку в хрящах отсутствует кровь, обеспечивающая метаболизм. Также ХС является хондропротектором. Сохраняемая им в толще хряща вода, создает хорошую амортизацию и поглощает удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани.
ХС - естественный компонент суставного хряща, играющий важную роль в поддержании необходимого осмотического давления, благодаря чему матрикс и нити коллагена растягиваются. Это вещество обладает противовоспалительной активностью, воздействуя в основном на клеточный компонент воспаления, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов, и угнетает действие протеолитических ферментов.
Препараты хондроитина сульфата
В настоящее на рынке представлено значительное количество препаратов с ХС. Они делятся на три основные группы:
1. Топические средства.
2. Пероральные средства.
3. Парентеральные средства.
К 1-й группе относятся:
Лекарственный препарат «Хондроитин АКОС мазь». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения 2-3 недели. При необходимости курс лечения повторяют.
Лекарственный препарат «Хондроитин мазь». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения 2-3 недели. При необходимости курс лечения повторяют.
Лекарственный препарат «Остеорегин мазь». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения 2-3 недели. При необходимости курс лечения повторяют.
Лекарственный препарат «Амбене Хондро гель». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения от 2-3 недель до 2-3 месяцев. При необходимости курс лечения повторяют.
Лекарственный препарат «Сустамхондро мазь». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения от 2-3 недель до 2-3 месяцев. При необходимости курс лечения повторяют.
Лекарственный препарат «Артравир Тривиум мазь». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения - 2-3 недели. При необходимости курс лечения повторяют после консультации врача.
Лекарственный препарат «Артрафик мазь». Применяется наружно. Наносят 2-3 раза в день на кожу над очагом поражения и втирают в течении 2-3 минут до полного впитывания. Курс лечения - 2-3 недели. При необходимости курс лечения повторяют после консультации врача.
Лекарственный препарат «Хондроглюксид гель». Применяется наружно. Гель наносится 2-3 раза в сутки тонким слоем полоской 4 см (2 г) на неповрежденную кожу над участком поражения, затем втирают до впитывания в течении 2-3 минут. Длительность применения препарата - 1 месяц. Возможно проведение повторного курса по рекомендации врача.
Основная проблема топических средств - это низкая биодоступность и краткий срок терапевтического действия. В связи с чем топические средства часто применяются совместно с парентеральными средствами. При монотерапии пациенты вынуждены часто использовать повторные курсы, при этом терапевтическая эффективность таких курсов низкая.
Ко 2-й группе относятся:
Лекарственный препарат «Структум». Препарат для приема внутрь. Принимается по 1 капсуле (500 мг) 2 раза в день. Рекомендуемый курс лечения - 6 месяцев.
Лекарственный препарат «Амбене Хондро». Препарат для приема внутрь. Назначается по 2 капсулы (250 мг) 2 раза в день или по 1 капсуле (500 мг) 2 раза в день. Рекомендуемый курсе лечения - 6 месяцев.
Лекарственный препарат «Хондроитин Велфарм». Препарат для приема внутрь. Назначается по 1 г (2 капсулы по 250 мг или 1 капсула 500 мг) 2 раза в сутки. Рекомендуемый курсе лечения - 6 месяцев.
Лекарственный препарат «Артрафик». Препарат для приема внутрь. Назначается по 1 г/сутки по 500 мг 2 раза/сутки или по 2 капсулы 250 мг 2 раза/сутки. Рекомендуемый курсе лечения - 6 месяцев.
Лекарственный препарат «АРТРАВИР®-ТРИВИУМ®». Препарат для приема внутрь. Назначается по 1 г в сутки - по 2 капсулы 250 мг или 1 капсуле 500 мг 2 раза в день. Рекомендуемая продолжительность начального курса лечения составляет 6 месяцев.
Лекарственный препарат «Хондроитин-АКОС». Капсулы. Препарат для приема внутрь. Назначается по 1 г в сутки - по 2 капсулы 2 раза в день. Рекомендуемая продолжительность начального курса лечения составляет 6 месяцев.
Лекарственный препарат «Хондроитин-ВЕРТЕКС». Капсулы. Назначается по 1 г в сутки - по 2 капсулы 2 раза в день. Рекомендуемая продолжительность начального курса лечения составляет 6 месяцев.
Лекарственный препарат «Хондроксид». Таблетки. Принимается внутрь по 0,5 г (2 таблетки) 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность начального курса лечения составляет 6 месяцев.
Также известны комплексные препараты, выпускаемые в форме таблеток и капсул, содержащие хондроитина сульфат и глюкозамин. К таким препаратам относятся «Артра» (таблетки), «Артравир - комплекс Тривиум» (капсулы), Артрафик Про (капсулы), Тазан (таблетки). Данные препараты обладают комплексным действием за счет наличия в составе двух действующих веществ. Тем не менее курс лечения аналогичен курсу препаратов с одним действующим веществом и должен быть не менее 6 месяцев. Повторные курсы также необходимы.
Таким образом пероральные средства также как препараты в виде мазей и гелей, обладают низкой биодоступностью. По различным литературным источникам она составляет от 8 до 13 %. Также часто в них используется субстанция низкого качества. Данные средства рекомендуются применять в качестве профилактики. Курс лечения при использовании таких средств характеризуется высокой длительностью (не менее 6 месяцев), дороговизной и кратким сроком действия: необходимо проведение повторных курсов, поскольку после прохождения полного курса действие препаратов длится не более 3-х месяцев.
К 3-й группе относятся:
Лекарственный препарат «Мукосат раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения». Препарат вводят внутримышечно по 1 мл через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 2 мл, начиная с четвертой инъекции. Курс лечения 25-30 инъекций. При необходимости возможно проведение повторных курсов через 6 месяцев. Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
Лекарственный препарат «Артогистан раствор для внутримышечного введения». Применяется внутримышечно, по 100 мг через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг, начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-35 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения.
Лекарственный препарат «Хондрогард раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения». Применяется внутримышечно, по 100 мг через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг, начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения. При остеоартрозе крупных суставов возможно сочетание внутрисуставного и внутримышечного способов введения. Проводят до 5 внутрисуставных введений по 200 мг с перерывом 3 дня между введениями и 16 внутримышечных инъекций по 200 мг с интервалом 1 день между введениями (через день). В зависимости от размера сустава в суставную полость можно ввести до 2-х мл препарата «Хондрогард».
