ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В настоящей заявке описываются соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций для ингибирования активности тирозинкиназ.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тирозинкиназа Брутона (Btk), член семейства Tec нерецепторных тирозинкиназ, является ключевым, основным ферментом, который экспрессируется во всех типах гемопоэтических клеток, за исключением T лимфоцитов и натуральных киллерных клеток. Btk играет важнейшую роль в метаболическом сигнальном пути В-клетки, связывая стимуляцию клеточного рецептора на поверхности В-клетки (BCR) с последующими внутриклеточными реакциями.
Btk является ключевым регулятором развития, активации, сигнализации и выживания В-клеток (Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281; Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288). Помимо этого, Btk участвует в ряде метаболических сигнальных путей других гемопоэтических клеток, например, в продуцировании TNF-α в макрофагах, опосредуемом Toll-подобным рецептором (TLR) и цитокиновыми рецепторами, в передаче сигнала с IgE рецептора (называемого Fc epsilon RI) в тучных клетках, в ингибировании Fas/APO-1 апоптотического сигнала в лимфоидных клетках B-клеточной линии и в стимулировании коллагеном агрегации тромбоцитов. См., например, С.А. Jeffries, et al., (2003), Journal of Biological Chemistry 278: 26258-26264; N.J. Horwood, et al., (2003), The Journal of Experimental Medicine 197: 1603-1611; Iwaki et al. (2005), Journal of Biological Chemistry 280(48): 40261-40270; Vassilev et al. (1999), Journal of Biological Chemistry 274(3): 1646-1656, и Quek et al. (1998), Current Biology 8(20): 1137-1140.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке раскрываются ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk). В настоящей заявке описываются также необратимые ингибиторы Btk. В настоящей заявке описываются также обратимые ингибиторы Btk. Помимо этого, описываются необратимые ингибиторы Btk, которые образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком на Btk. Кроме того, описываются необратимые ингибиторы других тирозинкиназ, причем другие тирозинкиназы гомологичны Btk за счет наличия цистеинового остатка (включающего Cys 481 остаток), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором.
Также в настоящей заявке описываются способы синтеза таких обратимых или необратимых ингибиторов, способы применения таких обратимых или необратимых ингибиторов для лечения заболеваний (включающих заболевания, в которых необратимое ингибирование Btk вызывает терапевтический эффект у больного с таким заболеванием). Помимо этого, описываются фармацевтические композиции, которые включают обратимый или необратимый ингибитор Btk.
В одном аспекте изобретения предусматривается соединение Формулы (I), имеющее структуру:
где:
La означает связь, -СН2-, -СН(ОН)-, -С(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21), -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- или -S(O)2N(R21)-;
Ar означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил, замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -(C=O)C1-С6алкил, -(C=O)OR4, -(С=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X или 
G означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
X означает необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR4, -SR4 или -NR4R4;
R4, в каждом случае независимо, означает Н, C1-С6алкил, C1-С6гетероалкил, C3-С6циклоалкил или C2-С6гетероциклоалкил;
Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, циклоалкила, арила и гетероарила;
Z означает C(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
R21 R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
p означает 0-2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 вместе образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает Н, галоген, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или
R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение (I), в котором La означает -O- или -OCH2-. Согласно другом варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где La означает -O-. Согласно еще одному варианту изобретения La означает -OCH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Ar означает фенил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает группу G-X. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где G выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где X означает пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где X означает -OR4, -SR4 или -NR4R4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает 
Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает циклопропил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 и R8 означают Н; и R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 и R8 означают Н; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где L означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, циклопропил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, пиридинил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где L означает связь. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где J означает -CH2-; а W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где L означает связь; J означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 и R26 означают -CH3. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 и R8 совместно образуют связь; и R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или С1-C8алкиламиноалкил. Согласно другому варианту в вышеуказанном изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Y означает фенил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Y означает циклоалкил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Z означает C(=O).
В одном аспекте изобретения предусматривается соединение Формулы (II), имеющее структуру:
где:
La означает связь, -CH2-, -CH(ОН)-, -C(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- или -S(O)2N(R21)-;
Ar означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 означает 
Y означает необязательно замещенный гетероциклоалкил;
Z означает C(=O), OC(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
R21 R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
p означает 0-2;
R6 и R8, независимо, означают Н или L-J; и R7 означает T-W; или
R6 и R7, независимо, означают Н или L-J; и R8 означает T-W; или
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J; и R6 означает T-W; или
R7 и R8, совместно, образуют связь; и R6 означает T-W;
L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил, NR27R28 или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен или -S-;
W означает NR25R26, -CN, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, или замещенный или незамещенный C-связанный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R27 и R28, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или
R27 и R28 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), в котором La означает -O-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), в котором Ar означает фенил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает L-J. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает циклопропил или фенил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R7 и R8 означают Н; а R6 означает T-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 и R8 означают Н; а R7 означает T-W. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R7 и R8, совместно, образуют связь; а R6 означает T-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где T означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, или замещенный или незамещенный C-связанный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает циклопропил, имидазолил, пиридинил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где T означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-C6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает -CH3; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R25 означает -CH3; и R26 означает циклопропил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Y означает пирролидинил или пиперидинил. Согласно еще одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Z означает C(=O).
В одном аспекте предусматривается соединение Формулы (III), имеющее структуру:
где:
А означает арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-С6алкил), -O-алкилен-OR21, -СО2Н, -O-алкилен-CO2H, -O-алкилен-C(=O)N(R21)(R22) или -N(R21)C(=O)N(R21)(R22);
R21, в каждом случае, независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R22 в каждом случае, независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23 в каждом случае, независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R24 в каждом случае, независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
p означает 0-2;
n означает 0-4;
R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -(C=O)C1-С6алкил, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X или 
G означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
X означает необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR4, -SR4 или -NR4R4;
R4 в каждом случае, независимо, означает Н, C1-С6алкил, C2-С6гетероалкил, C3-С6циклоалкил или C2-С6гетероциклоалкил;
Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
Z означает С(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 совместно образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, необязательно замещенный C3-С6циклоалкилен, необязательно замещенный C1-С6гетероалкилен, необязательно замещенный С2-С7гетероциклоалкилен, необязательно замещенный C6-С12арилен или необязательно замещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает Н, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый, независимо, означает Н, необязательно замещенный C1-С6алкил, необязательно замещенный C3-С6циклоалкил, необязательно замещенный C1-С6гетероалкил, необязательно замещенный С2-С7гетероциклоалкил, необязательно замещенный C6-С12арил или необязательно замещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает арил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает фенил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3 или замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает H. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает -CN. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает -CF3. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает галоген. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает F или Cl. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает замещенный или незамещенный C1-C6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 необязательно замещенный гетероциклоалкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает 
Согласно другим вариантам Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н; R8 означает -CN; и R7 означает циклопропил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 и R8 означают Н; и R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(С3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 и R8 означают Н; и R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный С1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(С3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает -CH2N(CH3)2. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает 
.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный С1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарилен. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, циклопропил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, пиридинил или фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает связь. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J is замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный С6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где J означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где L означает связь; J означает -CH2-; и W означает NR25R26. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 означает H, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный С6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 и R26 означают -CH3. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 и R8, совместно, образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или C1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (С1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)С1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно одному из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где Y означает арил или гетероциклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где Y означает фенил, пирролидинил или пиперидинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где Y выбран из 
и 
где m имеет значение от 0 до 3. Согласно еще одному из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где Z означает C(=O).
Согласно одному из вышеприведенных вариантов изобретения в случае, когда A в соединении Формулы (III) означает фенил, R20 связан с фенильным кольцом в пара-положении относительно пуринонового цикла. Согласно другому из приведенных выше вариантов изобретения в случае, когда A в соединении Формулы (III) означает фенил, R20 связан с фенильным кольцом в мета-положении относительно пуринонового цикла. Согласно еще одному из вышеприведенных вариантов изобретения в случае, когда A в соединении Формулы (III) означает фенил, R20 связан с фенильным кольцом в орто-положении относительно пуринонового цикла.
Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), где p означает 0. Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), где n означает 0.
В другом аспекте изобретения предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) и фармацевтически приемлемый эксципиент. Согласно другому варианту изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I). Согласно другому варианту изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы (II). Согласно другому варианту изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения Формулы (III). Согласно одному варианту фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), приготовлена для способа применения, выбранного из перорального введения, парентерального введения, трансбуккального введения, назального введения, местного (локального, топического) введения или ректального введения. В другом аспекте изобретение включает способ лечения аутоиммунного заболевания или состояния, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно одному варианту аутоиммунное заболевание выбрано из ревматоидного артрита или волчанки. В другом аспекте изобретение включает способ лечения гетероиммунного заболевания или состояния, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно еще одному варианту предусматривается способ лечения ракового заболевания, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно одному варианту раковое заболевание представляет собой B-клеточное пролиферативное расстройство.
Согласно другому варианту B-клеточное пролиферативное расстройство представляет собой диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому или хронический лимфоцитарный лейкоз.
Еще в одном аспекте изобретение включает способ лечения мастоцитоза, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В другом аспекте изобретение включает способ лечения остеопороза или резорбции кости, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В другом аспекте изобретение включает способ лечения воспалительного заболевания или состояния, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В настоящей заявке рассматривается любая комбинация вышеописанных групп с различными переменными. Понятно, что заместители и тип замещения в соединениях по настоящей заявке может выбирать специалист в данной области техники с целью получения химически устойчивых соединений и таких соединений, которые можно получать методами, известными в уровне техники, а также методами, представленными в настоящей заявке.
В другом аспекте изобретение включает фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из любых соединений по настоящей заявке или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват. Согласно некоторым вариантам композиции по настоящей заявке дополнительно включают фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент и/или связующее вещество.
Предусматриваются фармацевтические композиции, приготовленные для введения соответствующим путем и способом и содержащие эффективные концентрации одного или более соединений по настоящей заявке или их фармацевтически эффективных производных, которые доставляют количества этих соединений или их производных, эффективные для лечения, предупреждения или ослабления одного или более симптомов заболеваний, нарушений (расстройств) или патологических состояний, которые модулирует или на которые иным образом влияет тирозинкиназная активность или в которых участвует тирозинкиназная активность. Эффективные количества и концентрации являются эффективными для ослабления любого из симптомов любого из заболеваний, расстройств или патологических состояний, раскрываемых в настоящей заявке.
Согласно некоторым вариантам в настоящем изобретении предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая: i) физиологически приемлемый носитель, разбавитель и/или эксципиент; и ii) одно или более соединений по настоящему изобретению.
В одном аспекте настоящего изобретения предусматриваются способы лечения пациента путем введения соединения по настоящему изобретению. Согласно некоторым вариантом настоящее изобретение предусматривает способ ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk, или способ лечения заболевания, расстройства или состояния пациента, на которое оказывает благоприятное воздействие ингибирование тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk, причем этот способ включат введение пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из любых соединений по настоящему изобретению, или фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически активного метаболита, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически приемлемого сольвата.
В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается применение соединения по настоящему изобретению для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (Btk) или для лечения заболевания, расстройства или состояния пациента, на которое оказывает благоприятное воздействие ингибирование активности тирозинкиназы Брутона (Btk).
Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению вводят человеку. Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению вводят перорально.
Согласно другим вариантам соединения по настоящему изобретению применяют для приготовления лекарственного средства для ингибирования тирозинкиназной активности. Согласно некоторым другим вариантам соединения по настоящему изобретению применяют для приготовления лекарственного средства для ингибирования активности тирозинкиназы Брутона (Btk).
Настоящее изобретение охватывает изделия, включающие упаковочный материал, помещенное в этот упаковочный материал соединение или его композицию, или его фармацевтически приемлемое производное, которое эффективно ингибирует активность тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk, и этикетку (листок-вкладыш), на котором указано, что соединение, или его композиция, или фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически активный метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват применяется дли ингибирования активности тирозинкиназы (тирозинкиназ), такой как Btk.
В другом аспекте изобретение включает ингибированные тирозинкиназы, содержащие тирозинкиназу Брутона, связанную ковалентной связью с ингибитором, имеющим структуру: 
, где 
показывает положение (место) связывания ингибитора с тирозинкиназой. Согласно другому варианту ингибитор связан ковалентной связью с цистеиновым остатком на тирозинкиназе.
В другом аспекте изобретение включает ингибированные тирозинкиназы, содержащие тирозинкиназу Брутона, связанную ковалентной связью с ингибитором, имеющим структуру: 
, где 
показывает место связывания ингибитора с тирозинкиназой. Согласно другому варианту ингибитор связан ковалентной связью с цистеиновым остатком на тирозинкиназе.
В другом аспекте настоящего изобретения предусматривается способ ингибирования тирозинкиназы Брутона у нуждающегося в этом субъекта посредством введения этому субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, имеющего структуру Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно некоторым вариантам у нуждающихся в этом субъектов наблюдается аутоиммунное заболевание, например, воспалительное заболевание кишечника, артрит, волчанка, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, юношеский артрит, ювенильный артрит, диабет, тяжелая псевдопаралитическая миастения, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус-синдром (синдром пляшущих глаз), анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, апластическая анемия, аутоиммунный гепатит, глютеновая болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, неврит зрительного нерва (ретробульбарный неврит), склеродермия, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный (гигантоклеточный) артериит, обусловленная тепловыми антителами аутоиммунная гемолитическая анемия, гранулематоз Вегенера, псориаз, общая алопеция, болезнь Бехчета, хроническая усталость, вегетативная дистония, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотония, склеродермия или вульводиния. Согласно другим вариантам у нуждающегося в лечении субъекта наблюдается гетероиммунное состояние или заболевание, например, гомологичная болезнь (вторичная, реакция трансплантат-против-хозяина), трансплантация, переливание крови, анафилаксия, аллергия, повышенная чувствительность типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит.
Согласно некоторым вариантам у нуждающегося в лечении субъекта наблюдается воспалительное заболевание, например, астма, аппендицит, блефарит, капиллярный бронхит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит (пульмонит), пневмония, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.
Согласно другим вариантам нуждающийся в лечении субъект болен раковым заболеванием (раком). Согласно одному варианту рак представляет собой B-клеточное пролиферативное расстройство, например, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому / макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточную миелому, плазмоцитому, экстранодальную B-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную B-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантийной зоны, медиастинальную (тимическую) крупноклеточную B-клеточную лимфому, внутрисосудистую крупноклеточную B-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому Беркитта / лейкоз или лимфоматоидный гранулематоз. Согласно некоторым вариантам, в которых пациент болен раком, помимо вышеуказанных соединений, субъекту вводят противораковый агент. Согласно некоторым вариантам противораковый агент представляет собой ингибитор каскадов митоген-активируемых протеинкиназ, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002.
Согласно некоторым вариантам у нуждающегося в лечении субъекта наблюдается тромбоэмболическая болезнь (тромбоэмболическое нарушение), например, инфаркт миокарда, стенокардия, реокклюзия после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзия после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, удар, транзиторная ишемическая атака, окклюзионная болезнь периферических сосудов, легочная эмболия или тромбоз глубоких вен.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно одному варианту аутоиммунное заболевание представляет собой артрит. Согласно другому варианту аутоиммунное заболевание представляет собой волчанку. Согласно некоторым вариантам аутоиммунное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, юношеский артрит, ювенильный артрит, волчанку, диабет, тяжелую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус-синдром (синдром пляшущих глаз), анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва (ретробульбарный неврит), склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный (гигантоклеточный) артериит, обусловленную тепловыми антителами аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермияю или вульводинию.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения гетероиммунного заболевания посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно некоторым вариантам гетероиммунное состояние или заболевание представляет собой гомологичную болезнь (вторичную, реакцию трансплантат-против-хозяина), трансплантацию, переливание крови, анафилаксию, аллергию, повышенную чувствительность типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит или атопический дерматит.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения воспалительного заболевания посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно некоторым вариантам воспалительное заболевание представляет собой астму, воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и язвенный колит), аппендицит, блефарит, капиллярный бронхит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит (пульмонит), пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит или вульвит.
Еще в одном аспекте изобретения предусматривается способ лечения рака посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно одному варианту рак представляет собой B-клеточное пролиферативное расстройство, например, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому / макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточную миелому, плазмоцитому, экстранодальную B-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную B-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантийной зоны, медиастинальную (тимическую) крупноклеточную B-клеточную лимфому, внутрисосудистую крупноклеточную B-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому Беркитта / лейкоз или лимфоматоидный гранулематоз. Согласно некоторым вариантам, в которых пациент болен раком, помимо вышеуказанных соединений, субъекту вводят противораковый агент. Согласно одному варианту противораковый агент представляет собой ингибитор каскадов митоген-активируемых протеинкиназ, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения тромбоэмболической болезни посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно некоторым вариантам тромбоэмболическая болезнь (нарушение) представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию, реокклюзию после ангиопластики, рестеноз после ангиопластики, реокклюзию после аортокоронарного шунтирования, рестеноз после аортокоронарного шунтирования, удар, транзиторную ишемическую атаку, окклюзионную болезнь периферических сосудов, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения аутоиммунного заболевания посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. Согласно одному варианту это соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой оно связывается ковалентной связью. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в молекуле тирозинкиназы Брутона.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения гетероиммунного заболевания посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. Согласно одному варианту это соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой оно связывается ковалентной связью. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком на тирозинкиназе Брутона.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения воспалительного заболевания посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. Согласно одному варианту это соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой оно связывается ковалентной связью. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком на тирозинкиназе Брутона. Еще в одном аспекте изобретения предусматривается способ лечения рака посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. Согласно одному варианту это соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой оно связывается ковалентной связью. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком на тирозинкиназе Брутона.
В другом аспекте изобретения предусматривается способ лечения тромбоэмболической болезни посредством введения нуждающемуся в таком лечении субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, которое образует ковалентную связь с тирозинкиназой Брутона. Согласно одному варианту это соединение образует ковалентную связь с активированной формой тирозинкиназы Брутона. Согласно другим или альтернативным вариантам соединение необратимо ингибирует тирозинкиназу Брутона, с которой оно связывается ковалентной связью. Согласно другому или альтернативному варианту соединение образует ковалентную связь с цистеиновым остатком в молекуле тирозинкиназы Брутона.
В другом аспекте изобретения предусматриваются способы модуляции, включающие необратимое ингибирование активности Btk или других тирозинкиназ, причем другие тирозинкиназы гомологичны Btk за счет присутствия цистеинового остатка (включающего Cys 481 остаток), который может образовывать ковалентную связь по меньшей мере с одним необратимым ингибитором по настоящему изобретению, у млекопитающего, эти способы заключаются во введении млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). В другом аспекте изобретения предусматриваются способы модуляции, включающие обратимое или необратимое ингибирование активности Btk у млекопитающего, заключающиеся во введении млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). В другом аспекте изобретения предусматриваются способы лечения Btk-зависимых или Btk-опосредуемых состояний или заболеваний, заключающиеся во введении млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В другом аспекте изобретения предусматриваются способы лечения воспаления, заключающиеся во введении млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В другом аспекте изобретения предусматриваются способы лечения рака, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Тип рака может включать, но без ограничения, рак поджелудочной железы и другие солидные или гематологические опухоли.
В другом аспекте изобретения предусматриваются способы лечения респираторных заболеваний, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно другому варианту данного аспекта изобретения респираторным заболеванием является астма. Согласно другому варианту данного аспекта изобретения респираторное заболевание включает, но без ограничения, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (экзогенную) бронхиальную астму, неаллергическую (эндогенную) бронхиальную астму, астматическое состояние, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, астму, вызванную аллергеном, аспириновую астму, астму, вызванную физической нагрузкой, изокапническую гипервентиляцию, детскую астму, астму у взрослых, кашлевую астму, профессиональную бронхиальную астму, устойчивую к стероидам астму или сезонную астму.
В другом аспекте изобретения предусматриваются способы предупреждения ревматоидного артрита и остеоартрита, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В другом аспекте изобретения предусматриваются способы лечения воспалительных реакций кожи, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Такие воспалительные реакции кожи включают, например, дерматит, контактный дерматит, экзему, крапивницу, красные угри (розацеа) и рубцы. В другом аспекте изобретения предусматриваются способы уменьшения псориатических поражений в коже, суставах или других тканях или органах, включающие введение млекопитающему, по меньшей мере однократно, эффективного количества по меньшей мере одного соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
В другом аспекте изобретения предусматривается применение соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания или состояния у животного, у которого активность Btk или других тирозинкиназ, гомологичных Btk за счет наличия цистеинового остатка (включающего Cys 481 остаток), который может образовывать ковалентную связь по меньшей мере с одним необратимым ингибитором по настоящему изобретению, содействует проявлению патологии и/или симптомов заболевания или состояния. Согласно одному варианту данного аспекта изобретения тирозинкиназный белок представляет собой Btk. Согласно другому или дополнительному варианту данного аспекта воспалительные заболевания или состояния представляют собой респираторные, сердечно-сосудистые или пролиферативные заболевания.
Любые из вышеуказанных аспектов включают дополнительные варианты, в которых путь введения является энтеральным, парентеральным или и тем, и другим, и в которых (а) эффективное количество соединения вводят млекопитающему системно; (б) эффективное количество соединения вводят млекопитающему перорально; (в) эффективное количество соединения вводят млекопитающему внутривенно; (г) эффективное количество соединения вводят с помощью ингаляции; (д) эффективное количество соединения вводят назально; или (е) эффективное количество соединения вводят млекопитающему в виде инъекции; (ж) эффективное количество соединения вводят млекопитающему местно (дермально); (з) эффективное количество соединения вводят млекопитающему в глаза; или (и) эффективное количество соединения вводят млекопитающему ректально. Любые из вышеуказанных аспектов имеют дополнительные варианты, включающие одноразовое введение эффективного количества соединения, в том числе варианты, в которых (i) соединение вводят однократно; (ii) соединение вводят млекопитающему несколько раз в течение одного дня; (iii) неоднократно; или (iv) постоянно.
Любые из вышеуказанных аспектов имеют дополнительные варианты, включающие многократное введение эффективного количества соединения, в том числе варианты, в которых (i) соединение вводят в виде разовой дозы; (ii) время между многократными введениями составляет 6 часов; (iii) соединение вводят млекопитающему каждые 8 часов. Согласно другим или альтернативным вариантам способ включает лекарственные каникулы, во время которых введение соединения временно прекращали или дозу вводимого соединения постепенно снижали; по окончании лекарственных каникул введение доз соединения возобновляли. Продолжительность лекарственных каникул может варьироваться от 2 дней до 1 года.
Дополнительные варианты любого из вышеуказанных аспектов изобретения, относящихся к лечению пролиферативных расстройств, в том числе рака, включают введение по меньшей мере одного дополнительного агента, выбранного из группы, состоящей из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, паклитаксела™, таксола, темозоломида, тиогуанина или классов лекарств, включая гормоны (антиэстроген, антиандроген или аналоги гонадотропин-рилизинг гормона), интерфероны, такие как альфа-интерферон, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомераз, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназ, такие как гефитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, вызываемых такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, пегфилграстим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.
Дополнительные варианты любого из вышеуказанных аспектов изобретения, относящихся к предупреждению или лечению Btk-зависимых или опосредуемых тирозинкиназами заболеваний или состояний, включают установление диагноза у пациентов с помощью скрининга на гаплотип гена тирозинкиназы. Согласно другим или альтернативным вариантам гаплотип гена тирозинкиназы представляет собой гаплотип гена сигнального пути тирозинкиназ, тогда как согласно другим или альтернативным вариантам гаплотип гена тирозинкиназы является Btk гаплотипом.
Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются обратимыми ингибиторами тирозинкиназы Брутона (Btk), тогда как согласно другим или альтернативным вариантам такие обратимые ингибиторы являются селективными к Btk. Еще в одних или альтернативных вариантах в ферментном анализе значение IC50 для таких ингибиторов ниже 10 мкМ. Согласно одному варианту значение IC50 обратимого ингибитора Btk ниже 1 мкМ, а согласно другому варианту, ниже 0.25 мкМ.
Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются селективными обратимыми ингибиторами Btk по сравнению с Itk. Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются селективными обратимыми ингибиторами Btk по сравнению с Lck. Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются селективными обратимыми ингибиторами Btk по сравнению с ABL. Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются селективными обратимыми ингибиторами Btk по сравнению с СМЕТ. Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются селективными обратимыми ингибиторами Btk по сравнению с EGFR. Согласно другим или альтернативным вариантам соединения Формулы (I) или (III) являются селективными обратимыми ингибиторами Btk по сравнению с Lyn.
Согласно другим или альтернативным вариантам обратимые ингибиторы Btk являются также ингибиторами EGFR.
Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются необратимыми ингибиторами тирозинкиназы Брутона (Btk), тогда как согласно другим или альтернативным вариантам такие необратимые ингибиторы являются селективными к Btk. Еще в одних или альтернативных вариантах в ферментном анализе значение IC50 для таких ингибиторов ниже 10 мкМ. Согласно одному варианту значение IC50 необратимого ингибитора Btk ниже 1 мкМ, а согласно другому варианту, ниже 0.25 мкМ.
Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk по сравнению с Itk. Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk по сравнению с Lck. Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk по сравнению с ABL. Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk по сравнению с СМЕТ. Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk по сравнению с EGFR. Согласно другому или альтернативному варианту соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются селективными необратимыми ингибиторами Btk по сравнению с Lyn.
Согласно другим или альтернативным вариантам обратимые ингибиторы Btk являются также ингибиторами EGFR.
Другие цели, признаки и преимущества способов и композиций, описанных в настоящей заявке, станут очевидными из нижеприведенного подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, хотя и показывают конкретные варианты изобретения, даются только для иллюстрации, так как различные изменения и модификации, соответствующие сущности и объему настоящего изобретения, будут понятны специалистам в данной области техники из данного подробного описания. Заголовки разделов в настоящей заявке даются только с организационной целью, и их не следует трактовать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. Все документы, или отрывки из (части) документов, цитированные в данной заявке, включая, но без ограничения, патенты, заявки на патент, статьи, книги, справочники, части документов и научные труды, тем самым однозначно включены в настоящее изобретение посредством отсылки во всей полноте для любых целей.
Некоторые термины
Если не указано иное, все технические и научные термины имеют такой же смысл, который обычно в него вкладывает специалист в той области техники, к которой относится заявляемый предмет изобретения. В случае если существует несколько определений для терминов в настоящей заявке, определение в данном разделе является предпочтительным. Если дается ссылка на URL или другой подобный идентификатор или адрес, следует понимать, что такие идентификаторы могут меняться, и конкретная информация в Интернете может появляться и исчезать, но аналогичную информацию можно найти в Интернете. Ссылки на нее свидетельствуют о доступности и широком распространении такой информации.
Следует понимать, что предыдущее общее описание и последующее подробное описание является лишь иллюстративным и объясняющим и не ограничивает ни один из любых заявляемых предметов изобретения. Если конкретно не указано иное, в настоящей заявке предмет в единственном числе включает множественное число предмета. Следует заметить, что, если контекст однозначно не диктует иное, формы единственного числа включают объекты отсылки во множественном числе. Если не утверждается иное, в настоящей заявке применение союза "или" означает "и/или". Помимо этого, применение термина "включающий (включая)", а также других форм, таких как "включать", "включает" и "включенный", не является ограничивающим.
Заголовки разделов в настоящей заявке даются только с организационной целью, и их не следует трактовать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. Все документы, или отрывки из (части) документов, цитированные в данной заявке, включая, но без ограничения, патенты, заявки на патент, статьи, книги, справочники, части документов и научные труды, тем самым однозначно включены в настоящее изобретение посредством отсылки во всей полноте для любых целей.
Определения стандартных, общепринятых химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, применяются обычные для специалиста в данной области техники методы масс-спектрометрии, ЯМР (NMR), ВЭЖХ (HPLC), химии белка, биохимии, рекомбинантных ДНК и фармакологии. Если не приводятся конкретные определения, то применяемые в данной заявке номенклатура и лабораторные процедуры и методы аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии известны из уровня техники. Можно применять стандартные, общепринятые методы химических синтезов, химических анализов, приготовления, составления и доставки фармацевтических препаратов, и лечения пациентов. Можно применять стандартные методы рекомбинантных ДНК, синтеза олигонуклеотидов, получения культуры тканей и трансформации (например, электропорацию, липофекцию). Реакции и очистку можно осуществлять, например, используя наборы с описанием от производителей, или осуществлять методами, принятыми в данной области техники или представленными в настоящей заявке. Вышеуказанные методы и процедуры обычно можно осуществлять традиционными методами, общеизвестными в данной области техники и описанными в различных общих и более специальных ссылочных материалах, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании.
Следует понимать, что способы и композиции, описанные в настоящей заявке, не ограничиваются конкретными методиками, протоколами, клеточными линиями, конструкциями и реагентами по данному описанию и, соответственно, могут меняться.
Следует также понимать, что применяемые в настоящей заявке термины даются только для описания конкретных вариантов изобретения, а не с целью ограничить объем способов и соединений (композиций) по настоящему описанию, который ограничивается только прилагаемой Формулой изобретения.
Все публикации и патенты, указанные в данной заявке, посредством отсылки вводятся в настоящее изобретение во всей полноте с целью описания и раскрытия, например, конструкций и методик, описанных в публикациях, которые можно применять в методах, композициях и соединениях в настоящей заявке. Публикации, обсуждаемые в настоящей заявке, приводятся исключительно с целью их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем изобретении не следует принимать как признание, что заявители не вправе датировать данное раскрытие задним числом на основании более раннего изобретения или по любой другой причине.
Термин "алкил" относится к линейному или разветвленному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенных связей, включающему от одного до пятнадцати углеродных атомов (например, C1-С15алкил). Согласно некоторым вариантам алкил содержит от одного до тринадцати углеродных атомов (например, C1-С13алкил). Согласно некоторым вариантам алкил содержит от одного до восьми углеродных атомов (например, C1-С8алкил). Согласно некоторым вариантам алкил содержит от пяти до пятнадцати углеродных атомов (например, C5-С15алкил). Согласно другим вариантам алкил содержит от пяти до восьми углеродных атомов (например, C5-С8алкил). Алкил связан с остальной частью молекулы ординарной (простой) связью, например, метил (Me), этил (Et), н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п. Алкильная группа может также представлять собой "низший алкил", содержащий от 1 до 6 углеродных атомов.
В данной заявке C1-Cx включает C1-C2, C1-C3…C1-Cx.
Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь и имеющему от одного до двенадцати углеродных атомов. Согласно некоторым вариантам алкенил содержит от двух до восьми углеродных атомов. Согласно другим вариантам алкенил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкенил связан с остальной частью молекулы ординарной (простой) связью, например, этенил (т.е. винил), проп-1-енил (т.е. аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и т.п. Если конкретно в описании не указано иное, алкенильная группа, необязательно, содержит один или более из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t означает 1 или 2), -S(O)tORa (где t означает 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t означает 1 или 2), где Ra, в каждом случае, независимо, означает водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил.
Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, содержащему по меньшей мере одну тройную связь и имеющему от одного до двенадцати углеродных атомов. Согласно некоторым вариантам алкинил содержит от двух до восьми углеродных атомов. Согласно другим вариантам алкинил содержит от двух до четырех углеродных атомов. Алкинил связан с остальной частью молекулы ординарной (простой) связью, например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п. Если конкретно в описании не указано иное, алкенильная группа, необязательно, содержит один или более из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t означает 1 или 2), -S(O)tORa (где t означает 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t означает 1 или 2), где Ra, в каждом случае, независимо, означает водород, алкил, фторалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарил алкил.
Термин "алкилен", или "алкиленовая цепь", " цепь алкилена" относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть (остаток) молекулы с радикалом, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенных связей и имеющей от одного до двенадцати углеродных атомов, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкиленовая цепь связана с остальной частью молекулы простой связью, и с радикалом она связана тоже простой связью. Связывание алкиленовой цепи с остальной частью молекулы и с радикалом может осуществляться по одному атому углерода в цепи алкилена или по двум любым атомам углерода в цепи.
Термин "алкенилен", или "алкениленовая цепь", " цепь алкенилена" относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть (остаток) молекулы с радикалом, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь и имеющей от одного до двенадцати углеродных атомов, например, этенилен, пропенилен, н-бутенилен и т.п. Алкениленовая цепь связана с остальной частью молекулы двойной связью или простой связью, и с радикалом она связана двойной связью или простой связью. Связывание алкениленовой цепи с остальной частью молекулы и с радикалом может осуществляться по одному атому углерода в цепи или по двум любым атомам углерода в цепи. Если конкретно в описании не указано иное, алкениленовая цепь, необязательно, содержит один или более из следующих заместителей: галоген, циано, нитро, арил, циклоалкил, гетероциклил, гетероарил, оксо, тиоксо, триметилсиланил, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (где t означает 1 или 2), -S(O)tORa (где t означает 1 или 2) и -S(O)tN(Ra)2 (где t означает 1 или 2), причем Ra, в каждом случае, независимо, означает водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одним или более атомов галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил и гетероарилалкил, и, если не указано иное, каждый из вышеприведенных заместителей является незамещенным.
Термин "арил" относится к радикалу, образующемуся при удалении атома водорода из циклического углеродного атома ароматической моноциклической или полициклической углеводородной системы. Ароматическая моноциклическая или полициклическая углеводородная система содержит только атомы водорода и от шести до восемнадцати атомов углерода, причем по меньшей мере один из циклов в циклической системе является полностью ненасыщенным, т.е. он содержит циклическую систему делокализованных (4n+2) π-электронов согласно теории Хюккеля. Арильные группы включают, но без ограничения, такие группы, как фенил, фторфенил и нафтил. Если конкретно не указано иначе, предполагается, что термин "арил" или приставка "ap-" (как например в "аралкил") включает арильные радикалы, необязательно замещенные одним или более заместителей, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t означает 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t означает 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t означает 1 или 2), где Ra в каждом случае, независимо, означает водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одним или более атомов галогена), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, Rb в каждом случае, независимо, означает простую (непосредственную) связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, а Rc означает линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и, если не указано иное, каждый из вышеприведенных заместителей является незамещенным.
Термин "аралкил" относится к радикалу формулы -Rc-арил, где Rc означает алкиленовую цепь по определению выше, например, бензил, дифенилметил и т.п. Алкиленовый фрагмент аралкильного радикала, необязательно, является замещенным как описано выше для алкиленовой цепи. Арильный фрагмент аралкильного радикала, необязательно, является замещенным как описано выше для арильной группы.
Термин "аралкенил" относится к радикалу формулы -Rd-арил, где Rd означает алкениленовую цепь по определению выше. Арильный фрагмент аралкенильного радикала, необязательно, является замещенным как описано выше для арильной группы. Алкениленовый фрагмент аралкенильного радикала, необязательно, является замещенным как описано выше для алкениленовой цепи.
