ГИДРОХЛОРИД ПРОИЗВОДНОГО ПУРИНОНА Российский патент 2017 года по МПК C07D473/18 A61K31/522 A61P29/00 A61P7/02 A61P19/00 A61P35/00 A61P37/08 A61P37/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (далее именуется также соединением по настоящему изобретению), обладающему активностью ингибитора Btk и подходящему для использования в качестве терапевтического средства против аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований и т.п.; а также к его кристаллам; и содержащим их фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Тирозинкиназа Брутона (в дальнейшем сокращенно "Btk") принадлежит к семейству киназ Тес, которые являются нерецепторными тирозинкиназами и избирательно экспрессируются в В-клетках и клетках миелоцитов. Btk играет важную роль в передаче сигналов у В-клеток и является тем фактором, который вносит вклад в выживание, дифференцировку, пролиферацию и активацию В-клеток. У В-клеток сигнализация через В-клеточный антигенный рецептор (BCR) индуцирует широкий спектр биологических реакций, при этом нарушение передачи сигналов вызывает аномальную активацию В-клеток и образование патогенных аутоантител. Полагают, что Btk образует связь при опосредованной BCR передаче сигналов в В-клетки. Так, известно, что связанная с X-хромосомой агаммаглобулинемия (XLA) вызвана дефектом гена Btk человека, что приводит к индукции аномальной дифференцировки В-клеток и резкому снижению продукции иммуноглобулина (см. непатентный документ 1). Симптомы этого заболевания включают существенное снижение количества В-клеток в периферической крови и повышение восприимчивости к бактериальным инфекциям. Также известно, что Btk участвует в активации тучных клеток и в физиологических функциях тромбоцитов. Вследствие этого, соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk, эффективны при лечении таких заболеваний, в которых участвуют В-клетки или тучные клетки, к примеру при лечении аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний и злокачественных новообразований (см. непатентный документ 2).

Следующие далее соединения являются частью предшествующего уровня техники, релевантного для соединений по настоящему изобретению.

Соединения, представленные общей формулой (А), известны как соединения, обладающие активностью ингибиторов Btk:

[С1]

(здесь означает СН₂, О, NH или S; Αr^A означает замещенный или незамещенный арил либо замещенный или незамещенный гетероарил; Y^A означает любой заместитель, выбранный из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила; Z^A означает СО, ОСО, NHCO или CS; R^7-A и R^8-A каждый независимо означает Н, незамещенный С₁-С₄-алкил, замещенный С₁-С₄-алкил, незамещенный С₁-С₄-гетероалкил, замещенный С₁-С₄-гетероалкил, незамещенный С₃-С₆-циклоалкил, замещенный С₃-С₆-циклоалкил, незамещенный С₃-С₆-гетероциклоалкил или замещенный С₃-С₆-гетероциклоалкил; или же R^7-A и R^8-A вместе образуют связь; и R^6-A означает Н, замещенный или незамещенный С₁-С₄-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₄-гетероалкил, C₁-С₆-алкоксиалкил, С₁-С₈-алкиламиноалкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆-циклоалкил либо замещенный или незамещенный арил (определения всех этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентные документы 1, 2 и 3).

С другой стороны, к примеру, соединения, представленные общей формулой (В), известны как соединения, имеющие каркас пуринона:

[С2]

(здесь Q^1B и Q^2B независимо выбраны из CX^1B, CX^2B и азота; Q^3B означает N или СН; X^1B и X^2B независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆)-алкила, циано, галогена и т.п.; R^1B выбран из группы, состоящей из водорода и (С₁-С₆)-алкила; уВ означает 0 или целое число от 1 до 3; R^2B и R^3B независимо выбраны из водорода и (C₁-С₆)-алкила; R^4B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила, арила, гетероарила и т.п.; a R^5B выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и замещенного гетероциклила (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. Патентный документ 4).

Также известны соединения, представленные общей формулой (С)

[С3]

(здесь X^C выбран из группы, состоящей из азота и CR^8C; R^8C выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q^1C выбран из группы, состоящей из О, S и т.п.; Z^C выбран из группы, состоящей из кислорода, серы и NY^5C; Y^5C выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила и т.п.; Q^2C, Q^3C и Q^4C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного арила и т.п.; R^2C выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного алкила; а nC равно 0, 1, 2, 3 или 4 (определения этих групп здесь не приводятся)) (см. патентный документ 5).

Кроме того, в Патентном документе 6 раскрыты соединения, имеющие каркас пуринона, в виде формулы 20 (см. абзац [0028]).

Настоящее изобретение относится к гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, обладающему активностью избирательного ингибитора Btk, который, наряду с отличной метаболической стабильностью, обладает также более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание. Данное изобретение не описано и не предполагалось в документах предшествующего уровня техники.

Патентный документ 1: Перевод на японский язык заявки РСТ №2010-504324.

Патентный документ 2: WO 2008/121742.

Патентный документ 3: WO 2010/009342.

Патентный документ 4: WO 2008/060301.

Патентный документ 5: WO 2007/142755.

Патентный документ 6: Перевод на японский язык заявки РСТ №2003-509427.

Непатентный документ 1: Nature, Vol. 361, pages 226-233, 1993.

Непатентный документ 2: Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, N6, pages 624-632, 2007.

Сущность изобретения

Проблема, которая решается с помощью настоящего изобретения, заключается в получении соединений, обладающих активностью избирательных ингибиторов Btk, которые, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладают более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание, с тем, чтобы получить очень устойчивое средство для лечения заболеваний с участием В-клеток и тучных клеток. Кроме того, предпочтительными являются такие соединения, которые обладают превосходной стабильностью в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов и поддаются кристаллизации, что обеспечивает возможность длительного хранения.

В результате кропотливых и настойчивых исследований с целью решения вышеупомянутой задачи авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации. Таким образом было сделано настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к:

[1] гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она;

[2] кристаллам гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она;

[3] кристаллам по п. [2] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме по меньшей мере 2 или больше пиков при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;

[4] кристаллам по п. [2] или [3] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ примерно 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градусов;

[5] кристаллам по любому из пп. [2]-[4] выше, имеющим на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов;

[6] кристаллам по любому из пп. [2]-[5] выше, которые характеризуются порошковой дифракционной рентгенограммой, приведенной на фиг. 3;

[7] кристаллам по любому из пп. [2]-[6] выше, имеющим эндотермический пик при температуре пика в 216ºС при исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии;

[8] кристаллам по любому из пп. [2]-[7] выше, характеризующимся графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, приведенным на фиг. 4;

[9] фармацевтическим композициям, содержащим гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она;

[10] фармацевтическим композициям по п. [9] выше, представляющим собой ингибиторы Btk;

[11] фармацевтическим композициям по п. [10] выше, представляющим собой средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний;

[12] фармацевтическим композициям по п. [11] выше, где связанное с Btk заболевание является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеванием или злокачественным новообразованием; и

[13] фармацевтическим композициям по п. [12] выше, при этом злокачественное новообразование представлено неходжкинской лимфомой и пр.

Соединение по настоящему изобретению обладает активностью избирательного ингибитора Btk и, наряду с превосходной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасываемостью, чем соответствующее свободное основание; поэтому оно может использоваться в качестве чрезвычайно безопасного терапевтического средства при таких заболеваниях с участием В-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-ди-гидро-8Н-пурин-8-она (на фиг. 1 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси - значения 2θ (в градусах)).