Лекарственный препарат «Инъектран раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения». Применяется внутримышечно, по 1 мл через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 2 мл, начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения. При остеоартроз крупных суставов возможно сочетание внутрисуставного и внутримышечного способов введения. Проводят до 5 внутрисуставных инъекции по 2 мл с перерывом 3 дня между введениями и 16 внутримышечных инъекций по 2 мг с интервалом 1 день между введениями (через день). В зависимости от размера сустава в суставную полость можно ввести до 2-х мл препарата «Инъектран».
Лекарственный препарат «Мукосат раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения». Препарат вводят внутримышечно по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости возможно проведение повторных курсов через 6 месяцев.
Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
При остеоартрозе крупных суставов возможно сочетание внутрисуставного и внутримышечного способов введения. Проводят до 5 внутрисуставных инъекций по 200 мг с перерывом 3 дня между введениями и 16 внутримышечных инъекций по 200 мг с интервалом 1 день между введениями (через день).
Внутрисуставное введение препарата осуществляется в асептических условиях специалистом, прошедшим обучение технике внутрисуставного введения. В зависимости от размера сустава в суставную полость можно ввести до 2-х мл препарата Мукосат.
После внутрисуставного введения препарата место прокола смазывают спиртовой салфеткой, накладывают бактерицидный пластырь.
Лекарственный препарат «Хондроитин-Апекс раствор для внутримышечного введения». Внутримышечно, по 1 мл через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 2 мл, начиная с 4-ой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения. Продолжительность повторных курсов лечения устанавливается врачом. Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
Лекарственный препарат «Хондроитин-Б раствор для внутримышечного введения». Внутримышечно, по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-35 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения. Продолжительность повторных курсов лечения устанавливается врачом. Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
Лекарственный препарат «Хондроитин-Бинергия раствор для внутримышечного и внутрисуставного введения». Препарат вводят внутримышечно по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения составляет 25-35 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения.
При остеоартрозе крупных суставов возможно сочетание внутрисуставного и внутримышечного способов введения. Проводят до 5 суставных инъекций по 2 мл с перерывом в 3 дня между введениями и 16 внутримышечных инъекций по 2 мл с интервалом 1 день между введениями (через день).
Внутрисуставное введение препарата осуществляется в асептических условиях специалистом, прошедшим обучение технике внутрисуставного введения. В зависимости от размера сустава в суставную полость можно ввести до 2-х мл препарата.
После внутрисуставного введения препарата место прокола смазывают спиртовой салфеткой, накладывают бактерицидный пластырь.
Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций внутримышечно через день).
Лекарственный препарат «Хондроитина сульфат раствор для внутримышечного введения». Препарат вводят внутримышечно по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости возможно проведение повторных курсов через 6 месяцев.
Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
Лекарственный препарат «Хондрофаст раствор для внутримышечного введения». Препарат вводят внутримышечно по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости возможно проведение повторных курсов через 6 месяцев.
Для ускорения формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
Лекарственный препарат «Хонсат раствор для внутримышечного введения». Препарат вводят внутримышечно по 1 мл (100 мг) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 2 мл (200 мг), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-30 инъекций. При необходимости возможно проведение повторных курсов через 6 месяцев.
Для формирования костной мозоли курс лечения составляет 3-4 недели (10-14 инъекций через день).
Лекарственный препарат «Хондромед-Лекфарм раствор для внутримышечного введения» Лекарственный препарат вводят внутримышечно по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения - 25-35 инъекций. При необходимости через 6 месяцев возможно проведение повторного курса лечения.
Лекарственный препарат «АРТРАВИР-ТРИВИУМ раствор для внутримышечного введения». Вводят внутримышечно по 100 мг (1 мл) через день. При хорошей переносимости дозу увеличивают до 200 мг (2 мл), начиная с четвертой инъекции. Курс лечения 25-30 инъекций. При необходимости возможно проведение повторных курсов через 6 месяцев.
Парентеральные средства хондроитина сульфата натрия наиболее эффективны. Это связано с высокой биодоступностью. После внутримышечной инъекции хондроитина сульфат натрия обнаруживается в синовиальной жидкости уже через 15 минут, затем он попадает в сустав, где достигает своего максимума через 48 часов.
К недостаткам таких средств относятся сходные побочные эффекты - аллергические реакции (кожный зуд, эритема, крапивница, дерматит, отек), геморрагии в месте инъекций. И поскольку у вышеуказанных препаратов длительный курс лечения (не менее 25 инъекций), это неизбежно приводит к увеличению количества данных побочных эффектов. Кроме этого, длительные курсы не удобны для пациентов, поскольку необходимо посещать процедурные кабинеты минимум 25 дней, не все медицинские специалисты обучены делать данные инъекции, особенно внутрисуставные. Это приводит к тому, что пациенты не проходят полные курсы лечения, существенно снижая эффективность лечения. Также для всех перечисленных препаратов необходимы повторные курсы, как минимум, 6 раз в год, что также создает сложности для пациентов или приводит к нежеланию продолжать дальнейшее лечение.
Использование железа
Роль железа в обмене веществ
Железо помогает поддерживать многие важные функции организма, влияя на уровень жизненной энергии, концентрацию внимания, желудочно-кишечные процессы, иммунную систему и регуляцию температуры тела. Его недостаток или избыток моментально сказывается на самочувствии. Железо - важный компонент гемоглобина, состоящего из красных кровяных телец (эритроцитов). Гемоглобин содержит около двух третей железа в организме. Он соединяется с кислородом, а эритроциты разносят его из легких по всему телу. Этот минерал также входит во многие элементы, отвечающие за холестериновый обмен, переработку калорий в энергию, борьбу с токсинами, участвует в процессе прекращения воспалительных процессов. Благодаря железу со своими функциями лучше справляется иммунная система, а эритроциты с его помощью отправляют углекислый газ в легкие для переработки. Оно также необходимо для поддержания здоровья клеток, кожи, волос и ногтей. Нарушения обмена железа могут иметь разнообразные клинические проявления, включая анемию (снижение концентрации гемоглобина и/или количества эритроцитов в крови) и гемохроматоз (наследственное заболевание, которое приводит к накоплению железа в тканях). Железо в организме человека является составной частью многих ферментов и белков, которые необходимы для обменных процессов - разрушения и утилизации токсинов, холестеринового обмена, превращения калорий в энергию. Оно также помогает иммунной системе организма справляться с агрессорами. Доза элементного железа, не превышающая 20 мг/кг веса - не токсична, от 20 до 60 мг/кг веса малотоксична и среднетоксична, а > 60 мг/кг веса может вызвать симптомы тяжелого отравления. В медицине используются различные соединения железа. Например, сульфат железа, фумарат железа, гидроксид железа, глюконат железа, пирофосфат железа и другие. Все композиции железа хорошо известны специалистам и коммерчески доступны.