Термин "аралкинил" относится к радикалу формулы -Re-арил, где Re означает алкиниленовую цепь по определению выше. Арильный фрагмент аралкинильного радикала, необязательно, является замещенным как описано выше для арильной группы. Алкиниленовый фрагмент аралкинильного радикала, необязательно, является замещенным как описано выше для алкиниленовой цепи.
Термин "карбоциклил" относится к устойчивому неароматическому моноциклическому или полициклическому радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который включает конденсированные или мостиковые циклические системы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода. Согласно некоторым вариантам карбоциклил содержит от трех до десяти атомов углерода. Согласно другим вариантам карбоциклил содержит от пяти до семи атомов углерода. Карбоциклил связан с остальной частью молекулы ординарной (простой) связью. Карбоциклил, необязательно, является насыщенным (т.е. содержащим только простые связи C-C) или ненасыщенным (т.е. содержащим одну или более двойных связей или тройных связей). Полностью насыщенный карбоциклильный радикал также называют "циклоалкилом". Примеры моноциклических циклоалкилов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный карбоциклил также называют "циклоалкенилом". Примеры моноциклических циклоалкенилов включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Полициклические карбоциклильные радикалы включают, например, адамантил, норборнил (т.е. бицикло[2.2.1]гептанил), норборненил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т.п. Если в описании конкретно не указано иное, то предполагается, что термин "карбоциклил" включает карбоциклильные радикалы, которые, необязательно, замещены одним или более заместителей, независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t означает 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t означает 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t означает 1 или 2), где Ra в каждом случае, независимо, означает водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, Rb в каждом случае, независимо, означает простую (непосредственную) связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, а Rc означает линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и, если не указано иное, каждый из вышеприведенных заместителей является незамещенным.
Термин "галоид" или "галоген" относится к заместителям, атомам брома, хлора, фтора и иода.
Термины "галогеналкил", "галогеналкенил", "галогеналкинил" и "галогеналкокси" включают алкильный, алкенильный, алкинильный и алкокси радикалы, в которых по меньшей мере один атом водорода замещен на атом галогена. Согласно некоторым вариантам, в которых два или более атомов водорода замещены на атомы галогена, все атомы галогена являются одинаковыми. Согласно другим вариантам, в которых два или более атомов водорода замещены на атомы галогена, не все атомы галогена являются одинаковыми.
Термин "фторалкил" относится к алкильному радикалу по определению выше, который замещен одним или более атомов фтора (фтор-радикалов), например, трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил и т.п. Алкильный фрагмент фторалкильного радикала, необязательно, замещен по определению выше для алкильной группы.
В данном контексте термин "неароматический гетероцикл", "гетероциклоалкил" или "гетероалициклический" относится к неароматическому циклу, в котором один или более атомов, образующих цикл, представляет собой гетероатом. Термины "неароматический гетероцикл" или "гетероциклоалкильная группа" относятся к циклоалкильной группе, которая включает по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы. Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Кольца в гетероциклоалкилах могут состоять из трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти или более атомов. Гетероциклоалкилы, необязательно, могут быть замещенными. Согласно некоторым вариантам неароматические гетероциклы содержат одну или более карбонильных или тиокарбонильных групп, например, таких как оксо- и тио-содержащие группы. Примеры гетероциклоалкилов включают, но без ограничения, лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды, циклические карбаматы, тетрагидротиопиран, 4H-пиран, тетрагидропиран, пиперидин, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксин, 1,4-диоксан, пиперазин, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2H-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, морфолин, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, пиразолин, пиразолидин, имидазолин, имидазолидин, 1,3-диоксол, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин и 1,3-оксатиолан. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп, также называемых неароматическими гетероциклами, включают:
и т.п. Термин "гетероалициклический" охватывает также все циклические формы углеводов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В зависимости от структуры гетероциклоалкильная группа может быть монорадикалом или дирадикалом (бирадикалом) (т.е. гетероциклоалкиленовая группа).
Термин "гетероарил" относится к радикалу, образованному из 3-18-членного ароматического циклического радикала, который содержит от двух до семнадцати углеродных атомов и от одного до шести гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и серы. В данном контексте гетероарильный радикал представляет собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую систему, в которой по меньшей мере один из циклов является полностью ненасыщенным, т.е. он содержит циклическую систему делокализованных (4n+2) π-электронов согласно теории Хюккеля. Гетероарил включает конденсированные или мостиковые циклические системы. Гетероатом(-ы) в гетероарильном радикале, необязательно, являе(ю)тся окисленным(-и). Один или более атомов азота, если таковые имеются, необязательно, являются кватернизованными (четвертичными). Гетероарил связан с остальной частью молекулы через любой атом в цикле (циклах). Примеры гетероарилов включают, но без ограничения, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, 6,7-дигидро-5Н-циклопента[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6-дигидробензо [h]хиназолинил, 5,6-дигидробензо[h]циннолинил, 6,7-дигидро-5Н-бензо[6,7]циклогепта[1,2-c]пиридазинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-c]пиридинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиримидинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта[d]пиридазинил, 5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта [d]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6а,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, 1-фенил-1H-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил, пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо [3,4-с1]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, 5,6,7,8-тетрагидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[4,5]тиено[2,3-d]пиримидинил, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,5-c]пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c]пиридинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании конкретно не указано иное, предполагается, что термин "гетероарил" включает гетероарильные радикалы по определению выше, которые, необязательно, замещены одним или более заместителей, выбранных из алкила, алкенила, алкинила, галогена, фторалкила, галогеналкенила, галогеналкинила, оксо, тиоксо, циано, нитро, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного аралкила, необязательно замещенного аралкенила, необязательно замещенного аралкинила, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного карбоциклилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероциклилалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероарилалкила, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (где t означает 1 или 2), -Rb-S(O)tORa (где t означает 1 или 2) и -Rb-S(O)tN(Ra)2 (где t означает 1 или 2), где Ra в каждом случае, независимо, означает водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, Rb в каждом случае, независимо, означает простую (непосредственную) связь или линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, а Rc означает линейную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь, и, если не указано иное, каждый из вышеприведенных заместителей является незамещенным.
Термин "N-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу по определению выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, а связывание гетероарильного радикала с остальной частью молекулы осуществляется через атом азота в гетероарильном радикале. N-гетероарильный радикал, необязательно, является замещенным как описано выше для гетероарильных радикалов.
Термин "C-гетероарил" относится к гетероарильному радикалу по определению выше, связывание которого с остальной частью молекулы осуществляется через атом углерода в гетероарильном радикале. C-гетероарильный радикал, необязательно, является замещенным как описано выше для гетероарильных радикалов.
Термин "гетероарилалкил" относится к радикалу формулы -Rc-гетероарил, где Rc означает алкиленовую цепь по определению выше. Если гетероарил представляет собой азотсодержащий гетероарил, гетероарил, необязательно, связан с алкильным радикалом через атом азота. Алкиленовая цепь гетероарилалкильного радикала, необязательно, является замещенной как описано выше для алкиленовой цепи. Гетероарильный фрагмент гетероарилалкильного радикала, необязательно, является замещенным по определению выше для гетероарильной группы.
"Сульфанил" относится к -S- радикалу.
"Сульфинил" относится к -S(=O)- радикалу.
"Сульфонил" относится к -S(=O)2- радикалу.
"Амино" относится к -NH2 радикалу.
"Циано" относится к -CN радикалу.
"Нитро" относится к -NO2 радикалу.
"Окса" относится к -O- радикалу.
"Оксо" относится к =O радикалу.
"Имино" относится к =NH радикалу.
"Тиоксо" относится к =S радикалу.
Термин "алкокси" группа относится к группе (алкил)O-, где алкил имеет значение по определению в данном описании.
Термин "арилокси" группа относится к группе (арил)O-, где арил имеет значение по определению в данном описании.
Термин "циклоалкилалкил" означает алкильный радикал по определению в данном описании, замещенный циклоалкильной группой. Неограничивающие примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.п.
В данном контексте термины "гетероалкил", "гетероалкенил" и "гетероалкинил" включают необязательно замещенный алкильный, алкенильный или алкинильный радикалы, в которых один или более атомов в цепи представляет собой гетероатом, например, атом кислорода, азота, серы, кремния, фосфора или их комбинаций. Гетероатом(ы) может (могут) находиться в любом положении внутри гетероалкильной группы или в положении, в котором гетероалкильная группа связывается с остальной частью молекулы. Примеры включают, но без ограничения, -CH2-O-CH3, -CH2-СН2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -СН2-СН2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH- O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 и -CH=CH-N(CH3)-CH3. Кроме того, до двух гетероатомов могут следовать друг за другом, например, -CH2-NH-OCH3 и -CH2-O-Si(CH3)3.
Термин "гетероатом" относится к атому, отличному от атома углерода или водорода. Как правило, гетероатомы независимо выбраны из атомов кислорода, серы, азота, кремния и фосфора, но не ограничиваются этими атомами. Согласно вариантам, в которых присутствуют два или более гетероатомов, эти два или более гетероатомов могут быть одинаковыми или некоторые или все из этих двух или более гетероатомов могут отличными от других.
Термин "связь" или "простая (ординарная) связь" относится к химической связи между двумя атомами или двумя фрагментами, когда атомы, соединенные связью, рассматриваются как часть большей субструктуры.
Термин "изоцианато" группа относится к группе -NCO.
Термин "изотиоцианато" группа относится к группе -NCS.
Термин "фрагмент" относится к конкретному сегменту или к конкретной функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой распознаваемые химические структурные элементы, встроенные в молекулу или присоединенные к молекуле.
Термин "тиоалкокси" или "алкилтио" группа относится к группе -S-алкил.
Термин "алкилтиоалкил" группа относится к алкильной группе, замещенной -S- алкильной группой.
В данном контексте термин "O-карбокси" или "ацилокси" относится к группе формулы RC(=O)O-.
"Карбокси" означает -C(O)ОН радикал.
В данном контексте термин "ацетил" относится к группе формулы -C(=O)CH3.
Термин "ацил" относится к группе формулы -C(O)R.
В данном контексте термин "тригалогенметансульфонил" относится к группе формулы X3CS(=O)2-, где X означает галоген.
Термин "цианоалкил" означает алкильный радикал по определению в данном описании, замещенный по меньшей мере одной цианогруппой.
В данном контексте термин "N-сульфонамидо" или "сульфониламино" относится к группе формулы RS(=O)2NH-.
В данном контексте термин "O-карбамил" относится к группе формулы - OC(=O)NR2.
В данном контексте термин "N-карбамил" относится к группе формулы ROC(=O)NH-.
В данном контексте термин "O-тиокарбамил" относится к группе формулы - OC(=S)NR2.
В данном контексте термин "N-тиокарбамил" относится к группе формулы ROC(=S)NH-.
В данном контексте термин "C-амидо" относится к группе формулы -C(=O)NR2.
Термин "аминокарбонил" относится к -CONH2 радикалу.
В данном контексте термин "N-амидо" относится к группе формулы RC(=O)NH-
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильному радикалу по определению в данном описании, замещенному по меньшей мере одной гидроксигруппой. Неограничивающие примеры гидроксиалкилов включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.
Термин "алкоксиалкил" относится к алкильному радикалу, замещенному алкоксигруппой по определению в данном описании.
Термин "алкенилокси" группа относится к группе (алкенил)O-, где алкенил имеет значение по определению в данном описании.
Термин "алкиламин" относится к -N(алкил)xHy группе, где x и y выбраны из x=1, y=1 и x=2, y=0. Когда x=2, алкильные группы, совместно с атомом N, с которым они связаны, могут, необязательно, образовывать циклическую систему.
Термин "алкиламиноалкил" относится к алкильному радикалу по определению в данном описании, замещенному алкиламином по определению в данном описании. "Амид" означает химический структурный элемент (фрагмент) формулы -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного) и гетероалициклического радикала (связанного через циклический атом углерода). Амидный фрагмент может образовываться за счет связывания молекулы аминокислоты или пептида и соединения по настоящему изобретению, при этом образуется про лекарство. Любая амино- или карбоксильная группа в боковой цепи соединения по настоящему изобретению может быть амидирована. Методики и конкретные группы для получения таких амидов известны специалистам в данной области техники и их легко можно найти в справочных материалах, таких как монография Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которая включена в настоящее изобретение во всей полноте посредством отсылки.
Термин "сложный эфир" относится к химической группе формулы -COOR, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного по циклическому атому углерода) и гетероалициклического радикала (связанного по циклическому атому углерода). Можно этерифицировать любую гидрокси или карбоксильную группу в боковой цепи соединений по настоящему изобретению. Методики и конкретные группы для получения таких сложных эфиров известны специалистам в данной области техники и их легко можно найти в справочных материалах, таких как монография Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, которая включена в настоящее изобретение во всей полноте посредством отсылки.
В данном контексте термин "цикл", "кольцо" относится к любой структуре, замкнутой за счет ковалентной связи. Циклы включают, например, карбоциклы (например, арилы и циклоалкилы), гетероциклы (например, гетероарилы и неароматические гетероциклы), ароматические циклы (например, арилы и гетероарилы) и неароматические циклы (например, циклоалкилы и неароматические гетероциклы). Циклы, необязательно, могут быть замещенными. Циклы могут входить в моноциклические или полициклические системы.
В данном контексте термин "циклическая система" относится к одному или более чем к одному циклу.
Термин "-членный цикл" может охватывать любую циклическую структуру. Предполагается, что термин "-членный" означает число скелетных атомов, которые составляют цикл. Так например, циклогексил, пиридин, пиран и тиопиран являются 6- членными циклами, а циклопентил, пиррол, фуран и тиофен являются 5-членными циклами.
Термин "конденсированный" относится к структурам, в которых два или более циклов имеют одну или более общих связей.
Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" означает, что группа, на которую дается ссылка, может быть замещена одной или более дополнительных групп. Только в качестве примера, необязательными заместителями могут являться, но без ограничения, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклический радикал, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, циано, галоген, ацил, нитро, галогеналкил, фторалкил, амино, включая моно- и дизамещенные аминогруппы и их защищенные производные. Другим примером необязательных заместителей могут быть, но без ограничения, LsRs, где Ls, в каждом случае независимо, выбран из связи, -O-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(замещенного или незамещенного C1-С6алкила) или -(замещенного или незамещенного C2-С6алкенила); и Rs, в каждом случае независимо, выбран из Н, (замещенного или незамещенного C1-С4алкила), (замещенного или незамещенного C3-С6циклоалкила), гетероарила или гетероалкила. Защитные группы, которые используются для получения защищенных производных вышеуказанных заместителей, известны специалистам в данной области техники, и их можно найти в справочниках, таких как Greene and Wuts, см. выше. Термин "приемлемый" или "фармацевтически приемлемый" применительно к препарату, композиции или ингредиенту в данном контексте означает "не оказывающий постоянного вредного воздействия на общее состояние здоровья проходящего лечение пациента" или "не отменяет биологической активности или свойств соединения и является сравнительно нетоксичным".
В данном контексте термин "агонист" относится к соединению, в результате присутствия которого проявляется биологическая активность белка, такая же, как и биологическая активность, обусловленная присутствием природного лиганда для белка, например, как в случае Btk.
В данном контексте термин "частичный агонист" относится к соединению, в результате присутствия которого проявляется биологическая активность белка, того же типа, что и биологическая активность, обусловленная присутствием природного лиганда для белка, но меньшая по величине.
В данном контексте термин "антагонист" относится к соединению, присутствие которого приводит к снижению величины биологической активности белка. Согласно некоторым вариантам присутствие антагониста приводит к полному ингибированию биологической активности белка, например, как в случае Btk. Согласно некоторым вариантам антагонист означает ингибитор.
В данном контексте термин "уменьшение интенсивности (ослабление)" симптомов конкретного заболевания, нарушения или состояния посредством введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению тяжести, задерживанию начала, замедлению прогрессирования или уменьшению длительности, постоянным или временным, стойким или случайным, которые можно объяснить или связать с введением соединения или композиции.
Термин "биодоступность" относится к количеству, выраженному в весовых процентах от дозы вводимых соединений по настоящему изобретению, таких как соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), которое доставляется в общий кровоток изучаемого животного или человека. Суммарное воздействие (AUC(0-∞)) лекарства после внутривенного введения обычно определяется как 100% биодоступность (F%). Термин "пероральная биодоступность" означает степень, до которой соединения по настоящему изобретению, такие как соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), всасываются в общий кровоток, когда фармацевтическую композицию вводят перорально, по сравнению с внутривенным введением. Выражение "концентрация в плазме крови", "плазматическая концентрация" относится к концентрации соединений по настоящему изобретению, таких как соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), в плазме крови субъекта. Понятно, что концентрация соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) может заметно меняться от субъекта к субъекту вследствие вариабельности метаболизма и/или возможных взаимодействий с другими терапевтическими агентами. Согласно одному варианту настоящего изобретения концентрация в плазме крови соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) может меняться от субъекта к субъекту. Подобным же образом от субъекта к субъекту могут меняться такие значения, как максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) или время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax), или общая площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUC(0-∞)). Вследствие этой вариабельности необходимое количество, составляющее "терапевтически эффективное количество" соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), может меняться от субъекта к субъекту.
Термин "тирозинкиназа Брутона" в данном контексте относится к тирозинкиназе Брутона Homo sapiens, раскрываемой, например, в патенте США No. 6,326,469 (No. Доступа в GenBank NP_000052).
Предполагается, что термины "совместное введение (применение)" и т.п. в данном контексте охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и включают схемы лечения, в которых агенты вводят одним или различными способами введения или в одно и то же или в разное время.
Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" в данном контексте относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое облегчает до некоторой степени один или более симптомов подлежащего лечению заболевания или состояния. Результатом может явиться уменьшение или ослабление проявлений, симптомов или любое другой желательное изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения означает количество композиции, содержащей соединение по изобретению, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения (ослабления) симптомов заболевания без неоправданных побочных эффектов. Подходящее "эффективное количество" в каждом индивидуальном случае можно определять такими методами, как исследование с эскалацией дозы. Термин "терапевтически эффективное количество" включает, например, профилактически эффективное количество. "Эффективное количество" соединения по настоящему изобретению означает количество, эффективное для достижения желательного фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без неоправданных побочных эффектов. Понятно, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от изменения метаболизма соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), возраста, веса, общего состояния субъекта, проходящего лечение, тяжести пролечиваемого заболевания и мнения лечащего врача. Например, терапевтически эффективное количество можно определять, проводя стандартные эксперименты, включая, но без ограничения клинические испытания с эскалацией дозы. Термины "усиливать" или "усиление" означают повышать или пролонгировать либо активность, либо длительность желательного эффекта. Например, "усиление" эффекта терапевтических веществ относится к способности повышать или пролонгировать либо активность, либо длительность действия терапевтических веществ при осуществлении лечения заболевания, расстройства или патологического состояния. Выражение "количество, эффективное для усиления" в данном контексте относится к количеству, адекватному для усиления эффекта терапевтического агента при лечении заболевания, расстройства или патологического состояния. В применении к пациенту количества, эффективные для этого применения, зависят от тяжести и течения заболевания, расстройства или патологического состояния, предшествующего лечения, состояния здоровья пациента и реакции на лекарства и мнения лечащего врача.
Термин "идентичный" в данном контексте относится к двум или более одинаковых последовательностей или подпоследовательностей. Помимо этого, термин "практически (по существу) идентичный" в данном контексте относится к двум или более последовательностей, которые имеют некое процентное содержание одинаковых последовательных звеньев, при сравнении и выравнивании по максимальному соответствию в окне сравнения или в определенной области по определению с помощью алгоритмов сравнения или выравниванием вручную и визуальным исследованием. Например, две или более последовательности могут быть "практически идентичными", если последовательные звенья примерно на 60% идентичны, примерно на 65% идентичны, примерно на 70% идентичны, примерно на 75% идентичны, примерно на 80% идентичны, примерно на 85% идентичны, примерно на 90% идентичны или примерно на 95% идентичны в конкретной области. Таково процентное содержание при описании "процента идентичности" двух или более последовательностей. Идентичность последовательностей может наблюдаться на участке длиной по меньшей мере 75-100 последовательных звеньев, на участке длиной около 50 последовательных звеньев, или, где не указано, по всей длине последовательности. Это определение также относится к последовательности, комплементарной тестируемой последовательности. Например, две или более полипептидные последовательности являются идентичными, когда аминокислотные остатки одинаковы, в то время как две или более полипептидные последовательности являются "практически идентичными", если аминокислотные остатки идентичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в конкретной области. Идентичность может наблюдаться на участке длиной по меньшей мере 75-100 последовательных звеньев, на участке длиной около 50 последовательных звеньев, или, где не указано, по всей длине полипептидной последовательности. Далее, две или более полинуклеотидные последовательности являются идентичными, когда нуклеотидные остатки одинаковы, в то время как две или более полинуклеотидные последовательности являются "практически идентичными", если нуклеотидные остатки идентичны примерно на 60%, идентичны примерно на 65%, идентичны примерно на 70%, идентичны примерно на 75%, идентичны примерно на 80%, идентичны примерно на 85%, идентичны примерно на 90% или идентичны примерно на 95% в конкретной области. Идентичность может наблюдаться на участке длиной по меньшей мере 75-100 последовательных звеньев, на участке длиной около 50 последовательных звеньев, или, где не указано, по всей длине полинуклеотидной последовательности.
Термины "ингибирует", "ингибирование" или "ингибитор" киназы в данном контексте относится к ингибированию ферментной фосфотрансферазной активности. Термин "необратимый ингибитор" в данном контексте относится к соединению, которое, при контакте с целевым белком (например, киназой), вызывает образование новой ковалентной связи с белком или в белке, при этом одна или более биологических активностей целевого белка (например, фосфотрансферазная активность) снижается или аннулируется независимо от последующего присутствия или отсутствия необратимого ингибитора. Напротив, обратимый ингибитор при контакте с целевым белком не вызывает образования новой ковалентной связи с белком или внутри белка и, следовательно, может ассоциировать с целевым белком и диссоциировать от целевого белка.
Термин "необратимый ингибитор Btk" в данном контексте относится к ингибитору Btk, который может образовывать ковалентную связь с аминокислотным остатком Btk. Согласно одному варианту необратимый ингибитор Btk может образовывать ковалентную связь с остатком Cys в Btk; согласно конкретным вариантам необратимый ингибитор может образовывать ковалентную связь с остатком Cys 481 Btk или с цистеиновым остатком в гомологичном соответствующем положении другой тирозинкиназы.
Термин "выделенный" в данном контексте относится к отделению соответствующего компонента от и выделению соответствующего компонента из компонентов, не представляющих интерес. Выделенные вещества могут быть либо в сухом, либо в полусухом состоянии, или в виде раствора, включая, но без ограничения, водный раствор. Выделенный компонент может быть в гомогенном состоянии или выделенный компонент может быть частью фармацевтической композиции, которая содержит дополнительные фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты. Например, нуклеиновые кислоты или белки являются "выделенными", когда такие нуклеиновые кислоты или белки не содержат по меньшей мере некоторых клеточных компонентов, с которыми они ассоциированы в естественном состоянии, или когда такие нуклеиновые кислоты концентрированы по меньшей мере до концентрации, более высокой, чем их концентрация в in vivo или in vitro продукте. Также, например, ген является выделенным, если он вы(от)делен из (от) открытых рамок считывания, которые фланкируют ген и кодируют белок, отличный от белка, кодируемого целевым геном.
В данном контексте термин "метаболит" означает производное этого соединения, которое образуется, когда соединение метаболизируется. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется, когда соединение метаболизируется. Термин "метаболизированный" в данном контексте относится к сумме процессов (включая, но без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами, такие как реакции окисления), посредством которых конкретное вещество изменяется в организме. Так, ферменты могут вызывать специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, тогда как уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты к ароматическим спиртам, алифатическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Более подробные сведения о метаболизме можно получить из The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996). Метаболиты соединений по настоящему изобретению можно идентифицировать посредством введения соединений хозяину и анализа образцов тканей хозяина или инкубацией соединений с печеночными клетками in vitro и анализом полученных соединений. Оба метода хорошо известны из уровня техники. Согласно некоторым вариантам метаболиты соединения образуются в окислительных процессах и согласуются с соответствующим гидроксисодержащим соединением. Согласно некоторым вариантам соединение метаболизируется в фармакологически активные метаболиты.
Термин "модулировать" в данном контексте означает взаимодействовать с мишенью, либо прямо, либо опосредованно, таким образом, чтобы изменять активность мишени, в том числе, например, повышать активность мишени, ингибировать активность мишени, ограничивать активность мишени или продлевать активность мишени. Термин "модулятор" в данном контексте относится к соединению, которое меняет активность молекулы. Например, модулятор может повышать или понижать величину определенной активности молекулы по сравнению с величиной активности в отсутствие модулятора. Согласно некоторым вариантам модулятор означает ингибитор, который снижает величину одной или более активностей молекулы. Согласно некоторым вариантам ингибитор полностью исключает одну или более активностей молекулы. Согласно некоторым вариантам модулятор означает активатор, который повышает величину по меньшей мере одной активности молекулы. Согласно некоторым вариантам в отсутствие модулятора активность не проявляется.
Термин "профилактически эффективное количество" в данном контексте относится к количеству композиции, вводимой пациенту, у которого до известной степени проявляются один или более симптомов заболевания, патологического состояния или расстройства, подлежащего лечению. При профилактическом применении такие количества могут зависеть от состояния здоровья пациента, его веса и т.п. Специалист в данной области техники полагает, что следует определять такие профилактически эффективные количества с помощью стандартных экспериментов, включая, но без ограничения, клинические испытания с эскалацией дозы.
В данном контексте выражение "селективно связывающее(ся) соединение" относится к соединению, которое селективно связывается с любым участком одного или более целевых белков.
В данном контексте выражение "селективно связывает(ся)" относится к способности селективно связывающего(ся) соединения связываться с целевым белком, например, таким как Btk, с более высокой аффинностью, чем оно связывается с нецелевым белком.
Согласно некоторым вариантам "специфическое связывание" относится к связыванию с мишенью с аффинностью, которая по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 или более раз выше, чем аффинность к нецелевому белку.
В данном контексте термин "селективный модулятор" относится к соединению, которое селективно модулирует целевую активность по сравнению с нецелевой активностью.
Согласно некоторым вариантам "специфический модулятор" относится к модуляции целевой активности, по меньшей мере в 10, 50, 100, 250, 500, 1000 раз сильнее, чем модуляция нецелевой активности.
Термин "практически очищенный" в данном контексте относится к нужному компоненту, который, в основном или практически, по существу, не содержит другие соединения, которые обычно сопутствуют нужному компоненту или взаимодействуют с нужным компонентом до очистки. Например, нужный (соответствующий) компонент может быть "практически" очищенным, когда препарат нужного компонента содержит менее примерно 30%, менее примерно 25%, менее примерно 20%, менее примерно 15%, менее примерно 10%, менее примерно 5%, менее примерно 4%, менее примерно 3%, менее примерно 2% или менее примерно 1% (в расчете на массу сухого вещества) примесей. Так, "практически очищенный" нужный компонент может иметь степень чистоты около 70%, около 75%, около 80%, около 85%, около 90%, около 95%, около 96%, около 97%, около 98%, около 99% или выше.
Термин "субъект" в данном контексте относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Например, субъектом может являться, но без ограничения, млекопитающее, включая, но без ограничения, человека.
В данном контексте термин "целевая активность" относится к биологической активности, которая может модулироваться селективным модулятором. Некоторые примеры целевой активности включают, но без ограничения, аффинность связывания, сигнальную трансдукцию, ферментативную активность, рост опухоли, воспалительные процессы или процессы, связанные с воспалением, и уменьшение интенсивности одного или более симптомов, обусловленных заболеванием или патологическим состоянием.
В данном контексте термин "целевой белок", "белок-мишень" относится к молекуле или к фрагменту молекулы белка, способным связываться селективно связывающим соединением. Согласно некоторым вариантам целевой белок представляет собой Btk.
В данном контексте термины "лечить," "лечение" или "терапия" включают смягчение, ослабление или уменьшение интенсивности симптомов заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, уменьшение интенсивности или предупреждение метаболической первопричины симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, прекращение прогрессирования заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, способность вызывать регрессию заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или патологического состояния. Термины "лечить", "лечение" или "терапия" включают, но без ограничения профилактическое и/или терапевтическое лечение.
В данном контексте IC50 относится к количеству, концентрации или дозе конкретного тестируемого соединения, при которых достигается 50% ингибирование максимального ответа, например, ингибирование Btk, в анализе, в котором количественно определяется такой ответ.
В данном контексте EC50 относится к дозе, концентрации или количеству конкретного тестируемого соединения, которые проявляют дозозависимый эффект, равный 50% максимального проявления конкретного ответа, который вызывается, провоцируется или усиливается конкретным тестируемым соединением.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Способы по настоящему изобретению включают введение нуждающемуся в этом субъекту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более обратимых ингибиторов Btk по данному изобретению. Не основываясь на какой-либо теории, можно сказать, что различные роли, которые играет сигнальный путь Btk в различных функциях гемопоэтических клеток, например, активации B-клеточных рецепторов, наводят на мысль, что низкомолекулярные ингибиторы Btk применимы для снижения риска или для лечения ряда заболеваний, на которые влияют и которые влияют на многие типы клеток гемопоэтической линии, включая, например, аутоиммунные заболевания, гетероиммунные состояния и заболевания, воспалительные заболевания, рак (например, B-клеточные пролиферативные расстройства) и тромбоэмболические расстройства. Далее, необратимые ингибиторы Btk по настоящему изобретению можно применять для ингибирования небольшой подгруппы других тирозинкиназ, которые гомологичны Btk за счет наличия цистеинового остатка (включающего Cys 481 остаток), который может образовывать ковалентную связь с необратимым ингибитором. Следовательно, можно предполагать, что подкласс тирозинкиназ, отличных от Btk, также можно применять в качестве терапевтических мишеней при ряде болезней, требующих постоянного контроля.
Согласно некоторым вариантам способы по настоящему изобретению включают, но без ограничения, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартрит, болезнь Стилла-Шоффара, ювенильный артрит, волчанку, диабет, тяжелую псевдопаралитическую миастению, тиреоидит Хашимото, тиреоидит Орда, болезнь Грейвса, синдром Шегрена, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, опсоклонус-миоклонус-синдром (синдром пляшущих глаз), анкилозирующий спондилоартрит, антифосфолипидный синдром, апластическую анемию, аутоиммунный гепатит, глютеновую болезнь, синдром Гудпасчера, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, неврит зрительного нерва (ретробульбарный неврит), склеродермию, первичный билиарный цирроз, синдром Рейтера, артериит Такаясу, височный (гигантоклеточный) артериит, обусловленную тепловыми антителами аутоиммунную гемолитическую анемию, гранулематоз Вегенера, псориаз, общую алопецию, болезнь Бехчета, хроническую усталость, вегетативную дистонию, эндометриоз, интерстициальный цистит, нейромиотонию, склеродермию и вульводинию.
Согласно некоторым вариантам способы по настоящему изобретению можно применять для лечения гетероиммунных состояний или заболеваний, включая гомологичную болезнь (вторичную, реакцию трансплантат-против-хозяина), трансплантацию, переливание крови, анафилаксию, аллергию (например, аллергию на пыльцу растений, латекс, лекарства, пищевые продукты, яд насекомых, шерсть животных, перхоть животных, клещевой аллерген домашней пыли или тараканов), повышенную чувствительность типа I, аллергический конъюнктивит, аллергический ринит и атопический дерматит. Согласно некоторым вариантам способы по настоящему изобретению можно применять для лечения воспалительного заболевания, которое включает, но без ограничения, астму, воспалительное заболевание кишечника, аппендицит, блефарит, капиллярный бронхит, бронхит, бурсит, цервицит, холангит, холецистит, колит, конъюнктивит, цистит, дакриоденит, дерматит, дерматомиозит, энцефалит, эндокардит, эндометрит, энтерит, энтероколит, эпикондилит, эпидидимит, фасцит, фиброзит, гастрит, гастроэнтерит, гепатит, гнойный гидраденит, ларингит, мастит, менингит, миелит, миокардит, миозит, нефрит, оофорит, орхит, остеит, отит, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, плеврит, флебит, пневмонит (пульмонит), пневмонию, проктит, простатит, пиелонефрит, ринит, сальпингит, синусит, стоматит, синовит, тендонит, тонзиллит, увеит, вагинит, васкулит и вульвит.
Согласно некоторым вариантам способы по настоящему изобретению можно применять для лечения рака, например, B-клеточных пролиферативных расстройств, которые включают, но без ограничения, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому, хроническую лимфоцитарную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, лимфоплазмоцитарную лимфому / макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки, плазмоклеточную миелому, плазмоцитому, экстранодальную B-клеточную лимфому маргинальной зоны, нодальную B-клеточную лимфому маргинальной зоны, лимфому из клеток мантийной зоны, медиастинальную (тимическую) крупноклеточную B-клеточную лимфому, внутрисосудистую крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную выпотную лимфому, лимфому Беркитта / лейкоз и лимфоматоидный гранулематоз. Согласно некоторым вариантам способы по настоящему изобретению можно применять для лечения тромбоэмболических болезней (тромбоэмболических нарушений), которые включают, но без ограничения, инфаркт миокарда, стенокардию (в том числе нестабильную стенокардию), реокклюзии или рестенозы после ангиопластики или после аортокоронарного шунтирования, удар, транзиторную ишемическую атаку, окклюзионную болезнь периферических сосудов, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.
Симптомы, диагностические тесты и прогностические тесты для каждого из перечисленных выше заболеваний известны из уровня техники. См., например, Harrison's Principles of Internal Medicine©," 16th ed., 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc. Dey et al. (2006), Cytojournal 3(24), и классификационную систему "Revised European American Lymphoma" (REAL) (см, например, веб-сайт, поддерживаемый Национальным институтом рака).
При установлении интервала терапевтически эффективных доз обратимых или необратимых ингибиторов Btk для лечения любых из вышеприведенных заболеваний можно использовать ряд животных моделей.
Например, дозировку обратимых или необратимых ингибиторов Btk для лечения аутоиммунного заболевания можно оценивать на мышиной модели ревматоидного артрита. По этой модели артрит вызывают у мышей Balb/c, вводя антитела к коллагену и липополисахарид. См. Nandakumar et al. (2003), Am. J. Pathol 163: 1827-1837.
В другом примере дозировку обратимых или необратимых ингибиторов Btk для лечения B-клеточных пролиферативных расстройств можно изучать, например, на модели "ксенотрансплантат опухоли человека у мыши", когда клетки человеческой В-клеточной лимфомы (например, клетки Рамоса) имплантируют в иммунодефицитных мышей (например, "голых" мышей), как описано, например, в Pagel et al. (2005), Clin Cancer Res 11(13): 4857-4866.