На фиг. 2 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

На фиг. 3 представлена порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (на фиг. 3 по вертикальной оси представлена интенсивность (в импульсах), а по горизонтальной оси - значения 2θ (в градусах).

На фиг. 4 представлен график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллического гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

Осуществление изобретения

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Термин "избирательная активность ингибитора Btk" означает избирательная активность ингибитора в отношении Btk по сравнению с другими тирозинкиназами, отличными от Btk, в частности по сравнению с Lck, Fyn и LynA. Благодаря этому свойству можно избежать неожиданных побочных реакций, обусловленных ингибированием других тирозинкиназ.

В настоящем изобретении 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он (в дальнейшем сокращенно: соединение А) означает соединение, представленное следующей структурной формулой

где символ означает β-положение.

Изучение солей присоединения соединения А и кислот

Противоскрининг (counter screening) солей соединения А с кислотами проводили следующим образом, используя соединение А, полученное ниже в примере 8, и различные кислые противоионы. Аморфные порошки получали путем смешивания молярного количества соединения А с эквивалентным количеством каждого кислого противоиона; в качестве стадии (1) в смесь добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ) и осадок соскабливали с помощью микрошпателя, или на стадии (2), если выпадения кристаллов на вышеуказанной 1-й стадии не происходило, в смесь добавляли метанол и оставляли высыхать естественным путем. При получении кристаллов этим способом данные о физических свойствах измеряли в условиях, приведенных ниже. Данные о физических свойствах для соединения А получали заранее, а затем сравнивали с данными о физических свойствах кристаллов, полученных в процессе противоскрининга.

Порошковая дифракционная рентгенография

Условия измерения:

устройство: Bruker D8 Discover с GADDS фирмы Bruker AXS

мишень: Cu

фильтр: нет напряжение: 40 кВ

ток: 40 мА

время воздействия: 3 мин

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

Условия измерения:

устройство: DSC 822е фирмы Mettler Toledo

вес образца: от 1 до 2 мг

кювета для образца: алюминиевая ячейка на 40 мкл

скорость подачи газа азота: 40 мл/мин

скорость повышения температуры: 10ºС/мин (от 25 до 240ºС).

Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения А представлена на фиг. 1, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 2, соответственно. Кроме того, в табл.1 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме.

Кроме того, как видно из фиг. 2, кристаллы соединения А характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 169ºС и температурой пика примерно в 172ºС.

Как видно из табл.2 ниже, вышеописанный скрининг проводили с использованием 18 различных кислых противоионов.

При этом на стадии (1) не выпадали никакие кристаллы, в то время как на стадии (2) были получены кристаллы с 10 различными кислыми противоионами (уксусная кислота, лимонная кислота, (+)-винная кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, бензойная кислота и никотиновая кислота), однако все эти кристаллы соответствовали порошковой дифракционной рентгенограмме кристаллического соединения А, так что было ясно, что при этом не происходило образования никаких солей. С другой стороны, с остальными 8 кислыми противоионами (соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, (-)-камфорсульфоновая кислота, (+)-камфорсульфоновая кислота и 2-нафталинсульфоновая кислота) кристаллические порошки получены не были, а поскольку выпадения кристаллов соединения А не происходило, то было ясно, что были получены соответствующие соли. В результате на этих 8 типах кислых противоионов проводилось дальнейшие исследования по кристаллизации.

Исследование кристаллизации солей соединения А

Исследование кристаллизации солей соединения А проводили с помощью автоматического устройства для кристаллизации (Core Module X фирмы Freeslate, Inc.), используя серную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту в качестве кислых противоионов и метанол, 2-пропанол, ацетон, толуол, этилацетат, ацетонитрил, МТВЕ и н-пентан в качестве растворителей. По условиям кристаллизации были установлены четыре метода, а именно: метод взвеси (50ºС, естественное охлаждение до комнатной температуры), метод охлаждения (снижение температуры с 50 до 10ºС со скоростью в -10ºС/ч), метод осаждения (растворение при 50ºС с последующим осаждением при комнатной температуре) и метод испарительного концентрирования (растворение при 50ºС с последующим выпариванием при комнатной температуре), а путем комбинирования растворителей и методов кристаллизации в общей сложности были исследованы 72 условия кристаллизации для каждой соли. Однако при этом не удалось получить кристаллические порошки ни одной из солей.

С другой стороны, когда аналогичное исследование кристаллизации проводили с использованием соляной кислоты в качестве кислого противоиона, то при использовании в качестве растворителя 1,2-диметоксиэтана (DME) удалось получить кристаллический порошок. При проведении измерений методом порошковой рентгеновской дифракции вышеуказанным методом форма пика у полученного кристаллического порошка отличалась от таковой у кристаллов соединения А, а результаты ¹H-ЯМР и элементного анализа показали, что эти кристаллы представляют собой гидрохлорид соединения А. Кроме того, стало ясно, что поскольку порошковые дифракционные рентгенограммы совпадают, то кристаллы гидрохлорида соединения А могут быть получены даже способом из нижеприведенного примера 9. Порошковая дифракционная рентгенограмма кристаллов соединения, полученных в примере 9, представлена на фиг. 3, а график дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представлен на фиг. 4. Кроме того, ниже в табл.3 приведены углы дифракции 2θ и относительные интенсивности на порошковой дифракционной рентгенограмме. Среди них характеристическими являются пики под углами 2θ 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 и 23,21 градуса.

Кроме того, как видно из фиг. 4, кристаллы соединения, полученные в примере 9, характеризовались эндотермическими пиками, соответствующими плавлению, которые представлены начальной температурой примерно в 201ºС и температурой пика примерно в 216ºС.

Изомеры

Соединение по настоящему изобретению может быть представлено в виде 100% чистого оптического изомера или же оно может содержать менее 50% других оптических изомеров.

Специалистам в данной области техники должно быть ясно, что, если не указано иначе, в настоящем изобретении символ означает направление связи в сторону зрителя (т.е. β-положение), а означает α-положение, β-положение или их смесь в любом соотношении.

Соединение по настоящему изобретению может быть преобразовано в сольват. Такой сольват предпочтительно имеет низкую токсичность и является водорастворимым. Например, подходящим сольватом может быть сольват с водой или каким-либо спиртом (напр., этанолом и т.п.).

Далее, термин "пролекарственная форма" соединения по настоящему изобретению означает такое соединение, которое превращается в соединение по настоящему изобретению in vivo в результате реакции с ферментом, кислотой в желудке и т.п. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит аминогруппу, то его пролекарственная форма может включать соединения, в которых аминогруппа будет ацетилирована, алкилирована, фосфорилирована и т.д. (напр., соединения, в которых аминогруппа соединения по настоящему изобретению будет эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ирована, метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидинилметилирована, пивалоилоксиметилирована, ацетоксиметилирована, трет-бутилирована и т.п.). Эти соединения могут быть получены общеизвестными способами. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть как быть гидратом, так и не быть им. Кроме того, пролекарственная форма по настоящему изобретению может быть такой, которая превращается в соединение по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в "Iyakuhin no Kaihatsu" Dai 7 кап, "Bunshi Sekkei", pages 163-198, Hirokawa Shoten 1990 ["Drug Development" Vol.7, "Molecular Design", pages 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Кроме того, соединение no настоящему изобретению может быть помечено изотопом (напр., ²Η, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I и др.).