Средства с железом
В настоящее время существует большое количество препаратов, в состав которых входит железо в виде различных химических соединений.
«Ферровит» таблетки. Витаминно-минеральный комплекс. Содержит железо в виде сульфата железа, фолиевую кислоту и витамин B12. Применяется в качестве профилактического средства при состояниях, сопровождающихся повышением потребности в витаминах и железе.
«Ферроплекс» драже. Содержит железо в виде сульфата железа, витамины В12, С и фолиевую кислоту. Применяется для лечения и профилактики железодефицитных анемий.
«Ферроглобин» капсулы. Содержит железо в виде фумарата железа, фолиевую кислоту и витамины В6 и В12. Назначается при: железо-, фолиево- и В12-дефицитных анемиях, вызванных длительными кровотечениями (включая кровопотери вследствие хирургических операций); диетах и нарушении всасывания железа из желудочно-кишечного тракта; для улучшения физического развития;
«Мальтофер» таблетки. Содержит гидроксид железа. Применяется для лечения анемии, вызванной дефицитом железа, а также для профилактики дефицита железа.
«Тотема» раствор для приема внутрь. Содержит железа глюконата дигидрат, марганец, медь. Применяется для профилактики и лечения железодефицитных анемий.
«Сидерал Форте» капсулы. Содержит пирофосфат железа. Применяется как добавка к рациону по назначению врача при различных железодефицитных состояниях.
«Феррум Лек» раствор для внутримышечного введения. Содержит гидроксид железа. Применяется для лечения анемий.
«Сорбифер дурулес» таблетки. Содержит сульфат железа и аскорбиновую кислоту. Применятся для лечения железодефицитных анемий.
Все вышеперечисленные средства предназначены для лечения и профилактики железодефицитных состояний.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является устранение недостатков, присущих известным средствам хондроитина сульфата натрия, описанным выше.
Задачей настоящего изобретения является разработка средства с хондроитином сульфатом натрия в виде твердых, мягких и жидких форм для лечения артрологических заболеваний, дополнительно содержащего железо и обладающего высокой эффективностью, в состав которых входит действующее вещество - хондроитин сульфат натрия.
Поставленные задачи решаются созданием средства для лечения артрологических заболеваний, включающего эффективное количество хондроитина сульфата натрия и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество или носитель, отличающееся тем, что дополнительно содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу действующего вещества - хондроитина сульфата натрия.
Технический результат настоящего изобретения заключается в высокой эффективности средства, высокой регенерации и ускорении роста хрящевой ткани и увеличении толщины хряща.
Выявлено, что введение определенного количества железа в состав композиций, включающих хондроитин сульфат натрия, приводит к сокращению курса лечения, увеличению скорости регенерации хрящевой ткани и снижению побочных эффектов.
Использование средства по изобретению приводит к нормализации метаболических процессов, ускорению снятия отеков при травмах и/или инъекциях и высокому процессу регенерации ткани в области травмы и/или инъекции, улучшению кровоснабжения тканей.
В контексте настоящего изобретения под железом понимается элементарное (атомарное) железо в двух- или трехвалентном виде в составе различных химических соединений, применяемых для изготовления лекарственных средств и биологически активных добавок.
Выбор конкретного соединения железа определяется конкретной лекарственной формой.
В контексте настоящего изобретения могут использоваться соли железа или их растворы в фармацевтически приемлемом растворителе, например, сульфат железа, фумарат железа, гидроксид железа, глюконат железа, пирофосфат железа. Данный перечень не является исчерпывающим. Эти соли хорошо известны и являются коммерчески доступными.
Количество используемого в составе средства соединения железа определяется необходимым количеством железа, приходящимся на кг хондроитина сульфата натрия, и может быть рассчитано специалистом.
Средство по настоящему изобретению включает железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу активного вещества - хондроитина сульфата натрия.
В частном варианте в относительном количестве от 2 мг/кг до 20 мг/кг, а также от 1 мг/кг до 18 мг/кг, а также от 1 мг/кг до 16 мг/кг, а также от 3 мг/кг до 30 мг/кг, а также от 10 мг/кг до 32 мг/кг, а также от 10 мг/кг до 35 мг/кг, а также от 17 мг/кг до 37 мг/кг, а также от 4 мг/кг до 28 мг/кг, от 1 мг/кг до 6 мг/кг, а также от 1 мг/кг до 8 мг/кг, а также от 2 мг/кг до 9 мг/кг, а также от 3 мг/кг до 10 мг/кг, а также от 5 мг/кг до 12 мг/кг, а также от 9 мг/кг до 15 мг/кг, а также от 6 мг/кг до 11 мг/кг, а также от 2 мг/кг до 7 мг/кг, а также от 8 мг/кг до 13 мг/кг, а также от 10 мг/кг до 18 мг/кг, а также от 15 мг/кг до 20 мг/кг, а также от 20 мг/кг до 27 мг/кг, а также от 25 мг/кг до 35 мг/кг в пересчете на массу активного вещества.
Предлагаемые концентрации железа являются подходящими для решения поставленных задач.
Заявленное средство включает эффективное количество хондроитина сульфата натрия. Под эффективным количеством понимается количество, оказывающее терапевтическое действие.
Терапевтическое количество хондроитина сульфата натрия в заявленном средстве соответствует количествам хондроитина сульфата натрия в составе известных средств того же назначения.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 50 мг до 2500 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 100 мг до 2000 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 300 мг до 1500 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 500 мг до 1200 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 50 мг до 250 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 50 мг до 150 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 100 мг до 500 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 150 мг до 400 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 600 мг до 1400 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 750 мг до 1850 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 850 мг до 1650 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 900 мг до 1900 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 1000 мг до 2200 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 250 мг до 1000 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 500 мг до 800 мг.