Также известны животные модели для лечения тромбоэмболических заболеваний.
Терапевтическую эффективность соединения для лечения одного из вышеприведенных заболеваний можно оптимизировать в ходе лечения. Например, можно провести диагностическую оценку пролечиваемого субъекта, чтобы скоррелировать ослабление симптомов заболевания или патологии с ингибированием in vivo Btk активности, достигаемой при введении данной дозы необратимого ингибитора Btk. Можно применять клеточные анализы, известные из уровня техники, для определения in vivo активности Btk в присутствии или в отсутствие необратимого ингибитора Btk. Например, так как активированная Btk фосфорилирована по остаткам тирозин 223 (Y223) и тирозин 551 (Y551), можно применять иммуноцитохимическое окрашивание фосфоспецифическими антителами P-Y223 или P-Y551 - позитивных клеток для обнаружения или количественного определения активации Bkt в популяции клеток (например, анализом FACS окрашенных клеток по сравнению с неокрашенными клетками). См., например, Nisitani et al. (1999), Proc. Natl. Acad. Sci, USA 96: 2221-2226. Следовательно, количество ингибитора Btk, которое вводится субъекту, можно при необходимости повышать или понижать с тем, чтобы сохранить степень ингибирования Btk оптимальной для лечения болезненного состояния субъекта.
Соединения
В нижеприведенном описании обратимых или необратимых ингибиторов Btk, подходящих для применения в способах по настоящему изобретению, определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях (если в данной заявке не указано иное), включая Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York. Если не указано иное, специалисты в данной области техники применяют традиционные методы масс-спектроскопии, ЯМР (NMR), ВЭЖХ (HPLC), химии белка, биохимии, рекомбинантных ДНК и фармакологии. Помимо этого, из уровня техники известны нуклеотидные и аминокислотные последовательности для Btk (например, человеческой Btk), такие как последовательности, раскрываемые в патенте США No. 6,326,469. Если не даются конкретные определения, применяемая номенклатура и лабораторные методики и оборудование аналитической химии, синтетической органической химии и медицинской и фармацевтической химии известны из уровня техники. Можно применять стандартные методы химических синтезов, химических анализов, приготовления и доставки фармацевтических препаратов и лечения пациентов.
Ингибиторы Btk по настоящему изобретению селективны по отношению к Btk и киназам, содержащим цистеиновый остаток в положении аминокислотной последовательности тирозинкиназы, которая гомологична положению цистеина 481 в аминокислотной последовательности Btk. Ингибиторы по настоящему изобретению включают акцептор Михаэля.
Обычно обратимый или необратимый ингибитор Btk, применяемый в способах по настоящему изобретению, идентифицируют или характеризуют с помощью анализа in vitro, например, бесклеточного биохимического анализа или клеточного функционального анализа. Такие анализы применимы для определения in vitro IC50 для ингибитора Btk. Например, можно применять бесклеточный анализ киназной активности для определения активности Btk после инкубации киназы в отсутствие или в присутствии целого ряда концентраций возможного необратимого ингибитора Btk, причем Btk киназная активность не должна восстанавливаться при неоднократной промывке не содержащей ингибитора средой. См., например, J.В. Smaill, et al. (1999), J. Med. Chem. 42(10): 1803-1815. Далее, образование ковалентного комплекса между Btk и возможным необратимым ингибитором Btk является удобным индикатором необратимого ингибитора Btk, который можно легко определять многими методами, известными из уровня техники (например, масс-спектрометрией). Например, некоторые необратимые ингибиторы Btk могут образовывать ковалентную связь с остатком Cys 481 в молекуле Btk (например, по реакции Михаэля).
Клеточные функциональные анализы на ингибирование Btk включают определение одной или более конечных точек в клетках в ответ на стимуляцию опосредуемого Btk метаболического пути в линии клеток (например, активация BCR в клетках Рамоса) в отсутствие и в присутствии целого ряда концентраций возможного необратимого ингибитора Btk. Удобное определение конечных точек для ответа на активацию BCR включает, например, аутофосфорилирование Btk, фосфорилирование Btk целевого белка (например, PLC-γ) и перенос цитоплазматического кальция.
Высокопроизводительные методы многих бесклеточных биохимических анализов (например, анализы киназ) и клеточных функциональных анализов (например, перенос кальция) хорошо известны специалисту в данной области техники. Кроме того, коммерчески доступны системы высокопроизводительного скрининга (см., например, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, etc.). Эти системы обычно позволяют автоматизировать все процедуры, включая пипетирование всех образцов и реагентов, разведение в жидкости, регулируемой по времени инкубации и конечного считывания микропланшетов на детекторе(-ах), подходящем(-их) для анализа. Тем самым автоматические системы позволяют идентифицировать и охарактеризовать большое число обратимых или необратимых ингибиторов Btk без лишних усилий.
Обратимые или необратимые ингибиторы Btk можно применять для получения лекарственного средства для лечения любого из вышеперечисленных состояний (например, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, B-клеточных пролиферативных заболеваний или тромбоэмболических заболеваний).
Согласно некоторым вариантам обратимые или необратимые ингибиторы Btk, применяемые в способах по настоящему изобретению, ингибируют активность Btk с in vitro IC50 менее, примерно, 10 мкМ. (например, менее, примерно 1 мкМ, менее, примерно, 0.5 мкМ, менее, примерно, 0.4 мкМ, менее, примерно, 0.3 мкМ, менее, примерно, 0.1, мкМ, менее, примерно, 0.08 мкМ, менее, примерно, 0.06 мкМ, менее, примерно, 0.05 мкМ, менее, примерно, 0.04 мкМ, менее, примерно, 0.03 мкМ, менее, примерно, 0.02 мкМ, менее, примерно, 0.01, мкМ, менее, примерно, 0.008 мкМ, менее, примерно, 0.006 мкМ, менее, примерно, 0.005 мкМ, менее, примерно, 0.004 мкМ, менее, примерно, 0.003 мкМ, менее, примерно, 0.002 мкМ, менее, примерно, 0.001, мкМ, менее, примерно, 0.00099 мкМ, менее, примерно, 0.00098 мкМ, менее, примерно, 0.00097 мкМ, менее, примерно, 0.00096 мкМ, менее, примерно, 0.00095 мкМ, менее, примерно, 0.00094 мкМ, менее, примерно, 0.00093 мкМ, менее, примерно, 0.00092 мкМ или менее, примерно, 0.00090 мкМ).
Согласно одному варианту необратимый ингибитор Btk селективно и необратимо ингибирует активированную форму целевой тирозинкиназы (например, фосфорилированную форму тирозинкиназы). Например, активированная Btk трансфосфорилирована по остатку тирозин 551. Так, согласно этим вариантам необратимый ингибитор Btk ингибирует целевую киназу в клетках только когда целевая киназа активирована посредством событий передачи сигнала.
Настоящее изобретение предусматривает соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc). Также настоящее изобретение предусматривает фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства. Предусматриваются фармацевтические композиции, которые включают по меньшей мере одно такое соединение или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически приемлемый метаболит и фармацевтически приемлемое про лекарство. Согласно некоторым вариантам, когда соединения по настоящему изобретению содержат способный к окислению атом азота, атом азота можно превратить в N-оксид методами, хорошо известными из уровня техники. Согласно некоторым вариантам также предусматриваются изомеры и химически защищенные формы соединений, имеющих структуру любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc).
Согласно одному варианту изобретения предусматриваются соединения, имеющие структуру Формулы (I):
где:
La означает связь, -CH2-, -CH(ОН)-, -C(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- или -S(O)2N(R21)-;
Ar означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил, замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -(C=O)C1-С6алкил, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X или 
G означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
X означает необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR4, -SR4 или -NR4R4;
R4, в каждом случае независимо, означает H, C1-С6алкил, C1-С6гетероалкил, C3-С6циклоалкил или C2-С6гетероциклоалкил;
Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, циклоалкила, арила и гетероарила;
Z означает C(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил; R21 и R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
p означает 0-2;
R6 означает H или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают H или L-J-W; или R7 и R8 вместе образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает H, галоген, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или
R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному варианту предусматривается соединение Формулы (I), где La означает связь, -CH2-, -CH(ОН)-, -C(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(H)S(O)2- или -S(O)2N(H)-. Согласно другим вариантам La означает связь, -CH2-, -CH(ОН)-, -С(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -О- или -S-. Согласно другим вариантам La означает -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- или -S-. Согласно другим вариантам La означает -OCH2- или -O-. Согласно другим вариантам La означает -OCH2-. Согласно другим вариантам La означает -O-. Согласно другим вариантам La означает -CH2O-. Согласно другим вариантам La означает -N(H)-. Согласно другим вариантам La означает -S-. Согласно другим вариантам La означает -CH2-. Согласно другим вариантам La означает связь.
Согласно некоторым вариантам предусматривается соединение Формулы (I), в котором Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно одному варианту Ar означает замещенный или незамещенный арил. Согласно еще одному варианту Ar означает фенил. Согласно одному варианту Ar замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно одному варианту Ar означает индолил, оксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил или изохинолинил. Согласно некоторым вариантам предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил, замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -G-X или
Согласно некоторым вариантам R3 означает необязательно замещенный C3-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R3 означает замещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R3 означает необязательно замещенный арил. Согласно некоторым вариантам R3 означает необязательно замещенный гетероарил. Согласно некоторым вариантам R3 означает -G-X. Согласно некоторым вариантам G означает арил. Согласно некоторым вариантам G означает гетероарил. Согласно некоторым вариантам G означает гетероциклоалкил. Согласно другим вариантам G выбран из группы: пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Согласно некоторым вариантам G означает пирролидинил. Согласно некоторым вариантам G означает тетрагидрофуранил. Согласно некоторым вариантам G означает пиперидинил. Согласно некоторым вариантам G означает пиперазинил. Согласно некоторым вариантам G означает морфолинил. Согласно другим вариантам X означает необязательно замещенный гетероциклоалкил. Согласно другим вариантам X выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. Согласно другим вариантам X означает пирролидинил. Согласно другим вариантам X означает тетрагидрофуранил. Согласно другим вариантам X означает пиперидинил. Согласно другим вариантам X означает пиперазинил. Согласно другим вариантам X означает морфолинил. Согласно другим вариантам X означает -OR4, -SR4 или -NR4R4. Согласно некоторым вариантам X означает -OR4. Согласно некоторым вариантам X означает -SR4. Согласно некоторым вариантам X означает -NR4R4. Согласно другим вариантам R4, в каждом случае независимо означает H или C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R4, в каждом случае означает Н. Согласно некоторым вариантам R4, в каждом случае означает CH3.
Согласно другому варианту предусматривается соединение Формулы (I), где R3 означает 
Согласно другим вариантам Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)С(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту предусматривается соединение Формулы (I), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту предусматривается соединение Формулы (I), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил) (C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил,. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 и R8 означают H, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил) амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или C1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно другим вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно еще одному варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другим вариантам J означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно одному из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где W означает H. Согласно другому из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где W означает галоген. Согласно другому из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где W означает -CN. Согласно другому из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту предусматривается соединение Формулы (I), где R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R7 и R8 совместно образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно другим вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-C6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6диклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно другим вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R6, означает ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где Y означает необязательно замещенный алкил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный гетероалкил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту Y означает фенил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где R24, в каждом случае независимо означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br.
Согласно другому из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4. Согласно другому из вышеуказанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (I), где p означает 0. Согласно некоторым вариантам p означает 1. Согласно некоторым вариантам p означает 2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (Ia):
где:
Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Z означает C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23,-C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
R21 и R22, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8, совместно, образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает Н, галоген, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
Или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный арил. Согласно другому варианту Ar означает фенил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает индолил, оксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил или изохинолинил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает L- J-W. Согласно другому варианту R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(С3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-C6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно еще одному варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-C6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другим вариантам J означает -CH2-. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно одному из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где W означает H. Согласно одному из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где W означает галоген. Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где W означает -CN. Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где W означает NR25R26. Согласно другим вариантам R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно другому варианту R25 and R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам, R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R7 и R8 совместно образуют связь; и R6 означает L-J-W. Согласно другим вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает ((С1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ia), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (Ib):
где:
Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Z означает C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
R21 и R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 совместно образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-с12гетероарилен, -CO-, -О- или -S-;
W означает Н, галоген, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный арил. Согласно еще одному варианту Ar означает фенил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает индолил, оксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил или изохинолинил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R6, R7 и R8 означают Н. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R7 и R8 означает Н, а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-C7 гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-C6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино) C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-C6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно еще одному варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другим вариантам J означает -CH2-. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно некоторым из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где W означает H. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где W означает галоген. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где W означает -CN. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образует гетероциклоалкильное кольцо.
Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R7 и R8 совместно образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно некоторым вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-C7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино) C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br. Согласно другому из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (Ib), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II):
где:
La означает связь, -CH2-, -СН(ОН)-, -С(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(R21)-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)-, -N(R21)C(O)N(R21)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R21)S(O)2- или -S(O)2N(R21)-;
Ar означает замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 означает
Y означает необязательно замещенный гетероциклоалкил;
Z означает C(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил; R21 и R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
p означает 0-2;
R6 и R8, независимо, означают Н или L-J, и R7 означает T-W; или
R6 и R7, независимо, означают Н или L-J, а R8 означает T-W; или
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J, а R6 означает T-W; или
R7 и R8 совместно образуют связь, а R6 означает T-W;
L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный С3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил, NR27R28 или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен или -S-;
W означает NRR5R26, -CN, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-C7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R27 и R28, каждый независимо, означают H, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R27 и R28 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где La означает, -CH2-, -CH(ОН)-, -C(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(H)S(O)2- или -S(O)2N(H)-. Согласно другим вариантам La означает связь, -CH2-, -СН(ОН)-, -С(О)-, -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -N(H)C(O)-, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -О- или -S-. Согласно другим вариантам La означает -CH2O-, -OCH2-, -SCH2, -CH2S-, -N(H)-, -O- или -S-. Согласно другим вариантам La означает -OCH2- или -O-. Согласно другим вариантам La означает -OCH2-. Согласно другим вариантам La означает -O-. Согласно другим вариантам La означает -CH2O-. Согласно другим вариантам La означает -N(H)-. Согласно другим вариантам La означает -S-. Согласно другим вариантам La означает -CH2-. Согласно другим вариантам La означает связь.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный арил. Согласно еще одному варианту Ar означает фенил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает индолил, оксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил или изохинолинил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означают S(=O)2.
Согласно другому из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R7 и R8 означает Н и R6 означает T-W. Согласно некоторым вариантам T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-C12 гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно некоторым вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает -CN. Согласно другому из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R6 и R8 означает Н, а R7 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C1-С6диклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другим вариантам W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-C7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н; а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н; а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; and R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R7 и R8 совместно образуют связь, а R6 означает T-W. Согласно другому варианту T означает, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный С2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другим вариантам W означает циклопропил. Согласно другим вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Y означает необязательно замещенный пирролидинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где Y означает необязательно замещенный пиперидинил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br. Согласно другому из вышеописанных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (II), где p означает 0. Согласно некоторым вариантам p означает 1. Согласно некоторым вариантам p означает 2. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa):
где:
Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Z означает C(=O);
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
R21 и R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
R6 и R8, независимо, означают Н или L-J, а R7 означает T-W; или
R6 и R7, независимо, означают Н или L-J, а R8 означает T-W; или
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J, а R6 означает T-W; или
R7 и R8 вместе образуют связь, а R6 означает T-W;
L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный С3-С12гетероарилен, -CO-, -О- или -S-;
J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил, NR27R28 или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен или -S-;
W означает NR25R26, -CN, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R27 и R28, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или
R27 и R28, совместно атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный арил. Согласно еще одному варианту Ar означает фенил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает индолил, оксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил или изохинолинил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другим вариантам W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает -CN. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-C7 гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другим вариантам W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-C12 арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R7 и R8 совместно образуют связь, а R6 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный С3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно некоторым вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный С3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает NR25R26.
Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другим вариантам R25 означает Н, а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а
R26 означает циклопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R7 и R8 вместе образуют связь, а R6 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R6 означает Н; R8 означает -CN; а R7 означает L-J. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R6 означает Н; R8 означает -CN; а R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R6 означает Н; R8 означает -CN; а R7 означает циклопропил или фенил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIb):
где:
Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
Z означает C(=O);
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
R21 и R22, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
n означает 0-4;
R6 и R8, независимо, означают Н или L-J, а R7 означает T-W; или
R6 и R7, независимо, означают Н или L-J, а R8 означает T-W; или
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J, а R6 означает T-W; или
R7 и R8 вместе образуют связь, а R6 означает T-W;
L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -О- или -S-;
J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил, NR27R28 или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен или -S-;
W означает NR25R26, -CN, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил или замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил;
R27 и R28, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R27 и R28, совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где Ar означает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный арил. Согласно еще одному варианту Ar означает фенил. Согласно другому варианту Ar означает замещенный или незамещенный гетероарил. Согласно другому варианту Ar означает индолил, оксазолил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил или изохинолинил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другим вариантам W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где W означает -CN. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другим вариантам W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R7 и R8 вместе образуют связь, а R6 означает T-W. Согласно другому варианту T означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает связь. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно некоторым вариантам T означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту T означает -CH2-. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C-связанный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно другому варианту W означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C6-С12арил. Согласно другим вариантам W означает фенил. Согласно некоторым вариантам W означает замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам W означает имидазолил. Согласно некоторым вариантам W означает пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-C7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R6 означает Н; R8 означает -CN; а R7 означает L-J. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R6 означает Н; R8 означает -CN; а R7 означает C3-С6циклоалкил, C6-С12арил или C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R6 означает Н; R8 означает -CN; а R7 означает циклопропил или фенил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIb), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIa), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (III): 
где:
А означает арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН, замещенный или незамещенный C1-6алкил, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-С6алкил), -O-алкилен-OR21, -CO2H, -O-алкилен-CO2H, -O-алкилен-C(=O)N(R21)(R22) или -N(R21)C(=O)N(R21)(R22);
R21, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
R22, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
p означает 0-2;
n означает 0-4;
R3 означает необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -(C=O)C1-С6алкил, -(C=O)OR4, -(C=O)NR4R4, -(C=O)SR4, -G-X или 
G означает необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный;
X означает необязательно замещенный циклоалкил; необязательно замещенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, -OR4, -SR4 или -NR4R4;
R4, в каждом случае независимо, означает Н, C1-С6алкил, C2-С6гетероалкил, C3-С6циклоалкил или C2-С6гетероциклоалкил;
Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из алкила, гетероалкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;
Z означает C(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 совместно образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-C7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает Н, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо; или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает арил. Согласно другому варианту A означает фенил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает гетероциклоалкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН или замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает Н. Согласно некоторым вариантам R20 означает -OH. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CN. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CF3. Согласно некоторым вариантам R20 означает галоген. Согласно другим вариантам R20 означает F или Cl. Согласно некоторым вариантам R20 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает метил. Согласно некоторым вариантам R20 означает этил. Согласно некоторым вариантам R20 означает изопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает необязательно замещенный алкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает необязательно замещенный гетероциклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает -G-X. Согласно некоторым вариантам G означает арил. Согласно некоторым вариантам G означает гетероарил. Согласно некоторым вариантам G означает гетероциклоалкил. Согласно другим вариантам G выбран из пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила и морфолинила. Согласно некоторым вариантам G означает пирролидинил. Согласно некоторым вариантам G означает тетрагидрофуранил. Согласно некоторым вариантам G означает пиперидинил. Согласно некоторым вариантам G означает пиперазинил. Согласно некоторым вариантам G означает морфолинил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает необязательно замещенный гетероциклоалкил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает -OR4. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает -SR4. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где X означает -NR4R4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает 
Согласно другому варианту в изобретении
предусматривается соединение Формулы (III), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2- Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает
а R6, R7 и R8 означают Н. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (С1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный (С1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((С1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R3 означает
R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил) амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино) C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает -CH2N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам R7 означает
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; а J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно еще одному варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный С1-С6алкилен. Согласно другим вариантам J означает -CH2-. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где W означает H. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где W означает -CN. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где W означает NR25R26- Согласно другому вышеописанному варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R7 и R8 совместно образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно другим вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(С2-С7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный С1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил) амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где Y означает необязательно замещенный алкил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный гетероалкил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный гетероарил. Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный арил. Согласно другому варианту Y означает фенил.
Согласно другому варианту Y означает необязательно замещенный гетероциклоалкил.
Согласно другому варианту Y выбран из
и
где m означает целое число от 0 до 3. Согласно другому варианту Y означает пирролидинил. Согласно другому варианту Y означает пиперидинил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F, Cl или Br. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает фенил, а R20 связан с A в пара-положении относительно пуринонового цикла. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает фенил, а R20 связан с A в мета-положении относительно пуринонового цикла. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где A означает фенил, а R20 связан с A в орто-положении относительно пуринонового цикла.
Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где p означает 0. Согласно другому варианту p означает 1. Согласно другому варианту p означает 2. Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa):
где:
R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-С6алкил), -O-алкилен-OR21, -CO2H, -O-алкилен-CO2H, -O-алкилен-C(=O)N(R21)(R22) или -N(R21)C(=O)N(R21)(R22);
R21, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный С3-С8циклоалкил;
R22, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -ОН, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил; n означает 0-4;
Z означает C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 вместе образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный С1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный С3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает Н, -CN или NR25R26
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или
R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или их фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН или замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает Н. Согласно некоторым вариантам R20 означает -OH. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CN. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CF3. Согласно некоторым вариантам R20 означает галоген. Согласно другим вариантам R20 означает F. Согласно другим вариантам R20 означает Cl. Согласно некоторым вариантам R20 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает метил. Согласно некоторым вариантам R20 означает этил. Согласно некоторым вариантам R20 означает изопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N[(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R6, R7 и R8 означают Н. Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту R6 означает Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(С3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или C1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. In some embodiments, R7 is замещенный или незамещенный C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает -CH2N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам R7 означает
Согласно некоторым вариантам R7 означает 
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-C6алкилен. Согласно другому варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту J означает -CH2-. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где W is Н. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где W означает -CN. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIa), где R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо.
Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIa), где R7 и R8 вместе образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно другим вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIa), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкокси. Согласно некоторым вариантам R24 означает метокси. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F. Согласно другим вариантам R24 означает Cl. Согласно другим вариантам R24 означает Br.
Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIa), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb):
где:
R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-С6алкил), -O-алкилен-OR21, -CO2H, -O-алкилен-CO2H, -O-алкилен-C(=O)N(R21)(R22) или -N(R21)C(=O)N(R21)(R22);
R21, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R22, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23,-C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
n означает 0-4;
Z означает C(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x или N(R21)S(=O)x, где x означает 1 или 2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 вместе образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-C12гетероарилен, -CO-, -О- или -S-;
W означает Н, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы IIIb), где R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -OH или замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает Н. Согласно некоторым вариантам R20 означает -OH. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CN. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CF3. Согласно некоторым вариантам R20 означает галоген. Согласно другим вариантам R20 означает F. Согласно другим вариантам R20 означает Cl. Согласно некоторым вариантам R20 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает метил. Согласно некоторым вариантам R20 означает этил. Согласно некоторым вариантам R20 означает изопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где R6, R7 и R8 означают H. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIb), где R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-C6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIb), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIb), где R7 означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. In some embodiments, R7 is замещенный или незамещенный C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает -CH2N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам R7 означает 
. Согласно некоторым вариантам R7 означает 
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другим вариантам J означает -CH2-. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где W означает H. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где W означает -CN. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIb), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-C6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает Н, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIb), где R7 и R8 вместе образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно другим вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)С1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкокси. Согласно некоторым вариантам R24 означает метокси. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F. Согласно другим вариантам R24 означает Cl. Согласно другим вариантам R24 означает Br.
Согласно другому из вышеприведенных вариантов в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIb), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIc):
где:
R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, -N(R21)C(=O)R23, -C(=O)N(R21)(R22), -O-(C1-С6алкил), -O-алкилен-OR21, -CO2H, -O-алкилен-CO2H, -O-алкилен-C(=O)N(R21)(R22) или -N(R21)C(=O)N(R21)(R22);
R21, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R22, в каждом случае независимо, означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R23, в каждом случае независимо, означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил или замещенный или незамещенный C3-С8циклоалкил;
R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -CN, -NO2, -OH, -OCF3, -OCH2F, -OCF2H, -CF3, -SR21, -N(R21)S(=O)2R23, -S(=O)2N(R21)(R22), -S(=O)R23, -S(=O)2R23, -C(=O)R23, -OC(=O)R23, -CO2R21, -N(R21)(R22), -C(=O)N(R21)(R22), -N(R21)C(=O)R23, -N(R21)C(=O)OR22, -N(R21)C(=O)N(R21)(R22), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил;
n означает 0-4;
p означает 0-2;
Y означает необязательно замещенную группу, выбранную из циклоалкила и гетероциклоалкила;
Z означает С(=O), ОС(=O), N(R21)C(=O), C(=S), S(=O)x, OS(=O)x или N(R21)S(=O)x где x означает 1 или 2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; или R7 и R8 вместе образуют связь;
L и J, каждый независимо, означают связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен, замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен, -CO-, -O- или -S-;
W означает Н, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R20 означает Н, галоген, -CN, -CF3, -NO2, -ОН или замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает H. Согласно некоторым вариантам R20 означает -OH. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CN. Согласно некоторым вариантам R20 означает -CF3. Согласно некоторым вариантам R20 означает галоген. Согласно другим вариантам R20 означает F. Согласно другим вариантам R20 означает Cl. Согласно некоторым вариантам R20 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R20 означает метил. Согласно некоторым вариантам R20 означает этил. Согласно некоторым вариантам R20 означает изопропил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где Z означает C(=O), NHC(=O), N(CH3)C(=O) или S(=O)2. Согласно некоторым вариантам Z означает C(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает NHC(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает N(CH3)С(=O). Согласно некоторым вариантам Z означает S(=O)2.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R6, R7 и R8 означают Н. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R7 и R8 означают Н, а R6 означает L-J-W. Согласно другому варианту R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или C1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIc), где R6 означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный (С1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIc), где R6 и R8 означают Н, а R7 означает L-J-W. Согласно другому варианту R7 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или C1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно еще одному варианту в изобретении предусматриваются соединения Формулы (IIIc), где R7 означает замещенный или незамещенный С1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает замещенный или незамещенный ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R7 означает -CH2N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам R7 означает 
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R6 и R8 означают Н; R7 означает L-J-W; L означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен; и J означает связь, замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно другим вариантам L означает связь. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам L означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другому варианту L означает -CH2-. Согласно другим вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкилен, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкилен, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен, замещенный или незамещенный C6-С12арилен или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарилен. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6алкилен. Согласно другим вариантам J означает -CH2-. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C1-С6циклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам J означает замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкилен. Согласно другим вариантам J означает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил или пиридинил. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где W означает H. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где W означает -CN. Согласно другому вышеприведенному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где W означает NR25R26. Согласно другому варианту R25 означает Н, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил; и R26 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный C2-С7гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C6-С12арил или замещенный или незамещенный C3-С12гетероарил. Согласно другому варианту R25 и R26 означают замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают -CH3. Согласно некоторым вариантам R25 и R26 означают циклопропил. Согласно другому варианту R25 означает Н; а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту R25 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил; а R26 означает замещенный или незамещенный C3-С6циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклопропил. Согласно некоторым вариантам R25 означает -CH3, а R26 означает циклобутил. Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R25 и R26 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкильное кольцо.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R7 и R8 совместно образуют связь; а R6 означает L-J-W. Согласно другим вариантам R6 означает Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6алкилС3-С6циклоалкил или С1-С4алкил(C2-С7гетероциклоалкил). Согласно другим вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, (С1-С6диалкиламино)C1-С6алкил, ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил или ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает (C1-С6диалкиламино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает замещенный или незамещенный ((C3-С6циклоалкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил. Согласно некоторым вариантам R6 означает ((C1-С6алкил)(C3-С6циклоалкил)амино)C1-С6алкил.
Согласно другому варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где Y означает необязательно замещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам Y означает циклопентил. Согласно некоторым вариантам Y означает циклогексил. Согласно некоторым вариантам Y означает необязательно замещенный гетероциклоалкил.
Согласно другому варианту Y выбран из
и 
где m означает целое число от 0 до 3. Согласно другому варианту Y означает пирролидинил. Согласно другому варианту Y означает пиперидинил.
Согласно некоторым вариантам в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где R24, в каждом случае независимо, означает галоген, -NH2, -N(CH3)2, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный циклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам R24 означает замещенный или незамещенный алкокси. Согласно некоторым вариантам R24 означает метокси. Согласно некоторым вариантам R24 означает галоген. Согласно другим вариантам R24 означает F. Согласно другим вариантам R24 означает Cl. Согласно другим вариантам R24 означает Br.
Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (IIIc), где n означает 0. Согласно некоторым вариантам n означает 1. Согласно некоторым вариантам n означает 2. Согласно некоторым вариантам n означает 3. Согласно некоторым вариантам n означает 4. Согласно другому вышеописанному варианту в изобретении предусматривается соединение Формулы (III), где p означает 0. Согласно другому варианту p означает 1. Согласно другим вариантам p означает 2.
В настоящей заявке рассматривается любая комбинация групп, описанных выше для различных переменных (заместителей). Само собой разумеется, что специалист в данной области техники может выбрать заместители и характер замещения в соединениях по данному изобретению таким образом, чтобы получать химически устойчивые соединения и соединения, которые можно получить методами, известными из уровня техники, а также методами, представленными в настоящей заявке.
Приведенные ниже варианты соединений Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc) включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из:
; или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие варианты соединений Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc) включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие варианты соединений Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc) включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Другие варианты соединений Формулы (I) или (II) включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемые соли.
Группы и заместители в них, встречающиеся в описании в целом, могут выбирать специалисты в данной области техники (в области органического синтеза) для получения устойчивых фрагментов и соединений.
Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I) и (III) обратимо ингибируют Btk и, согласно другим вариантам, применяются для лечения пациентов с заболеваниями или состояниями, зависящими от тирозинкиназы Брутона или опосредуемыми тирозинкиназой Брутона, включая, но без ограничения, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.
Согласно некоторым вариантам соединения Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc) необратимо ингибируют Btk и, согласно другим вариантам, применяются для лечения пациентов, страдающих заболеваниями или состояниями, зависящими от тирозинкиназы Брутона или опосредуемыми тирозинкиназой Брутона, включая, но без ограничения, рак, аутоиммунные и другие воспалительные заболевания.
Получение соединений
Соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) можно синтезировать, используя стандартные реакции синтеза, известные специалистам в данной области техники (области органического синтеза), или используя методы, известные из уровня техники. Для получения соединений можно применять последовательные реакции или эти реакции можно применять для синтеза фрагментов, которые затем можно связывать методами, известными из уровня техники.
В настоящей заявке описываются соединения, которые ингибируют активность тирозинкиназ(-ы), таких(-ой) как Btk, и способы их получения. Также в настоящей заявке описываются фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически активные метаболиты и фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Предусматриваются фармацевтические композиции, которые включают по меньшей мере одно такое соединение или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтически активный метаболит и фармацевтически приемлемое пролекарство такого соединения.
Исходное сырье, применяемое для синтеза соединений по настоящему изобретению, можно синтезировать или можно получать из коммерческих источников, например, но без ограничения, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin), Bachem (Torrance, California) или Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.). Соединения по настоящему изобретению и другие родственные соединения, содержащие различные заместители, можно синтезировать, используя методы и материалы, известные специалистам в данной области техники, например, такие методы и материалы, которые описаны, в March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and В (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989) (все они включены в настоящее изобретение посредством отсылки во всей полноте). Другие методы синтеза соединений, описанных в настоящей заявке, можно найти в опубликованной Международной заявке No. WO 01/01982901, Arnold et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170; Burchat et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690. Можно создать общие методы получения соединения по настоящему изобретению с использованием реакций, известных в данной области техники, и эти реакции можно модифицировать, применяя подходящие реагенты и условия, очевидные для специалиста в данной области техники (в области органического синтеза), для введения различных фрагментов в соответствии с формулой по настоящему изобретению.
Продукты реакций можно выделять и очищать, при необходимости, традиционными методами, включающими, но без ограничения, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно характеризовать обычными способами, включая физические константы и спектральные данные.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в виде одного изомера или в виде смеси изомеров.
Дополнительные формы соединений
Соединения, раскрываемые в настоящей заявке, имеют структуру, соответствующую Формуле (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Понятно, что когда делается ссылка на соединения по настоящему изобретению, предполагается, что они включают соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), а также все конкретные соединения, которые входят в объем этих общих формул, если не указано иное.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более стереоцентров, и каждый стереоцентр может существовать в R или S конфигурации. Соединения, представленные в настоящей заявке, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. При необходимости стереоизомеры можно получать методами, известными из уровня техники, например, разделением стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках.
Смеси диастереомеров можно разделять известными методами на индивидуальные диастереомеры на основании их различных физико-химических свойств, например, с помощью хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Согласно одному варианту энантиомеры можно делить на хиральных хроматографических колонках. Согласно другим вариантам энантиомеры можно разделять, превращая смесь энантиомеров в смесь диастереомеров реакцией с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделяя диастереомеры и превращая (например, гидролизом) индивидуальные диастереомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включая диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть композиций по настоящему изобретению.
Способы и препараты по настоящему изобретению включают применение N- оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений по данному изобретению, а также активных метаболитов этих соединений, обладающих тем же самым типом активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры входят в объем соединений по настоящему изобретению. Помимо этого, соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы соединений по данному изобретению также входят в объем изобретения.
Соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) в неокисленной форме можно получать из N-оксидов соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) по реакции с восстановителем, таким, но без ограничения, как сера, диоксид серы, трифенилфосфин, борогидрид лития, борогидрид натрия, треххлористый фосфор (трихлорид фосфора), трехбромистый фосфор и т.п., в подходящем инертном органическом растворителе, например, но без ограничения, таком как ацетонитрил, этанол, водный диоксан и т.п. при температуре от 0 до 80°C.
Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению получают в виде пролекарств. Термин "пролекарство" относится к агенту, который превращается в исходное лекарство in vivo. Пролекарства часто применяют потому, что в некоторых случаях их легче вводить, чем исходное лекарство. Они могут, например, обладать биодоступностью при пероральном применении, тогда как исходное лекарство ею не обладает. Пролекарство может также обладать повышенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. Примером пролекарства, без ограничения, может служить соединение по настоящему изобретению, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства"), чтобы упростить перенос через клеточную мембрану в случае, когда растворимость в воде неблагоприятно действует на подвижность, но которое затем гидролизуется в процессе обмена веществ (метаболизма) до карбоновой кислоты, активного компонента, внутри клетки, где растворимость в воде является целесообразной. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид подвергается метаболизму, высвобождая активную частицу. Согласно некоторым вариантам при введении in vivo пролекарство (в результате химических реакций) переходит в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Согласно некоторым вариантам пролекарство ферментативно метаболизируется, в ходе одной или более стадий или в ходе одного или более процессов, в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В процессе образования пролекарства фармацевтически активное соединение модифицируется таким образом, что активное соединение при введении in vivo регенерируется. Можно создать пролекарство, предназначенное для изменения метаболической устойчивости или характеристик переноса лекарства, для подавления побочных эффектов или токсичности, для улучшения вкуса и запаха лекарства или для изменения других характеристик или свойств лекарства. На основании знания фармакодинамических процессов и метаболизма лекарства in vivo специалисты в данной области техники, зная фармацевтически активное соединение, могут создать пролекарства соединения (см., например, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).
Пролекарственные формы описанных в настоящей заявке соединений, характеризующиеся тем, что пролекарство метаболизируется in vivo, давая производное, представленное в настоящей заявке, входят в Формулу изобретения. В некоторых случаях некоторые из представленных в данной заявке соединений могут представлять собой пролекарство другого производного или активного соединения.
Пролекарства часто применяют потому, что в некоторых случаях их проще вводить, чем исходное лекарство. Они могут, например, обладать биодоступностью при пероральном применении, тогда как исходное соединение ею не обладает. Пролекарства могут иметь повышенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. Пролекарства, как обратимые производные лекарства, могут быть предназначены для применения в качестве модификаторов для усиления транспорта лекарства в характерные для данной области (тела) ткани. Согласно некоторым вариантам дизайн пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. См., например, Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269: G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106: 405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6: 283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64: 181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series; и Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, все они включены в настоящее изобретение посредством отсылки во всей полноте.
Некоторые сайты на ароматическом участке соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) могут быть чувствительными к различным метаболическим реакциям, следовательно, включение в ароматическую структуру соответствующих заместителей, например, таких как галогены, может понизить, свести к минимуму или исключить этот метаболический путь.
Соединения по настоящему изобретению включают соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, представленным различными формулами и структурами по данному изобретению, за исключением того, что один или более атомов в них замещен на атом с атомной массой и с массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа атома, встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl, соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, применимы в анализах лекарств и/или в анализах распределения субстрата в тканях. Далее, замена на изотопы, такие как дейтерий, т.е. 2H, может дать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической устойчивостью, например, повышенный период полужизни in vivo или пониженные дозы.
Согласно дополнительным или другим вариантам соединения по настоящему описанию метаболизируются после введения в организм, продуцируя метаболит, который затем используется для получения нужного эффекта, включая заданный терапевтический эффект. Согласно некоторым вариантам метаболиты соединений по настоящему изобретению представляют собой N-оксиды. Согласно некоторым вариантам метаболиты соединений Формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) и (IIIc) включают, но без ограничения, соединения, выбранные из группы, состоящей из:
Соединения по настоящему изобретению можно получать и/или применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения, соли следующих типов: (1) кислотно-аддитивные соли, образующиеся при реакции соединения в виде свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как хлористоводородная (соляная) кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурил-серная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; (2) соли, образующиеся либо путем замены кислого протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например, ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), щелочноземельного металла (например, магния или кальция) или ион алюминия; или путем образования координационной связи с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Соответствующие противоионы в фармацевтически приемлемых солях можно анализировать и идентифицировать различными методами, включая, но без ограничения, ионообменную хроматографию, капиллярный электрофорез, спектрометрию с индуктивно-связанной плазмой, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.
Соли выделяют, применяя по меньшей мере один из нижеприведенных методов: фильтрацию (фильтрование), осаждение (преципитацию) нерастворителем (осадителем) с последующей фильтрацией, упаривание растворителя или, в случае водных растворов, лиофилизацию.
Следует понимать, что ссылка на (понятие) "фармацевтически приемлемую соль" включает формы присоединения растворителя (растворитель-аддитивные формы) или их кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и могут образовываться в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Если растворителем является вода, то образуются гидраты, а если растворителем является спирт, то образуются алкоголяты. Сольваты соединений по данному изобретению удобно готовить или получать способами по настоящему изобретению. Далее, соединения, предусматриваемые в настоящем изобретении, могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме. Как правило, в отношении соединений и методов по настоящему изобретению, полагают, что сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам.
Следует отдавать отчет, что понятие "соль" включает растворитель-аддитивные формы или их кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и могут образовываться в процессе кристаллизации из фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Если растворителем является вода, то образуются гидраты, а если растворителем является спирт, то образуются алкоголяты.
Полиморфы включают соединения, имеющие одинаковый элементный состав, но разную кристаллическую структуру. Полиморфы обычно имеют различные рентгеновские спектры, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Преобладающее образование одной кристаллической формы может быть обусловлено различными факторами, такими как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных формах, включая, но без ограничения, аморфные формы, измельченные формы и наночастицы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают соединения, имеющие одинаковый элементный состав, но разную кристаллическую структуру. Полиморфы обычно имеют различные рентгеновские спектры, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Преобладающее образование одной кристаллической формы может быть обусловлено различными факторами, такими как растворитель для перекристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.
Скрининг и определение характеристик (исследование) фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять различными методами, включая, но без ограничения, термический анализ, рентгеноструктурный анализ (РСА), спектроскопию, сорбцию паров и микроскопию. Методы термического анализа изучают процессы термохимического разложения или термофизические процессы, включая, но без ограничения, полиморфные переходы, и такие методы применяются для анализа соотношения между полиморфными формами, определения потери в весе, определения температуры стеклования или для изучения совместимости эксципиентов. Такие методы включают, но без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК, DSC), модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК, MDCS), термогравиметрический анализ (ТГА, TGA) и термогравиметрический анализ и анализ методом ИК-спектроскопии (ТГ/ИК, TG/IR). Методы рентгеноструктурного анализа включают, но без ограничения, рентгеновскую дифрактометрию монокристаллов и рентгеновскую порошковую дифрактометрию и методы с использованием источников синхротронного излучения. Различные применяемые спектроскопические методы включают, но без ограничения, рамановскую спектроскопию, Фурье-ИК-спектроскопию (FTIR), спектроскопию в УФ и видимой области (UVIS) и ЯМР-спектроскопию (NMR) (жидкостную и твердотельную). Различные методы микроскопии включают, но без ограничения, поляризационную микроскопию (микроскопию в поляризованном свете), сканирующую электронную микроскопию (СЭМ, SEM) с рентгеновским энергодисперсионным анализом (EDX), использование средового сканирующего электронного микроскопа с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и рамановскую микроскопию.
Специалист в данной области техники может выбирать представленные в описании группы и заместители в них таким образом, чтобы получать устойчивые фрагменты и соединения.
Фармацевтическая композиция / Препарат
Фармацевтические композиции можно готовить обычным методом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, включающих эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают приготовление препаратов для фармацевтического применения из активных соединений. Соответствующая лекарственная форма зависит от выбранного способа (пути) введения. Любой из общеизвестных методов, носителей и эксципиентов можно применять как принято в данной области техники. Краткое описание фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, можно найти, например, в справочниках Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), которые включены в данное изобретение посредством отсылки во всей полноте.
В данном контексте "фармацевтическая композиция" относится к смеси соединения по данному изобретению, например, такого как соединение любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители (растворители), диспергирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. При использовании на практике предлагаемых методов лечения или применения, предусматриваемых в данном изобретении, терапевтически эффективные количества соединений по данному изобретению вводят в виде фармацевтической композиции млекопитающему, у которого наблюдается заболевание, расстройство или патологическое состояние, требующее лечения. Предпочтительно, млекопитающим является человек. Терапевтически эффективное количество может меняться в широком интервале в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Соединения можно применять индивидуально или в комбинации с одним или более терапевтических агентов в качестве компонентов смеси.
Согласно некоторым вариантам композиции могут также включать один или более pH-корректирующих или буферных агентов, включающих кислоты, такие как уксусная, борная, лимонная, молочная, фосфорная и хлористоводородная (соляная) кислота; основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия, борат натрия, цитрат натрия, ацетат натрия, лактат натрия и трис-гидроксиметиламинометан; и буферы, такие как цитрат/декстрозный раствор, бикарбонат натрия и хлорид аммония. Такие кислоты, основания и буферы входят в состав композиции в количестве, необходимом для поддержания pH композиции в приемлемом интервале.
Согласно другим вариантам композиции могут включать одну или более солей в количестве, необходимом для того, чтобы довести осмотическое давление раствора до приемлемого значения. Такие соли включают соли, содержащие катионы натрия, калия или аммония и хлорид-, цитрат- аскорбат- борат-, фосфат-, бикарбонат-, сульфат-, тиосульфат- или бисульфит-анионы; соответствующие соли включают хлорид натрия, хлорид калия, тиосульфат натрия, бисульфит натрия и сульфат аммония.
Термин "фармацевтическая комбинация" в данном контексте означает продукт, который получают в результате смешения или объединения более одного активного ингредиента и который включает как фиксированные (определенные), так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение по настоящему изобретению и другой агент ("соагент") вводят пациенту одновременно в виде единого целого или в виде разовой (единичной) дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение по настоящему изобретению и другой агент ("соагент") вводят пациенту по отдельности (самостоятельно) либо одновременно, параллельно, либо последовательно без какого-либо конкретного ограничения по времени, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее применимо также к "коктейль-терапии", применению смесей, например, к введению трех или более активных ингредиентов.
Фармацевтические препараты по данному изобретению можно вводить субъекту многими способами, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, трансбуккальный, местный, ректальный или трансдермальный способы введения. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению включают, но без ограничения, водные дисперсии (дисперсии на водной основе), самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, дисперсии липосом (липосомальные дисперсии), аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, препараты с мгновенным высвобождением, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие (быстро плавящиеся) препараты, таблетки, капсулы, пилюли, препараты с задержанным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты из множества отдельных частиц и смешанные препараты с мгновенным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, можно получать обычным способом, например, таким как обычные методы смешения, растворения, грануляции, приготовления драже, отмучивания, эмульгирования, инкапсулирования, захвата (улавливания) или прессования.
Фармацевтические композиции включают по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, например, соединение по любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), в качестве активного соединения в виде свободной кислоты или свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. Помимо этого, способы и фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают применение N-оксидов, кристаллических форм (также известных как полиморфы), а также активных метаболитов этих соединений, обладающих тем же типом активности. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры входят в объем соединений по настоящему изобретению. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут находиться как в несольватированной форме, так и в сольватированной форме с фармацевтическими растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Предполагается, что сольватированные формы соединений по настоящему изобретению также раскрываются в настоящей заявке.
"Противовспенивающие агенты" уменьшают пенообразование (вспенивание) в процессе обработки, которое может привести к коагуляции водных дисперсий, пузырькам в готовой пленке или вообще нарушать процесс обработки. Типичные противовспенивающие агенты включают кремнийорганические (силиконовые) эмульсии или сорбитан сесквиолеат.
"Антиоксиданты" включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и токоферол. Согласно некоторым вариантам антиоксиданты, при необходимости, повышают химическую устойчивость. Согласно некоторым вариантам композиции по настоящему изобретению могут также включать один или более консервантов для подавления микробиологической активности. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные аммониевые соединения, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния. Препараты по настоящему изобретению можно усовершенствовать за счет добавления антиоксидантов, металл-хелатирующих агентов, тиолсодержащих соединений и других обычных стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, но без ограничения: (а) от около 0.5% до около 2% вес/об. глицерина, (б) от около 0.1% до около 1% вес/об. метионина, (в) от около 0.1% до около 2% вес/об. монотиоглицерина, (г) от около 1 мМ до около 10 мМ EDTA, (д) от около 0.01% до около 2% вес/об. аскорбиновой кислоты, (е) от 0.003% до около 0.02% вес/об полисорбата 80, (ж) от 0.001%о до около 0.05% вес/об. полисорбата 20, (з) аргинин, (и) гепарин, (к) сульфат декстрана, (л) циклодекстрины, (м) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (н) двухвалентные катионы, такие как магний и цинк; или (о) их комбинации.
"Связующие" ("связующие вещества") придают когезионные свойства и включают, например, альгиновую кислоту и ее соли; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза (например, метоцел (Methocel®)), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (например, клуцел (Klucel®)), этилцеллюлоза (например, этоцел (Ethocel®)) и микрокристаллическая целлюлоза (например, авицел (Avicel®)); микрокристаллическую декстрозу; амилозу; силикат магния-алюминия; полисахариды с кислотными группами; бентониты; желатин; сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом; кросповидон; повидон; крахмал; прежелатинизированный крахмал; трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, Dipac®), глюкоза, декстроза, мелассу, маннит, сорбит, ксилит (например, Xylitab®) и лактоза; натуральную или синтетическую камедь (смолу), такую как гуммиарабик (камедь аравийской акации), камедь трагаканта, камедь гхатти, слизь шелухи подорожника, поливинилпирролидон (например, поливидон (Polyvidone®) CL, коллидон (Kollidon®) CL, полипласдон (Polyplasdone®) XL-10), арабиногалактан лиственницы, вигум (Veegum®), полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п.
Термин "носитель" или "вещество-носитель" включает любые широко используемые в фармации эксципиенты, и его следует выбирать с учетом совместимости с соединениями по настоящему изобретению, такими как соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), и с учетом профиля высвобождения (этих соединений) из заданной лекарственной формы. Типичные вещества-носители включают, например, связующие, суспендирующие агенты, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества (смазки), увлажняющие агенты, разбавители и т.п. "Фармацевтически совместимые носители" могут включать, но без ограничения, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, поливинилпирролидон (PVP), холестерин, сложные эфиры холестерина, казеинат натрия, соевый лецитин, таурохолевую кислоту, фосфатидилхолин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, целлюлозу и конъюгаты целлюлозы, сахара, стеароил-лактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и т.п. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999).
"Диспергирующие агенты" и/или "вещества, модулирующие (регулирующие) вязкость" включают материалы, которые контролируют диффузию и гомогенность лекарства в жидкой среде или при грануляции или при смешении. Согласно некоторым вариантам эти агенты также повышают эффективность матрицы покрытия или эродирующей матрицы. Типичные вещества, способствующие диффузии/ диспергирующие агенты включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, Твин (Tween)® 60 или 80, ПЭГ (PEG), поливинилпирролидон (PVP; продается под названием пласдон (Plasdone®)) и диспергирующие агенты на основе углеводов, например, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС К100, НРМС К4М, НРМС К15М и НРМС К100М), натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), некристаллическую целлюлозу, силикат магния алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (S630), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с этиленоксидом и формальдегидом (также известный под названием тилоксапол), полоксамеры (например, полоксамеры Плуроникс (Pluronics) F68®, F88® и F108®, которые являются блочными сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, тетроник (Tetronic) 908®, известный также как полоксамин (Poloxamine) 908®, который представляет собой тетрафункциональный (четырехфункциональный) блочный сополимер, образованный в результате последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)), поливинилпирролидон К12, поливинилпирролидон К17, поливинилпирролидон К25 или поливинилпирролидон К30, сополимер поливинилпирролидон/винилацетат (S-630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу от около 300 до около 6000, или от около 3350 до около 4000, или от около 7000 до около 5400, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полисорбат-80, альгинат натрия, камеди (смолы), например, такие как камедь трагаканта и аравийская камедь, камедь гвара, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, производные целлюлозы, например, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, повидон, карбомеры, поливиниловый спирт (ПВС, PVA), альгинаты, хитозаны и их комбинации. В качестве диспергирующих агентов можно также применять пластификаторы, такие как целлюлоза или триэтилцеллюлоза. Диспергирующими агентами, особенно применимыми в дисперсиях липосом (липосомальных дисперсиях) и самоэмульгирующихся дисперсиях, являются димиристоил фосфатидилхолин, натуральный фосфатидилхолин из яиц, натуральный фосфатидилглицерин из яиц, холестерин и изопропилмиристат.
В композициях по настоящему изобретению можно также применять комбинации одного или более веществ, способствующих эрозии, с одним или более веществ, способствующих диффузии.
Термин "разбавитель" относится к химическим соединениям, которые применяются для разведения целевого соединения перед доставкой. Разбавители могут также применяться для стабилизации соединений, так как они могут обеспечить более устойчивую среду. В данной области техники в качестве разбавителей применяются соли, растворенные в буферных растворах (которые также могут обеспечить контроль и поддержание pH), включая, но без ограничения, фосфатно-солевой буферный раствор. Согласно некоторым вариантам разбавители повышают объем композиции, что способствует прессованию или созданию достаточного объема гомогенной смеси для заполнения капсул. Такие соединения включают, например, лактозу, крахмал, маннит, сорбит, декстрозу, микрокристаллическую целлюлозу, такую как авицел (Avicel®), фосфат (ортофосфат) кальция, дикальций(орто)фосфат дигидрат; трикальцийфосфат, фосфат кальция; безводную лактозу, лиофилизированную лактозу; прежелатинизированный крахмал, прессуемый сахар, такой как Di-Pac® (Amstar); маннит, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, разбавители на основе сахарозы, кондитерский сахар; гидросульфата кальция моногидрат, сульфата кальция дигидрат; лактата кальция тригидрат, декстраты; гидролизованные зерна злаковых, амилозу; порошкообразную целлюлозу, карбонат кальция; глицин, каолин; маннит, хлорид натрия; инозит, бентонит и т.п.
Термин "распадать(ся)", "измельчать(ся)", "разрушаться" включает как растворение, так и диспергирование лекарственной формы при контакте с биологической жидкостью в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). "Агенты, способствующие дезинтеграции, измельчению, или разрыхлители" содействуют разрушению или дезинтеграции вещества. Примеры разрыхлителей включают крахмал, например, натуральный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel®, или натрий-карбоксиметилкрахмал (натрия крахмал-гликолят), такой как Promogel® или Explotab®, целлюлозу, такую как древесная целлюлоза, микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® и Solka-Floc®, метилцеллюлозу, кроскармеллозу или сшитую целлюлозу, такую как сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di-Sol®), сшитая карбоксиметилцеллюлоза или сшитая кроскармеллоза, сшитый крахмал, такой как натрий-карбоксиметилкрахмал, сшитый полимер, такой как кросповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такую как альгинат натрия, глину, такую как вигум Veegum® HV (силикат магния-алюминия), камедь, такую как агар, камедь гвара, камедь плодов рожкового дерева, камедь карайи, пектин или камедь трагаканта, натрий-карбоксиметилкрахмал, бентонит, натуральную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и т.п. Выражения "всасывание (абсорбция) лекарственных веществ" или "всасывание (абсорбция)" обычно относятся к процессу прохождения лекарственных веществ от места введения через барьер в кровеносный сосуд или в место приложения действия, например, прохождение лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта в воротную вену или лимфатическую систему.
Термин "энтеросолюбильное покрытие" означает вещество, которое остается практически интактным в желудке, но растворяется и высвобождает лекарственное вещество в тонком кишечнике или в толстой кишке. Как правило, энтеросолюбильное покрытие содержит полимерный материал, который предупреждает высвобождение при низких значениях pH среды в желудке, но ионизируется при повышенных значениях pH, обычно при pH от 6 до 7, и поэтому в достаточной степени растворяется в тонком кишечнике или в толстой кишке, высвобождая там активный агент.
"Вещества, способствующие эрозии (облегчающие эрозию)" включают материалы, которые контролируют эрозию (разрушение, разъедание) конкретного материала в биологической жидкости в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Вещества, способствующие эрозии, обычно известны специалистам в данной области техники. Примеры веществ, способствующих эрозии, включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, белки, пептиды и аминокислоты.
"Наполнители" включают соединения, такие как лактоза, карбонат кальция, фосфат кальция, дикальцийортофосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, ксилит, лактит, маннит, сорбит, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п.
"Вкусовые агенты" и/или "подсластители", применяемые в препаратах (лекарственных формах) по настоящему изобретению, включают, например, сироп акации, ацесульфам K, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварский крем, ягоды, черную смородину, сладкий сливочный соус (баттерскотч), цитрат кальция, камфару, карамель, вишни, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрусы, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сладкую вату, какао, сухую вишню, сухие цитрусы, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодкового (лакричного) корня, виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, глицирризинат аммония (MagnaSweet®), маннит, клен, мушмулу, ментол, мятный крем, ягодную смесь, неогесперидин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, мяту перечную, мятную помадку, порошок Prosweet®, малину, напиток, ароматизированный сассафрасом, ром, сахарин, сафрол, сорбит, мяту курчавую (кудрявую), крем из мяты курчавой, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натриевую соль, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннит, талин, силитол, сукралозу, сорбит, швейцарский крем, тагатозу, танжерин, тауматин, тутти-фрутти, ваниль, грецкий орех, дыню, черешню, грушанку, ксилит или любую комбинацию этих вкусовых ингредиентов, например, анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимон-лайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-сливки (крем), ваниль-мята и их смеси.
"Смазывающие вещества" и "глиданты, скользящие вещества" ("регуляторы сыпучести") представляют собой вещества, которые предупреждают, уменьшают или ингибируют адгезию или трение материалов. Примеры смазывающих веществ (смазок) включают, например, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, стеарил фумарат натрия, углеводород, такой как минеральное масло, или гидрогенизированное растительное масло, такое как гидрогенизированное соевое масло (Sterotex®), высшие жирные кислоты и их соли со щелочными и щелочноземельными металлами, такими как алюминий, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеараты натрия, глицерин, тальк, воски, Стеаровет (Stearowet®), борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль (например, PEG-4000) или метоксипропиленгликоль, такой как Карбовакс™, олеат натрия, бензоат натрия, глицерил бегенат, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат магния или натрия, коллоидный оксид кремния, такой как Syloid™, Cab-O-Sil®, крахмал, такой как кукурузный крахмал, силиконовое масло, поверхностно-активное вещество и т.п.
Выражения "измеримая (поддающаяся измерению) сывороточная концентрация" или "измеримая (поддающаяся измерению) концентрация в плазме" описывают концентрацию терапевтического агента в сыворотке крови или в плазме крови, обычно измеряемую в мг, мкг или нг терапевтического агента на мл, дл или л сыворотки крови, абсорбированной в кровоток после введения. В данном контексте измеримые концентрации в плазме крови обычно количественно определяют в нг/мл или мкг/мл.
Термин "фармакодинамика" относится к факторам, которые определяют биологическую реакцию в зависимости от концентрации лекарства в месте приложения действия.
Термин "фармакокинетика" относится к факторам, которые определяют достижение и поддержание соответствующей концентрации в месте приложения действия.
"Пластификаторы" представляют собой соединения, применяемые для смягчения, уменьшения твердости, жесткости материала или пленочного покрытия, с целью сделать их менее хрупкими. Подходящие пластификаторы включают, например, полиэтиленгликоли, такие как PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800, стеариновую кислоту, пропиленгликоль, олеиновую кислоту, триэтилцеллюлозу и триацетин. Согласно некоторым вариантам пластификаторы могут также действовать как диспергирующие агенты или увлажняющие средства.
"Солюбилизаторы" включают такие агенты, как триацетин, триэтилцитрат, этил олеат, этил каприлат, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, витамин E TPGS, диметилацетамид, N-метилпирролидон, N-гидроксиэтилпирролидон, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилциклодекстрины, этанол, н-бутанол, изопропиловый спирт, холестерин, соли желчных кислот, полиэтиленгликоль 200-600, гликофурол, транскутол, пропиленгиколь и диметил изосорбид и т.п.
Термин "стабилизаторы" включают такие соединения, как антиоксиданты, буферы, кислоты, консерванты и т.п.
Термин "равновесное (стационарное) состояние" в данном контексте употребляют тогда, когда количество вводимого лекарства равно количеству лекарства, элиминируемого в течение одного интервала дозирования, результатом является плато или постоянное воздействие (экспозиция) лекарства в плазме.
Термин "суспендирующие агенты" включает такие соединения, как поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, сополимер винилпирролидон/винилацетат (S630), полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу примерно от 300 примерно до 6000, или примерно от 3350 примерно до 4000, или примерно от 7000 примерно до 5400, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, ацетат стеарат гидроксиметилцеллюлозы, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, камеди, например, камедь трагаканта и аравийскую камедь, камедь гвара, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, производные целлюлозы, например, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, повидон и т.п.
"Поверхностно-активные вещества" включают такие соединения, как лаурилсульфат натрия, докузат натрия, твин (Tween) 60 или 80, триацетин, витамин E TPGS, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбаты, полоксамеры, соли желчных кислот, глицерил моностеарат, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например, Плуроник® (Pluronic®) (BASF), и т.п. Некоторые другие поверхностно-активные вещества включают полиоксиэтилен-глицериды жирных кислот и растительные масла, например, полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло; и полиоксиэтилен-алкиловые простые эфиры и алкилфениловые эфиры, например, октоксинол 10, октоксинол 40. Согласно некоторым вариантам поверхностно-активные вещества можно включать для повышения устойчивости или для других целей.
"Агенты, повышающие вязкость", "загустители" включают, например, метилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, аравийскую камедь, хитозаны и их комбинации.
"Увлажняющие агенты" включают такие соединения, как олеиновая кислота, глицерил моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, докузат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, триацетин, Tween 80, витамин Е TPGS, аммониевые соли и т.п.
Лекарственные формы
Композиции по настоящему изобретению можно приготовить для введения субъекту любым обычным способом, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный или внутримышечный), трансбуккальный, интраназальный, ректальный или трансдермальный пути введения. В данном контексте термин "субъект" употребляется для обозначения животного, предпочтительно, млекопитающего, включая человека и отличного от человека млекопитающего. Термины пациент и субъект могут употребляться в качестве синонимов.
Далее, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые включают соединение любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), можно приготовить в виде любой подходящей лекарственной формы, включая, но без ограничения, водные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, кашицы, суспензии и т.п. для перорального приема внутрь проходящим лечение пациентом, твердые лекарственные формы, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с задержанным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением, препараты из множества отдельных частиц и смешанные препараты с мгновенным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические препараты для перорального применения можно получать смешением одного или более твердых эксципиентов с одним или более соединений по настоящемуизобретению, необязательным измельчением полученной смеси и обработкой смеси гранул, после добавления, при необходимости, соответствующих вспомогательных веществ с получением таблеток или сердцевины (ядер) драже. Подходящие эксципиенты включают, например, наполнители, такие как сахара, в том числе лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, такие как маисовый крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, камедь трагаканта, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза; или другие вещества, такие как поливинилпирролидон (PVP или повидон) или фосфат кальция. При необходимости можно добавлять разрыхлители, агенты, способствующие измельчению, такие как сшитая натрий-кроскармеллоза, поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Ядра драже предусматриваются с соответствующим покрытием. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахара, которые могу, необязательно, содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, карбопол гель, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже можно добавлять красители или пигменты для идентификации или для описания (характеризации) различных комбинаций доз активного соединения.
Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают твердые желатиновые капсулы, а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в соответствующих растворителях, таких как жирные (нелетучие) масла, вазелиновое масло или жидкий полиэтиленгликоль. Помимо этого, могут быть добавлены стабилизаторы. Все препараты для перорального применения должны быть в виде доз, подходящих для такого применения.
Согласно некоторым вариантам твердые лекарственные формы, раскрываемые в настоящем изобретении, могут быть в виде таблеток (включая суспендируемую таблетку, легкоплавкую (быстро плавящуюся) таблетку, таблетку, распадающуюся при укусе, быстрораспадающуюся таблетку, шипучую таблетку или каплету), пилюль, порошка (включая порошок в стерильной упаковке, порошок в виде разовой дозы или шипучий порошок), капсулы (включая как мягкие, так и твердые капсулы, например, капсулы из животного желатина или НРМС (гипромеллозы) растительного происхождения или "капсулы с покрытыми частицами"), твердой дисперсии, твердого раствора, биоразлагаемой лекарственной формы, препаратов с контролируемым высвобождением, лекарственных форм с пульсирующим высвобождением (в пульсовом режиме), лекарственных форм, состоящих из множества частиц, пеллет, гранул или аэрозоля.
Согласно другим вариантам фармацевтический препарат находится в виде порошка. Согласно другим вариантам фармацевтический препарат находится в виде таблетки, включая, но без ограничения, легкоплавкую таблетку. Кроме того, фармацевтические препараты по настоящему изобретению можно вводить в виде одной капсулы или в виде нескольких инкапсулированных лекарственных форм. Согласно некоторым вариантам фармацевтический препарат вводят в виде двух, трех или четырех капсул или таблеток.
Согласно некоторым вариантам твердые лекарственные формы, например, таблетки, шипучие таблетки и капсулы, готовят смешением частиц соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) с одним или более фармацевтических эксципиентов, получая композиции в виде сухой смеси (смеси навалом). Когда говорят, что эти сухие смеси являются гомогенными (однородными), это значит, что частицы соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) равномерно распределены по всей композиции таким образом, что композицию можно легко делить на разовые лекарственные формы с одинаковой эффективностью, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Отдельные одноразовые дозы могут также иметь пленочное покрытие, которое разрушается при проглатывании или при контакте с разбавителем. Эти препараты можно изготавливать обычными фармакологическими методами.
Обычные фармакологические методы включают, например, один или сочетание методов: (1) сухое смешение, (2) прямое прессование, (3) размол, (4) сухую или неводную грануляцию, (5) водную грануляцию и (6) сплавление. См., например, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Другие методы включают, например, распылительную сушку, дражирование, гранулирование из расплава, сушку или покрытие в псевдоожиженном слое (например, покрытие по методу Вюрстера), тангенциальное (поверхностное) покрытие, поверхностное напыление, таблетирование, экструзию и т.п. Твердые фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению могут включать соединение по настоящему изобретению и одну или более фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимые носитель, связующее, наполнитель, суспендирующий агент, вкусовое вещество (корригент), подсластитель, агент, способствующий распаду (разрыхлитель), диспергирующий агент, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющий агент, пластификатор, стабилизатор, усилитель всасывания, смачивающий агент, противовспенивающий агент, антиоксидант, консервант или одну или более их комбинаций. В других аспектах предусматривается пленочное покрытие для препарата соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), получаемое стандартными методами нанесения покрытия, такими, как методы, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000). Согласно одному варианту покрытие нанесено на некоторые или на все частицы соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc). Согласно другому варианту некоторые или все частицы соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) являются микроинкапсулированными. Согласно еще одному варианту частицы соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) не являются ни микроинкапсулированными, ни покрытыми оболочкой.
Подходящие носители для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению включают, но без ограничения, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трикальцийфосфат, дикалийфосфат, стеароил лактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннит и т.п.
Подходящие наполнители для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению включают, но без ограничения, лактозу, карбонат кальция, фосфат кальция, дикальцийортофосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстрозу, декстраты, декстран, крахмалы, прежелатинизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), сахарозу, ксилит, лактит, маннит, сорбит, хлорид натрия, полиэтиленгликоль и т.п.
Для того, чтобы высвободить соединение любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) из твердой матрицы лекарственной формы как можно более эффективно, в препарате часто применяют вещества, способствующие распаду, дезинтеграции (разрыхлители), в особенности, когда лекарственные формы прессуют со связующим веществом. Разрыхлители способствуют разрушению матрицы лекарственной формы за счет набухания или капиллярных сил, когда влага проникает в лекарственную форму. Подходящие разрыхлители для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению включают, но без ограничения, натуральный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, прежелатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel®, или натрий-карбоксиметилкрахмал (натрия крахмал-гликолят), такой как Promogel® или Explotab®, целлюлозу, такую как древесная целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, например, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® и Solka-Floc®, метилцеллюлоза, кроскармеллоза или сшитая целлюлоза, такая как сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Di - Sol®), сшитая карбоксиметилцеллюлоза или сшитая кроскармеллоза, сшитый крахмал, такой как натрий-карбоксиметилкрахмал, сшитый полимер, такой как кросповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такую как альгинат натрия, глину, такую как вигум Veegum® HV (силикат магния-алюминия), камедь, такую как агар, камедь гвара, плодов рожкового дерева, карайи, пектин или трагакант, натрий-карбоксиметилкрахмал, бентонит, натуральную губку, поверхностно-активное вещество, смолу, такую как катионообменная смола, цитрусовую пульпу, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и т.п.
Связующие вещества придают препаратам твердой пероральной лекарственной формы когезионную способность: в случае препарата в виде капсулы, заполненной порошком, они способствуют образованию "блока", "пробки", которые можно поместить в капсулы с мягкой или твердой оболочкой, или при применении для приготовления таблеток они позволяют гарантировать, что таблетка останется интактной после прессования, а смесь будет однородной перед стадией прессования или заполнения. Материалы, пригодные для применения в качестве связующих в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу (например, метоцел (Methocel®)), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, гипромеллозу (Hypromellose) USP Pharmacoat-603, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы (Aqoate HS-LF и HS), гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, клуцел (Klucel®)), этилцеллюлозу (например, этоцел (Ethocel®)) и микрокристаллическую целлюлозу (например, авицел (Avicel®)), микрокристаллическую декстрозу, амилозу, силикат магния-алюминия, полисахариды с кислотными группами; бентониты; желатин; сополимер поливинилпирролидона с винилацетатом; кросповидон; повидон; крахмал; прежелатинизированный крахмал; трагакант, декстрин, сахар, такой как сахароза (например, Dipac®), глюкоза, декстроза, меласса, маннит, сорбит, ксилит (например, Xylitab®) и лактоза; натуральную или синтетическую камедь (смолу), такую как гуммиарабик (камедь аравийской акации), камедь трагаканта, камедь гхатти, слизь шелухи подорожника, крахмал, поливинилпирролидон (например, повидон (Povidone®) CL, коллидон (Kollidon®) CL, полипласдон (Polyplasdone®) XL-10), арабиногалактан лиственницы, вигум (Veegum®), полиэтиленгликоль, воски, альгинат натрия и т.п.
Как правило, количество связующего вещества в заполненных порошком желатиновых капсулах препарата составляет 20-70%. Количество связующего в таблетках меняется в зависимости от того, применяется ли прямое прессование, влажная грануляция, вальцевание, или от того, применяются ли другие эксципиенты, такие как наполнители, которые сами по себе могут вести себя как умеренные связующие. Специалисты, разрабатывающие рецептуры, могут определять количество связующего в препаратах (рецептурах), но применение связующего в таблетках в количестве до 70% является обычным.