Токсичность

Токсичность соединения по настоящему изобретению является настолько низкой, что оно может безопасно применяться в виде фармацевтического препарата.

Применение в фармацевтических препаратах

Поскольку соединение по настоящему изобретению избирательно ингибирует Btk, то оно может использоваться в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний с участием Btk, т.е. заболеваний, в которых участвуют В-клетки и тучные клетки, к примеру аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, тромбоэмболических заболеваний, костных заболеваний, злокачественных новообразований, реакций трансплантат-против-хозяина и др. Кроме того, поскольку соединение по настоящему изобретению обладает способностью избирательно ингибировать активацию В-клеток, то оно может использоваться в качестве ингибитора активации В-клеток.

Примеры аллергических заболеваний в настоящем изобретении включают аллергию, анафилаксию, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит, атопический дерматит и др.

Примеры аутоиммунных заболеваний в настоящем изобретении включают воспалительную болезнь кишечника, артрит, красную волчанку, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стила, ювенильный артрит, диабет I типа, миастению gravis, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, базедову болезнь, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, синдром пляшущих глаз (opsoclonus-myoclonus), анкилозирующий спондилоартрит, синдром антифосфолипидных антител, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь (целиакию), синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва, склеродерму, первичный билиарный цирроз, болезнь Рейтера, артериит Такаясу, темпоральный артериит, тепловую аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулему Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Беркетта, синдром хронической усталости, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, миотонию, вульводинию, системную красную волчанку и др.

Примеры воспалительных заболеваний в настоящем изобретении включают астму, аппендицит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоаденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, эпикондилит, эпидидимит, фасциит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендинит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит, вульвит и др.

Примеры тромбоэмболических заболеваний в настоящем изобретении включают инфаркт миокарда, стенокардию, повторное сужение после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, повторное сужение после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, церебральный инфаркт, преходящую ишемию, периферическую окклюзионную ангиопатию, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и др.

Примеры костных заболеваний в настоящем изобретении включают остеопороз, периодонтит, раковые метастазы в костях, остеоартрит, гиперкальцемию, переломы костей, болезнь Бехчета и др.

Примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают неходжкинские лимфомы, из которых здесь наиболее применимы В-клеточные неходжкинские лимфомы, к примеру лимфома Беркитта, лимфома, связанная со СПИД, В-клеточная лимфома маргинальной зоны (нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки), диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная эффузионная лимфома, лимфомоподобная грануломатома, фолликулярная лимфома, хроническая В-клеточная лимфоцитарная лейкемия, В-клеточная пролимфоцитарная лейкемия, лимфоплазмоцитарная лейкемия/макроглобулинемия Валденстрома, плазмоцитома, лимфома мантийных клеток, крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения, внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома и волосково-клеточная лейкемия. Кроме того, примеры злокачественных новообразований в настоящем изобретении включают и другие злокачественные новообразования, отличные от неходжкинских лимфом, такие как эндокринные опухоли поджелудочной железы и множественная миелома. Примеры эндокринных опухолей поджелудочной железы включают инсулиномы, гастриномы, глюкагономы, соматостатиномы, VIP-продуцирующие опухоли (VIP-омы), РР-продуцирующие опухоли (РР-омы), GRF-продуцирующие опухоли и др.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить вместе с другим препаратом в качестве сопутствующего лекарства для:

(1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта этого соединения;

(2) улучшения кинетики/всасывания или уменьшения дозы этого соединения; и/или

(3) ослабления побочных эффектов этого соединения.

Сопутствующее лекарство, содержащее другой препарат, и соединение по настоящему изобретению могут вводиться в виде лекарственной формы, объединяющей оба компонента, или в виде отдельных лекарственных препаратов. Введение сопутствующего лекарства в качестве отдельного лекарственного препарата включает в себя как одновременное введение, так и введение в другое время. При введении в разное время первым может вводиться соединение по настоящему изобретению, а за ним другой препарат, или же другой препарат может вводиться первым, а за ним соединение по настоящему изобретению. Способы введения каждого препарата могут быть одинаковыми или разными.

Заболевания, в отношении которых должен иметь место профилактический и/или терапевтический эффект, никак здесь не ограничиваются, лишь бы только это были заболевания, при которых профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению будет дополняться и/или усиливаться данным сопутствующим препаратом.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аллергических заболеваний, включают, к примеру, антигистаминовые средства, антагонисты лейкотриенов, противоаллергические препараты, антагонисты тромбоксановых А2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтетазы, стероиды и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении аутоиммунных заболеваний, включают, к примеру, иммунодепрессанты, стероиды, модифицирущие ход заболевания противоревматические препараты, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, препараты против белков цитокинов, такие как препараты против TNF-α, против IL-1 и против IL-6, а также ингибиторы цитокинов, нестероидные противовоспалительные средства, антитела против CD20 и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении воспалительных заболеваний, включают, к примеру, стероиды, ингибиторы эластазы, агонисты каннабиноидного рецептора-2, простагландины, ингибиторы простагландинсинтетазы, ингибиторы фосфодиэстераз, ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы молекул адгезии, средства против лейкотриенов, антихолинергические средства, антагонисты тромбоксановых А2-рецепторов, ингибиторы тромбоксансинтазы, производные ксантина, отхаркивающие средства, антибактериальные средства, антигистаминовые средства, препараты против белков цитокинов, ингибиторы цитокинов, препараты форсколина, ингибиторы высвобождения медиаторов, нестероидные противовоспалительные средства и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении тромбоэмболических заболеваний, включают, к примеру, тромболитические средства, гепарин, гепариноиды, низкомолекулярный гепарин, варфарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха, антагонисты рецепторов АДФ, ингибиторы циклооксигеназы и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении костных заболеваний, включают, к примеру, бисфосфонаты, простагландины, препараты витамина D, препараты кальция, препараты эстрогена, препараты кальцитонина, препараты иприфлавона, белково-анаболические стероиды, препараты витамина К, ингибиторы катепсина К, паратиреоидные гормоны, факторы роста, ингибиторы каспазы-1, производные PTHrP, ингибиторы металлопротеиназ, агонисты фарнезоидных Х-рецепторов, антиандрогенные средства, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERMs), агонисты прогестерона, антагонисты кальциевых рецепторов (кальциелитики), препараты стронция, препараты связанного с геном α-кальцитонина пептида, препараты остеогенных белков, антитела против RANKL, антитела против TNF-α, антитела против IL-6 и др.

Другие препараты, которые дополняют и/или усиливают профилактический и/или терапевтический эффект соединения по настоящему изобретению в отношении неходжинской лимфомы, включают, к примеру, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, растительные алкалоиды, гормональные средства, соединения платины, антитела против CD20, другие противораковые средства и т.п.