В частном варианте количество хондроитина сульфата натрия в средстве может составлять от 400 мг до 900 мг.
Формы выпуска изобретения
Приведенные в данном разделе утверждения не являются ограничивающими и лишь иллюстрируют конкретные варианты реализации изобретения.
Средство по настоящему изобретению может быть изготовлено в твердой, мягкой или жидкой форме.
Средство может быть использовано для перорального, инъекционного или местного применения.
Мягкие формы, предназначенные для местного применения, включают кремы, гели и мази.
Пероральные формы включают таблетки и капсулы.
Инъекционные формы включают лиофилизаты и инъекционные растворы.
Вспомогательные компоненты выбираются в зависимости от формы изготовления и могут быть без труда подобраны специалистами.
Средство, выполненное в форме крема, геля или мази, может содержать одно или более вспомогательных веществ, выбранных из группы: диметилсульфоксид, пропиленгликоль, карбомер, троламин, макрогол, эдетат, масла нероли и лаванды, ланолин, вазелин.
Средство, выполненное в форме таблетки, может дополнительно содержать глюкозамина гидрохлорид. Массовое соотношение глюкозамина гидрохлорида к хондроитина сульфату натрия может составлять 0,5 - 5:1.
В частном варианте реализации соотношение хондроитина сульфат натрия к глюкозамина гидрохлориду в таблетке составляет 1:1.
Таблетка дополнительно может содержать следующие вспомогательные вещества, взятые по отношению к хондроитина сульфату натрия: кальция сульфат двузамещенный - 1:0,46, целлюлозу микрокристаллическую - 1:0,37 мг, натрия кроскармеллозу - 1:0,16, стеариновую кислоту - 1:0,14, магния стеарат - 1:0,02.
В частном варианте реализации таблетка может быть покрыта пленочной оболочкой, в этом случае оболочка таблетки имеет следующий состав, взятый по отношению к хондроитина сульфату натрия: гидроксипропилметилцеллюлозу - 1:0,07, титана диоксид (Е171) - 1:0,016, триацетин - 1:0,014 мг.
Средство, выполненное в форме капсулы, может дополнительно содержать вспомогательные вещества, выбранные из группы: тальк, стеариновая кислота, магния стеарат, марганца сульфат.
Состав оболочки капсулы может включать диоксид титана и желатин.
Средство, выполненное в форме раствора, содержит в своем составе воду.
Конкретнее, средство содержит в своем составе дистиллированную воду, инъекционную воду или апирогенную воду.
Готовое парентеральное средство может включать в свой состав некоторое количество консервантов, таких как бензиловый спирт, бензоат натрия, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, метилпарагидкроксибензоат или аналогичные.
Терапевтическая эффективность
Заявленное средство предназначено для лечения артрологических заболеваний.
Дозировка и суточная доза хондроитина сульфата натрия зависит от формы выпуска средства.
Для инъекционных и лиофилизированных средств дозировка составляет 100 мг/мл хондроитина сульфата натрия, суточная доза - 200 мг. Применяется внутримышечно через день.
Для таблетированных и капсулированных средств дозировка хондроитина сульфата натрия составляет 500 мг. Суточная доза - 1000 мг. Применяется перорально по 2-3 капсулы/таблетки в сутки.
Для мазевых и гелевых средств дозировка хондроитина сульфата натрия составляет 5,0 г на 100 г. Применяется путем нанесения на пораженные суставы наружно 2-3 раза в сутки.
К таким заболеваниям относятся дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: остеоартроз периферических суставов, межпозвонковый остеохондроз и остеоартроз, ревматоидный артрит, подагра, реактивный артрит, спондилоартропатии, артрит при системной красной волчанке, дерматомиозите и других системных болезнях, псориатический артрит, постравматические повреждения суставного хряща, связок, менисков.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 - График изменения толщины суставного хряща у животных Группы №1 (Г1).
Фиг. 2 - График изменения толщины суставного хряща у животных Группы №2 (Г2).
Фиг. 3 - График изменения толщины суставного хряща у животных Группы №3 (Г3).
Фиг. 4 - График изменения толщины суставного хряща у животных Группы №4 (Г4).
Фиг. 5 - График изменения толщины суставного хряща у животных Группы №5 (Г5).
Фиг. 6 - График изменения толщины суставного хряща у животных Группы №6 (Г6).
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Примеры приготовления различных препаративных форм с хондроитином сульфатом натрия и железом, которые не являются исчерпывающими.
Пример 1. Приготовление геля
Препарат в виде геля, включающий хондроитин сульфат натрия, воду очищенную, и который дополнительно содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия, может быть получен с использованием различных вспомогательные веществ.
Вариант 1:
100 кг препарата в виде геля получают сначала готовя раствор №1: 1200 г карбомера от общей массы перемешивая добавляют в 8 л воды очищенной. Затем готовят раствор №2: растворяя 39,98 г метилпарагидроксибензоата в 8 л этанола. Для получения раствора №3 смешивают в 72,51 л воды очищенной, нагретой до температуры 65-75 °С: хондроитина сульфат натрия - 2 кг, диметилсульфоксид - 3 кг ; пропиленгликоль - 3 кг; троламин - 1200 г; карбомер - 799,52 г; макрогола глицерилгидроксистеарат - 159,90 г; динатрия эдетат - 39,98 г, 1% раствор железа глюконата - 3,22 мл (в пересчете содержащий 2 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др. Пауль Ломанн ГмбХ, Германия). После чего растворы перемешивают до образования гелевой массы. Добавляют ароматизаторы (мас./об.%): лаванды масло - 39,98 г; апельсина цветков масло (нероли масло) - 19,99 г.
Вариант 2:
100 кг препарата в виде геля получают сначала готовя раствор №1: 1232,54 г карбомера перемешивая добавляют в 8,22 л воды очищенной. Затем готовят раствор №2: растворяя 41,08 г нипагина в 6,16 л этанола. Для получения раствора №3 смешивают в 74,60 л воды очищенной, нагретой до температуры 65-75 °С: хондроитина сульфат натрия - 2,05 кг, диметилсульфоксид - 3,08 кг; пропиленгликоль - 3,08 кг; триэтаноламин - 1233 г; макрогол - 164,34 г; динатрия эдетат - 61,63 г; 1% раствор железа глюконата - 13,25 мл (в пересчете содержащий 8 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др. Пауль Ломанн ГмбХ, Германия). После чего растворы 1, 2, 3 перемешивают до образования гелевой массы. Добавляют ароматизаторы: лаванды масло 41,08 г; апельсина цветков масло (нероли масло) - 20,54 г.