Смазывающие или скользящие (глиданты) вещества (регуляторы сыпучести), подходящие для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, стеариновую кислоту, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, стеарил фумарат натрия, соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких как алюминий, кальций, магний, цинк, стеариновую кислоту, стеарат натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воски, Стеаровет (Stearowet®), борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль или метоксиполиэтиленгликоль, такой как Карбовакс™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, пропиленгликоль, олеат натрия, глицерил бегенат, глицерил пальмитостеарат, лаурилсульфат магния или натрия и т.п.
Разбавители, подходящие для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, сахара (включая лактозу, сахарозу, декстрозу), полисахариды (включая декстраты и мальтодекстрин), полиолы (включая маннит, ксилит и сорбит), циклодекстрины и т.п.
Термин "нерастворимый в воде разбавитель" означает соединения, обычно применяемые в фармацевтических препаратах, такие как фосфат кальция, сульфат кальция, крахмалы, модифицированные крахмалы и микрокристаллическую целлюлозу и микроцеллюлозу (например, имеющую плотность около 0.45 г/см3, например, авицел (Avicel), порошкообразная целлюлоза) и тальк.
Смачивающие агенты, подходящие для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, например, олеиновую кислоту, глицерил моностеарат, сорбитан моноолеат, сорбитан монолаурат, триэтаноламин олеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, четвертичные аммониевые соединения (например, поликват (Polyquat 10®)), олеат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, докузат натрия, триацетин, витамин E TPGS и т.п.
Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, например, лаурилсульфат натрия, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, полисорбаты, полоксамеры, соли желчных кислот, глицерил моностеарат, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например, Плуроник (Pluronic®) (BASF) и т.п.
Суспендирующие агенты, подходящие для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, поливинилпирролидон, например, поливинилпирролидон K12, поливинилпирролидон K17, поливинилпирролидон K25 или поливинилпирролидон K30, полиэтиленгликоль, например, полиэтиленгликоль может иметь молекулярную массу примерно от 300 примерно до 6000, или примерно от 3350 примерно до 4000, или примерно от 7000 примерно до 5400, сополимер винилпирролидон/винилацетат (S630), натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полисорбат-80, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, камеди, например, камедь трагаканта и аравийскую камедь, камедь гвара, ксантаны, включая ксантановую камедь, сахара, производные целлюлозы, например, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полисорбат-80, альгинат натрия, полиэтоксилированный сорбитан монолаурат, повидон и т.п.
Антиоксиданты, подходящие для применения в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, включают, например, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбат натрия и токоферол.
Следует учесть, что добавки, применяемые в твердых лекарственных формах по настоящему изобретению, в значительной степени повторяются. Поэтому вышеприведенные добавки следует воспринимать только как пример, но не как ограничение типов добавок, которые могут быть включены в твердые лекарственные формы по настоящему изобретению. Специалисты в данной области техники могут легко определить количества таких добавок в зависимости от конкретных требуемых свойств. Согласно другим вариантам один или более слоев фармацевтического препарата являются пластифицированными (им придана пластичность, гибкость). Как правило, пластификатор представляет собой твердое или жидкое вещество с высокой температурой кипения. Соответствующие пластификаторы можно добавлять в количестве примерно от 0.01 вес. % примерно до 50 вес. % (вес/вес) от веса композиции покрытия. Пластификаторы включают, но без ограничения, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, стеариновую кислоту, стеарин, стеарат и касторовое масло.
Прессованные таблетки представляют собой твердые лекарственные формы, получаемые компактированием (прессованием) сухого порошка препаратов, описанных выше. Согласно различным вариантам прессованные таблетки, предназначенные для растворения во рту, включают один или более вкусовых агентов. Согласно другим вариантам прессованные таблетки включают пленку вокруг готовой прессованной таблетки. Согласно некоторым вариантам пленочное покрытие может обеспечивать задержанное высвобождение соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) из препарата. Согласно другим вариантам пленочное покрытие способствует соблюдению больным режима и схемы лечения (приверженности лечению) (например, покрытия Opadry® (Опадрай) или покрытие на основе сахара). Пленочные покрытия, включающие Opadry®, как правило, составляют примерно от 1% примерно до 3% от веса таблетки. Согласно другим вариантам прессованные таблетки содержат один или более эксципиентов.
Капсулу можно приготовить, помещая, например, сухую смесь (порошок) препарата соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанных выше, внутрь капсулы. Согласно некоторым вариантам препараты (неводные суспензии и растворы) помещают в мягкую желатиновую капсулу. Согласно другим вариантам препараты помещают в стандартные желатиновые капсулы или не желатиновые капсулы, содержащие НРМС. Согласно другим вариантам препарат помещают в капсулы с покрытыми частицами, причем капсулу можно проглатывать целиком или капсулу можно открывать перед едой и высыпать содержимое в пищу. Согласно некоторым вариантам терапевтическую дозу разделять на несколько (например, две, три или четыре) капсулы. Согласно некоторым вариантам полную дозу препарата доставляют в виде капсулы.
Согласно некоторым вариантам частицы соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) и один или более эксципиентов смешивают и прессуют в массу, такую как таблетка, твердость которой достаточна для получения фармацевтической композиции, которая практически распадается менее чем примерно через 30 минут, менее чем примерно через 35 минут, менее чем примерно через 40 минут, менее чем примерно через 45 минут, менее чем примерно через 50 минут, менее чем примерно через 55 минут или менее чем примерно через 60 минут после перорального приема, при этом препарат высвобождается в биологическую жидкость в ЖКТ. В другом аспекте лекарственные формы могут включать микроинкапсулированные препараты. Согласно некоторым вариантам в микроинкапсулированном материале присутствуют один или два других совместимых материала. Примеры материалов включают, но без ограничения, модификаторы pH, вещества, способствующие эрозии, противовспенивающие агенты, антиоксиданты, вкусовые вещества и носители, такие как связующие вещества, суспендирующие агенты, разрыхлители (вещества, способствующие распаду), наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие вещества и разбавители. Материалы, применимые для микроинкапсулирования по настоящему изобретению, включают материалы, совместимые с соединениями любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), которые обеспечивают достаточную изоляцию соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) от других, несовместимых, эксципиентов. Материалы, совместимые с соединениями любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), представляют собой такие материалы, которые задерживают высвобождение соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) in vivo.
Типичные материалы для микроинкапсулирования, применимые для задерживания высвобождения препаратов, содержащих соединения по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы (НРС), такие как Klucel® или Nisso HPC, простые эфиры гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC), простые эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), такие как Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824 и Benecel MP843, полимеры метилцеллюлозы, такие как methylcellulose polymers such as Methocel®-A, ацетат стеарат гидроксипропилметилцеллюлозы Aqoat (HF-LS, HF-LG, HF-MS) и Metolose®, этилцеллюлозы (EC) и их смеси, такие как Е461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, поливиниловый спирт (PVA), такой как Opadry AMB, гидроксиэтилцеллюлозы, такие как Natrosol®, карбоксиметилцеллюлозы и соли карбоксиметилцеллюлоз (CMC), такие как Aqualon®-CMC, сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, такие как Kollicoat IR®, моноглицериды (Myverol), триглицериды (KLX), полиэтиленгликолы, модифицированный пищевой крахмал, акриловые полимеры и смеси акриловых полимеров с простыми эфирами целлюлозы, такие как Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D и Eudragit® NE 40D, ацетат фталат целлюлозы, сепифильм, такой как смеси НРМС и стеариновой кислоты, циклодекстрины и смеси этих материалов.
Согласно другим вариантам в материал для микроинкапсулирования включают пластификаторы, такие как полиэтиленгликоли, например, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350 и PEG 800, стеариновую кислоту, пропиленгликоль, олеиновую кислоту и триацетин. Согласно другим вариантам материал для микроинкапсулирования, применимый для задержки высвобождения фармацевтических композиций, выбран из USP (Фармакопеи США) или из Национального Формуляра (NF). Согласно другим вариантам материалом для инкапсулирования является клуцел (Klucel). Согласно другим вариантам материалом для инкапсулирования является метоцел.
Микроинкапсулированные соединения любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) можно приготовить методами, известными специалистам в данной области техники. Такие известные методы включают, например, процессы распылительной сушки, процессы с завихрительным диском наконечника, распыляющего растворитель, процессы в расплаве, методы охлаждения распылением, процессы в псевдоожиженном слое, электростатическое осаждение, центробежную экструзию, ротационное разделение суспензий, полимеризацию на границе фаз жидкость-газ или твердое вещество-газ, экструзию под давлением или распыление в ванну экстракта, полученного жидкостной экстракцией. Помимо этих процессов, можно также применять некоторые химические методы, например, комплексную коацервацию, упаривание растворителя, несмешиваемость пар полимер-полимер, межфазную полимеризацию в жидких средах, полимеризацию in situ, сушку в жидкой фазе и десольватацию в жидкой фазе. Помимо этих методов можно также применять вальцевание, экструзию с последующей сферонизацией, коацервацию или покрытие с наночастицами.
Согласно одному варианту частицы соединений любой из Формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) микроинкапсулируют перед приготовлением в виде одной из вышеприведенных форм. Согласно еще одному варианту на некоторые частицы или на основную массу частиц наносят покрытие перед тем, как готовить препарат стандартными методами, такими, как методы, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000).
В соответствии с другими вариантами твердые лекарственные формы соединений любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) пластифицируют (наносят покрытие) в одном или более слоях. Например. Пластификатор представляет собой твердое или жидкое вещество с высокой температурой кипения. Подходящие пластификаторы могут быть добавлены в количестве от примерно 0.01% до примерно 50% вес.(вес/вес) в расчете на композицию покрытия. Пластификаторы могут включать, но без ограничения, диэтилфталат, эфиры лимонной кислоты, полиэтиленгликоль, глицерин, ацетилированные глицериды, триацетин, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, стеариновую кислоту, стеарол (стеарилстеарат), стеараты и касторовое масло.
Согласно другим вариантам может быть получен порошок, включающий соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанные в данной заявке, и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и вкусовых ароматизирующих веществ. Такой порошок может быть приготовлен, например, путем смешения соединений и возможных фармацевтических эксципиентов с получением не расфасованного состава. Дополнительные варианты включают также суспендирующий агент и/или смачивающий агент. Этот состав равномерно делят на единичные стандартные лекарственные формы в упаковке и лекарственные формы в упаковке с многими дозами.
В соответствии с другими вариантами данного изобретения приготавливают также порошки сухих шипучих напитков. Шипучие соли используют для распределения лекарственных веществ в воде для орального введения. Шипучие соли могут быть в виде гранул или грубодисперсных порошков, содержащих лечебное средство в сухой смеси, обычно состоящей из бикарбоната натрия, лимонной кислоты и/или винной кислоты. Когда соли, входящие в состав композиций, добавляют в воду, кислоты и основания реагируют с выделением углекислого газа, вызывая при этом "шипение" (выделение пузырьков). Примеры шипучих солей включают, например, следующие ингредиенты: бикарбонат натрия или смесь бикарбоната натрия и лимонной и винной кислот, если эти ингредиенты являются подходящими для фармацевтического применения и обеспечивают получение величины pH 6.0 или выше.
Согласно другим вариантам составы, описанные в данной заявке, являются твердыми дисперсиями. Способы получения таких твердых дисперсий известны из уровня техники и включают, но без ограничения, твердые дисперсии, описанные в патентах США №№4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269, 2004/0013734, и опубликованную заявку США на патент №2004/0013734, причем каждый из этих документов включен в данную заявку посредством отсылки.
Согласно другим вариантам составы, описанные в данной заявке, представляют собой твердые растворы. Такие твердые растворы включают вещество вместе с активным агентом и другими эксципиентами и нагревание этой смеси приводит к растворению лекарства, полученную композицию затем охлаждают с получением смеси, которая может быть дальше обработана или непосредственно помещена в капсулу или подвергнута сжатию с получением таблетки. Способы получения таких твердых растворов известны из уровня техники и описаны, но без ограничения, в патентах США №№4,151,273, 5,281,420 и 6,083,518, каждый из которых включен в данную заявку посредством отсылки. Фармацевтические твердые оральные лекарственные формы, включающие соединения, описанные в данной заявке, имеющие любую из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), могут быть далее обработаны с получением состава с контролируемым высвобождением соединения. Контролируемое высвобождение соединения любой формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) из лекарственной формы, в которую оно введено, означает высвобождение в соответствии с желаемым профилем в течение продолжительного промежутка времени. Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили замедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В противоположность составам с немедленным высвобождением составы с контролируемым высвобождением позволяют осуществлять доставку агента субъекту в течение продолжительного промежутка времени в соответствии с заданным профилем. Скорость высвобождения может обеспечить доставку эффективных количеств агента в течение продолжительного промежутка времени и тем самым обеспечить более длительный период фармакологического ответа при сведении к минимуму побочных эффектов по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие более длительные периоды ответа обеспечивают многие преимущества, которые не достигаются при применении препаратов с немедленным высвобождением и коротким действием.
Согласно некоторым вариантам твердые лекарственные формы, описанные в данной заявке, могут быть получены в виде оральных лекарственных форм с энтеропокрытиями, которые характеризуются отсроченным высвобождением, то есть, в виде оральной лекарственной формы фармацевтической композиции, как описано в данной заявке, в которой энтеропокрытие применено для влияния на высвобождение в тонкой кишке желудочно-кишечного тракта. Лекарственная форма с энтеропокрытием может быть прессованной или формованной или экструдированной таблеткой/изделием (с покрытием или без покрытия), содержащим гранулы, порошок, пеллеты, шарики или частицы активного ингредиента и/или других компонентов композиции, которые сами содержат покрытие или не содержат его. Лекарственная оральная форма с энтеропокрытием может также быть в виде капсулы (с покрытием или без покрытия), содержащей пеллеты, шарики или гранулы твердого носителя или композиции, которые сами могут содержать или не содержать покрытие.
Термин "отсроченное высвобождение", используемый в данной заявке, относится к такой форме доставки, когда высвобождение может осуществляться в некотором, в общем, предсказуемом месте в желудочно-кишечном тракте, более удаленном от того места, где бы оно происходило, если бы не было отсроченного высвобождения. Согласно некоторым вариантам отсроченное высвобождение получается при нанесении покрытия. При этом могут быть нанесены любые покрытия достаточной толщины, такие, чтобы энтеропокрытие не растворялось в желудочно-кишечном тракте при pH ниже примерно 5.0, но растворялось при pH около 5.0 и выше. Ожидается, что любой анионный полимер, характеризующийся pH-зависимым профилем растворимости, может быть использован для получения энтеропокрытия при осуществлении способов и получении композиций, описанных в данной заявке, для обеспечения доставки в нижний отдел желудочно-кишечного тракта. Согласно некоторым вариантам полимеры, описанные в данной заявке, представляют собой анионные полимеры с карбоксильными группами. Согласно другим вариантам полимеры и их совместимые смеси включают, но без ограничения:
шеллак, называемый также природным лаком, который является очищенным продуктом, полученным из смолистых выделений насекомых. Покрытие на основе шеллака растворяется в среде при pH>7;
акриловые полимеры. Свойства и поведение акриловых полимеров (в основном, их растворимость в биологических жидкостях) может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Примеры подходящих акриловых полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты и сополимеры метакрилата аммония. Полимеры серии Eudragit E, L, S, RL, RS и NE (Rohm Pharma) доступны в виде солюбилизированных в органическом растворителе водных дисперсий или сухих порошков. Полимеры серии Eudragit RL, NE, и RS не растворяются в желудочно-кишечном тракте, но являются проницаемыми и в основном применяются для нацеливания на толстую кишку. Полимеры серии Eudragit E растворяются в желудке. Полимеры серии Eudragit L, L-30D и S не растворяются в желудке и растворяются в кишечнике;
производные целлюлозы. Примеры подходящих производных целлюлозы представляют собой этилцеллюлозу, смеси частичных ацетатных эфиров целлюлозы с фталевым ангидридом. Поведение этих производных может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Ацетатфталат целлюлозы (САР) растворяется при pH>6. Состав Aquateric (FMC) является водной системой и распыляемым псевдолатексом САР с частицами размером <1 мкм. Другими компонентами в Aquateric могут быть Pluronics, Tweens и ацетилированные моноглицериды. Другие подходящие производные целлюлозы включают ацетаттримеллитат целлюлозы (Eastman); метилцеллюлозу (Pharmacoat, Methocel); фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCS); и ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, AQOAT (Shin Etsu)). Поведение этих производных может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Например, подходящими полимерами являются НРМСР марок НР-50, НР-55, HP-55S, HP-55F. Поведение этих производных может меняться в зависимости от степени и типа замещения. Например, подходящие типы ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы включают, но без ограничения, AS-LG (LF), который растворяется при pH 5.0, AS-MG (MF), который растворяется при pH 5.5, и AS-HG (HF), который растворяется при более высоких значениях pH. Эти полимеры продаются в виде гранул или в виде мелкодисперсных порошков для получения водных дисперсий; поливинилацетатфталат (PVAP). PVAP растворяется при pH>5 и гораздо менее проницаем для водяного пара и желудочных жидкостей.
Согласно некоторым вариантам покрытие может содержать и обычно содержит пластификатор и необязательно другие эксципиенты для покрытий, такие как красители, тальк и/или стеарат магния, которые широко известны из уровня техники. Подходящие пластификаторы включают триэтилцитрат (Citroflex 2), триацетин (триацетат глицерина), ацетилтриэтилцитрат (Citroflec A2), Carbowax 400 (полиэтиленгликоль 400), диэтилфталат, трибутилцитрат, ацетилированные моноглицериды, глицерин, эфиры жирных кислот, пропиленгликоль и дибутилфталат.
В частности, анионные акриловые полимеры с карбоксильными группами обычно содержат 10-25% по весу пластификатора, в особенности, дибутилфталата, полиэтиленгликоля, триэтилцитрата и триацетина. Для нанесения покрытий применяют обычные методы, такие как распыление или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения целостности оральной лекарственной формы до тех пор, пока она не достигнет желаемого места доставки в желудочно-кишечном тракте. Красители, средства для устранения липкости, поверхностно-активные вещества, противовспениватели, смазывающие вещества (например, карнаубский воск или PEG) могут быть добавлены в состав для покрытия кроме пластификаторов для солюбилизации или диспергирования материала для покрытий и для улучшения свойств покрытия и продукта с покрытием.
Согласно другим вариантам соединения, описанные в данной заявке, доставляются с применением пульсирующих лекарственных форм. Пульсирующая лекарственная форма способна создавать одну или более пульсаций для немедленного высвобождения в заданные моменты времени после истечения контролируемого латентного периода или в конкретные места. Лекарственные формы с пульсирующим высвобождением, включающие соединения одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанные в данной заявке, могут быть введены в виде пульсирующих составов, известных из уровня техники. Например, такие составы включают, но без всякого ограничения, составы, описанные в патентах США №№5,011,692, 5,017,381, 5,229,135 и 5,840,329, каждый из которых включен в данную заявку посредством отсылки. В соответствии с одним из вариантов лекарственная форма с контролируемым высвобождением представляет собой твердую оральную лекарственную форму с пульсирующим высвобождением, включающую по меньшей мере две группы частиц (то есть, композицию с многими частицами), каждая из которых содержит соединение, описанное в данной заявке. Первая группа частиц обеспечивает практически немедленную доставку дозы соединения одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) после приема внутрь млекопитающим. Первая группа частиц может содержать или не содержать покрытия и/или герметизирующего компонента. Вторая группа частиц включает частицы с покрытием, которое содержит от примерно 2% до примерно 75%, от примерно 2.5% до примерно 70%, или от примерно 40% до примерно 70% по весу от общей дозы соединения любой формулы (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) в смеси с одним ил более связующими. Покрытие содержит фармацевтически приемлемый ингредиент в количестве, достаточном для обеспечения отсроченного высвобождения от примерно 2 ч до примерно 7 ч после приема внутрь перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия включают одно или более дифференциально разлагающихся покрытий, таких как, например, чувствительных к величине pH покрытий (энтеропокрытий), в том числе на основе акриловых смол (например, Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® LI00-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, and Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®) в отдельности или в смеси с производными целлюлозы, например, с этилцеллюлозой, или энтеропокрытия, имеющие различную толщину для обеспечения дифференциального высвобождения соединения, которое может быть любым соединением формулы (I).
Специалистам в данной области известны многие другие виды систем с контролируемым высвобождением, которые пригодны для применения вместе с соединениями, описанными в данной заявке. Примеры таких систем для доставки включают, например, системы на основе полимеров, таких как полимолочная и полигликолевая кислоты, полиангидриды и поликапролактон; пористые матрицы, системы, не содержащие полимеров, которые представляют собой липиды, включая стеролы (стерины), такие как холестерин, эфиры холестерина и жирных кислот, или нейтральные жиры, такие как моно-, ди- и триглицериды; системы с высвобождением гидрогелей; силастиковые системы; системы на основе пептидов; покрытия на основе восков, биоразлагающиеся лекарственные формы, прессованные таблетки с обычными связующими и т.п. См., например, Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, p.p. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., p.p. 751-753 (2002); патенты США №№4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 и 6,932,983, каждая из этих публикаций включена в данную заявку посредством отсылки.
Согласно некоторым вариантам предусмотрены фармацевтические составы (композиции), которые включают частицы соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанных в данной заявке, и по меньшей мере один диспергирующий агент или суспендирующий агент, для орального введения субъекту. Составы могут быть в виде порошка и/или гранул для получения суспензии, и после смешения их с водой получается практически однородная суспензия. Жидкие лекарственные формы для орального введения могут представлять собой водные суспензии, выбранные из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые водные оральные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы.
См., например, Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp.754-757 (2002). Кроме частиц соединения одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанных в данной заявке, жидкие лекарственные формы могут включать добавки, такие как (а) дезинтегрирующие агенты; (б) диспергирующие агенты; (в) смачивающие вещества; (г) по меньшей мере, один консервант; (д) агенты, повышающие вязкость; (е) по меньшей мере, один подсластитель; и (ж) по меньшей мере, одно ароматизирующее вкусовое вещество. Согласно некоторым вариантам водные дисперсии могут также содержать кристаллический ингибитор.
Водные суспензии и дисперсии, описанные в данной заявке, могут оставаться в гомогенном состоянии, как определено в фармакопее The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905), в течение, по меньшей мере. 4 ч. Гомогенность определяют при помощи метода отбора проб для определения гомогенности всей композиции. Согласно одному из вариантов водная суспензия может быть снова суспендирована с получением гомогенной суспензии путем физического перемешивания, которое длится менее 1 мин. Согласно другому варианту водная суспензия может быть снова суспендирована с получением гомогенной суспензии путем физического перемешивания, которое длится менее 45 с. Согласно другому варианту водная суспензия может быть снова суспендирована с получением гомогенной суспензии путем физического перемешивания, которое длится менее 30 с.Согласно еще одному варианту для сохранения гомогенности водной дисперсии перемешивания не требуется.
Примеры дезинтегрирующих агентов, применяемых в водных суспензиях и дисперсиях, включают, но без ограничения, крахмал, например, природный крахмал, такой как кукурузный крахмал или картофельный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, такой как National 1551 или Amijel®, натриевую соль гликолята крахмала, такую как Promogel® или Explotab®; целлюлозу, такую как древесная целлюлоза, микрокристаллическую целлюлозу, например, Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia® и Solka-Floc®, метилцеллюлозу, кроскармелозу или сшитую целлюлозу, такую как натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы (Ac-Di-Sol®), сшитая карбоксиметилцеллюлоза или сшитая кроскармеллоза; сшитый крахмал, такой как натриевая соль гликолята крахмала; сшитый полимер, такой как кросповидон; сшитый поливинилпирролидон; альгинат, такой как альгиновая кислота или соль альгиновой кислоты, такая как альгинат натрия; глину, такую как Veegum® HV (силикат магния-алюминия); смолу, такую как агар, гуаровая смола, смола плодов рожкового дерева, смола карайи, пектин или трагакант; натриевая соль гликолята крахмала; бентонит; натуральную губку; поверхностно-активное вещество; смолу, такую как катионообменная смола; цитрусовую пульпу; лаурилсульфат натрия; лаурилсульфат натрия в комбинации с крахмалом и т.п.
Согласно некоторым вариантам диспергирующие агенты, пригодные для приготовления водных суспензий и дисперсий согласно данному изобретению, известны из уровня техники и включают, например, гидрофильные полимеры, электролиты, а также Tween® 60 или 80, PEG, поливинилпирролидон (PVP; известный в продаже как Plasdone®), и диспергирующие агенты на основе углеводов, таких как, например, гидроксипропилцеллюлоза, а также эфиры гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), гидроксипропилметилцеллюлозу и эфиры гидроксипропилметилцеллюлозы (например, HPMC К100, НРМС К4М, НРМС К15М и НРМС К100М), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатстеарат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, силикат магния-алюминия, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (Plasdone®, например, S-630), сополимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с оксидом этилена и формальдегидом (также известный как Tyloxapol), полоксамеры (например, Pluronics F68®, F88® и F108®, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); и полоксамины (например, Tetronic 908®, известный также как Poloxamine 908, который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный путем последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Corporation, Parsippany, N.J.)).
Согласно другим вариантам диспергирующий агент выбирают из группы, не содержащей один из следующих агентов: гидрофильных полимеров; электролитов; Tween® 60 или 80; PEG; поивинилпирролидона (PVP); гидроксипропилцеллюлозы и эфиров гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L); гидроксипропилметилцеллюлозы и эфиров гидроксипропилметилцеллюлозы (например, НРМС К100, НРМС К4М, НРМС К15М, НРМС К100М и Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)); натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы; метилцеллюлозы; гидроксиэтилцеллюлозы; фталата гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетатастеарата гидроксипропилметилцеллюлозы; некристаллической целлюлозы; силиката магния-алюминия, триэтаноламина, поливинилового спирта (PVA), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (Plasdone®, например, S-630), сополимера 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с оксидом этилена и формальдегидом (также известного как Tyloxapol), полоксамеров (например, Pluronics F68®, F88® и F108®, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); и полоксаминов (например, Tetronic 908®, известного также как Poloxamine 908®).
Смачивающие агенты, подходящие для получения водных суспензий и дисперсий, описанных в данной заявке, известны из уровня техники и включают, но без ограничения, цетиловый спирт, моностеарат глицерина, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, коммерчески доступные Tweens®, такие как, например, Tween 20® и Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), и полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3350® и 1450®, и Carbopol 934® (Union Carbide)), олеиновую кислоту, моностеарат глицерина, сорбитана моноолеат, сорбитана монолаурат, триэтаноамина олеат, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат, полиоксиэтиленсорбитана монолаурат, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, триацетин, витамина E TPGS, таурохолат натрия, симетикон, фосфатидилхолин и т.п.
Консерванты, подходящие для получения водных суспензий и дисперсий, описанных в данной заявке, включают, например, сорбат калия, парабены (например, метилпарабен и пропилпарабен) бензойную кислоту и ее соли, другие эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, такие как бутилпарабен, спирты, такие как этиловый спирт или бензиловый спирт, фенольные соединения, такие как фенол, или четвертичные соединения, такие как бензалконийхлорид. Консерванты, применяемые согласно данному изобретению, вводятся в лекарственную форму с концентрацией, достаточной для ингибирования роста микробов.
Агенты, способствующие повышению вязкости, подходящие для получения водных суспензий и дисперсий, описанных в данной заявке, включают, но без ограничения, метилцеллюлозу, ксантановую смолу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, Plasdon® S-630, карбомер, поливиниловый спирт, альгинаты, смолу акации, хитозаны, а также их комбинации. Концентрация агента, способствующего повышению вязкости, зависит от вида выбранного агента и от желаемой величины вязкости.
Примеры подсластителей, подходящих для получения водных суспензий и дисперсий, описанных в данной заявке, включают, но без ограничения, сироп акации, ацесульфам K, алитам, анис, яблоки, аспартам, бананы, баварский крем, ягоды, черную смородину, баттерскотч карамельный, цитрат кальция, камфору, карамель, вишни, вишневый крем, шоколад, корицу, надувную жевательную резинку, цитрусы, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сахарную вату, какао, колу, свежую вишню, свежие цитрусовые, цикламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп глицилризина (лакрицу), виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, моноаммония глициррицинат (MagnaSweet®), мальтол, маннит, кленовую эссенцию, маршмеллоу (пастилу из воздушного риса), ментол, мятный крем, смесь ягод, неогесперидин DC, неотам, апельсин, груши, персики, перечную мяту, мятную помадку, порошок Prosweet®, малину, напиток, ароматизированный сассафрасом, сахарин, сафрол, сорбит, масло из кудрявой мяты, мятный крем, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сахарозу, натриевую соль сахарина, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннит, талин, сукралозу, сорбит, швейцарский крем, тагатозу, масло из плодов мандарина, тауматин, подсластитель Tutti fruitti, ваниль, масло из грецкого ореха, арбузное масло, черешню, винтергриновое масло, ксилит или любую комбинацию этих ароматизирующих вкусовых веществ, например, анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мел-лимон, лимон-лайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсиновый крем, ваниль-мята и их смеси. Согласно одному из вариантов водная жидкая дисперсия может содержать подсластитель или ароматизирующий агент в концентрации в пределах от примерно 0.001% до примерно 1.0% от объема водной дисперсии. Согласно другому варианту водная жидкая дисперсия может содержать подсластитель или ароматизирующий агент в концентрации в пределах от примерно 0.005% до примерно 0.5% от объема водной дисперсии. Согласно еще одному варианту водная жидкая дисперсия может содержать подсластитель или ароматизирующий агент в концентрации в пределах от примерно 0.01% до примерно 1.0% от объема водной дисперсии. В добавление к добавкам. Перечисленным выше, жидкие составы могут также включать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы. Примерами эмульгаторов являются этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль. 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, лаурилсульфат натрия, докузат натрия, холестерин, эфиры холестерина, таурохолевая кислота, фосфатидилхолин, масла, такие как масло хлопковых семян, арахисовое масло, масло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло, глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли, эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п.
Согласно некоторым вариантам фармацевтические составы, описанные в данной заявке, могут представлять собой самоэмульгирующиеся системы для доставки лекарств (SEDDS). Эмульсии представляют собой дисперсии одной несмешивающейся фазы в другой, обычно в виде капель. Обычно эмульсии получаются при энергичном механическом диспергировании. SEDDS в противоположность эмульсиям или микроэмульсиям спонтанно образуют эмульсии при добавлении к избытку воды без всякого внешнего механического диспергирования или перемешивания. Преимущество SEDDS состоит в том, что для распределения капель в растворе требуется только слабое перемешивание. Кроме того, вода или водная фаза могут быть добавлены непосредственно до введения композиции, что обеспечивает стабильность нестабильного или гидрофобного активного ингредиента. Таким образом, SEDDS обеспечивают эффективную систему доставки для орального и парентерального введения гидрофобных активных ингредиентов. SEDDS могут улучшать биодоступность гидрофобных активных ингредиентов. Способы получения самоэмульгирующихся лекарственных форм известны из уровня техники и включают, но без ограничения, например, способы, описанные в патентах США №№5,858,401, 6,667,048 и 6,960,563, каждый из которых включен в данную заявку посредством отсылки.
Следует иметь в виду, что существует перекрытие между перечисленными выше добавками, применяемыми в водных дисперсиях или суспензиях, описанных в данной заявке, так как данная добавка часто классифицируется по-разному различными практикующими специалистами в данной области или обычно используется с любой из нескольких различных функций. Таким образом, перечисленные выше добавки следует рассматривать как примеры и неограничивающие типы добавок, которые могут вводиться в составы, описанные в данной заявке. Количества таких добавок могут быть легко определены специалистом в данной области в соответствии с желаемыми конкретными свойствами.
Интраназальные составы
Интраназальные составы известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США №№4,476,116, 5,116,817 и 6,391,452, каждый из которых включен в данную заявку посредством отсылки.
Такие составы, которые включают соединение любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), которые получены согласно этим и другим способам, хорошо известным из уровня техники, готовят в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, фторуглеводороды и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, известные из уровня техники. См., например, Ansel, Н.С. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995). Предпочтительно, эти композиции приготавливают, применяя подходящие нетоксичные фармацевтически приемлемые ингредиенты. Эти ингредиенты известны обычным специалистам в данной области техники при приготовлении назальных лекарственных форм и некоторые из них описаны в REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005, эта монография обычно приводится в качестве ссылки в данной области. Выбор подходящих носителей в значительной степени зависит от природы желаемой назальной лекарственной формы, например, растворов, суспензий, мазей или гелей.
Назальные лекарственные формы обычно содержат большие количества воды. Могут также содержаться небольшие количества других ингредиентов, таких как регуляторы pH, эмульгаторы, диспергирующие агенты, консерванты, поверхностно-активные вещества, гелеобразующие агенты, буферные вещества и другие стабилизирующие и солюбилизирующие агенты. Назальная лекарственная форма должна быть изотонична носовому секрету.
Для введения путем ингаляции соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) могут содержаться в аэрозоле или в порошке. Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, обычно доставляются в виде аэрозолей из запрессованных упаковок или небулайзера при помощи подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа.
В случае аэрозоля, находящегося под давлением, стандартная доза может быть определена при помощи клапана, доставляющего дозированное количество. Для использования в ингаляторе или порошковдувателе могут быть изготовлены капсулы и картриджи, такие как, например, изготовленные из желатина и содержащие порошковую смесь соединения, описанного в данной заявке, и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Трансбуккальные составы
Трансбуккальные составы, которые включают соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), могут быть приготовлены различными способами, известными из уровня техники. Например, подобные составы и способы их приготовления описаны, без ограничения, в патентах США №№4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 и 5,739,136, каждый из которых включен в данную заявку посредством отсылки. Трансбуккальные лекарственные формы, описанные в данной заявке, могут также включать биоразлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который также служит для обеспечения адгезии лекарственной формы к слизистой оболочке щеки.
Трансбуккальная лекарственная форма изготавливается таким образом, чтобы она постепенно распадалась в течение заданного времени, при этом происходит доставка соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) через слизистую оболочку. Трансбуккальная доставка лекарств, как очевидно для специалистов в данной области, не имеет недостатков, встречающихся при других способах орального введения, таких как, например, медленное поглощение, разложение активного агента жидкостями, которые содержатся в желудочно-кишечном тракте, и/или инактивация при первом проходе в печени.
Что касается биоразлагаемого (гидролизуемого) полимерного носителя следует иметь в виду, что может быть использован любой такой носитель, если он обеспечивает желаемый профиль высвобождения лекарства и совместим с соединением любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) и с другими компонентами, которые могут содержаться в трансбуккальной дозированной форме.
Вообще полимерный носитель представляет собой гидрофильный (растворимый в воде и набухающий в воде) полимер, который прилипает к влажной поверхности слизистой оболочки щеки. Примеры подходящих полимерных носителей включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты, например, полимеры, известные как "карбомеры" (Carbopol®, который можно приобрести в B.F. Goodrich, является примером такого полимера).