Примеры антигистаминовых средств включают азеластин гидрохлорид, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, ауранофин, оксатомид, олопатадин гидрохлорид, dl-хлорфенирамин малеат, клемастин фумарат, кетотифен фумарат, циметидин, дименгиринат, дифенгидрамин гидрохлорид, ципрогептадин гидрохлорид, цетиризин гидрохлорид, деслоратадин, терфенадин, фамотидин, фексофенадин гидрохлорид, бепотастин, бепотастин бесилат, мизоластин, меквитазин, мометазон фуроат, ранитидин, ранитидин гидрохлорид, лоратадин, прометазин гидрохлорид, гомохлорциклизин гидрохлорид и др.

Примеры антагонистов лейкотриенов включают пранлукаст гидрат, монтелукаст натрия, зафирлукаст, аблукаст, побилукаст, сулукаст, иралукаст натрия, верлукаст, ритолукаст, циналукаст, пиродомаст, томелукаст, докваласт и др.

Примеры противоаллергических препаратов включают амлексанокс, азеластин гидрохлорид, исрапафант, ибудиласт, имитродаст натрия, эбастин, эпинастин гидрохлорид, эмедастин фумарат, оксатомид, озагрел гидрохлорид, олопатадин гидрохлорид, кромоглициевую кислоту, кромогликат натрия, кетотифен фумарат, сератродаст, цетиризин гидрохлорид, суплатаст тозилат, тазаноласт, терфенадин, домитробан кальция гидрат, траниласт, недокромил, фексофенадин, фексофенадин гидрохлорид, пемироласт калия, меквитазин, раматробан, репиринаст, лоратадин и др.

Примеры антагонистов тромбоксановых А2-рецепторов включают сератродаст, домитробан кальция гидрат и раматробан.

Примерами ингибиторов тромбоксансинтазы могут служить имитродаст натрия и озагрел гидрохлорид.

Примеры стероидов включают амцинонид, гидрокортизон натрия сукцинат, преднизолон натрия сукцинат, метилпреднизолон натрия сукцинат, циклезонид, дифлупреднат, бетаметазон пропионат, дексаметазон, дефлазакорт, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, галцинонид, дексаметазон пальмитат, гидрокортизон, флуметазон пивалат, преднизолон бутилацетат, будезонид, прастерон сульфат, мометазонем фуроат, флуоцинонид, флуоцинолон ацетонид, флудроксикортид, флунизолид, преднизолон, алклометазон пропионат, клобетазол пропионат, дексаметазон пропионат, депродон пропионат, флутиказон пропионат, беклометазон пропионат, бетаметазон, метилпреднизолон, метилпреднизолон сулептанат, метилпреднизолон натрия сукцинат, дексаметазон натрия фосфат, гидрокортизон натрия фосфат, преднизолон натрия фосфат, дифлукортолон валерат, дексаметазон валерат, бетаметазон валерат, преднизолон валерат-ацетат, кортизон ацетат, дифлоразон ацетат, дексаметазон ацетат, триамцинолон ацетат, параметазон ацетат, галопредон ацетат, флудрокортизон ацетат, преднизолон ацетат, метилпреднизолон ацетат, клобетазон бутират, гидрокортизон бутират, гидрокортизон бутират-пропионат, бетаметазон бутират-пропионат и др.

Примеры иммунодепрессантов включают азатиоприн, аскомицин, эверолимус, салазосульфапиридин, циклоспорин, циклофосфамид, сиролимус, такролимус, буцилламин, метотрексат, лефлуномид и др.

Примеры модифицирующих ход заболевания противоревматических препаратов включают D-пеницилламин, актарит, ауронофин, салазосульфапиридин, гидроксихло-рохин, буцилламин, метотрексат, лефлуномид, лобензарит натрия, ауротриоглюкозу, ауротиомалат натрия и др.

Примеры ингибиторов эластазы включают ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, АЕ-376 и др.

Примеры простагландинов (далее сокращено PG) включают препараты типа PGE1 (напр., алпростадил альфадекс, алпростадил и др.), препараты типа PGI2 (напр., берапрост натрия и др.), агонисты рецепторов PG, антагонисты рецепторов PG и др. Примеры рецепторов PG включают рецепторы PGE (ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4), рецепторы PGD (DP, CRTH2), рецепторы PGF (FP), рецепторы PGI2 (IP), рецепторы ТХ (TP) и др.

Примеры ингибиторов простагландинсинтетазы включают салазосульфапиридин, месалазин, олсалазин, 4-аминосалициловую кислоту, JTE-522, ауранофин, карпрофен, дифенпирамид, флуноксапрофен, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, оксапрозин, парсалмид, пипроксен, пироксикам, пироксикам циннамат, залтопрофен, пранопрофен и др.

Примеры ингибиторов фосфодиэстеразы включают ролипрам, циломиласт, Bay 19-8004, NIK-616, рофлумиласт (BY-217), ципамфиллин (BRL-61063), атизорам (СР-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 и др.

Примеры ингибиторов молекул адгезии включают антагонисты альфа4-интегрина и др.

Примеры препаратов против TNF-α включают антитела против TNF-α, растворимые рецепторы TNF-α, антитела против рецепторов TNF-α, связывающие TNF-α растворимые белки и др., в особенности инфликсимаб и этанерцепт.

Примеры препаратов против IL-1 включают антитела против IL-1, растворимые рецепторы IL-1, антитела против IL-IRa и/или антитела против рецепторов IL-1 и др., в особенности анакинру.

Примеры препаратов против IL-6 включают антитела против IL-6, растворимые рецепторы IL-6, антитела против рецепторов IL-6 и др., в особенности тоцилизумаб.

Примеры ингибиторов цитокинов включают суплатаст тосилат, Т-614, SR-31747, сонатимод и др.

Примеры антихолинергических средств включают тригексифенидил, тригексифенидил гидрохлорид, бипериден, бипериден гидрохлорид и др.

Примеры производных ксантина включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, сипамфиллин, дипрофиллин и др.

Примеры отхаркивающих средств включают нашатырный спирт с фенхельным маслом, бикарбонат натрия, бромгексин гидрохлорид, карбоцистеин, амброксол гидрохлорид, метилцистеин гидрохлорид, ацетилцистеин, этиловый эфир L-цистеина гидрохлорид, тилоксапол и др.

Примеры антибактериальных средств включают цефуроксим натрия, меропенем тригидрат, нетилмицин сульфат, сисомицин сульфат, цефтибутен, РА-1806, IB-367, тобрамицин, РА-1420, доксорубицин, астромицин сульфат, цефетамет пивоксил гидрохлорид и др.

Примеры высвобождающих медиаторы средств включают траниласт, кромогликат натрия, амлексанокс, репиринаст, ибудиласт, дазаноласт, пемироласт калия и др.

Примеры тромболитических средств включают альтеплазу, урокиназу, тизокиназу, назаруплазу, натеплазу, t-PA, памитеплазу, монтеплазу, проурокиназу, стрептокиназу и др.

Примером гепариноида является фондапаринукс.

Примеры низкомолекулярных гепаринов включают данапароид натрия, эноксапарин (натрия), надропарин кальция, бемипарин (натрия), ревипарин (натрия), тинзапарин (натрия) и др.

Примеры ингибиторов тромбина включают аргатробан, ксимелагатран, мелагатран, дабигатран, бивалирудин, лепирудин, гирудин, дезирубин и др.

Примеры антагонистов рецепторов АДФ включают тиклопидин гидрохлорид, клопидогрел сульфат и др.

Примеры ингибиторов циклооксигеназы включают аспирин и др.