Вариант 3:
Для приготовления 100 кг препарата получают раствор №1, добавлением на 35,98 л воды очищенной, 749,58 г карбомера с последующим перемешиванием. Затем готовят раствор №2, в 4497,48 мл этанола растворяют 29,98 г метилпарагидроксибензоата. Раствор №3 получают перемешиванием при нагревании до температуры 70 °С в 54,52 л воды очищенной, 1500 г хондроитина сульфата натрия, 149,92 г глюкозамина гидрохлорида, 299,83 г метилсульфонилметана, 3 г натрия метабисульфита, 1500 г пропиленгликоля, карбомер - 749,58 г, 1% раствор железа глюконата - 12,10 мл (в пересчете содержащий 10 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др. Пауль Ломанн ГмбХ, Германия). После чего растворы перемешивают в течение нескольких часов до образования гелевой массы. При необходимости добавляют отдушку в количестве 14,99 г.
Пример 2. Приготовление мази
Препарат в виде мази, включающий хондроитина сульфат натрия, воду очищенную, и который дополнительно содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия, также может быть получен с использованием различных способов.
Вариант 1:
35,71 кг вазелина медицинского, 15,31 кг ланолина безводного, 3,06 кг кислоты стеариновой, 5,10 кг пентола расплавляют при температуре (70±2)°С. Далее перемешивают, затем охлаждают до температуры (55±2)°С (мазевая основа). 5,10 кг хондроитина сульфата натрия растворяют в 25,46 л дистиллированной воды. Готовят 10% диметилсульфоксида и смешивают его с раствором хондроитина сульфата натрия. В раствор хондроитин сульфата натрия и диметилсульфоксида при перемешивании добавляют 45,26 мл 1% раствора глюконата железа (в пересчете содержащий 11 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др. Пауль Ломанн ГмбХ, Германия). Полученную субстанцию прибавляют к мазевой основе, доводят водой до 100 кг, гомогенизируют, а затем передают на фасовку.
Вариант 2:
Вазелин медицинский в количестве 35,71 кг, ланолин безводный в количестве 15,31 кг, кислоту стеариновую в количестве 3,06 кг, пентол в количестве 5,10 кг расплавляют при температуре (70±2)°С, перемешивают, затем охлаждают до температуры (55±2)°С (мазевая основа). Хондроитин сульфат натрия в количестве 5,10 кг растворяют в 20,35 л дистиллированной воды. Диклофенак натрия в количестве 5,10 кг растворяют в 10,20 л диметилсульфоксида. В растворы диклофенака натрия в диметилсульфоксиде и хондроитина сульфата в воде при перемешивании добавляя 61,72 мл 1% раствора глюконата железа (в пересчете содержащий 15 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др. Пауль Ломанн ГмбХ, Германия), полученную субстанцию прибавляют к мазевой основе, доводят водой очищенной до 100 кг, гомогенизируют, а затем передают на фасовку.
Вариант 3:
Для изготовления 100 кг мази сначала готовят мазевую основу, добавив в смеситель 40,20 кг вазелина, 3,02 кг кислоты стеариновой и 20,10 кг ланолина. Смесь нагревают до 60-65 °С и перемешивают до однородности. В процессе смешивания небольшими порциями добавляют 15,03 г диметилсульфоксида. Растворяют 1,51 кг хондроитина сульфат натрия в 20,1 л воды очищенной. Добавляют в раствор при перемешивании 48,63 мл 1% раствора глюконата железа (в пересчете содержащий 40 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др. Пауль Ломанн ГмбХ, Германия). Получившийся раствор добавляют в мазевую основу, доводят водой очищенной до 100 кг и перемешивают до полной гомогенизации.
Пример 3. Приготовление лиофилизата
Препарат содержит 95-120 мг лиофилизованного порошка Na-соли хондроитина сульфата, который получен из растворенной в апирогенной инъекционной воде натриевой соли хондроитина сульфата и железо от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
Приготовленный из указанного лиофилизата раствор для инъекций с использованием апирогенной воды содержит Na-соль хондроитина сульфата в терапевтической дозировке 9,0-11,5 мас.%.
Препарат может быть получен, например, следующими способом:
Вариант 1:
10,2 кг субстанции с содержанием хондроитина сульфата натрия 90-115% растворяют в 89,77 л апирогенной инъекционной воды, добавляют при перемешивании 30 г натрия дисульфита. Устанавливают рН от 6,0 до 7,5 раствором гидроокиси натрия, после чего добавляют 141,67 мг железа глюконата дигидрата (в пересчете содержащий 1 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Пфайзер Инк, Германия). Осуществляют стерилизующую фильтрацию, разливают в ампулы по 1 мл и осуществляют сублимацию известным способом, ампулы с лиофилизованным лекарственный средством запаивают.
Вариант 2:
10,4 кг субстанции с содержанием хондроитина сульфата натрия 90-115% растворяют в 89,57 л апирогенной инъекционной воды, добавляют при перемешивании 30 г натрия дисульфита. Устанавливают рН от 6,0 до 7,5 раствором гидроокиси натрия, после чего добавляют 722,19 мг железа глюконата дигидрата (в пересчете содержащий 5 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Новартис АГ. Швейцария). Осуществляют стерилизующую фильтрацию, разливают в ампулы по 1 мл и осуществляют сублимацию известным способом, ампулы с лиофилизованным лекарственный средством запаивают.
Вариант 3:
10,3 кг субстанции с содержанием хондроитина сульфата натрия 90-115% растворяют в 89,67 л апирогенной инъекционной воды, добавляют при перемешивании 30 г натрия дисульфита. Устанавливают рН от 6,0 до 7,5 раствором гидроокиси натрия, после чего добавляют 1144,37 мг железа глюконата дигидрата (в пересчете содержащий 8 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Новартис АГ. Швейцария). Осуществляют стерилизующую фильтрацию, разливают в ампулы по 1 мл и осуществляют сублимацию известным способом, ампулы с лиофилизованным лекарственный средством запаивают.