Другие компоненты также могут входить в состав трансбуккальных лекарственных форм, описанных в данной заявке, они включают, но без ограничения, дезинтегранты, разбавители, связующие, смазывающие вещества, ароматизирующие вещества, красители, консерванты и т.п. При буккальном или подъязычном введении составы могут быть в виде таблеток, леденцов или гелей, полученных обычным способом.
Трансдермальные составы
Трансдермальные составы, описанные в данной заявке, могут вводиться различными средствами, известными из уровня техники. Например, такие средства включают, но без ограничения, средства, описанные в патентах США №№3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 и 6,946,144, каждый из которых включен в данную заявку посредством отсылки.
Трансдермальные лекарственные формы, описанные в данной заявке, могут содержать некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты, известные из уровня техники.
Согласно одному из вариантов трансдермальные лекарственные формы, описанные в данной заявке, могут включать, по меньшей мере, три компонента: (1) соединение любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc); (2) ускоритель проницаемости и (3) водное вспомогательное вещество. Кроме того, трансдермальные составы могут включать дополнительные компоненты, такие как, но без ограничения, гелеобразующие вещества, основы кремов и мазей и т.п.Согласно некоторым вариантам трансдермальные средства могут также включать тканую или нетканую подложку для ускорения поглощения и предотвращения удаления трансдермального состава с кожи. В соответствии с другими вариантами трансдермальные лекарственные формы, описанные в данной заявке, могут сохранять насыщенное или сверхнасыщенное состояние для ускорения диффузии в кожу.
Составы, пригодные для трансдермального введения соединений, описанных в данной заявке, могут доставляться с помощью трансдермальных средств и трансдермальных пластырей, эти составы могут быть в виде липофильных эмульсий или забуферированных водных растворов, или могут быть растворены и/или диспергированы в полимере или в адгезиве. Пластыри могут быть с непрерывным, пульсирующим высвобождением или высвобождением фармацевтических агентов по требованию. Далее, трансдермальная доставка соединений, описанных в данной заявке, может осуществляться с помощью ионофоретических пластырей и т.п. Дополнительно, трансдермальные пластыри могут обеспечивать контролируемую доставку соединений любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc).
Скорость поглощения может быть замедлена при помощи мембран, регулирующих скорость поглощения или путем введения соединения в полимерную матрицу или гель. В противоположность этому, скорость поглощения может быть повышена с помощью ускорителей поглощения.
Ускоритель поглощения или носитель может включать абсорбируемые фармацевтически приемлемые растворители, которые способствуют прохождению через кожу. Например, трансдермальные средства могут быть в виде повязки, включающей подложку, резервуар, содержащий соединение, необязательно вместе с носителями, необязательно барьер, регулирующий скорость для доставки соединения в кожу субъекта с контролируемой и заранее заданной скоростью в течение длительного промежутка времени и средство для прикрепления к коже.
Инъекционные составы
Составы, которые включают соединение любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), подходящие для внутримышечного, подкожного или внутривенного введения, могут быть в виде физиологически приемлемых стерильных водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий и стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей или растворителей включают воду, этиловый спирт, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и т.п.), подходящие их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат.
Соответствующее текучее состояние можно сохранять, например, используя покрытие, такое как на основе лецитина, требуемый размер частиц в случае дисперсий и применяя поверхностно-активные вещества.
Составы, подходящие для подкожного введения, могут также содержать такие добавки, как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергаторы. Предотвращение роста микроорганизмов может быть достигнуто при помощи различных антибактериальных и противогрибковых средств, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и т.п. Может также быть желательным включение изотоничных агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п.
Пролонгированное поглощение инъекционной фармацевтической формы может быть достигнуто при использовании агентов, задерживающих абсорбцию, в том числе, моностеарата алюминия и желатина.
Для внутривенных инъекций соединения, описанные в данной заявке, могут вводиться в виде водных растворов, предпочтительно в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или физиологический раствор.
Для чресслизистого введения в состав вводятся пенетранты, подходящие для проникновения через барьер. Такие пенетранты известны из уровня техники. Для других парентеральных инъекций подходящие составы могут включать водные и неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферными веществами или эксципиентами. Такие эксципиенты известны из уровня техники.
Парентеральные инъекции могут осуществляться введением болюса или непрерывной инфузией. Составы для инъекции могут быть в виде единичных лекарственных форм с добавленным консервантом, например, в ампулах или в контейнерах, содержащих совокупность доз. Фармацевтическая композиция, описанная в данной заявке, может готовиться в виде формы, подходящей для парентеральной инъекции, такой как стерильные суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и может содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты.
Фармацевтические составы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме. Кроме того, получают суспензии активных соединений, например, масляные суспензии для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают нелетучие (жирные) масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекции могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит или декстран. Суспензия может также необязательно содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые повышают растворимость соединений, для приготовления высококонцентрированных растворов. Альтернативно, активный ингредиент до применения может содержаться в порошке для воссоздания раствора вместе с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой.
Другие составы
Согласно некоторым вариантам могут применяться системы доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии.
Согласно некоторым вариантам композиции, предусмотренные данным изобретением, могут также включать мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), полиметилметакрилата, полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты с бутилакрилатом, альгината натрия и декстрана.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, могут вводиться топическим путем и могут содержаться в различных композициях для топического введения, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, медицинские палочки, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические составы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферные вещества и консерванты.
Соединения, описанные в данной заявке, могут содержаться в ректальных композициях, таких как растворы для спринцевания, ректальные гели, ректальные пены, ректальные аэрозоли, суппозитории, гелеобразные суппозитории или составы для удерживающих клизм, содержащие известные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и т.п. В суппозиториях сначала расплавляется воск с низкой температурой плавления, такой как, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао.
Примеры способов дозирования и схем лечения
Соединения, описанные в данной заявке, могут быть использованы для приготовления лекарственных средств для ингибирования Btk или ее гомолога или для лечения заболеваний или состояний, при котором получается лечебный эффект, по меньшей мере, частичный, путем ингибирования Btk.
Кроме того, способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в данной заявке, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включает введение такому субъекту фармацевтических композиций, содержащих, по меньшей мере, одно соединение любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанное в данной заявке, или его фармацевтически приемлемую соль, его фармацевтически приемлемый N-оксид, его фармацевтически приемлемый метаболит, его фармацевтически приемлемое пролекарство, в терапевтически эффективном количестве.
Композиции, содержащие соединение (соединения), описанные в данной заявке, могут вводиться с целью терапевтического или профилактического лечения.
В случае терапевтического применения композиции вводят пациенту, уже страдающему от определенного заболевания или состояния, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, частичного исчезновения симптомов этих заболевания или состояния. Количества, являющиеся эффективными для этой цели, зависят от степени серьезности заболевания или состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, его веса, ответа на действие лекарства, а также от суждения лечащего врача. Считается, что специалист в данной области может определить такие терапевтически эффективные количества путем проведения рутинных экспериментов (включая, но без ограничения, клиническое испытание с увеличением дозы).
В случае профилактического применения композиции, содержащие соединения, описанные в данной заявке, вводят пациенту, восприимчивому к конкретному заболеванию или состоянию или рискующему заболеть этими заболеванием или состоянием. Вводимое при этом количество называют "профилактически эффективными количеством или дозой". При таком использовании точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, его веса и т.п. Считается, что специалист в данной области может определить такие профилактически эффективные количества путем проведения рутинных экспериментов (включая, но без ограничения, клиническое испытание с увеличением дозы). Эффективные для пациента количества будут зависеть от степени серьезности и течения заболевания, состояния или расстройства, предыдущего лечения, статуса здоровья пациента и ответа на действие лекарства и суждений лечащего врача.
Если состояние пациента не улучшается, по праву выбора врача введение соединений может осуществляться непрерывно, то есть в течение продолжительного периода времени, включая продолжительность жизни пациента, для улучшения или регулирования симптомов заболевания или состояния пациента.
В том случае, когда состояние пациента не улучшается, по праву выбора врача введение соединений может осуществляться непрерывно; альтернативно, доза вводимого лекарства может быть временно снижена или введение может быть временно прекращено на некоторый промежуток времени (то есть, наступают "лекарственные каникулы"). Длина этих каникул может колебаться между 2 дн и 1 г, включая, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дн, 6 дн, 7 дн, 10 дн, 12 дн, 15 дн, 20 дн, 28 дн, 35 дн, 50 дн, 70 дн, 100 дн, 120 дн, 150 дн, 180 дн, 200 дн, 250 дн, 280 дн, 300 дн.
Снижение дозы во время лекарственных каникул может составлять 10%-100%, включая, например, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100%.
Как только произойдет улучшение состояния пациента, вводится прежняя доза, если это необходимо. Затем доза или частота введения или и то, и другое, могут быть уменьшены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние при заболевании или расстройстве. Однако пациенту может потребоваться интермиттирующая длительная терапия при возникновения симптомов заболевания. Количество данного агента, которое будет соответствовать такому состоянию, зависит от таких факторов, как вид конкретного соединения, тип заболевания или состояния, их степень серьезности, вес субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, это количество может быть определено при рутинном экспериментировании, известном из уровня техники, в соответствии с конкретными обстоятельствами в данном случае, включая, например, вид вводимого специфического агента, путь введения, состояние, которое подвергается лечению, и вид субъекта или хозяина, который подвергается лечению. Однако, в общем, дозы, применяемые для взрослых людей, обычно находятся в пределах 0.02-5000 мг в день или примерно 1-1500 мг в день. Эта желаемая доза может вводиться однократно или в виде разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более частей дозы в день.
Согласно одному из вариантов дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 1 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 2 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 5 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 10 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 20 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 30 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 40 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 50 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 60 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 70 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 80 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 90 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 100 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 150 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 200 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 250 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 300 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 350 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 400 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 500 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 600 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 700 мг/день. Согласно другому варианту дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, равна примерно 800 мг/день.
Согласно одному из вариантов дневная доза соединения формул (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в данной заявке, составляет от примерно 0.01 до примерно 50 мг/день.
Согласно некоторым вариантам дневная доза или количество соединения, являющегося активным в лекарственной форме, могут быть ниже или выше указанных выше пределов в зависимости от различных переменных при применяемой схеме индивидуального лечения. Согласно различным вариантам дневная доза и стандартные дозы меняются в зависимости от количества переменных, включающих, но без ограничения, активность применяемого соединения, вид заболевания или состояния, подвергающихся лечению, путь введения, требования отдельного субъекта, степень серьезности заболевания или состояния, подвергающихся лечению, и суждений практикующего врача.
Фармацевтическая композиция, описанная в данной заявке, может быть в виде единичных лекарственных форм, подходящих для однократного введения точных доз. В таких стандартных лекарственных формах находится доля состава, содержащая подходящее количество одного или более соединений. Единичная лекарственная форма может содержаться в упаковке, содержащей дискретные количества состава. Неограничивающими примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки или капсулы и порошки во флаконах и ампулах. Водные суспензии могут быть упакованы в неподдающиеся повторной герметизации контейнеры, содержащие однократные дозы.
Альтернативно, могут быть использованы контейнеры с возможностью повторной герметизации, содержащие многие дозы. В этом случае обычно в состав композиции вводят консервант. Например, составы для парентеральной инъекции могут быть тоже в виде единичных лекарственных форм, которые содержатся, но без ограничения, в ампулах или в контейнерах для многократных доз и содержат консерванты.
Указанные выше пределы являются примерными, так как количество переменных, учитываемых при составлении схемы лечения, является большим, и значительные отклонения от этих рекомендуемых величин не являются необычными.
Такие дозы могут быть изменены в зависимости от различных переменных, без ограничения активностью применяемого соединения, видом заболевания или состояния, подвергающихся лечению, методом введения, требованиями индивидуального субъекта, степенью серьезности заболевания или состояния, подвергающихся лечению, и суждениями практикующего врача.
Токсичность соединений и терапевтическая эффективность применяемых схем лечения могут быть определены при помощи стандартных фармацевтических методик в клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определение LD50 (дозы, являющейся летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, являющейся терапевтически эффективной для 50% популяции).
Отношение доз, дающих токсичный и терапевтические эффекты, является терапевтическим индексом, который может быть выражен как отношение LD50 к ED50.
Соединения с высокими терапевтическими индексами являются предпочтительными.
Данные, полученные с использованием клеточных культур и при изучении животных, могут быть использованы для определения интервала доз для людей. Дозы таких соединений находятся, предпочтительно, в пределах циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с минимальной токсичностью. Дозы могут меняться в зависимости от применяемых лекарственных форм и метода их введения.
Комплексное лечение
Обратимый и необратимый ингибиторы Btk, описанные в данной заявке, могут также применяться в комбинации с другими хорошо известными терапевтическими агентами, которые выбираются по их терапевтической ценности для лечения данного состояния. В общем, в композициях, описанных в данной заявке, в случае комплексной терапии не обязательно должны содержаться другие агенты, которые из-за разных физических и химических характеристик, могут вводиться другими путями. Определение метода введения и целесообразности введения, где это возможно, в той же самой фармацевтической композиции находится в компетенции специалиста в области клинической медицины. Начальное введение может осуществляться в соответствии с установленными протоколами, известными из уровня техники, а затем на основе наблюдения за получаемыми эффектами величина доз, способы введения и момент введения могут быть изменены таким специалистом.
В некоторых случаях может быть целесообразно вводить, по меньшей мере, один обратимый или необратимый ингибитор Btk, описанный в данной заявке, в комбинации с другим терапевтическим агентом. Только в качестве примера можно указать, что терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в данной заявке,, может быть повышена введением вспомогательного вещества (само это вещество может иметь минимальный терапевтический эффект, но в комбинации с другим терапевтическим агентом может повышаться терапевтическая эффективность для пациента).) Или, например, польза, получаемая пациентом, может быть увеличена путем введения одного из соединений, описанных в данной заявке, с другим терапевтическим агентом (что также включает терапевтическую схему лечения), который также обеспечивает терапевтическое преимущество. В любом случае, независимо от вида заболевания, расстройства или состояния, подвергающихся лечению, общая польза, получаемая пациентом, может быть просто аддитивной от применения двух терапевтических агентов или же может быть синергической.
Конкретный выбор используемых соединений будет зависеть от диагноза лечащих врачей и их суждений о состоянии пациента и от соответствующего протокола лечения.
Соединения могут вводиться совместно (например, одновременно, практически одновременно или по тому же самому протоколу) или последовательно в зависимости от природы заболевания, расстройства или состояния, подвергающихся лечению, состояния пациента и выбора используемых соединений. Определение порядка введения и количества повторов введения каждого терапевтического агента во время осуществления протокола лечения находится в компетенции врача после оценки состояния заболевания, подвергающегося лечению, и состояния пациента.
Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозы могут меняться, когда лекарства применяются в комплексной терапии. Методы экспериментального определения терапевтически эффективных доз лекарств и других агентов при использовании комплексной терапии описаны в литературе. Например, применение метрономного режима введения, то есть, обеспечение более часто вводимых меньших доз с целью минимизации токсичных побочных эффектов широко описано в литературе. Комплексная терапия включает также периодическое лечение, которое начинается и заканчивается в различные моменты времени для облегчения ведения пациента.
В случае комплексной терапии, описанной в данной заявке, дозы совместно вводимых соединений будут, конечно, меняться в зависимости от вида применяемого совместно лекарства, вида применяемого лекарства, от состояния заболевания или состояния, подвергающихся лечению, и т.д. Кроме того, при совместном введении с одним или более биологически активными соединениями соединение, предусмотренное данным изобретением, может вводиться или одновременно с биологически активным(-и) агентом(-ами) или последовательно. Если оно вводится последовательно, лечащий врач будет решать, какая должна быть последовательность введения белка в комбинации с биологически активным(-и) агентом(-ами).
В любом случае совокупность терапевтических агентов (один из которых представляет собой соединение любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc), описанных в данной заявке) может вводиться в любом порядке или даже одновременно.
Если она вводится одновременно, терапевтические агенты могут применяться в виде однократных единичных доз или в виде многократных доз (например, или как одна пилюля, или как две отдельных пилюли). Один из терапевтических агентов может вводиться многократно или же оба агента могут вводиться в виде многократных доз. Если агенты не вводятся одновременно, промежуток времени между многократными дозами может меняться от более 0 нед до менее 4 нед. Кроме того, комплексные способы, композиции и составы не ограничиваются применением только двух агентов; предусмотрено также применение многих терапевтических комбинаций.
Следует понимать, что схема дозирования для лечения, профилактики или улучшения состояния(-ий), когда необходимо улучшение, может быть модифицирована в соответствии со многими факторами. Эти факторы включают расстройство, от которого страдает субъект, а также возраст, вес, пол, режим питания и медицинское состояние субъекта. Таким образом, применяемая схема дозирования может широко меняться, и, следовательно, она может отклоняться от указанных выше схем дозирования.
Фармацевтические агенты, которые применяются в комплексной терапии, описанной в данной заявке, могут содержаться в комбинированной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах, предназначенных для практически одновременного введения. Фармацевтические агенты, которые применяются в комплексной терапии, могут также вводиться последовательно, при этом каждое терапевтическое соединение вводится по схеме, предусматривающей двухстадийное введение. Двухстадийное введение может включать последовательное введение активных агентов или разнесенное во времени введение отдельных активных агентов. Промежуток времени между стадиями введения совокупности агентов может колебаться от нескольких минут до нескольких часов в зависимости от свойств каждого фармацевтического агента, таких как активность, растворимость, биодоступность, период полужизни в плазме и кинетический профиль фармацевтического агента. Околосуточное изменение концентрации нацеливающей молекулы также может определять оптимальный интервал дозирования.
Кроме того, соединения, описанные в данной заявке, могут также быть использованы в комбинации с методами, которые могут обеспечить дополнительное или синергическое преимущество пациенту. Например, пациенты могут получить терапевтическую и/или профилактическую пользу при осуществлении описанных в данной заявке способов, причем фармацевтическая композиция соединения, описанного в данной заявке, и/или комбинации с другими терапевтическими средствами комбинируются с генетическим испытанием для определения того, является ли субъект носителем мутантного гена, который, как известно, коррелирует с некоторыми заболеваниями или состояниями.
Соединения, описанные в данной заявке, и комплексная терапия могут применяться до, во время или после возникновения заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей такое соединение, может меняться. Так, например, соединения могут использоваться как профилактические и могут вводиться непрерывно субъектам со склонностью к развитию состояний или заболеваний для профилактики возникновения этих заболевания или состояния. Соединения и композиции могут вводиться субъекту во время появления симптомов и как можно скорее. Введение соединений можно начинать в первые 48 ч после появления симптомов, в течение 6 ч после появления симптомов, а также в течение 3 ч после появления симптомов. Вначале введение можно осуществлять любым путем, например, путем внутривенной инъекции, инъекции болюса, инфузии в течение от 5 мин до примерно 5 ч, введения пилюли, капсулы, трансдермального пластыря, путем трансбуккальной доставки и т.п. или путем комбинации этих методов. Соединение нужно вводить как можно скорее после появления симптомов заболевания или состояния или возникновения подозрения об их возникновении и в течение промежутка времени, необходимого для лечения заболевания, такого, как, например, от примерно 1 мес. до примерно 3 мес. Продолжительность лечения может меняться от субъекта к субъекту и время лечения может быть определено с применением известных критериев. Например, соединение или состав, содержащий это соединение, могут вводиться в течение, по меньшей мере, 2 нед, от примерно 1 мес. до примерно 5 лет или от примерно 1 мес. до примерно 3 лет.
Примеры терапевтических агентов, используемых в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk
Когда субъект страдает от аутоиммунного заболевания, воспалительного заболевания или от аллергии или рискует заболеть этими болезнями, может быть использован обратимый или необратимый ингибитор Btk вместе с одним или более следующими терапевтическими агентами в любой комбинации: иммунодепрессантами (например, такролимусом, циклоспорином, рапамицином, метотрексатом, циклофосфамидом, азатиоприном, меркаптопурином, микофенлятом или FTY720), глюкокортикоидами (например, преднизоном, кортизона ацетатом, преднизолоном, метилпреднизолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, триамцинолоном, беклометазоном, флудрокортизона ацетатом, дезоксикортикостерона ацетатом, альдостероном), нестеридными противовоспалительными средствами (например, салицилатами, арилалкановыми кислотами, 2-арилпропионовой кислотой, N-арилантраниловыми кислотами, оксикамами, коксибами или сульфонанилидами), специфическими ингибиторами Cox2 (например, вальдекоксибом, целекоксибом или рофекоксибом), лефлуномидом, золотой тиоглюкозой, золотым тиомалатом, аурофином, сульфасалазином, гидроксихлорхиноном, миноциклином, белками, связывающими TNF-α (например, инфликсимабом, этанерцептом или адалимумабом), абатацептом, анакинрой, интерфероном-β, интерфероном-γ, интерлейкином-2, вакцинами от аллергии, антигистаминными средствами, антилейкотриенами, бета-агонистами, теофиллином или антихолинергическими агентами.
Когда субъект страдает от B-клеточного пролиферативного расстройства (например, от миеломы клеток плазмы) или рискует заболеть этими болезнями, для лечения может быть использован обратимый или необратимый ингибитор Btk вместе с одним или более следующими противораковыми агентами в любой комбинации.
Согласно некоторым вариантам один или более противораковых агентов представляют собой проапоптотические агенты. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, следующие вещества: госсипол, Genasense, полифенол E, хлорфузин, все транс-ретиноевые кислоты (ATRA), бриостатин, индуцирующий апоптоз лиганд, связанный с фактором некроза опухолей (TRAIL), 5-аза-2'-дезоксицитидин, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб (Gleevec®), гелданамицин, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трастузумаб, BAY 11-7082, PKC412 или PD184352, Taxol™, называемый также паклитакселом, который представляет собой хорошо известное противораковое лекарство, которое действует путем ускорения и стабилизации образования микротрубочек, и аналоги Taxol™, такие как Taxotere™. Было показано, что соединения, которые имеют основной скелет таксана в качестве общего структурного признака, обладают способностью останавливать клетки в фазах G2-M благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут быть полезны для лечения раковых заболеваний в комбинации с соединениями, описанными в данной заявке.
Другие примеры противораковых агентов для применения в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk включают ингибиторы митоген-активированных сигнальных путей, например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002; ингибиторы Syk; ингибиторы mTOR и антитела (например, ритуксан).
Другие противораковые агенты, которые можно применять в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk, включают адриамицин, дактиномицин, блеомицин, винбластин, цисплатин, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелесин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелесин; блеомицина сульфат; брекинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калусерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелесин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; кладрибин; криснатола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дазагуанина мезилат; диазиквон; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; натриевая соль эстрамустина фосфата; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; флуорацил; флуроцитабин; фосквидон; фостриецина натриевую соль; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; имофосин; интерлейкин IL (включая рекомбинантный интерлейкин IL или rIL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1b; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; лейпролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексола натриевая соль; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; мейтансин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексата натриевую соль; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокозадол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимера натриевую соль; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; гроглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосата натриевую соль; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалана натриевую соль, тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофуран; тирапазамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; ггубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндесин; виндесина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлейросина сульфат; винорельбина тпртрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубицина гидрохлорид.
Другие противораковые агенты, которые могут быть использованы в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk включают: 20-эпи-1, 25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфульвен; адецифенол; алозелесин; альдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевуленовую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализующий морфогенетический белок-1; антиандроген; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколина глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ara-CDP-DL-РТВА; аргинин-деаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; пооизводные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактамов; бета-алетине; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бис-азиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелесин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионина сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксиамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хряща; карцелесин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; chlorlns; хлорхиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбрестастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарбина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемин B; деслорелин; дексаметазан; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; 9-диоксамицин; дифенилспиромустин; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдольфосин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастероне; флудараьин; фтордаунорубицина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолиния тексафирин; галлия нитрат; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы гелатиназы; гемцитабин; ингибиторы глютатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилен-бис-ацетамид; гиперцин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; ильмофосин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора-1 роста; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; шобенгуан; йододоксорубицин; ипомеанол, 4-; иропласт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итасетрон; ясплакинолид; кагалалдид F; ламелларин-N-триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор ингибирования лейкоза; альфа-интерферон из лейкоцитов; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; аналог линейного полиамина; липофильный дисахарид-пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепрестон; милтефосин; миримостин, двунитевую РНК мисметч; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; фактор роста митотоксиновых фидробластов-сапорин; митоксантрон;мофаротен;молграмистин; моноклональное антитело, хорионический гонадотропин человека; монофосфориллипид A+клеточная стенка миобактерий sk; мопидамол; ингибитор гена множественной лекарственной резистентности; онкоген-1; хлормустановые противораковые лекарства; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенныебензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; модуляторы оксида азота; антиоксидант нитроксида; нитруллин; O6-бенгзилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондасетрон; орацин; оральный индуктор цитокина; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; пономифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргазу; пегфилграстим; пелдесин; пентозана полисульфата натриевую соль; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пикибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; комплекс платины; соединения платины; комплекс платина-триамин; порфимера натриевая соль; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе белка-А; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназ C, микроальгал; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; ингибиторы пурин-нклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолакридин; конъюгат пиридоксилированного гемоглобина с полтоксиэтиленом; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras фарнезил-протеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат Re 186; ризоксин; рибозимы; ретинамид RII; роглетимид; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон B1; рубоксил; сафингол; сентопин; SarCNU; саркофитол A; саргамостим; миметики Sdi 1; семустин; старением ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антиген-связывающий белок; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин-связывающий белок; сонермин; спарфосовую кислоту; СП камицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибитор деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; антагонист суперактивного вазоактивного кишечного пептида; сурадисту; сурамин; свесонин; синтетические глюкозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метйодид; тауромустин; тазаротен; текогалана натриевая соль; тегафур; теллурпирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоламид; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразамин; талибластин; тиокоралин; тромбопоетин; миметик тромбопоэтина; тималфасин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тироидстимулирующий гормон; этилолово этиопурина; тирапазамин; титаноцена бихлорид; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трикирбин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; фактор ингибирования роста из урогенитального синуса; антагонисты рецепторов урокиназы; вапреотид; вариолин B; векторную систему, генную терапию с применением эритроцитов; веларесол; верамин; вердины; вертепорфин; винорельбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатина стималамер.
Кроме того, противораковые агенты, которые могут быть использованы в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты или гормоны, например, хлорметины (в том числе, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.), или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат), или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин). Примеры природных продуктов, применяемых в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk, включают, но без ограничения, алкалоиды винка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназу), или биологические модификаторы ответа (например, интерферо-альфа). Примеры алкилирующих агентов, применяемых в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk, включают, но без ограничения, хлорметины (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиденимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепу), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.), или триазены (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат), или аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксоуридин, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры гормонов и антагонистов, применяемых в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk, включают, но без ограничения, адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), эстрогены (например, диэтилстилбестрол, этинилэстрадиол), антиэстроген (например, тамоксифен), андрогены (например, тестостерона пропионат, флуоксиместерон), антиандроген (например, флутамид), аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (например, лейпролид). Другие агенты, которые можно применять при осуществлении способов и в композициях по изобретению для лечения и профилактики рака, включают, но без ограничения, координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимочевину), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальное супрессивное средство (например, митотан, аминоглютетимид).
Примеры противораковых агентов, которые останавливают клетки в фазах G2-M благодаря стабилизации микротрубочек и которые могут быть использованы в комбинации с обратимым или необратимым ингибитором Btk, включают, но без ограничения, следующие имеющиеся в продаже лекарства и разрабатываемые лекарства: эрбулозол (известный также как R-55104), доластатин 10 (известный также как DLS-10 и NSC-376128), мивобулина изетионат (известный также как CI-980), винкристин, NSC-639829, дискодермолид (известный также как NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, известный также как E-7010), алториртины (известные также как Altorhyrtin A и Altorhyrtin C), спонгистатины (такие как Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8 и Spongistatin 9), цемадотина гидрохлорид (известный также как LU-103793 и NSC-D-669356), эпотилоны (такие как Epothilone A, Epothilone B, Epothilone C (известный также как дезоксиэпотилон A или dEpoA), эпотилон D (известный также как KOS-862, dEpoB и дезоксиэпотилон В), эпотилон E, эпотилон F, эпотилона B N-оксид, эпотилона A N-оксид, 16-аза-эпотилон B, 21-аминоэпотилон B (известный также как BMS-310705), 21-гидроксиэпотилон D (известный также как Desoxyepothilone F и dEpoF), 26-фторэпотилон, ауристатин PE (известный также как NSC-654663), соблидотин (известный также как TZT-1027), LS-4559-Р (Pharmacia, известный также как LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, известный также как LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), винкристина сульфат, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, известный также как WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, известный также как ILX-651 и LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), криптофицин 52 (известный также как LY-355703), АС-7739 (Ajinomoto, известный также как AVE-8063A и CS-39.HCI), АС-7700 (Ajinomoto, известный также как AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, и RPR-258062А), витильэвуамид, тубулисин A, канаденсол, центауреидин (известный также как NSC-106969), T-138067 (Tularik, известный также как T-67, TL-138067 и TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, известный также как DDE-261 и WHI-261), H10 (Kansas State University), HI6 (Kansas State University), онкоцидин A1 (известный также как ВТО-956 и DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, лаулималид, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, известный также как SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, известный также как MF-569), наркозин (известный также как NSC-5366), наскапин, D-24851 (Asta Medica), А-105972 (Abbott), гемиастерлин, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, известный также как MF-191), TMPN (Arizona State University), ванадоцена ацетилацетонат, T-138026 (Tularik), монсатрол, инаноцин (известный также как NSC-698666), 3-1ААВЕ (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, известный также как T-900607), RPR- 115781 (Aventis), элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десаэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А, и Z-элеутеробин), карибаэозид, карибаэолин, галихондрин В, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), диазонамид A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), таккалонолид A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), диозостатин, (-)-фенилагистин (известный также как NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), миосеверин B, D-43411 (Zentaris, известный также как D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (известный также как SPA-110, трифторацетат) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), ресверастатин фосфата натриевую соль BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), и SSR-250411 (Sanofi).
Когда субъект страдает от тромбоэмболического расстройства (например, инсульта) или рискует заболеть этой болезнью, субъекта также можно лечить с помощью обратимого или необратимого ингибитора Btk одного или в комбинации с одним или более антитромбоэмболическими агентами.
Примеры антитромбоэмболических агентов включают, но без ограничения, любой из следующих агентов: тромболитические агенты (например, алтеплазу, анистреплазу, стрептокиназу, урокиназу или активатор тканевого плазминогена), гепарин, тинзапарин, варфарин, дабигатран (например, дабигатрана этексилат), ингибиторы фактора Xa (например, фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, DX-9065a, отамиксабан, LY517717 или YM150), тиклопидин, клопидолрел, CS-747 (прасугрел, LY640315), ксимелагатран или BIBR 1048.
Наборы/изделия
Данное изобретение предусматривает также наборы и изделия для использования в терапии. Такие наборы могут включать носитель, упаковку или контейнер, который имеет отделения для нескольких контейнеров, таких как флаконы, пробирки и т.п., при этом каждый(-е) контейнер(-ы) включает(-ют) один из элементов, используемых при осуществлении способа, описанного в данной заявке. Подходящие контейнеры включают, например, флаконы, бутылочки, шприцы и пробирки для анализов. Контейнеры могут быть изготовлены из разных материалов, таких как стекло или пластик. Изделия, предусмотренные данным изобретением, содержат упаковочные материалы. Упаковочные материалы для упаковки фармацевтических продуктов хорошо известны специалистам в данной области. См., патенты США №№5,323,907, 5,052,558 и 5,033,252. Примеры таких упаковок включают, но без ограничения, блистерные упаковки, бутылочки и любое другое средство для конкретного состава и способа введения и лечения.
Широкий набор составов, содержащих описанные соединения, и композиций, описанных в данной заявке, предназначен для лечения любого заболевания, расстройства или состояния, которые связаны с ингибированием Btk или при которых Btk является медиатором или фактором, влияющим на симптомы или причину заболевания. Например, контейнер(-ы) может (могут) включать одно или более соединений, описанных в данной заявке, необязательно в композиции или в комбинации с другим агентом, описанным в данной заявке. Контейнер(-ы) необязательно имеет(-ют) доступ через стерильный порт (например, в контейнере может быть пакет для раствора для внутривенного введения или флакон, имеющий пробку, поддающуюся прокалыванию гиподермической иглой для инъекции). Такие наборы могут содержать соединение и инструкцию или этикетку, относящиеся к его использованию при осуществлении способов, описанных в данной заявке.
Набор HaA обычно может включать один или более контейнеров, каждый из которых содержит одно или более веществ (реагентов, возможно, в концентрированной форме, и/или средств, желательных с коммерческой точки зрения и точки зрения потребителей для помещения соединения, описанного в данной заявке. Неограничивающие примеры таких веществ и средств включают, но без ограничения, буферные вещества, разбавители, фильтрующие вещества, иглы, шприцы, носитель, упаковку, контейнер, флакон и/или пробирки, этикетки и/или инструкции для применения и вкладыши в упаковки с инструкциями по применению. Обычно включается набор инструкций.
Этикетка может находиться на контейнере или быть соединена с контейнером. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, числа или другие знаки, образующие этикетку, сформованы в процессе изготовления контейнера или выгравированы на самом контейнере; этикетка может быть связана с контейнером, когда она находится внутри резервуара или отделения с носителем, который также содержится в контейнере, например, в виде вкладыша в упаковку. Этикетка показывает, что содержимое используется для конкретной терапевтической цели. Такая этикетка может также показывать аспекты применения содержимого, в том числе, при осуществлении способов по изобретению
Согласно некоторым вариантам фармацевтические композиции могут находиться в упаковке или в распределяющем средстве, которые могут содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих соединение по изобретению. Упаковка может быть изготовлена, например, из металлической или полимерной фольги, например, в виде блистера. Упаковка или распределительное средство могут сопровождаться инструкциями по применению. Упаковка или распределительное средство могут сопровождаться уведомлением в форме, которая предписана правительственным органом, регулирующим производство, применение или продажу фармацевтических средств, при этом такое уведомление отражает одобрение указанного органа использования лекарства для людей или в ветеринарии. Такое уведомление может содержать одобрение U.S. Food and Drug Administration (Администрацией США по лекарственным средствам и пищевым продуктам) применения лекарств или продукта. Могут быть также приготовлены композиции, содержащие соединение, предусмотренное данным изобретением, в сочетании с совместимым фармацевтическим носителем, находящиеся в подходящем контейнере вместе с этикеткой о применении этого соединения для лечения конкретного состояния.