Примеры препаратов бисфосфонатов включают алендронат натрия гидрат, ибандроновую кислоту, инкадронат динатриевый, этидронат динатриевый, олпадронат, клодронат натрия гидрат, золедроновую кислоту, тилудронат динатриевый, неридронат, памидронат динатриевый, пиридронат, монодроновой кислоты гидрат, ризедронат натрия гидрат, YM 175 и др.

Примеры препаратов витамина D включают альфакальцидол, фалекальцитриол, кальцитриол, 1α,25-дигидроксихолекальциферол, дигидротахистерол, ST-630, KDR, ED-71, рокалтрол, такальциол, максакальцитол и др.

Примеры препаратов кальция включают хлорид кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, лактат кальция, L-аспартат кальция, двузамещенный фосфат кальция и др.

Примеры эстрогеновых препаратов включают эстрадиол, эстрадиол бензоат, эстрадиол ципионат, эстрадиол дипропионат, эстрадиол энантат, эстрадиол гекса-гидробензоат, эстрадиол фенилпропионат, эстрадиол ундеканоат, эстрадиол валерат, эстрон, этинилэстрадиол, местранол и др.

Примеры препаратов кальцитонина включают кальцитонин, кальцитонин лосося, куриный кальцитонин, секальциферол, элкатонин, TJN-135 и др.

Примеры препаратов иприфлавона включают иприфлавон и др.

Примеры белково-анаболических стероидов включают оксиметолон, станозолол, нандролон деканоат, нандролон фенилпропионат, нандролон циклогексилпропионат, метенолон ацетат, местанолон, этилэстренол, калюстерон и др.

Примеры препаратов витамина К включают менатетренон, фитонадион и др.

Примеры ингибиторов катепсина К включают ONO-5334, ААЕ 581, SB 462795, оданакатиб и др.

Примеры препаратов паратиреоидного гормона (РТН) включают высушенную щитовидную железу, левотироксин натрия, лиотиронин натрия, пропилтиоурацил, тиамазол, терипаратид ацетат и др.

Примеры факторов роста включают фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), инсулино-подобный фактор роста (IGF) и др.

Примеры ингибиторов каспазы-1 включают нитрофлубипрофен, пралнакасан и др.

Примеры производных PTHrP включают hPTHrP, RS-66271 и др.

Примеры агонистов фарнезоидных Х-рецепторов включают SR-66271 и др.

Примеры антиандрогенных средств включают осатерон ацетат и др.

Примеры избирательных модуляторов эстрогеновых рецепторов (SERMs) включают TSE-424, WJ-713/MPA, лазофоксифен тартрат, ралоксифен гидрохлорид, тамоксифен цитрат и др.

Примеры агонистов прогестерона включают тримегестрон и др.

Примеры антагонистов кальциевых рецепторов (кальциелитиков) включают NPS-423557 и др.

Примеры препаратов стронция включают ранелат стронция и др.

Примеры антител против RANKL включают деносумаб (AMG 162) и др.

Примеры остеогенных белковых препаратов включают YM 484 и др.

Примеры алкилирующих средств включают N-оксид бис-β-хлорэтиламина гидрохлорид, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, тиотепа, карбоквон, бусульфан, нимустин гидрохлорид, дакарбазин, ранимустин и др.

Примеры антиметаболитов включают метотрексат, меркаптопурин, 6-меркапто-пурин рибозид, фторурацил, тегафур, тегафур урацил, кармофур, доксифлуридин, цитарабин, эноцитабин, тегафур гиместат отастат калия, гемцитабин гидрохлорид, цитарабин окфосфат, прокарбазин гидрохлорид, гидроксикарбамид и др.

Примеры противораковых антибиотиков включают актиномицин D, митомицин С, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, неокарциностатин, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин (гидрохлорид), идарубицин гидрохлорид, хромомицин A3, блеомицин (гидрохлорид), пепломицин сульфат, терарубицин, циностатин стималамер и др.

Примеры растительных препаратов включают винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, иринотекан гидрохлорид, этопозид, флутамид, винорелбин тартрат, доцетаксел гидрат, паклитаксел и др.

Примеры гормонов включают эстрамустин натрия фосфат, мепитиостан, эпитиостанол, госерелин ацетат, фосфестрол (диэтилстильбестрол фосфат), тамоксифен цитрат, торемифен цитрат, фадрозол гидрохлорид гидрат, медроксипрогестерон ацетат, бикалютамид, лейпрорелин ацетат, анастрозол, эксеместан и др.

Примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, недаплатин и др.

Примеры антител против CD20 включают ритуксимаб, ибритумомаб, окрелизумаб и др.

Примеры других противораковых средств включают L-аспарагиназу, октреотид ацетат, порфимер натрия, митоксантрон ацетат и др.

Сопутствующие препараты, используемые совместно с соединением по настоящему изобретению, могут включать не только препараты, которые известны на сегодняшний день, но также и препараты, которые могут быть открыты в будущем.

Соединение по настоящему изобретению обычно вводится системно или локально, в виде пероральной или парентеральной формы. Примеры пероральных форм включают жидкости для перорального введения (напр., эликсиры, сиропы, фармацевтические приемлемые составы на водной основе, суспензии и эмульсии) и твердые вещества для перорального введения (напр., таблетки, включая подъязычные таблетки и распадающиеся во рту таблетки, пилюли, капсулы, включая твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и микрокапсулы, порошки, гранулы и лепешки) и др. Примеры форм для парентерального введения включают растворы (напр., для инъекций, таких как растворы для подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, внутрибрюшинных инъекций и капельные формы), глазные капли (напр., водные глазные капли, такие как водные глазные капли, водные глазные суспензии, вязкие глазные капли, солюбилизированные глазные капли и т.д., и неводные глазные капли, такие как неводные глазные капли и неводные глазные суспензии и т.д.), топические формы, напр., мази, такие как офтальмологические мази и т.д., ушные капли и др. Эти препараты могут представлять собой формы с контролируемым высвобождением, такие как формы для быстрого высвобождения, формы с пролонгированным действием и др. Эти препараты могут быть получены общеизвестными способами типа способов, описанных в The Japanese Pharmacopoeia.

В качестве средств для перорального введения могут быть получены жидкие препараты для перорального введения, к примеру, путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в традиционно используемом разбавителе (напр., очищенной воде, этаноле или их смеси). Эти жидкие препараты также могут содержать смачивающие вещества, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, отдушки, консерванты, буфера и др.

В качестве твердых веществ для перорального введения могут быть получены твердые вещества для перорального введения путем смешивания соединения по настоящему изобретению с наполнителем (напр., лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и др.), связующим веществом (напр., гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликат-алюминатом магния и др.), разрыхлителем (напр., кальцийгликолатом целлюлозы и др.), смазывающим веществом (напр., стеаратом магния и др.), стабилизатором, солюбилизатором (напр., глютаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и др.) и т.п., и формования в соответствии со стандартными способами. При необходимости может наноситься покрытие с помощью покрывающего вещества (напр., сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и др.), причем можно нанести два или несколько слоев.