Пример 4. Приготовление раствора
Препарат в виде раствора, включающий хондроитина сульфат натрия, воду очищенную, и который дополнительно содержит железо от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия, может быть получен следующими способами.
Вариант 1:
Приготовление раствора «А». В 52,08 л инъекционной воды, подогретой до температуры 50 °C, растворяют 10,42 кг хондроитина сульфата натрия (в пересчете на содержание основного вещества). После полного растворения ХС раствор охлаждают до температуры не выше 35 °С.
Приготовление раствора «Б». К 937,5 г бензилового спирта добавляют 36,46 л инъекционной воды и перемешивают до полного растворения бензилового спирта, добавляют 104,17 г натрия дисульфита и 578,7 мг железа глюконата дигидрата (в пересчете содержащий 4 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Новартис АГ. Швейцария).
Приготовление раствора «Г». В раствор «А» при постоянном перемешивании приливают 35 л раствора «Б», раствор 0,1 M NaOH до pH 6-6,5 и инъекционную воду до объема 100 л. Проводят анализ на содержание основных веществ и pH раствора, при необходимости раствор подвергают корректировке. Раствор «Г» подвергают стерилизующей фильтрации в стерильную емкость. Раствор разливают в ампулы по 1,0 мл. и запаивают.
Вариант 2:
Приготовление раствора «А». В 40 л инъекционной воды, подогретой до температуры 50 °С, растворяют 10 кг хондроитина сульфата натрия (в пересчете на абсолютно сухое вещество). После полного растворения хондроитина сульфата натрия раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят объем раствора инъекционной водой до 40 л и подвергают его стерилизующей фильтрации.
Приготовление раствора «Б». К 1000 г. бензилового спирта добавляют 25 л инъекционной воды, и перемешивают до полного растворения бензилового спирта. Далее при перемешивании добавляют 1111,11 мг железа глюконата дигидрата (в пересчете содержащий 8 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Пфайзер Инк, Германия).
Приготовление раствора «В». 0,05 г натрия гидроксида растворяют в 24 л воды для инъекций.
Приготовление раствора «Г». В стерильный раствор «А» при постоянном перемешивании стерильно фильтруют 50 л раствора «В», а затем через 15-20 минут после внесения раствора «В», продолжая перемешивание раствора, стерильно фильтруют 25 л раствора «Б». Перемешивание после добавления раствора «Б» продолжают в течение 15-20 минут.
Получение препарата. В стерильную емкость с раствором «Г» через стерилизующий фильтр вносят недостающее количество (до 100 л) инъекционной воды.
Розлив раствора препарата. Раствор разливают в ампулы по 1 мл. Ампулы запаивают.
Вариант 3:
В предварительно подготовленный реактор загружают 90,7 л воды для инъекций, имеющую температуру 24 °С. Воду барботируют стерильным азотом при избыточном давлении 0,2±0,1 бар (0,02±0,01 МПа) не менее 10 минут (далее процесс ведется при постоянном барботаже раствора азотом).
При работающей мешалке (200-300 об/мин) в реактор загружают 181,41 г натрия дисульфита и перемешивают не менее 10 минут до полного растворения. Затем в реактор загружают порционно 9,07 кг (в пересчете на основное вещество) хондроитина сульфата натрия и перемешивают не менее 60 минут до полного растворения.
Далее в реактор загружают 45,35 г метилпарагидроксибензоата, перемешивают не менее 20 минут и отбирают пробу. Измеряют pH полученного раствора, при необходимости доводят его значение до 6,8 1 М раствором натрия гидроксида, раствор перемешивают не менее 10 мин, далее при перемешивании добавляют 1763,32 мг железа глюконата дигидрата (в пересчете содержащий 14 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Пфайзер Инк, Германия), потом доводят раствор до расчетного объема (20 л) водой для инъекций и перемешивают не менее 15 минут.
После проведения анализа и корректировки (при необходимости) раствор подвергают стерилизующей фильтрации, разливают в ампулы по 1 мл.
Пример 5. Приготовление таблеток
Вариант 1: Таблетка, содержащая хондроитина сульфат и глюкозамина гидрохлорид.
Композиция в виде таблетки может быть изготовлена следующим образом: 48,96 кг хондроитина сульфат натрия, 48,96 кг глюкозамина гидрохлорид, 2,67 г железа сульфат (в пересчете содержащий 20 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др.Пауль Ломанн ГмбХ Германия) перемешивают в смесителе барабанного типа. Полученную смесь формуют и прессуют, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют. Затем заключают в твердую оболочку с составом: гидроксипропилметилцеллюлоза - 116,52 г, титана диоксид - 26,44 г, триацетин - 23,50 г, кальция сульфат - 763,06 г, целлюлоза микрокристаллическая - 615,91 г, кроскармелоза - 266,34 г, стеариновая кислота - 233,05 г, магния стеарат - 33,29 г.
Вариант 2: Таблетка, содержащая хондроитина сульфат.
Композиция в виде таблетки может быть изготовлена следующим образом: взвешенные хондроитина сульфат натрия - 64,67 кг, железа сульфат - 4,76 г (в пересчете содержащий 27 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др.Пауль Ломанн ГмбХ Германия), кальция стеарат - 1,29 кг; коллидон - 3,10 кг; повидон-К30 - 2,51 кг, целлюлоза микрокристаллическая - 25,47 кг; магния гидрокарбоната пентагидрат - 2,95 кг перемешивают в смесителе барабанного типа. Полученную смесь формуют и прессуют, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют.
Вариант 3: Таблетка, содержащая хондроитина сульфат и глюкозамина гидрохлорид.
Композиция в виде таблетки, покрытой оболочкой может быть изготовлена следующим образом: смешивают 48,49 кг хондроитина сульфат натрия, 48,49 кг глюкозамина гидрохлорида, 4,62 г железа сульфата (в пересчете содержащий 35 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Др.Пауль Ломанн ГмбХ Германия), 1116 г метилсульфонила, 775,83 г целлюлозы, 465,50 г кальция гидрофосфат дигидрата, 279,30 г стеариновой кислоты, 193,96 г кроскармеллозы натрия, 38,79 г магния стеарата, 15,52 г коллоидного диоксида кремния. Полученную смесь формуют и прессуют, затем сушат до необходимой остаточной влажности и калибруют. Далее заключают в оболочку, которая может иметь следующий состав: гипромеллоза - 1,84 г, полидекстроза - 31,03 г, титана диоксид 150 мг, тальк - 30 мг, мальтодекстрин - 20 мг, триглицериды - 2,33 г, E110 - 3,88 г.