Примеры
Следующие конкретные и неограничивающие примеры приведены только как иллюстративные и никоим образом не ограничивают данное изобретение. Полагают, что специалист в данной области на основе данного описания без дальнейшей разработки может его осуществить в полной степени. Все публикации, указанные в данном описании, полностью включены в данную заявку посредством отсылки. Когда дается ссылка на URL (электронный адрес) или другой такой идентификатор или адрес, следует иметь в виду, что такие идентификаторы могут меняться и конкретная информация в Интернете может появляться и исчезать, но путем поиска можно найти в Интернете эквивалентную информацию. Указанные ссылки свидетельствуют о доступности и распространении в обществе такой информации.
Пример 1: Синтез (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (8)
К перемешиваемому раствору 4,6-дихлор-5-нитропиримидина (7 г, 36 ммоль) и TEA (10 мл, 72 ммоль) в DCM (60 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2 добавляли по каплям BN2NH в DCM (10 мл) в течение 2 ч. Продолжали перемешивание в течение 30 мин до разбавления реакционной смеси водой (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали при помощи DCM (50 мл×3). Соединенные органические слои промывали водой (100 мл×2) и рассолом (100 мл×1), высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Получали N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амин (1) (12.8 г, 100%) в виде суспензии коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 355. К раствору N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (7.0 г, 19.7 ммоль) и TEA (5.5 мл, 40 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли трет.бутил-3-аминофенилкарбамат (4.2 г, 20.0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 6 ч в атмосфере N2. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры (rt) добавляли воду (150 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали при помощи DCM (50 мл×2). Соединенные органические слои промывали водой (150 мл×2) и рассолом (100 мл×1), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Получали трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)фенилкарбамат (2) (9.2 г, 88%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 527.
К раствору трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)фенилкарбамата (2) (9.2 г, 17.5 ммоль) в 100 мл ТГФ добавляли порошок Fe (9.8 г, 175 ммоль), NH4Cl (18.7 г, 350 ммоль), 100 мл MeOH и 20 мл H2O. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 7 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь пропускали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали до объема 100 мл и обрабатывали EtOAc (80 мл×3). Соединенные органические слои промывали водой (100 мл×2) и рассолом (100 мл×1), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха под вакуумом. Остаток очищали методом хроматографии на колонке (с силикагелем, в градиенте 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)фенилкарбамата (3) (4.0 г, 46.1%) в виде продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 497.
Раствор трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)фенилкарбамата (3) (4.0 г, 8.1 ммоль) и TEA (2 мл, 14.5 ммоль) в 80 мл сухого DCM охлаждали до 0°C в атмосфере N2, по каплям добавляли трифосген (1.2 г, 4.0 ммоль) в 10 мл сухого DCM в течение 2 ч. После дополнительного перемешивания в течение 1 ч реакцию обрывали водой (100 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (100 мл×2) и рассолом (100 мл×1), высушивали над Na2SO4, then затем концентрировали досуха под вакуумом. Получали трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамат (4) (3.0 г, 71%) в виде продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 523.
К смеси трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (4) (3.0 г, 5.7 ммоль в 120 мл MeOH добавляли 3.0 г Pd(OH)2/C (20 вес. %) и 6 капель концентрированной HCl. После двух циклов вакуум/H2 для удаления воздуха из реакционного сосуда смесь нагревали при перемешивании при 60°C в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита и полученный фильтрат концентрировали досуха под вакуумом. Полученный остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку (с силикагелем, в градиенте 0-5% метанола в DCM) с получением трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (5) (1.5 г, 76%) в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 343.
К перемешиваемой смеси трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (5) (600 мг, 1.8 ммоль) и 400 мг 4Å MS в 16 мл сухого DMF добавляли 4-феноксифенилбороновую кислоту (1.05 г, 4.9 ммоль), Cu(OAc)2 (320 мг, 1.8 ммоль) и пиридин (1 мл, 12.7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 37°C в течение 5 ч в атмосфере O2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (100 мл) и обрабатывали EtOAc (50 мл×3). Соединенные органические слои промывали водой (100 мл×2) и рассолом (100 мл×1), высушивали над Na2SO4 и концентрировали досуха. Полученный остаток очищали, пропуская через хроматографическую колонку (с силикагелем, в градиенте 0-5% метанола в DCM) с получением трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (6) в виде твердого вещества коричневого цвета (404 мг, 45%) LC-MS (ESI): m/z (М+1) 511.
К раствору трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (6) (404 мг, 0.8 ммоль) в 8 мл DCM добавляли по каплям 2 мл TFA. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали досуха. Остаток очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, в градиенте 0-5% метанола в DCM (0.3% Et3N) с получением 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (7) (325 мг, 100%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 411.
К смеси 4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (81 мг, 0.49 ммоль) и 1 капли of DMF в 3 мл сухого CH3CN по каплям добавляли 0.5 мл оксалилхлорида в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали досуха под вакуумом. Полученный твердый продукт растворяли в 2 мл сухого DCM и добавляли к перемешиваемому раствору 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (7) (100 мг, 0.24 ммоль) и одной капли TEA в 3 мл сухого DCM на бане с водой и льдом. После перемешивания в течение 2 ч реакцию обрывали MeOH. Полученную смесь концентрировали досуха, предварительно очищали путем хроматографии на колонке (с силикагелем, в градиенте 0-5% метанола в DCM), с последующим применением манипулятора Gilson, с использованием 10-95% ацетонитрила в воде (0.1% TFA) с получением (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (8) (61 мг, выход 48%) в виде твердого продукта белого цвета 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1Н), 9.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58-7.32 (m, 6H), 7.25-7.07 (m, 5H), 6.84-6.65 (m, 1H), 6.46 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 522.
Пример 2: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамида (9)
Способом, похожим на способ, описанный в Примере 1, получали (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил)метил)амино)бут-2-енамид (9) (29 мг, 28%) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения 7 (80 мг, 0.19 ммоль) и (E)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1Н), 9.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.O2 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 5H), 7.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.85-6.73 (m, 1H), 6.49 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.23-3.96 (m, 2H), 2.86 (s, 4H), 0.87 (d, J=30.2 Hz, 4H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 548.
Пример 3: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-енамида (10)
Способом, похожим на описанный в Примере 1, получали (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-енамид (10) (29 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета из промежуточного соединения 7 (80 мг, 0.19 ммоль) и (Е)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.58-7.38 (m, 5H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.82-6.65 (m, 1H), 6.27 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.14-2.93 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 2H), 1.69-1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 562.
Пример 4: Синтез N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)акриламида (11)
Способом, похожим на описанный в Примере 1, после очистки методом препаративной ВЭЖХ получали N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)акриламид (11) (33 мг) в виде твердого продукта почти белого цвета в виде соли TFA из промежуточного соединения 7 и акрилоилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 449.
Пример 5: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (14)
К смеси трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (5) (300 мг, 0.88 ммоль) и 4А MS (300 мг) в сухом DMF (10 мл) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (413 мг, 2.64 ммоль), Cu(OAc)2 (160 мг, 0.88 ммоль) и пиридин (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 35° в течение ночи в атмосфере O2 и отфильтровывали через слой целита. Полученный фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (30 мл×3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали путем хроматографии на колонке (с силикагелем, в градиенте 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (12) (234 мг, 59.1%). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 453/455.
К раствору трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (12) (234 мг, 0.52 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли по каплям TFA (2 мл). Перед концентрированием реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток очищали путем хроматографии на колонке (с силикагелем, в градиенте 0-5% метанола в метиленхлориде, (0.3% Et3N)) с получением 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-хлорфенил)-7H-пурин-8(9H)-она в виде твердого продукта коричневого цвета (13) (180 мг, 98.9%). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 353/355.
К суспензии (E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (94 мг, 0.57 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл) перед введением (COCl)2 (0.5 мл, 5.3 ммоль) добавляли 1 каплю DMF. Полученную реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч, концентрировали и растворяли в сухом DCM (2 мл) перед введением раствора 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-хлорфенил)-7H-пурин-8(9H)-она (13) (100 мг, 0.28 ммоль) в DCM (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч перед обрывом реакции при помощи MeOH (2 мл). Растворитель удаляли и остаток предварительно очищали путем хроматографии на колонке (с силикагелем, в градиенте 0-10% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) с последующей очисткой полученного продукта методом ВЭЖХ (RP, C18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3H2O)) с получением (E)-N-(3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (14) (25 мг, 19.1%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 464/466. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82-6.65 (m, 1H), 6.46 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
Пример 6: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (17)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали (Е)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид (17) (26 мг) в виде твердого продукта белого цвета в три стадии, начиная с промежуточного соединения δ и 3-метокси-4-метилфенилбороновой кислоты. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 474. 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 6.46 (d, J=15.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Пример 7: Синтез (E)-N-(3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (27)
К раствору 3-нитроаналина (10 г, 72.5 ммоль), триэтиламина (10 мл) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (4.42 г, 36.3 ммоль) в безводном CH2Cl2 (150 мл) по каплям добавляли дитретбутилдикарбонат (15.8 г, 72.5 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и промывали рассолом. Органическую фазу высушивали над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и остаток очищали методом хроматографии на колонке (с силикагелем, в градиенте 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 8.3 г третбутил-3-нитрофенил карбамата (18) в виде твердого продукта желтого цвета (выход 48%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 237.
К суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 2.1 г, 41.8 ммоль) в DMF (80 мл) при температуре 0°C добавляли раствор трет.бутил-3-нитрофенилкарбамата (18) (8.3 г, 34.9 ммоль) в DMF (50 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0.5 ч перед добавлением по каплям CH3I (4.9 мл, 52.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли водой (200 мл) и добавляли для экстракции DCM (60 мл×3). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-метил(3-нитрофенил)карбамата (19) (8.8 г) в виде твердого продукта желтого цвета (выход 100%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.
Из круглодонной колбы, содержащей трет.бутилметил(3-нитрофенил)карбамат (19) (8.8 г, 34.9 ммоль), 10% палладия на угле (880 мг) и THF-MeOH (80 мл/80 мл) выкачивали воздух и три раза промывали водородом. Смесь энергично перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор удаляли путем фильтрования через слой целлита и фильтрат выпаривали, получая трет.бутил-3-аминофенил-(метил)карбамат (20) (7 г) в виде твердого продукта желтого цвета (выход 91%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 223. К раствору трет.бутил-3-аминофенил-(метил)карбамата (20) (4.6 г, 20.8 ммоль) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (7 г, 19.8 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли Et3N (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали и добавляли воду (200 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой отделяли и экстрагировали EA (60 мл×2). После промывки органического слоя рассолом и высушивания над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6.7 г трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (21) в виде твердого продукта желтого цвета (выход 63%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 541.
К раствору трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (21) (6.7 г, 12.4 ммоль) в THF/MeOH/H2O (100 мл/50 мл/30 мл) добавляли порошок железа (3.47 г, 62 ммоль) и NH4Cl (6.63 г, 124 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 5 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (30 мл×3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (22) (6 г, выход 95%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 511.
К перемешиваемому раствору трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (22) (3.1 г, 6.08 ммоль) и TEA (1.75 мл, 12.16 ммоль) в сухом DCM (40 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор тиофосгена (722 мг, 2.43 ммоль) в сухом DCM (20 мл) в течение 1 ч. Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем реакцию обрывали водой (10 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (23) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета. (3 г, 92%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 537.
К смеси трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (23) (3 г, 5.6 ммоль) в MeOH (120 мл) добавляли Pd(OH)2/C (3 г, 20 вес %) и 6 капель концентрированной HCl. Полученную смесь промывали H2 (2 X), затем нагревали до 60°C в течение ночи в атмосфере H2. Смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через слой целлита и удаляли растворитель под вакуумом с получением трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (1.9 г, 95%) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 357.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали (E)-N-(3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (27) (55 мг) в виде твердого продукта белого цвета в три стадии из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 478/480. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.71-7.52 (m, 5Н), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2Н), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (dt, J=15.2, 6.0 Hz, 1H), 6.11-5.90 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.91 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H).
Пример 8: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (30)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в три стадии (E)-N-(3-(б-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (30) (26 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения 24 и 3-метокси-4-метилфенилбороновой кислоты. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 488. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.71-7.55 (m, 3H), 7.33 (t, J=8.1 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 5.74 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.91 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H).
Пример 9: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (33)
К смеси трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (600 мг, 1.68 ммоль) и 4А MS (800 мг) в сухом DMF (10 мл) добавляли 4-феноксифенилбороновую кислоту (1.08 г, 5.06 ммоль), Cu(OAc)2 (307 мг, 1.68 ммоль) и пиридин (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 37°C в течение ночи в атмосфере O2 и отфильтровывали через слой целлита. Полученный фильтрат разбавляли водой (30 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата в виде твердого продукта бледно-желтого цвета (31) (450 мг, 51%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 525.
К раствору трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (31) (450 мг, 0.86 ммоль) в DCM (8 мл) по каплям добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали методом хроматографии на колонке (с силикагелем, 0-10% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) с получением 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (32) (364 мг, 100%). LC-MS (ESI): m/z(M+1) 425.
К суспензии (E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (95 мг, 0.57 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1 каплю DMF, затем вводили (COCl)2 (0.25 мл, 2.86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч и затем концентрировали и растворяли в DCM (2 мл), затем добавляли к 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (32) (100 мг, 0.24 ммоль) в DCM (2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и обрывали реакцию MeOH (2 мл). Растворитель удаляли и остаток предварительно очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-10% метанола в метиленхлориде (1% Et3N)) и затем методом препаративной ВЭЖХ (RP, С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3)) с получением (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (33) (60 мг, 47%) в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 536. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1Н), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.51-7.33 (m, 5H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.65 (dt, J=15.2, 6.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.90 (br, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 2.10 (s, 6H).
Пример 10: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (34)
Способом, похожим на описанный в Примере 9, получали (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (34) (67 мг) в виде продукта белого цвета из промежуточного соединения (32) и (Е)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноихлорида. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 562. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1Н), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.52-7.30 (m, 5H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.72-6.62 (m, 1H), 5.99 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 0.39-0.28 (m, 2H), 0.25-0.11 (m, 2H).
Пример 11: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (35)
Способом, похожим на описанный в Примере 9, получали (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (35) (61 мг) получали в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения 32 и (Е)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.71-7.57 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.21-7.11 (m, 5H), 6.74-6.61 (m, 1H), 6.29-6.00 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.35-1.74 (m, 7H), 1.63-1.44 (m, 2H).
Пример 12: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (43)
К раствору N-метил-4-нитроаналина (5.0 г, 32.9 ммоль) в THF (50 мл) добавляли дитрет.бутилдикарбонат (10.76 г, 49.4 ммоль) и DMAP (201 мг, 1.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч и затем охлаждали до rt. После удаления растворителя остаток растворяли в EtOAc (200 мл). Полученный раствор промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутиметил(4-нитрофенил)карбамата (8.3 г, 100%) в виде коричневого масла. К раствору трет.бутилметил-(4-нитрофенил)карбамата (8.3 г, 32.9 ммоль) в THF/MeOH/H2O (150 мл/40 мл/80 мл) добавляли порошок Fe (9.4 г, 168 ммоль) и NH4Cl (18 г, 337 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 4 ч в атмосфере N2. После охлаждения до rt реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Полученный фильтрат экстрагировали EtOAc (100 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-4-аминофенил(метил)карбамата (36) (7.3 г, выход 100%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 223.
К раствору трет.бутил-4-аминофенил(метил)карбамата (36) (7 г, 31.5 ммоль) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (11.2 г, 31.5 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли Et3N (8 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре при 60°C в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, выпаривали растворитель и затем добавляли воду (200 мл) и ЕА (100 мл). Органический слой отделяли и экстрагировали ЕА (60 мл × 2). После промывки органического слоя рассолом и сушки над безводным сульфатом натрия растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, в градиенте 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-4-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (37), 9 г, в виде твердого продукта желтого цвета (выход 53%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 541.
К раствору трет.бутил-4-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (37) (6 г, 11.1 ммоль) в THF/MeOH/H2O (100 мл/100 мл/30 мл) добавляли порошок железа (3.11 г, 55.5 ммоль) и NH4Cl (5.94 г, 111 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 4 ч в атмосфере N2. После охлаждения до rt, реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Полученный экстракт экстрагировали EtOAc (100 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-4-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (38) (5.4 г, выход 95%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 511.
К перемешиваемому раствору трет.бутил-4-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)фенил(метил)карбамата (38) (5.4 г, 10.6 ммоль) и TEA (2.14 г, 21.2 ммоль) в сухом DCM (60 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям добавляли раствор трифосгена (1.07 г, 3.6 ммоль) в сухом DCM (30 мл в течение 1 ч. Перемешивание смеси продолжали в течение 1 ч и затем обрывали реакцию водой (20 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, в градиенте 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-4-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (39) (4.2 г, 74%) в виде твердого продукта светло-коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 537.
К смеси трет.бутил-4-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (39) (3 г, 5.6 ммоль) в МеОН (120 мл) добавляли Pd(OH)2/C (3 г, 20 вес. %) и 6 капель концентрированной HCl. Полученную смесь промывали H2 (2x) и нагревали до 60° в течение ночи в атмосфере Н. Смесь охлаждали до r.t., отфильтровывали через слой целита, и удаляли под вакуумом растворитель с получением трет.бутил-4-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (40) (2 г, 100%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 357.
Способом, похожим на описанный в Примере 9, получали (Е)-N-(4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (43) (25 мг) в виде твердого продукта белого цвета в три стадии из промежуточного соединения (40). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 536. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59-7.37 (m, 6H), 7.29-7.05 (m, 5H), 6.77-6.57 (m, 1H), 6.36-6.11 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.91-3.69 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.68 (s, 6H).
Пример 13: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)N-метилбут-2-енамида (44)
Способом, похожим на описанный в Примере 12, получали (Е)-N-(4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (44) (27 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения (42) и (Е)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 562. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56-7.39 (m, 6H), 7.26-7.10 (m, 5H), 6.79-6.62 (m, 1H), 6.34-6.13 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.12-3.82 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.76 (s, 4H), 0.97-0.67 (m, 4H).
Пример 14: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (45)
Способом, похожим на описанный в Примере 11, получали (Е)-N-(4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (45) (61 мг в виде твердого продукта белого цвета) из промежуточного соединения (42) и (Е)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.38 (m, 6H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.74-6.57 (m, 1H), 6.34-6.15 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.72-3.50 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.53 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.76-1.55 (m, 2H).
Пример 15: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (48)
Способом, похожим на описанный в Примере 12, получали (Е)-N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (48) (34 мг) в виде твердого продукта белого цвета в три стадии из промежуточного соединения (40) и 4-хлорфенилбороновой кислоты. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 479/481. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1Н), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=19.3, 8.7 Hz, 4H), 6.72-6.60 (m, 1H), 6.08-5.90 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H).
Пример 16: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (49)
Способом, похожим на описанный в Примере 15, получали (Е)-N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-Н-метилбут-2-енамид (49) (32 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения (47) и (Е)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 504/506. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=23.1, 8.7 Hz, 4H), 6.76-6.61 (m, 1H), 6.09-5.83 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.68-1.55 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 2H), 0.26-0.17 (m, 2H).
Пример 17: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (50)
Способом, похожим на описанный в Примере 15, получали (Е)-N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклобутил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (50) (30 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения (47) и (Е)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еноилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 518/520. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.1 Hz, 4H), 6.74-6.57 (m, 1H), 6.36-6.15 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90-3.74 (m, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.53 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.21-2.00 (m, 4H), 1.82-1.53 (m, 2H).
Пример 18: Синтез N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламида (51)
Способом, похожим на описанный в Примере 15, получали N-(4-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламид (51) (40 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения (47) и акрилоилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 421/423. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48 (dd, J=17.1, 8.5 Hz, 4H), 6.24-6.07 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.67-5.57 (m, 1H), 3.29 (s, 3H).
Пример 19: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (54)
Способом, похожим на описанный в Примере 12, получали (Е)-N-(4-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (54) (45 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения (40) и 3-метокси-4-метилфенилбороновой кислоты. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 488. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.75-6.57 (m, 1H), 6.30-6.14 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.80 (s, 5H), 3.30 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Пример 20: Синтез N-(4-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламида (55)
Способом, похожим на описанный в Примере 19, получали N-(4-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламид (55) (30 мг) в виде твердого продукта белого цвета из промежуточного соединения (53) и акрилоилхлорида. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 431. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.23-6.05 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.66-5.58 (m, J=12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
Пример 21: Синтез (R,E)-6-амино-9-(1-(4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (63)
Способом, похожим на описанный в Примере 1, получали (R)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (62) (174 мг) в виде коричневого масла из (R)-трет.бутил-3-аминопирролидин-1-кароксилата (56). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 389. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.23-6.05 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.66-5.58 (m, J=12.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (d, J=8.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H).
Раствор (R)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7H-пурин-8(9H)-она (62) (95 мг, 0.24 ммоль), 4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (69 мг, 0.36 ммоль) и DIPEA (213 мкл, 1.2 ммоль) в 5 мл сухого DMF охлаждали до 0°C. Одной порцией добавляли HBTU (190 мг, 0.49 ммоль). Давали реакционной смеси нагреться до rt, и перемешивал в течение 2 ч в атмосфере N2, затем очищали, используя непосредственно манирулятор Гибсона и 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O) с получением (R,E)-6-амино-9-(1-(4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (63) (31 мг, 17.7%) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 526. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 4H), 7.30-7.08 (m, 5H), 6.76-6.59 (m, 1H), 6.36 (dd, J=37.4, 15.1 Hz, 1H), 5.82 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.20-4.99 (m, 1H), 4.11-3.40 (m, 4H), 3.26 (dd, J=17.7, 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.59 (m, 1H), 2.24 (d, J=12.4 Hz, 3H), 1.80-1.63 (m, 1H), 0.51-0.37 (m, 2H), 0.37-0.24 (m, 2H).
Пример 22: Синтез (R,E)-6-амино-9-(1-(4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (64)
Смесь (R)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (62) (95 мг, 0.24 ммоль), (E)-4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (76 мг, 0.37 ммоль) и DIPEA (213 мкл, 1.2 ммоль) в 5 мл сухого DMF охлаждали до 0°C, затем одной порцией добавляли HBTU (190 мг, 0.49 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до rt, перемешивали ее в течение 2 ч в атмосфере N2 и очищали методом препаративной ВЭЖХ (RP С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O)) с получением (R,E)-6-амино-9-(1-(4-(циклобутил(метил)амино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (64) в виде твердого продукта бледно-желтого цвета (36 мг, 25.9%). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 518/520. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.23-7.07 (m, 5H), 6.69-6.55 (m, 1H), 6.34 (dd, J=35.9, 15.1 Hz, 1H), 5.89-5.67 (m, 2H), 5.18-4.95 (m, 1H), 4.15-3.42 (m, 4H), 2.97 (dd, J=18.6, 6.2 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 1H), 2.33-2.10 (m, 1H), 1.98 (d, J=12.6 Hz, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 2H).
Пример 23: Синтез (R,E)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-9-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (67)
Способом, похожим на описанный в Примере 21, получали (R,E)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-9-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (67) в виде твердого продукта белого цвета в три стадии из промежуточного соединения (60) и 4-хлорфенилбороновой кислоты. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 442. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J=8.7, 3.3 Hz, 2H), 6.70-6.54 (m, 1H), 6.39 (dd, J=38.2, 15.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J=11.1 Hz, 2H), 5.19-4.97 (m, 1H), 4.12-3.57 (m, 3H), 3.12 (dd, J=19.6, 5.8 Hz, 2H), 2.76-2.55 (m, J=21.1, 10.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
Пример 24: Синтез (Е)-6-амино-9-((1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-4-ил)метил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (75)
Способом, похожим на описанный в Примере 21, получали (Е)-6-амино-9-((1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-4-ил)метил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (75) (31 мг) в виде твердого продукта белого цвета из трет.бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилата (68). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 528. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.25-7.06 (m, 5H), 6.60-6.50 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.63 (s, 2H), 1.22-0.94 (m, 3H).
Пример 25: Синтез N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метакриламида (76)
К раствору 6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (29) (80 мг, 0.21 ммоль) в безводном DCM (5 мл) добавляли акрилоилхлорид (26 мкл, 0.32 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч в атмосфере N2, а затем обрывали реакцию путем добавления МеОН. Удаляли растворители и очищали остаток метом препаративной ВЭЖХ (RP C18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O)) с получением N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламида (76) (30 мг, 33%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 431.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.13 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.28-6.07 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.64-5.57 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Пример 26: Синтез N-(3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламида (77)
Способом, похожим на описанный в Примере 25, получали N-(3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилакриламид (77) (40 мг, 44%) в виде твердого продукта белого цвета из 6-амино-7-(4-хлорфенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (26) (80 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 421.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1Н), 7.77-7.54 (m, 5H), 7.53-7.22 (m, 3H), 6.18 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.72-5.42 (m, 1H), 3.28 (s, 3H).
Пример 27: Синтез (R)-9-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (78)
Способом, похожим на описанный в Примере 25, получали (R)-9-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (78) (55 мг, 40%) в виде твердого продукта белого цвета из (R)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (66) (119 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 385.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 2H), 6.69-6.44 (m, 1H), 6.14 (dt, J=16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.71-5.60 (m, 1H), 5.21-4.98 (m, 1H), 4.16-3.34 (m, 4H), 2.76-2.54 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 1H).
Пример 28: Синтез (R,E)-6-амино-9-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (81)
К смеси (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (60) (75 мг, 0.23 ммоль) и 4А MS (200 мг) в сухом DMF (5 мл) добавляли 2-метокси-1-метил-4-феноксибензол (150 мг, 0.9 ммоль), Cu(OAc)2 (43 мг, 0.23 моль) и пиридин (111 мкл, 1.4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 35°C в течение ночи в атмосфере O2. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой а также рассолом, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением (R)-трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (79) (93 мг, 90%) в виде масла коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 441.
К раствору (R)-трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (79) (93 мг, 0.21 ммоль) в DCM (3 мл) по каплям добавляли TFA (0.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и концентрировали под вакуумом с получением (R)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7H-пурин-8(9H)-она (80) (72 мг, 100%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 341.
Смесь (R)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7H-пурин-8(9H)-она (80) (72 мг, 0.21 ммоль), (E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (42 мг, 0.25 ммоль) и DIPEA (187 мкл, 1.1 ммоль) в сухом DMF (5 мл) охлаждали до 0°C. Одной порцией добавляли HBTU (164 мг, 0.42 ммоль). Давали полученной смеси нагреться до rt и перемешивали ее в течение 2 ч в атмосфере азота N2. Сразу же загружали реакционный раствор к колонку и проводили препаративную ВЭЖХ и очищали с помощью 10-95 ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O) с получением (R,E)-6-амино-9-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-3-ил)-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (81) (49 мг, 51%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 452. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.70-6.59 (m, 1H), 6.39 (dd, J=35.5, 15.2 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.21-5.00 (m, 1H), 4.12-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.39 (m, 2H), 3.04 (dd, J=16.6, 5.6 Hz, 2H), 2.81-2.59 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Пример 29: Синтез (R)-9-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9H)-она (82)
Способом, похожим на описанный в Примере 25, получали в виде твердого продукта белого цвета (R)-9-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9H)-он (82) (27 мг, 25%) из (R)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(пирролидин-3-ил)-7H-пурин-8(9H)-она (80) (93 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 395.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=4.8, 1.9 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 1H), 6.68-6.45 (m, 1H), 6.14 (dd, J=16.9, 2.0 Hz, 1H), 5.76-5.51 (m, 3H), 5.22-4.93 (m, 1H), 4.12-3.87 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.70-3.37 (m, 1H), 2.79-2.56 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 4H).
Пример 30: Синтез (R)-9-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (90)
К раствору (R)-третбутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (83) (600 мг, 3.0 ммоль) и TEA (0.85 мл, 6.1 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амине (1) (1.28 г, 3.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 6 ч в атмосфере N2 и затем вводили воду (20 мл). Полученную смесь охлаждали до rt и экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии (с силикагелем, 0-15% этилацетата в петролейном эфире) с получением (R)-трет.бутил-3-(6-(дибензиламино-5-нитропиримидин-4-иламино)-пиперидин-1-карбоксилата (84) (0.8 г, 51.5%) в виде твердого продукта оранжевого продукта. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 519.
К раствору (R)-трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-пиперидин-1-карбоксилата (84) (0.8 г, 1.5 ммоль) в THF/MeOH/H2O (20 мл/10 мл/5 мл) добавляли порошок Fe (0.43 г, 7.7 ммоль) и NH4Cl (0.83 г, 15.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 7 ч в атмосфере N2. После охлаждения до rt реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Полученный фильтрат экстрагировали EtOAc (30 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением (R)-трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (85) (750 мг, 99.5%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 489.
К перемешиваемому раствору (R)-трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)пиперидин-1-карбоксилата (85) (750 мг, 1.5 ммоль) и TEA (430 мкл, 3.1 ммоль) в сухом DCM (15 мл) при 0°C в атмосфере азота по каплям в течение 1 ч добавляли раствор трифосгена (229 мг, 0.77 ммоль) в сухом DCM (5 мл). Перемешивали смесь в течение 1 ч и затем обрывали реакцию водой (30 мл). Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали путем хроматографии (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением (R)-трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (86) (668 мг, 84.6%) в виде твердого продукта светло-коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 515.
К смеси (R)-трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (86) (668 мг, 1.3 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd(OH)2/C (660 мг, 20 вес. %) и 3 капли концентрированной HCl. Полученную смесь промывали H2 (2x), затем нагревали до 60°C в атмосфере H2. Смесь охлаждали до r.t., отфильтровывали через слой целлита и растворитель удаляли под вакуумом с получением (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (87) (434 мг, 100%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 335.
Способом, похожим на описанный в Примере 23, получали (R)-трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (88) (173 мг, 100%) виде твердого продукта коричневого цвета из (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (87) (130 мг) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (184 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 445.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 23, получали (R)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-9-(пиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (89) (134 мг, 100%) в виде коричневого масла из (R)-трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-хлорфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (88) (173 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 345.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 23, получали в виде твердого продукта белого цвета (R)-9-(l-акрилоилпиперидин-3-ил)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (90) (26 мг, 17%) из (R)-6-амино-7-(4-хлорфенил)-9-(пиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (89) (134 мг). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 399.2/401.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1Н), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.87-6.68 (m, 1H), 6.11 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.72-5.59 (m, 1H), 4.58-4.03 (m, 3H), 3.93-2.92 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H).
Пример 31: Синтез (R)-9-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (93)
Способом, похожим на описанный в Примере 28, получали в виде твердого продукта коричневого цвета (R)-трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилат (91) (57 мг, 32%) из (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (87) (130 мг) и 3-метокси-4-метилфенилбороновой кислоты (192 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 395.2. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 28, получали в виде коричневого масла (R)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(пиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (92) (44 мг, 100%) из (R)-(R)-трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (91) (57 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 345.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 28, получали в виде твердого продукта белого цвета (R)-9-(l-акрилоилпиперидин-3-ил)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (93) (30 мг, 61%) из (R)-6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(пиперидин-3-ил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (92) (44 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 409.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 6.88-6.69 (m, 1H), 6.12 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.73-5.51 (m, 3H), 4.58-3.70 (m, 6H), 3.48-2.96 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.46-2.27 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.60-1.36 (m, 1H).
Пример 32: Синтез (Е)-N-(5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метокиэтокси)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (104)
К раствору 2-амино-4-нитрофенола (8.0 г, 52 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли Boc ангидрид (22 г, 101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в атмосфере азота в течение 24 ч и затем под вакуумом удаляли растворитель. Остаток промывали петролейным эфиром, высушивали под вакуумом с получением с получением трет.бутил-2-гидрокси-5-нитрофенилкарбамата (94) (11.2 г, 85 в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 253.1.
К смеси трет.бутил-2-гидрокси-5-нитрофенилкарбамата (94) (4.0 г, 15.7 ммоль) и K2CO3 (10.9 г, 79 ммоль) в сухом DMF (40 мл) по каплям в атмосфере N2 добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (4.4 мл, 47 ммоль). Полученную смесь нагревали при 40°C в течение ночи и затем отфильтровывали через слой целита. Полученный фильтрат разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенилкарбамата (95) (3.5 г, 76%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 311.2.
К суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 327 мг, 8.2 ммоль) в безводном THF (15 мл) при температуре 0°C добавляли раствор трет.бутил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенилкарбамат (95) (1.7 г, 5.4 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0.5 ч и затем по каплям вводили CH3I (0.5 мл, 8.1 ммоль). Продолжали перемешивание при r.t. в течение ночи и концентрировали при сниженном давлении. Остаток промывали водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 3) и концентрировали при пониженном давлении. Затем соединенные органические слои промывали водой (100 мл).
К суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 327 мг, 8.2 ммоль) в безводном THF (15 мл) при температуре 0°C добавляли раствор трет.бутил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенилкарбамата (95) (1.7 г, 5.4 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0.5 ч и затем по каплям вводили CH3I (0.5 мл, 8.1 ммоль). Продолжали перемешивание при r.t. в течение ночи и концентрировали при сниженном давлении. Остаток промывали водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Затем соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенил(метил)карбамата (96) (1.8 г, колич.) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 327.2.
К раствору трет.бутил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенил(метил)карбамата (96) (1.8 г, 5.5 ммоль) в ТНР/EtOH/H2O (16 мл/8 мл/4 мл) добавляли порошок железа (1.52 г, 27 ммоль) и NH4Cl (2.94 г, 55 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 7 ч в атмосфере N2. После охлаждения до r.t. реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-5-амино-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (97) (1.6 г, 99%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 297.1.
К раствору трет.бутил-5-амино-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (97) (1.6 г, 5.4 ммоль) и TEA (1.5 мл, 10.8 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (1.9 г, 5.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи в атмосфере N2, затем вводили воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (98) (3.3 г, 98%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 615.1.
К раствору трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (98) (3.3 г, 5.4 ммоль) в THF/EtOH/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок железа (3.0 г, 54 ммоль) и NH4Cl (5.8 г, 108 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в атмосфере N2 в течение 4 ч. После охлаждения до r.t. реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (99) (3.0 г, 96%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 585.2.
К перемешиваемому раствору трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (99) (3.0 г, 5.1 ммоль) и TEA (1.4 мл, 10 ммоль) в безводном DCM (50 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли раствор трифосгена (763 мг, 2.6 ммоль) в безводном DCM (10 мл) в течение 1 ч. После перемешивания в течение 1 ч, реакцию обрывали водой (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (100) (1.9 г, 61%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 611.3.