В качестве парентеральных препаратов могут быть получены топические препараты при помощи общеизвестных способов и широко используемых лекарственных форм. Например, мазь может быть получена путем включения или растворения соединения по настоящему изобретению в основе. Основа мази может быть выбрана из общеизвестных или широко используемых основ для мазей. Например, можно использовать что-то одно или же смесь из двух или нескольких из числа следующих: высших жирных килот и сложных эфиров высших жирных кислот (напр., адипиновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, эфиров адипата, эфиров миристата, эфиров пальмитата, эфиров стеарата, эфиров олеата и др.), воска (напр., пчелиного воска, спермацета, церезина и др.), поверхностно-активных веществ (напр., сложных эфиров фосфата с алкиловыми эфирами полиокси-этилена и др.), высших спиртов (напр., цетанола, стеарилового спирта, цетостеарилового спирта и др.), силиконовых масел (напр., диметилполисилоксана и полисилоксана и др.), углеводородов (напр., гидрофильного вазелина, белого вазелина, очищенного ланолина, жидкого парафина и др.), гликолей (напр., этиленгликоля, диэтиленгликоля, пропилен-гликоля, полиэтиленгликоля, макрогола и др.), растительных масел (напр., касторового масла, оливкового масла, кунжутного масла, скипидара и др.), животных масел (напр., норкового масла, масла яичных желтков, сквалана, сквалена и др.), воды, усилителей всасывания и антиирритантов. Сюда могут быть включены увлажнители, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, отдушки и др.

В качестве парентеральных препаратов препараты для инъекций включают растворы, суспензии и эмульсии, а также препараты для инъекций в твердом виде, которые следует использовать после растворения или суспендирования в растворителе непосредственно перед использованием. Например, препараты для инъекций могут быть получены путем растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в растворителе. Примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт типа этанола либо их комбинации. Препараты для инъекций также могут содержать стабилизатор, солюбилизирующее вещество (напр., глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80^® и др.), суспендирующее вещество, эмульгатор, смягчающее средство, буфер, консервант и пр. Препараты для инъекций можно подвергать стерилизации на конечной стадии или же изготавливать с использованием асептических методов обработки. Препараты для инъекций также можно изготовить в виде стерильной твердой формы, к примеру, лиофилизованного продукта, и использовать после растворения в дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе, который будет стерильным либо будет подвергнут стерилизации перед использованием.

Доза соединения по настоящему изобретению может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от состояния, возраста, типа препарата и т.п., причем в случае перорального препарата она предпочтительно составляет от 1 до 100 мг или более предпочтительно от 5 до 30 мг при введении от 1 до нескольких раз в день (напр., от 1 до 3 раз). Кроме того, соединение по настоящему изобретению может вводиться парентерально от 1 до нескольких раз в день в пределах от 50 мкг до 500 мг на дозу, или же может непрерывно вводиться внутривенно в пределах от 1 до 24 часов в сутки.

Конечно, как уже сказано выше, доза будет зависеть от различных условий, при этом могут быть такие случаи, когда достаточным будет меньшее количество, чем вышеприведенные дозы, или же такие случаи, когда эти пределы нужно будет превысить.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет более подробно описано на нижеописанных примерах, но оно никоим образом не ограничивается этими примерами.

Растворители, приведенные в скобках в разделах по хроматографическому разделению и TLC, означают растворители, используемые для элюирования или разгонки, а соотношения представляют собой отношения по объему.

Если не указано иначе, данные по ЯМР представляют собой данные ¹Н-ЯМР.

Вещества, приведенные в скобках в разделах по ЯМР, означают растворители, используемые при регистрации спектра.

Названия соединений, используемые в настоящем описании, обычно представляют собой названия, полученные на основе номенклатуры ШРАС или же созданные с помощью компьютерной программы ACD/Name® компании Advanced Chemistry Development Inc., которая создает названия соединений на основе правил IUPAC.

Пример 1. N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амин

В раствор 4,6-дихлор-5-нитропиримидина (10 г) в дихлорметане (70 мл) на ледяной бане по каплям вносили раствор дибензиламина (10,2 г) в дихлорметане (30 мл). Затем добавляли триэтиламин (14,4 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли воду, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над безводным сульфатом натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая титульное соединение (19,2 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,50 (гексан:этилацетат=7:1).

Пример 2. Трет-бутил-(3R)-3-{[6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат

Полученное в примере 1 соединение (19 г) и трет-бутил (3R)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (10,5 г) растворяли в диоксане (58 мл). Добавляли триэтиламин (8,1 мл) и перемешивали смесь в течение 5 ч при 50ºС. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры, отгоняли растворитель, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии, получая титульное соединение (27,0 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,29 (гексан:этилацетат=4:1).

Пример 3. Трет-бутил-(3R)-3-{[5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат

Раствор полученного в примере 2 соединения (17,5 г) в этилацетате (360 мл) по каплям вносили в смесь цинка (23,3 г) и 3,0 Μ водного раствора хлорида аммония (11,4 г) на ледяной бане и сразу же доводили до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь фильтровали через Celite™ и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (12,4 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,69 (гексан:этилацетат=1:1).

Пример 4. Трет-бутил-(3R)-3-[6-(дибензиламино)-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]пирролидин-1-карбоксилат

Полученное в примере 3 соединение (8,4 г) и 1,1ʹ-карбонилдиимидазол (5,9 г) растворяли в тетрагидрофуране (120 мл) и перемешивали раствор в течение 15 ч при 60ºС. Из реакционной смеси отгоняли растворитель, добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (7,8 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,28 (гексан:этилацетат=2:1).

Пример 5. Трет-бутил (3R)-3-(6-амино-8-оксо-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил)-пирролидин-1-карбоксилат

Полученное в примере 4 соединение (7,8 г) растворяли в метаноле (240 мл) и этилацетате (50 мл), добавляли 20% катализатора Перлмана (Pd(OH)₂/C) (8,0 г, 100%), проводили замену газовой среды на водород и перемешивали в течение 7,5 ч при 60ºС. Реакционную смесь фильтровали через Celite™ и отгоняли растворитель, получая титульное соединение (5,0 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,50 (этилацетат).

Пример 6. Трет-бутил-(3R)-3-[6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7,8-дигидро-9Н-пурин-9-ил]пирролидин-1-карбоксилат

В суспензию полученного в примере 5 соединения (2,5 г) в дихлорметане (200 мл) при комнатной температуре добавляли n-феноксифенилбороновую кислоту (2,1 г), ацетат меди(II) (1,48 г), молекулярные сита 4А (2,5 г) и пиридин (0,82 мл), а затем перемешивали в течение 21 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite™, а остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая титульное соединение (1,3 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,18 (гексан:этилацетат=1:1).

Пример 7. (3R)-6-амино-9-пирролидин-3-ил-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он дигидрохлорид

В суспензию полученного в примере 6 соединения (1,3 г, 2,76 ммоль, 1,0 экв.) в метаноле (13 мл) при комнатной температуре добавляли 4N HCl/диоксан (13 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Затем отгоняли растворитель, получая титульное соединение (1,5 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,50 (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода=9:1:0,1).

Пример 8. 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он (соединение А)

В раствор полученного в примере 7 соединения (100 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 2-бутиновую кислоту (34 мг), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид (EDC) (78 мг), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) (62 мг) и триэтиламин (114 мкл), а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли воду и проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над безводным сульфатом натрия и отгоняли растворитель. Остаток очищали методом тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол:28% аммиачная вода=90:10:1), получая титульное соединение (75 мг) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,68 (этилацетат:метанол=9:1); ¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4,51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23.