Пример 6. Приготовление капсул
Вариант 1: Капсулы, содержащие 160 мг хондроитина сульфата натрия на одну капсулу.
Композиция может быть изготовлена следующим способом: 7,11 г железа фумарата (в пересчете содержащий 25 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Тева Фармацеутикал Индастриес ЛТД, Израиль) смешивают с 4,3 г лактозы, 569,77 г поливинилпирролидона и 244,19 г кроскармелозы натрия. Измельчают в шаровой мельнице. К получившейся смеси добавляют 15 л воды дистиллированной, массу перемешивают и прибавляют 697,67 г додецилсульфата натрия. Массу перемешивают до однородной консистенции. Далее смесь подвергают гранулированию и сушке при 36-40 °С, измельчают и просеиваю через сито 0,5 мкм. Гранулят смешивают со 93,02 кг хондроитина сульфата натрия и 1,16 кг стеарата магния.
Вариант 2: Капсулы, содержащие 200 мг хондроитина сульфата натрия на одну капсулу.
Композиция может быть изготовлена следующим способом: 8,52 г железа фумарата (в пересчете содержащий 30 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Тева Фармацеутикал Индастриес ЛТД, Израиль) смешивают с 4,64 г лактозы, 696,7 г поливинилпирролидона и 278,68 г кроскармелозы натрия. Измельчают в шаровой мельнице. К получившейся смеси добавляют 18-20 л воды дистиллированной, массу перемешивают и прибавляют 557,36 г додецилсульфата натрия. Массу перемешивают до однородной консистенции. Далее смесь подвергают гранулированию и сушке при 36-40 °С, измельчают и просеиваю через сито 0,6 мкм. Гранулят смешивают со 92,89 кг хондроитина сульфата натрия и 928,94 г магния стеарата.
Вариант 3: Капсулы, содержащие 180 мг хондроитина сульфата натрия на 1 капсулу.
Композиция может быть изготовлена следующим способом: 10,43 г железа фумарата (в пересчете содержащий 37 мг элементарного железа на 1 кг хондроитина сульфата натрия. Производитель субстанции Д-р Реддис ЛТД, Индия) смешивают с 4,15 кг лактозы, 1,08 кг поливинилпирролидона и 215,03 г кроскармелозы натрия. Измельчают в шаровой мельнице. К получившейся смеси добавляют 18-20 л воды дистиллированной, массу перемешивают и прибавляют 614,38 г додецилсульфата натрия. Массу перемешивают до однородной консистенции. Далее смесь подвергают гранулированию и сушке при 36-40 °С, измельчают и просеиваю через сито 0,7 мкм. Гранулят смешивают со 92,15 кг г хондроитина сульфата натрия и 1,79 кг магния стеарата.
Выходной контроль качества препаратов во всех описанных формах выпуска осуществлялся с использованием методик, описанных в Государственных фармакопеях, нормативных и информационно-методических документах. Для количественного определения содержания элементарного железа существуют несколько методов (титриметрический, колориметрический, спектрометрический). Наиболее чувствительными (точными) методами являются спектрометрические. В рамках данного изобретения использовались атомно-абсорбционная спектрометрия (ОФС 1.2.11.0005.18 ГФ РФ) и атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой (ОФС.1.2.1.1.0004.15 ГФ РФ).
Представленные выше примеры показывают, что приготовление препаратов может быть реализовано в разных лекарственных формах с использованием различных способов и вспомогательных веществ, не влияющих на конечный результат, поскольку функциональная роль средства для лечения артрологических заболеваний и достижения заявленного технического результата определяется действующим веществом на основе хондроитина сульфата натрия с добавлением железа от 1 мг до 40 мг на 1 кг хондроитина сульфата натрия.
Исследования
Были проведены исследования на животных с целью оценки терапевтической эффективности средств по изобретению. Исследование проводилось путем сравнения 6 препаратов разных форм выпуска. Для каждой формы выпуска изготавливались препараты, соответствующие одному из вариантов изготовления. В качестве препаратов сравнения были использованы препараты аналогичных форм выпуска, отличающихся по составу отсутствием железа.
Препараты, участвующие в исследовании
Перечень исследуемых препаратов приведен в Таблице 1.
Дозы, длительность курса, способ применения
В соответствии с методическими указаниями по изучению общей эффективности фармакологических средств минимальная доза при изучении побочных эффектов должна быть близка к терапевтической дозе.
На основании данных о терапевтических дозах и метаболических коэффициентах для каждого исследуемого препарата и препаратов сравнения установлены следующий курс применения и суточные дозы (мг/кг):
Экспериментальные группы
Для проведения исследований препараты и животные были разделены на 6 групп в зависимости от формы выпуска, которые в свою очередь были разделены на две группы (исследуемый препарат и препарат сравнения):
Животные для исследований
Определение показателей проводилось на кроликах.
Эксперименты выполнялись на кроликах породы Шиншилла в возрасте 12-14 мес., массой 2,7 ± 0,5 кг.
При распределении животных по группам использовался метод рандомизации. В качестве критериев приемлемости рандомизации считали отсутствие внешних признаков заболеваний и гомогенность групп по массе тела (±10%).
Карантин
Длительность карантина для всех животных составляла 14 дней. В течение карантина проводили ежедневный осмотр каждого животного (поведение и общее состояние), дважды в день животных наблюдали в клетках (заболеваемость и смертность).
Перед началом исследования животные, отвечающие критериям включения в эксперимент, были распределены на группы методом рандомизации. Животные, не соответствующие критериям, были исключены из исследования в течение карантина.
Содержание животных
Животных содержали в соответствии с требованиями ГОСТ Р от 02.12.2009 53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)». Животные содержались в вентилируемых клетках «Rair Iso System», группами по 5 особей. В качестве подстила использовали стерильные древесные опилки из нехвойных пород деревьев. В качестве корма - стандартный комбикорм гранулированный полнорационный для лабораторных животных (экструдированный) ПК-120 ГОСТ Р 51849-2001 Р.5. Кормление животных осуществлялось по нормативам в соответствии с видом животных. Водопроводная очищенная вода всем животным давалась ad libitum в стандартных поилках. Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды: температура воздуха 22-24 °С и относительная влажность 60-70%. Освещение в помещениях - естественно-искусственное. В комнатах содержания животных поддерживался 12-часовой цикл освещения.
Период наблюдения и регистрируемые показатели
Период наблюдения составлял 52-е суток.
Животным из групп А1, Б1, В1, Г1, Д1, Е1 за 30 дней до начала исследования была проведения деструкция 6-ти кратными инъекциями папаина с интервалом в 5 дней в полость правого коленного сустава в дозе 50 мг на инъекцию (1 мл 5% раствора).
По завершению курса введения животные всех групп были подвергнуты эвтаназии передозировкой эфира и направлены на вскрытие.
Общее состояние оценивалось при ежедневном осмотре животных. Взвешивание, измерение ректальной температуры, потребление воды и корма выполнялось один раз в две недели и после окончания эксперимента.
Каждые 3-е суток проводилось ультразвуковое исследование толщины суставного хряща коленного сустава и оценка болезненности коленного сустава.
Каждые 5 дней измерялся диаметр деструктированного сустава с целью оценки припухлости.
Методы оценки эффективности
Исследование толщины суставного хряща
Толщина суставного хряща коленного сустава кролика измерялась при помощи ультразвукового исследования. Измерения проводились за 31 день до начала исследования и деструкции коленного сустава папаином, в первый день применения средств по изобретению, далее каждые 3 дня в течении курса лечения и по окончании исследования на 52-й день.
Обработка данных
После проведения исследования все результаты вносились в таблицу по каждому показателю и подгруппе. Оценивалось время, степень и динамика полной и частичной регенерации суставного хряща.
Результаты исследования толщины суставного хряща
Гелевая лекарственная форма
Исследования проводились на животных Группы №1 (Г1). Результаты исследования указаны в таблице 4.
Динамика изменения толщины суставного хряща приведена на Графике (Фиг. 1).
Мазевая лекарственная форма
Исследования проводились на животных Группы №2 (Г2). Результаты исследования указаны в таблице 5.
Динамика изменения толщины суставного хряща приведена на Графике (Фиг. 2).
Лиофилизат для внутримышечного введения.
Исследования проводились на животных Группы №3 (Г3). Результаты исследования указаны в таблице 6.
Динамика изменения толщины суставного хряща приведена на Графике (Фиг. 3).
Раствор для внутримышечного введения.
Исследования проводились на животных Группы №4 (Г4). Результаты исследования указаны в таблице 7.
Динамика изменения толщины суставного хряща приведена на Графике (Фиг. 4).
Таблетированная лекарственная форма
Исследования проводились на животных Группы №5 (Г5). Результаты исследования указаны в таблице №8.
Динамика изменения толщины суставного хряща приведена на Графике (Фиг. 5).
Капсулированная лекарственная форма
Исследования проводились на животных Группы №6 (Г6). Результаты исследования указаны в таблице 9.
Динамика изменения толщины суставного хряща приведена на Графике (Фиг. 6).
Заключение
Результаты всех исследований изложены в таблице 10.
По результатам исследований по всем лекарственным формам следует однозначный вывод о значительных преимуществах средств по изобретению по сравнению с препаратами сравнения. Использование заявленных композиций приводит к сокращению продолжительности терапии и более полной регенерации хрящевой ткани. В случае использования средств по изобретению курсы лечения можно существенно сократить.
Также препараты по изобретению показали большую динамику увеличения толщины хряща. Данный вывод подтверждается графиками динамики прироста толщины хряща. Практически на всех графиках видно, что средства по изобретению начинают действовать с самого начала курса лечения. Особенно данный эффект заметен на графиках, отражающих динамику роста хряща для раствора и лиофилизата (Фиг. 3 и Фиг. 4).
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам для лечения артрологических заболеваний. Предлагаемое средство для лечения артрологических заболеваний включает эффективное количество хондроитина сульфата натрия и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель, при этом средство дополнительно содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия. Технический результат изобретения заключается в высокой эффективности средства, высокой регенерации и ускорении роста хрящевой ткани и увеличении толщины хряща. Введение указанного выше определенного количества железа в состав композиций, включающих хондроитина сульфат натрия, приводит к сокращению курса лечения, увеличению скорости регенерации хрящевой ткани и снижению побочных эффектов. 14 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 6 пр.
1. Средство для лечения артрологических заболеваний, включающее эффективное количество хондроитина сульфата натрия и по меньшей мере одно вспомогательное вещество или носитель, отличающееся тем, что дополнительно содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 40 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
2. Средство по п.1, в котором количество хондроитина сульфата натрия составляет от 50 мг до 2500 мг.
3. Средство по п.1, в котором количество хондроитина сульфата натрия составляет от 100 мг до 2000 мг.
4. Средство по п.1, в котором количество хондроитина сульфата натрия составляет от 300 мг до 1500 мг.
5. Средство по п.1, в котором количество хондроитина сульфата натрия составляет от 500 мг до 1200 мг.
6. Средство по п.1, в котором количество хондроитина сульфата натрия составляет от 50 мг до 250 мг.
7. Средство по п.1, в котором количество хондроитина сульфата натрия составляет от 250 мг до 1000 мг.
8. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 2 мг/кг до 20 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
9. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 18 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
10. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 1 мг/кг до 16 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
11. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 3 мг/кг до 30 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
12. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 10 мг/кг до 32 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
13. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 10 мг/кг до 35 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
14. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 17 мг/кг до 37 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
15. Средство по п.1, которое содержит железо в относительном количестве от 4 мг/кг до 28 мг/кг в пересчете на массу хондроитина сульфата натрия.
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2020 |
|
RU2739746C1 |
| СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ | 2005 |
|
RU2275190C1 |
| Вьюрок для прядильных машин | 1934 |
|
SU41405A1 |
| EP 1308155 A2, 07.05.2003 | |||
| JP 4992162 B2, 08.08.2012 | |||
| CN110432483 A, 12.11.2019. | |||