Пример 9. 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-фенокси-фенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он гидрохлорид

Полученное в примере 8 соединение (3,0 г) помещали в 3-горлую грушевидную колбу на 300 мл, добавляли этилацетат (30 мл) и 1-пропанол (4,5 мл) и устанавливали наружную температуру на 70ºС (внутренняя температура 61ºС). После того, как полученное в примере 8 соединение полностью растворялось, добавляли 10% HCl/метанол (3,5 мл) и после выпадения в осадок кристаллов их выдерживали в следующей последовательности условий: наружная температура 70ºС в течение 30 мин, наружная температура 60ºС в течение 30 мин, наружная температура 50ºС в течение 60 мин, наружная температура 40ºС в течение 30 мин, комнатная температура в течение 30 мин, а затем на ледяной бане в течение 30 мин. Полученные кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом (6 мл) и сушили под вакуумом при 50ºС, получая белые кристаллы титульного соединения (2,76 г) с приведенными ниже физическими характеристиками.

TLC: R_f 0,55 (дихлорметан:метанол=9:1); ¹H-NMR (CD₃OD): δ 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94,4.00-4.19,4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47.

Примеры фармакологических тестов

Биологический пример 1. Измерение активности ингибирования Btk и избирательности в отношении Btk (in vitro)

Измерение активности ингибирования фермента Btk проводили с использованием следующих реагентов: набора Zʹ-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 1 (содержащего пептид Tyr 1, фосфопептид Thy 1, 5×киназный буфер, АТФ, проявляющий реагент В, проявляющий буфер и стоп-реагент), пептида Туг 1 (Invitrogen™) и Btk (Invitrogen™), в соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями.

Сначала в лунки 96-луночного планшета для анализа вносили по 5 мкл на лунку раствора, полученного при разведении исследуемого соединения в диметилсульфоксиде (DMSO), либо только одного DMSO, вместе с 10 мкл на лунку смеси субстрат/фермент, и проводили реакцию в течение 20 мин при 30ºС. Растворы смеси субстрат/фермент получали путем разведения в киназном буфере (DL-дитиотреитол (DTT; 2,7 мМ) и 1,33×киназный буфер)) так, чтобы конечная концентрация пептида Tyr-1 составляла 4 мкМ, а конечная концентрация Btk составляла 5 нМ. Затем добавляли 5 мкл на лунку аденозинтрифосфата (АТФ; конечная концентрация 36 мкМ) и проводили реакцию в течение 1 ч при 30ºС. По завершении реакции добавляли 10 мкл проявляющего раствора, полученного при разведении проявляющего реагента В в проявляющем буфере в 128 раз, и проводили реакцию еще в течение 1 ч при 30ºС. Затем реакцию с ферментом останавливали добавлением 10 мкл стоп-раствора. В каждой лунке измеряли интенсивность флуоресценции на считывающем устройстве для микропланшетов (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) при 520 нм и 445 нм. В соответствии с прилагаемыми к набору инструкциями определяли степень фосфорилирования по соотношению излучения при 445 нм (излучение кумалина) относительно излучения при 520 нм (излучение флуоресцеина).

Степень ингибирования (%) рассчитывали по следующей формуле: степень ингибирования фосфорилирования (%)=1-{(A_C-A_X)/(A_C-A_B)}×100,

где Α_X - степень фосфорилирования при добавлении исследуемого соединения,

A_B - степень фосфорилирования без АТФ (холостая проба),

A_C - степень фосфорилирования только с DMSO (контроль).

Показатель ингибирования на 50% для исследуемого соединения (значение IC₅₀) рассчитывали по кривой ингибирования исходя из степени ингибирования при каждой концентрации исследуемого соединения.

Измерение активности ингибирования других киназ проводили таким же образом, как описано выше, используя вместо Btk другие киназы, такие как Lck, Fyn, LynA (Invitrogen Corporation).

Результаты показали, что значение IC₅₀ у полученного в примере 9 соединения составляет 0,0021 мкМ.

Кроме того, рассчитывали степень избирательности ингибирования Btk у полученного в примере 9 соединения относительно других киназ исходя из значений IC₅₀ для каждой киназы, и эти показатели представлены ниже в табл.4.

Результаты свидетельствуют о том, что соединение по настоящему изобретению не только обладает активностью ингибирования Btk, но эта активность ингибирования избирательна к Btk относительно других киназ.

Биологический пример 2. Фармакокинетика на собаках

Определяли фармакокинетический профиль соединения А и его соли (соединения, полученного в примере 9) в крови у самцов беспородных собак натощак. Для полученного в примере 8 соединения А проводили внутривенное введение, а также пероральное введение в виде жидкости либо суспензии, а для полученного в примере 9 соединения проводили пероральное введение в виде капсул. Для внутривенного и перорального введения в виде раствора использовали солюбилизированный раствор соединения А, растворенного в WellSolve (Celeste Inc.), нагретый до 60ºС. При использовании солюбилизированного раствора дозы в 1 мг/1 мл/кг вещества быстро вводили внутривенно с помощью шприца в переднюю головную вену, а дозы в 1 мг/5 мл/кг вводили гаважем через катетер. Пробы крови примерно в 300 мкл брали из яремной вены следующим образом: при внутривенном введении - перед введением, через 2, 5, 15 и 30 мин после введения и через 1, 2, 4, 6, 8, и 24 ч после введения; при пероральном введении - перед введением, через 5, 15 и 30 мин после введения и через 1, 2, 4, 6, 8 и 24 ч после введения. Пробы крови охлаждали на льду, разделяли центрифугированием при 12000 об/мин в течение 3 мин и отбирали плазму. Концентрацию соединения А в плазме измеряли методом LC/MS/MS (UPLC/Xevo, Waters). Площадь под кривой (AUC, нг·ч/мл), максимальную концентрацию (C_max, мкг/мл) и клиренс (CL, мл/ч/кг) рассчитывали из концентраций в плазме. Биодоступность (ВА) соединения А рассчитывали из значения AUC при пероральном введении и AUC при внутривенном введении. При использовании солюбилизированного раствора величина ВА у соединения А составляла 114,6%.

Кроме того, для перорального введения в виде суспензии готовили жидкость путем тонкого измельчения соединения А и суспендирования частиц в водном растворе 0,5% метилцеллюлозы, а затем вводили дозы в 3 и 10 мг/кг таким же образом, как и при принудительном введении внутрь гаважем, описанным выше. Соединение из примера 9 смешивали в соотношении 1:1 с D-маннитом так, чтобы получить дозу в 3 мг/кг, и вносили в капсулы No. 4 (Qualicaps Co., Ltd.). Капсулы вводили перорально, вставляя капсулу с дозой в 3 мг глубоко в глотку, чтобы избежать разжевывания, и, держа рот закрытым, вводили 50 мл воды для инъекций между зубами, принуждая проглотить. Сроки получения проб плазмы и измерение концентрации соединения А в плазме при каждом способе введения осуществляли таким же образом, как и при пероральном введении соединения А с использованием солюбилизированного раствора, как описано выше. Значения ВА для каждого способа введения и при каждой концентрации рассчитывали в виде относительных значений ВА, принимая за 100% значение ВА у соединения А в солюбилизированном растворе. Результаты представлены ниже в табл.5.

Результаты свидетельствуют, что относительная ВА жидкой суспензии размельченного соединения А снижалась с увеличением дозы. С другой стороны, относительная ВА соединения, полученного в примере 9, была выше, чем у жидкой суспензии размельченного соединения А при такой же дозе. Таким образом, оказалось, что всасывание соединения по настоящему изобретению превосходит таковое у соединения А.

Биологический пример 3. Измерение растворимости

Сначала от 0,5 до 2,5 мг соединения А (размельченного на струйной мельнице) и соединения, полученного в примере 9, вносили в 2,5 мл различных растворителей (жидкость для испытания на растворимость I согласно Japanese Pharmacopoeia, жидкость для испытания на растворимость II согласно Japanese Pharmacopoeia, разбавленный буфер McIlvaine (рН 4,0, рН 7,4), очищенная вода и искусственная кишечная жидкость (FaSSIF, FeSSIF). С перемешиванием при 700 об/мин на магнитной мешалке из исследуемой суспензии отбирали образцы по 1 мл через 30 мин и через 24 ч после начала испытания и после фильтрации через фильтр на 0,2 мкм измеряли растворимость соединения А методом HPLC в условиях, приведенных ниже. В табл.6 ниже приведены значения растворимости соединения А и соединения, полученного в примере 9.

Условия измерения при HPLC

Устройство: HPLC серии 1100, Agilent

Колонка: YMC-Pack ODS-AM АМ-302 (внутр. диам. 4,6 мм × длина 150 мм)

Температура колонки: 25ºС

Подвижная фаза: 20 мМ однозамещенного фосфата калия (рН 3,0)/ацетонитрил (60:40, изократически)

УФ: 210 нм

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Температура образца в штативе: 25ºС

Вводимый объем образца: 10 мкл

Время измерения: 12 мин

Время удержания: 8,9 мин

Из вышеприведенных данных ясно, что соединение по настоящему изобретению во всех растворителях обладает более высокой растворимостью, чем соединение А.

Биологический пример 4. Оценка устойчивости на микросомах печени крыс и человека

(1) Приготовление растворов исследуемых соединений

Растворы в 0,25 ммоль/л получали путем разбавления исследуемого соединения (5 мкл раствора 10 ммоль/л в DMSO) в 50% растворе ацетонитрила в воде (195 мкл).

(2) Приготовление образца для реакции в точке 0 мин

Сначала в реакционный сосуд, предварительно нагретый до 37ºС, вносили 245 мкл фосфатного буфера 0,1 моль/л (рН 7,4), содержащего 0,5 мг/мл микросом печени крыс и человека (Xenotech) и кофактор NADPH (BD Biosciences), и подвергали преинкубации в течение 5 мин. Затем добавляли раствор исследуемого соединения (5 мкл), запуская реакцию. Сразу же после запуска реакции отбирали пробу в 20 мкл, добавляли 180 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (варфарин), и останавливали реакцию. После перемешивания 20 мкл раствора вместе со 180 мкл 50% раствора ацетонитрила в воде на плашке, снабженной фильтром для экстракции белка, жидкость отсасывали через фильтр и использовали в качестве стандартного образца.

(3) Приготовление образца для реакции в точке 15 мин

После инкубации в течение 15 мин при 37ºС 20 мкл вышеприведенного реакционного раствора вносили в 180 мкл холодного ацетонитрила (содержащего внутренний стандарт - варфарин) и останавливали реакцию. После перемешивания 20 мкл раствора вместе со 180 мкл 50% раствора ацетонитрила в воде на плашке, снабженной фильтром для экстракции белка, жидкость фильтровали под вакуумом и использовали в качестве стандартного образца.

(4) Способ определения и результаты

Сначала 1 мкл раствора образца инъецировали в установку для LC-MS/MS, а затем рассчитывали оставшееся количество соединения (%) путем деления отношения площади пиков в реакционном образце (площадь пика исследуемого соединения/ площадь пика внутреннего стандарта) на отношение площади пиков в стандартном образце и умножения на 100.

Примеры лекарственных форм

Пример лекарственной формы 1

Приведенные ниже компоненты смешивали обычным способом и подвергали таблетированию, получая 10000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента на 1 таблетку.

- 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)- 7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он гидрохлорид 100 г - Карбоксиметилцеллюлоза калиевая (разрыхлитель) 20 г - Стеаратмагния (смазывающее вещество) 10 г - Целлюлоза микрокристаллическая 870 г

Пример лекарственной формы 2

Приведенные ниже компоненты смешивали обычным способом, фильтровали через пылевой фильтр, заполняли в ампулы на 5 мл и стерилизировали нагреванием в автоклаве, получая 10000 ампул, содержащих 20 мг активного ингредиента на 1 ампулу.

- 6-Амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)- 7,9-дигидро-8Н-пурин-8-он гидрохлорид 200 г - Маннит 20 г - Вода дистиллированная 50 л

Промышленная применимость

Наряду с активностью избирательного ингибитора Btk, соединение по настоящему изобретению обладает отличной метаболической устойчивостью, обладает более высокой растворимостью и всасыванием, чем соответствующее свободное основание, и поддается кристаллизации; поэтому оно может быть использовано в качестве терапевтического средства для таких заболеваний с участием В-клеток и тучных клеток, как неходжкинская лимфома.

Изобретение относится к ранее не известному гидрохлориду 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она и его кристаллической форме. Соединение обладает свойствами селективного ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk) и может быть использовано в качестве средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний с участием В-клеток и тучных клеток. Такими заболеваниями являются аллергические, аутоиммунные, воспалительные, тромбоэмболические, костные заболевания или злокачественное новообразование. Последнее может представлять собой неходжкинскую лимфому. Кристаллы гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она имеют на порошковой дифракционной рентгенограмме по меньшей мере 2 или больше пиков при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов. Кристаллическая форма гидрохлорида имеет эндотермический пик при температуре 216^оС. Гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она (гидрохлорид соединения А) имеет более высокую растворимость и активность, чем соединения А. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 13 пр.

1. Гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

2. Кристаллы гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она, имеющие на порошковой дифракционной рентгенограмме по меньшей мере 2 или больше пиков при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов.

3. Кристаллы по п. 2, имеющие на порошковой дифракционной рентгенограмме пики при углах 2θ, выбранных из примерно 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85 и 24,70 градусов.

4. Кристаллы по п. 2 или 3, характеризующиеся порошковой дифракционной рентгенограммой, приведенной на фиг. 3.

5. Кристаллы по п. 2, имеющие эндотермический пик при температуре пика 216°С при исследовании методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

6. Кристаллы по п. 2 или 5, характеризующиеся графиком дифференциальной сканирующей калориметрии, приведенным на фиг. 4.

7. Фармацевтическая композиция, являющаяся ингибитором тирозинкиназы Брутона (Btk), содержащая гидрохлорид 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8Н-пурин-8-она.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7 для применения в качестве средства для профилактики и/или лечения связанных с Btk заболеваний.

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, где связанное с Btk заболевание является аллергическим заболеванием, аутоиммунным заболеванием, воспалительным заболеванием, тромбоэмболическим заболеванием, костным заболеванием или злокачественным новообразованием.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где злокачественное новообразование является неходжкинской лимфомой.