К смеси трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (100) (800 г, 1.3 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (800 мг, 20 вес. %) и 3 капли концентрированной НС1. Полученную смесь промывали H2 (2x) и затем нагревали до 60°C в течение ночи в атмосфере H2. Смесь затем охлаждали до r.t., отфильтровывали через слой целлита и удаляли под вакуумом растворитель с получением трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (101) (527 мг, 94%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 430.2.
К смеси трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (101) (527 мг, 1.2 ммоль) и 4А MS (300 мг) в безводном DMF (15 мл) добавляли 3-метокси-4-метилфенилбороновую кислоту (612 мг, 3.7 ммоль), Cu(OAc)2 (224 мг, 1.2 ммоль) и пиридин (0.6 мл, 7.2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 37°C в течение ночи в атмосфере O2, затем отфильтровывают через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (50 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением трет.бутил-5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (102) (122 мг, 18%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 551.1.
К раствору трет.бутил-5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (102) (122 мг, 0.22 ммоль) в DCM (4 мл) по каплям добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перед концентрированием перемешивали при rt в течение 1 ч.. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N))) с получением 6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(4-(2-метоксиэтокси)-3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (103) (100 мг, 100%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 451.2.
К суспензии (E)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (90 мг, 0.54 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли 1 каплю DMF перед введением (COCl)2 (0.5 мл, 5.3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем выпаривали растворитель. Свежеприготовленный хлорангидрид кислоты растворяли в безводном DCM (2 мл) и добавляли в раствор 6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(4-(2-метоксиэтокси)-3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (103) (100 мг, 0.24 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли МеОН (2 мл). Удаляли растворители и остаток предварительно очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-10% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) с последующим осуществлением препаративной ВЭЖХ (RP, С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O)) с получением (E)-N-(5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (104) (26 мг, 21%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 562.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1Н), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.68-6.52 (m, 1H), 5.86 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.29-4.09 (m, J=5.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
Пример 33: Синтез (Е)-N-(5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамида (112)
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде коричневого масла трет.бутил-5-амино-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (105) (1.58 г, 100%) из трет.бутил-2-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенилкарбамата (95) (1.75 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 283.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде коричневого масла трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (106) (3.4 г, 100%) из трет.бутил-5-амино-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (105) (1.58 г) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 601.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде коричневого масла трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (107) (3.0 г, 94%) из трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (106) (3.36 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 569.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде коричневого масла трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (108) (1.9 г, 61%) из трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамата (107) (3.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 597.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (109) (462 мг, 83%) из трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метосиэтокси)фенилкарбамат (108) (800 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 417.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамат (110) (258 мг, 43%) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамата (109) (462 мг) и 3-метокси-4-метилфенилбороновой кислоты (553 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 537.3. Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3-амино-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (111) (209 мг, 100%) из трет.бутил-5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенилкарбамата (110) (258 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 437.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(5-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(диметиламино)бут-2-енамид (112) (31 мг, 12%) из 6-амино-9-(3-амино-4-(2-метоксиэтокси)фенил)-7-(3-метокси-4-метилфенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (111) (209 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 548.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 (s, 1Н), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36-7.17 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, J=6.2 Hz, 1H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.50 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.06 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
Пример 34: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропиламино)бут-2-енамида (116)
К раствору (E)-метил-4-бром-2-еноата (6 г, 33.5 ммоль) в THF (60 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли по каплям в течение 15 мин раствор гидроксида лития моногидрата (1.83 г, 43.6 ммоль) в воде (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Затем добавляли холодную воду (150 мл) и петролейный эфир (200 мл) и продолжали перемешивание при 0°C в течение 10 мин. Слои разделяли. Водный слой подкисляли концентрированной. HCl при 0°C до достижения pH~1 и экстрагировали DCM (80 мл × 3). Соединенные органические экстракты высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали при пониженном давлении с получением (E)-4-бромбут-2-еновой кислоты (113) (4.5 г, выход 82%) в виде твердого продукта желтого цвета.
К раствору (E)-4-бромбут-2-еновой кислоты (113) (162 мг, 0.98 ммоль) и капли DMF в безводном DCM (3 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (250 мг, 1.96 ммоль). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением (E)-4-бромбут-2-еноилхлорида (114) (колич.) и сразу же применяли на следующей стадии.
К раствору 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (7) (200 мг, 0.49 ммоль в безводном DCM (3 мл) при 0°C по каплям добавляли свежеприготовленный (E)-4-бромбут-2-еноилхлорид (114) (179 мг, 0.98 ммоль) в DCM (2 мл). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение 1 ч и обрывали реакцию МеОН (0.5 мл) и водой (5 мл). Затем полученную смесь экстрагировали DCM (3 мл × 3). Соединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над Na2SO4, затем концентрировали под вакуумом с получением (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-бромбут-2-енамида (115) (колич.) в виде масла светло-желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 557.4/559.4.
К суспензии (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-бромбут-2-енамида (115) (273 мг, 0.49 ммоль) и K2CO3 (200 мг, 1.47 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли циклопропанамин (56 мг, 0.98 ммоль). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение ночи. Твердую суспензию отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток предварительно очищали на хроматографической колонке (0-10% МеОН в DCM) и затем методом препаративной ВЭЖХ (RP С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O)) с получением в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропиламино)бут-2-енамида (116).
LC-MS (ESI): m/z (М+1) 534.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.34-8.21 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.88-6.75 (m, 1H), 6.24 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.36 (d, J=4.2 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 1H), 0.41-0.30 (m, 2H), 0.28-0.16 (m, 2H).
Пример 35: (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропиламино)-N-метилбут-2-енамида (118)
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-бром-N-метилбут-2-енамид (117) (100 мг, 62%) из 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (32) (120 мг). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 571.4/573.4.
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропиламино)-N-метилбут-2-енамид (118) (32 мг, 34%) из (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-бром-N-метилбут-2-енамида (117) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 540.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1Н), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 5H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.03 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 0.25-0.19 (m, 2H), 0.13-0.04 (m, 2H).
Пример 36: Синтез (S,E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамида (123)
К суспензии (S)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорида (500 мг, 4 ммоль) и K2CO3 (830 мг, 6 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли (E)-метил-4-бромбут-2-еноат (663 мг, 3.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердый продукт отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S,E)-метил-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бут-2-еноата (119) (500 мг, 69%) в виде масла светло-желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 186.1
К раствору (S,E)-метил-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бут-2-еноата (119) (400 мг, 2.16 ммоль) и HCHO (38%, 854 мг, 10.8 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (1.37 г, 6.48 ммоль). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение 1 ч и затем реакцию обрывали водой (0.5 мл). Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением (S,E)-метил 4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еноата (120) (350 мг, 81%) в виде масла светло-желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 200.1.
К перемешиваемому раствору (S,E)-метил 4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еноата (120) (350 мг, 1.76 ммоль) в THF (3 мл) по каплям добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (148 мг, 3.51 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем подкисляли концентрированной HCl до достижения pH~1. Растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного (S,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (121) (колич.), смешанной с LiCl. LC-MS (ESI): m/z (M+1) 186.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта желтого цвета (S,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еноилхлорид (122) (колич.) из (S,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (121) (55 мг).
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта белого цвета (S,E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамид (123) (22 мг, 15%) из 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (32) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.76-7.54 (m, 3H), 7.54-7.30 (m, 5H), 7.25-7.06 (m, 5H), 6.71-6.60 (m, 1H), 6.12-5.98 (m, 1H), 5.87 (br, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11-2.90 (m, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 1H).
Пример 37: Синтез (R,E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамида (129)
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта белого цвета (R,E)-метил-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бут-2-еноат (124) (330 мг, 68%) из (E)-метил-4-бромбут-2-еноат (466 мг) и (R)-тетрагидрофуран-3-амина-4-метилбензолсульфоната (676 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 186.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 36, получали в виде твердого продукта светло-желтого цвета (R,E)-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еноат (125) (320 мг, 100%) из (R,E)-метил-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бут-2-еноата (124) (300 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 200.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 36, получали в виде масла светло-желтого цвета (R,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (126) (колич.) из (R,E)-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еноата (125) (320 мг). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 186.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта желтого цвета (R,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еноилхлорид (127) (колич.) из (R,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (126) (55 мг).
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта белого цвета (R,E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамид (129) (40 мг, 28%) из 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (32) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1Н), 7.74-7.59 (m, 3H), 7.50-7.37 (m, 5H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.42-6.22 (m, 1H), 5.92 (br, 2H), 4.02-3.75 (m, 5H), 3.67-3.44 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.22-1.94 (m, 2H).
Пример 38: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (134)
Способом, похожим на описанный в Примере 36, получали в виде масла светло-желтого цвета (E)-метил-4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-еноата (130) (800 мг, 82%) из (E)-метил-4-бромбут-2-еноата (1 г) и 2-метоксиэтанамина (504 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 174.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 36, получали в виде масла светло-желтого цвета (E)-метил-4-(2-метоксиэтил(метил)амино)бут-2-еноат (131) (330 мг, 72%) из (Е)-метил-4-(2-метоксиэтиламино)бут-2-еноата (130) (500 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 188.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 36, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-еновую кислоту (132) (колич.) из (E)-метил-4-(2-метоксиэтил(метил)амино)бут-2-еноата (131) (330 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 172.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукт желтого цвета (Е)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-еноилхлорида (133) (колич.) из (Е)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-еновой кислоты (132) (133 мг).
Способом, похожим на описанный в Примере 34, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)-N-метилбут-2-епнамид (134) (32 мг, 23%) из 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (32) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 580.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85-7.59 (m, 3H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.66 (dd, J=14.8, 7.1 Hz, 1H), 6.36-6.22 (m, 1H), 5.93 (br, 2H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.64-3.44 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.02 (m, 5H), 2.66 (s, 3H).
Пример 39: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (147)
К перемешиваемому раствору 2-метоксиэтанола (3.58 г, 47.2 ммоль) в безводном DMF (50 мл) при 0°C добавляли NaH (60%, 3.14 г, 78.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли 1,3-дифтор-5-нитробензол (452 мг, 2.4 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при rt в течение 2 ч реакцию обрывали водой (100 мл) и экстрагировали ЕА (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитробензола (135) (6.4 г, 95%) в виде желтого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 216.1.
К раствору 1-фтор-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитробензола (135) (1 г, 4.65 ммоль) и (4-метоксифенил)метанамина (3.18 г, 23.2 ммоль) в DMSO (14 мл) добавляли K2CO3 (1.93 г, 13.95 ммоль). Смесь перемешивали под действием микрорадиоволн при температуре 180°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали ЕА (30 мл × 3). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO3 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением N-(4-метоксибензил)-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитроанилина (136) (530 мг, 35%) в виде масла красного цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 333.2.
N-(4-метоксибензил)-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитроанилин (136) (3.6 г, 10.8 ммоль) перемешивали в TFA (15 мл) в течение ночи при r.t. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 3-(2-метоксиэтокси)-5-нитроанилина (137) (1.84 г, 80%) в виде желтого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 213.2.
К раствору 3-(2-метоксиэтокси)-5-нитроанилина (137) (1.83 г, 8.63 ммоль), Et3N (2 мл) и (Boc)2O (3.76 г, 17.26 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли DMAP (кат.). Полученную смесь перемешивали при 65°C в атмосфере N2 в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до r.t. растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-3-(2-метоксиэтокси)-5-итрофенилкарбамата (138) (1.78 г, 66%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 313.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде масла оранжевого цвета трет.бутил-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенил)метил)карбамат (139) (1.25 г, 68%) из трет.бутил-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенилкарбамата (138) (1.78 г).
Трет.бутил-3-(2-метоксиэтокси)-5-нитрофенил)метил)карбамат (139) (1.25 г, 3.8 ммоль) и Pd/C (125 мг) суспендировали в МеОН (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при r.t. в атмосфере H2 в течение 2 ч. Эту смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-3-амино-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (140) (1.13 г, колич.) в виде масла желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 297.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта желтого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламтино)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамат (141) (2.0 г, 85%) из трет.бутил-3-амино-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (140) (1.13 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 615.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта желтого цвета трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамат (142) (1.35 г, 25%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламтино)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (141) (2.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 585.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта желтого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамат (143) (1.3 г, 93%) из трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (142) (1.35 г). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 611.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-фенил(метил)карбамат (144) (800 мг, 89%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (143) (1.3 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 431.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта светло-желтого цвета трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамат (145) (660 мг, 25%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)-фенил(метил)карбамата (144) (800 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 551.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта белого цвета 6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (146) (колич.) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил(метил)карбамата (145) (660 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 451.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 32, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (147) (49 мг, 40%) из 6-амино-7-(3-метокси-4-метилфенил)-9-(3-(2-метоксиэтокси)-5-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (146) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 562.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.64 (dt, J=15.2, 6.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.91 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 6H).
Пример 40: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (151)
К раствору 4-бромфенола (500 мг, 2.89 ммоль), 3-фторфенилбороново кислоты (809 мг, 5.78 ммоль) и Et3N (2 мл, 14.45 ммоль) в DCM добавляли Cu(OAc)2 (525 мг, 2.89 ммоль) и молекулярное сито (4А, 1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере O2. Затем смесь отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-(4-бромфенокси)-3-фторбензола (148) (350 мг, 45%) в виде твердого продукта желтого цвета.
К раствору 1-(4-бромфенокси)-3-фторбензола (148) (345 мг, 1.3 ммоль) в THF (10 мл) при температуре -78°C в атмосфере N2 по каплям добавляли n-BuLi (2.5 М, 0.7 мл, 1.7 ммоль). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин и затем добавляли триизопропилборат (0.35 мл). Давали смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию обрывали HCl (1N) и экстрагировали ЕА (5 мл × 3). Соединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли под вакуумом и получали 4-(3-фторфенокси)фенилбороновую кислоту (149) (150 мг, 50%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М-1) 231.1.
Способом, описанным в Примере 1, получали в виде твердого продукта желтого цвета трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (150) (80 мг, 43%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (525 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 543.3.
Способом, описанным в Примере 1, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (151) (26 мг, 33%) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (150) (80 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 543.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.71-7.56 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=15.3, 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.75-6.60 (m, 1H), 6.09-5.87 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68-1.51 (m, 1H), 0.36-0.28 (m, 2H), 0.25-0.13 (m, 2H).
Пример 41: Синтез (Е)-6-амино-9-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (161)
К раствору 2-амино-4-нитрофенола (5.0 г, 32.5 ммоль) в безводном DMF (100 мл) добавляли K2CO3 (13.4 г, 97 ммоль) и 1,2-дибромэтан (3.3 мл, 39 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 125°C в атмосфере N2. После охлаждения до r.t. реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой (100 мл), и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом и высушивали над Na2SO4, а затем концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-нитро-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина (152) (2.0 г, 34%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 181.2.
Раствор 6-нитро-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина (152) (2.0 г, 11.1 ммоль) в безводном DCM (50 мл) обрабатывали Boc2O (6.2 г, 28.4 ммоль), пиридином (3.6 мл, 45 ммоль) и катализатором DMAP (40 мг). Смесь перемешивали при r.t. в течение ночи и затем разбавляли водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали 10% раствором лимонной кислоты и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-6-нитро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (153) (1.0 г, 32%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 281.1.
К раствору трет.бутил-6-нитро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (153) (1.0 г, 3.6 ммоль) в THF/MeOH/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок железа (2.0 г, 36 ммоль) и NH4Cl (3.9 г, 72 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-6-амино-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (154) (0.8 г, 89%) в виде масла коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 251.1.
К раствору трет.бутил-6-амино-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (154) (0.8 г, 3.2 ммоль) и TEA (0.9 мл, 6.4 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амин (1) (1.13 г, 3.2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в атмосфере азота в течение ночи, затем добавляли воду (100 мл). Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 6-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (155) (1.8 г, 99%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 569.1.
К раствору 6-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (155) (1.8 г, 3.2 ммоль) в THF/EtOH/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок Fe (1.77 г, 32 ммоль) и NH4Cl (3.46 г, 64 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 50°C в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3), промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-6-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (156) (1.7 г, колич.) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.0.
К перемешиваемому раствору трет.бутил-6-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (156) (1.7 г, 3.2 ммоль) и TEA (0.9 мл, 6.4 ммоль) в безводном DCM (50 мл) при 0°C в атмосфере N2 в течение 1 ч добавляли раствор трифосгена (475 мг, 1.6 ммоль) в безводном DCM (10 мл). Перемешивание продолжали еще в течение 1 ч, затем реакцию обрывали водой (100 мл). Слои разделяли, органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением трет.бутил-6-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (157) (1.5 г, 85%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 565.2.
К смеси трет.бутил-6-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (157) (0.8 г, 1.4 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (800 мг, 20 вес. %) и 3 капель концентрированной HCl. Полученную смесь промывали H2 (2x) и нагревали до 60°C в атмосфере H2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-6-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (158) (0.5 г, 92%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 385.0.
К смеси трет.бутил-6-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (158) (0.5 г, 1.3 ммоль) и 4А MS (300 мг) в сухом DMF (20 мл) добавляли 4-феноксифенилбороновую кислоту (836 мг, 3.9 ммоль), Cu(OAc)2 (237 мг, 1.3 ммоль) и пиридина (0.6 мл, 7.8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 37°C в атмосфере O2 в течение ночи, отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (80 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением трет.бутил-6-(6-амино-8-оксо(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (159) (663 мг, 92%) в виде масла коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 553.2.
К раствору трет.бутил-6-(6-амино-8-оксо(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (159) (663 мг, 1.2 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) с получением 6-амино-9-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (160) (424 мг, 78%) в виде масла коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 453.1.
К суспензии (E)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (169 мг, 0.88 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли 1 каплю DMF и вводили (COCl)2 (1.0 мл, 10.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители выпаривали. Свежеприготовленный хлорангидрид кислоты растворяли в сухом DCM (2 мл) и добавляли в раствор 6-амино-9-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (160) (200 мг, 0.44 мол) в DCM (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и затем концентрировали и обрывали реакцию МеОН (2 мл). Растворитель удаляли и остаток предварительно очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-10% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) и затем методом препаративной ВЭЖХ (RP, С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O)) с получением (E)-6-амино-9-(4-(4-(циклопропил(метиламино)бут-2-еноил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (161) (19 мг, 7%) в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 590.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 1H), 6.82-6.66 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.09-3.89 (m, 4H), 2.88-2.63 (m, 4H), 0.93-0.58 (m, 4H).
Пример 42: Синтез (Е)-N-(5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (171)
К раствору 2-метокси-5-нитроанилина (5.0 г, 30 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли Boc ангидрид (13 г, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при r.t. в течение 24 ч в атмосфере N. Растворители удаляли под вакуумом. Остаток промывали петролейным эфиром, высушивали в условиях вакуума с получением трет.бутил-2-метокси-5-нитрофенилкарбамата (162) (6.0 г, 75%) в виде продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 269.0.
К суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1.3 г, 33 ммоль) в сухом THF (40 мл) при 0°C добавляли раствор трет.бутил-2-метокси-5-нитрофенилкарбамата (162) (6.0 г, 22 ммоль) в THF (40 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0.5 ч и по каплям добавляли CH3I (2.5 мл, 37 ммоль). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение ночи, затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой, экстрагировали EtOAc (80 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением трет.бутил-2-метокси-5-нитрофенил(метил)карбамата (163) (6.3 г, колич.) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 283.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде твердого продукта коричневого цвета получали трет.бутил-5-амино-2-метоксифенил(метил)карбамат (164) (5.6 г, 100%) из трет.бутил-2-метокси-5-нитрофенил(метил)карбамата (163) (6.3 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-метоксифенил(метил)карбамат (165) (8.0 г, 63%) из трет.бутил-5-амино-2-метоксифенил(метил)карбамата (164) (5.6 г) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (7.8 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 571.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого продукта получали трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-метоксифенил-(метил)карбамат (166) (6.9 г, 91%) из трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-метоксифенил(метил)карбамата (165) (8.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 541.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)-карбамат (167) (6.0 г, 83%) из трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-метоксифенил-(метил)карбамат (166) (6.9 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 567.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого твердого продукта получали трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамат (168) (0.5 г, 92%) из трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)-карбамата (167) (0.8 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 387.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамат (169) (300 мг, 42%) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамата (168) (500 мг) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (832 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали 6-амино-9-(4-метокси-3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (170) (217 мг, 100%) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамата (169) (265 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде твердого продукта белого цвета получали (E)-N-(5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (171) (34 мг, 26%) из 6-амино-9-(4-метокси-3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (170) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1Н), 7.73-7.63 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.34 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.14 (d, J=14.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 4H), 0.87-0.67 (m, 4H).
Пример 43: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (181)
Способом, похожим на описанный в Примере 42, в виде твердого вещества желтого цвета получали трет.бутил-4-метокси-3-нитрофенилкарбамат (172) (3.2 г, 100%) из 4-метокси-3-нитроанилина (2.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 269.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 42, в виде твердого вещества коричневого цвета получали трет.бутил-4-метокси-3-нитрофенил(метил)карбамат (173) (3.4 г, 100%) из трет.бутил-4-метокси-3-нитрофенилкарбамата (172) (3.2 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 283.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 42, в виде твердого вещества коричневого цвета получали трет.бутил-3-амино-4-метоксифенил(метил)карбамат (174) (3.0 г, 100%) из трет.бутил-4-метокси-3-нитрофенил(метил)карбамата (173) (3.4 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 42, в виде коричневого масла получали трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-4-метоксифенил(метил)карбамат (175) (6.8 г, 98%) из трет.бутил-3-амино-4-метоксифенил(метил)карбамата (174) (3.0 г) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (4.25 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 571.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде твердого вещества коричневого цвета получали трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-4-метоксифенил(метил)карбамат (176) (6.1 г, 94%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-4-метоксифенил(метил)карбамата (175) (6.8 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 541.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил(метил)-карбамат (177) (5.4 г, 85%) из трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-4-метоксифенил(метил)карбамата (176) (6.1 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 567.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде твердого продукта желтого цвета получали трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил-(метил)карбамат (178) (0.9 г, 100%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил(метил)-карбамата (177) (1.3 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 387.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил(метил)карбамат (179) (440 мг, 34%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил-(метил)карбамата (178) (902 мг) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (1.5 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде коричневого масла получали 6-амино-9-(2-метокси-5-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (180) (360 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил(метил)карбамата (179) (440 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 41, в виде твердого продукта белого цвета получали (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (181) (35 мг, 12%) из 6-амино-9-(2-метокси-5-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (180) (230 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (HCOOH), 8.03 (s, 1H), 7.52-7.24 (m, 6H), 7.22-7.09 (m, 6H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.02-5.88 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67-1.54 (m, 1H), 0.37-0.30 (m, 2H), 0.26-0.17 (m, 2H).
Пример 44: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (191)
К раствору 4-метил-3-нитроаналина (5.0 г, 33 ммоль) в THF (50 мл) добавляли Boc ангидрид (12 г, 55 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Растворители удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между водой (100 мл) и DCM (150 мл). Получившиеся слои разделяли. Органический слой промывали 10% раствором лимонной кислоты и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-4-метил-3-нитрофенилкарбамата (182) (8.3 г, колич.) в виде продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.2.
К суспензии NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 1.98 г, 49.5 ммоль) в сухом THF (40 мл) при 0°C добавляли раствор трет.бутил-4-метил-3-нптрофенилкарбамата (182) (8.3 г, 33 ммоль) в THF (40 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 0.5 ч и затем по каплям вводили CH3I (3.0 мл, 50 ммоль). Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи и обрывали реакцию водой (10 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали водой (200 мл) и полученный неочищенный продукт экстрагировали EtOAc (80 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутилметил(4-метил-3-нитрофенил)карбамата (183) (6.7 г, 77%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 267.2.
К раствору трет.бутилметил(4-метил-3-нитрофенил)карбамата (183) (3.0 г, 11.3 ммоль) в THF/MeOH/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок железа (6.3 г, 113 ммоль) и NH4Cl (12.2 г, 226 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в атмосфере N2 в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (60 мл × 3), соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-3-амино-4-метилфенил(метил)карбамата (184) (2.0 г, 75%) в виде твердого продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 237.1.
К раствору трет.бутил-3-амино-4-метилфенил(метил)карбамата (184) (2.0 г, 8.5 ммоль) и TEA (2.3 мл, 17 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амин (1) (3.0 г, 8.5 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°C в атмосфере N2 в течение ночи. Для обрыва реакции добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (60 мл × 3), соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-4-метилфенил(метил)карбамата (185) (2.6 г, 55%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
К раствору трет.бутил-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-4-метилфенил(метил)карбамата (185) (2.6 г, 4.7 ммоль) в THF/MeOH/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок железа (2.6 г, 47 ммоль) и NH4Cl (5.0 г, 94 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 50°C в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через слой целита. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3), соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-4-метилфенил(метил)карбамата (186) (2.0 г, 81%) в виде коричневого масла. LC-MS (ESI): m/z (МЛ) 523.0.
К перемешиваемому раствору трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-4-метилфенил(метил)карбамата (186) (2.0 г, 3.8 ммоль) и TEA (1.1 мл, 7.6 ммоль) в безводном DCM (50 мл) при 0°C и в атмосфере N2 по каплям добавляли раствор трифосгена (564 мг, 1.9 ммоль) в безводном DCM (10 мл) в течение 1 ч. После перемешивания в течение 1 ч реакцию обрывали водой (100 мл). Слои разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире) с получением в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил(метил)карбамата (187) (2.1 г, 100. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 551.1.
К смеси трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил(метил)карбамата (187) (0.8 г, 1.45 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (800 мг, 20 вес. %) и 3 капли концентрированной НС1. Полученную смесь промывали H2 (2x), затем нагревали до 60°C в атмосфере H2 в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через слой целлита. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил(метил)карбамата (188) в виде твердого продукта желтого цвета (538 мг, 100%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 371.0.
К смеси трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил(метил)карбамата (188) (538 мг, 1.45 ммоль) и 4А MS (300 мг) в безводном DMF (20 мл) добавляли 4-феноксифенилбороновую кислоту (934 мг, 4.4 ммоль), Cu(OAc)2 (265 мг, 1.4 ммоль) и пиридин (0.7 мл, 8.7 ммоль). Полученную смесь нагревали при 37°C в атмосфере O2 в течение ночи. После отфильтровывания смеси через слой целита фильтрат разбавляли водой (80 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил(метил)карбамата (189) (300 мг, 38%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.1.
К раствору трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил(метил)карбамата (189) (300 мг, 0.56 ммоль) в DCM (4 мл) по каплям добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) с получением в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(2-метил-5-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (190) (244 мг, 100%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 439.1.
К суспензии (E)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (230 мг, 0.92 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли 1 каплю DMF и затем (COCl)2 (1.0 мл, 10.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Свежеприготовленный хлорангидрид растворяли в сухом DCM (2 мл) и затем добавляли в раствор 6-амино-9-(2-метил-5-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (190) (200 мг, 0.46 ммоль) в DCM (5 мл). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 1 ч и обрывали реакцию МеОН (2 мл). Растворитель удаляли и остаток предварительно очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-10% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) и затем методом препаративной ВЭЖХ (RP, С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3⋅H2O)) с получением в виде продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-4-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (191) (14 мг, 5%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1Н), 7.54-7.39 (m, 5H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.72-6.60 (m, 1H), 6.06-5.93 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 2H), 0.25-0.19 (m, 2H).
Пример 45: Синтез (Е)-N-(5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (201)
К раствору 2-метил-5-нитроанилина (5 г, 32.86 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли (Boc)2O (9.32 г, 42.72 ммоль). Смесь перемешивали при r.t. в течение 24 ч. После фильтрования получали желтый осадок, который затем промывали петролейным эфиром с получением трет.бутил-2-метил-5-нитрофенилкарбамата (192) (6.3 г, 76%) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.1.
К перемешиваемой суспензии трет.бутил-2-метил-5-нитрофенилкарбамата (192) (5 г, 19.8 ммоль) и Cs2CO3 (12.9 г, 39.6 ммоль) в DMF (80 мл) добавляли MeI (4.22 г, 29.7 ммоль). Смесь перемешивали при r.t. в атмосфере N2 в течение 5 ч. Реакцию обрывали водой (100 мл) и полученную смесь экстрагировали EA (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением в виде продукта желтого цвета трет.бутилметил-(2-метил-5-нитрофенил)карбамата (193) (5.1 г, 97%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 267.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта бледно-желтого цвета получали трет.бутил-5-амино-2-метилфенил(метил)карбамат (194) (2.66 г, 100%) из трет.бутилметил-(2-метил-5-нитрофенил)карбамата (193) (3.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 237.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта желтого цвета получали трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-метилфенил-метил)карбамат (195) (5.32 г, 85%) из трет.бутил-5-амино-2-метилфенил(метил)карбамата (194) (2.66 г) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.6.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта желтого цвета получали трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-метилфенил-(метил)карбамат (196) (2.4 г, 85%) из трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-2-метилфенил-(метил)карбамата (195) (3 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 525.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта желтого цвета получали трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил-(метил)карбамат (197) (2.3 г, 100%) из трет.бутил-5-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-2-метилфенил-(метил)карбамата (196) (2.2 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 551.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта светло-желтого цвета получали трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил(метил)карбамат (198) (1.33 г, 100%) трет.бутил-5-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил(метил)карбамата (197) (2.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 371.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта светло-желтого цвета получали трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил(метил)карбамат (199) (1.4 г, 70%) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил(метил)карбамата (198) (1.3 г) и 4-феноксифенилбороновой кислоты. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта желтого цвета получали 6-амино-9-(4-метил-3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (200) (колич.) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил(метил)карбамата (199) (1.4 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 439.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, в виде твердого продукта белого цвета получали (E)-N-(5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (201) из 6-амино-9-(4-метил-3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (200) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.71-7.33 (m, 8H), 7.21-7.12 (m, 5H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.26-2.09 (m, 4H), 1.01-0.05 (m, 4H).
Пример 46: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (211)
К раствору 2-метокси-5-нитроанилина (2.0 г, 13 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляли Boc ангидрид (8.6 г, 39 ммоль). Полученную смесь нагревали при rt в течение 24 ч в атмосфере N2. Растворители удали под вакуумом. Остаток промывали петролейным эфиром, высушивали под вакуумом с получением трет.бутил-3-метил-5-нитрофенилкарбамата (202) (3.3 г, колич.) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого коричневого цвета трет.бутилметил-(3-метил-5-нитрофенил)карбамат (203) из трет.бутил-3-метил-5-нитрофенилкарбамата (202) (3.3 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 267.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого коричневого цвета трет.бутил-3-амино-5-метилфенил(метил)карбамат (204) (3.1 г, 99%) из трет.бутилметил-(3-метил-5-нитрофенил)карбамата (203) (3.5 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 237.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-5-метилфенил-(метил)карбамат (205) (6.9 г, 94%) из трет.бутил-3-амино-5-метилфенил(метил)карбамата (204) (3.1 г) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенил(метил)карбамат (206) (6.0 г, 92%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-5-метилфенил-(метил)карбамата (205) (6.9 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 525.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил-(метил)карбамат (207) (5.1 г, 81%) из трет.бутил-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенил(метил)карбамата (206) (6.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 551.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого продукта желтого цвета трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил(метил)карбамат (208) (807 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил-(метил)карбамата (207) (1.2 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 371.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил-(метил)карбамат (209) (420 мг, 36%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил(метил)карбамата (208) (807 мг) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (1.58 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3-метил-5-(метиламино)фенил)-7-(4-фенокифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (210) (293 мг, 86%) из трет.бутил-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил-(метил)карбамата (209) (420 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 439.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-7H-метилбут-2-енамид (211) (44 мг, 12%) из 6-амино-9-(3-метил-5-(метиламино)фенил)-7-(4-фенокифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (210) (293 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576.1. Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (НСООН), 8.11 (s, 1Н), 7.53-7.32 (m, 6H), 7.23-7.09 (m, 6H), 6.73-6.60 (m, 1H), 6.01 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 2H), 0.24-0.16 (m, 2H).
Пример 47: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (224)
В колбе с обратным холодильником к раствору 3-метокси-5-нитробензойной кислоты (2.12 г, 10.7 ммоль) и K2CO3 (1.68 г, 12.2 ммоль) в безводном ацетоне (20 мл добавляли в течение 30 мин по каплям диметилсульфат (2 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали затем до комнатной температуры. Растворитель удаляли под вакуумом. Полученный продукт промывали водой, высушивали под вакуумом с получением метил-3-метокси-5-нитробензоата (212) (2.3 г, колич.) в виде твердого продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 212.1.
К раствору метил-3-метокси-5-нитробензоата (212) (2.3 г, 11 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли водный раствор гидроксида аммония (25 мл). Смесь перемешивали в герметичном сосуде при rt в течение 3 дн, затем концентрировали под вакуумом. Полученный продукт отфильтровывали, промывали водой, высушивали под вакуумом и получали 3-метокси-5-нитробензамид (213) (2.1 г, колич.) в виде продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 197.1.
К раствору NaOH (6 г, 150 ммоль) в воде(50 мл) при 0°C по каплям добавляли чистый бром (4.8 г, 30 ммоль). Часть этого полученного водного раствора NaOBr (21 мл) медленно добавляли к раствору 3-метокси-5-нитробензамида (213) (2.0 г, 10 ммоль) в метаноле (60 мл). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 1.5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Твердый остаток снова растворяли в растворе NaHCO3 (1.2 г) в воде (60 мл), нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч. Путем фильтрования получали осадок оранжевого цвета, представлявший собой 3-метокси-5-нитроанилин (214) (1.0 г, 59%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 169.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 46, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-3-метокси-5-нитрофенилкарбамат (215) (710 мг, 44%) из 3-метокси-5-нитроанилина (214) (1.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 269.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 46, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-3-метокси-5-нитрофенилкарбамат (216) (733 мг, 100%) из трет.бутил-3-метокси-5-нитрофенилкарбамата (215) (700 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 283.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 46, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-3-амино-5-метоксифенил(метил)карбамат (217) (655 мг, 100%) из трет.бутил-3-метокси-5-нитрофенилкарбамата (216) (733 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 253.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-5-метоксифенил-(метил)карбамат (218) (800 мг, 54%) из трет.бутил-3-амино-5-метоксифенил-(метил)карбамата (217) (655 мг) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (922 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 571.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метоксифенил(метил)карбамат (219) (750 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-5-метоксифенил-(метил)карбамата (218) (800 мг). LC-MS (EST): m/z (М+1) 541.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил(метил)карбамат (220) (540 мг, 68%) из трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метоксифенил(метил)карбамата (219) (750 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 567.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого продукта желтого цвета трет.бутил-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил(метил)карбамат (221) (300 мг, 82%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил(метил)карбамата (220) (540 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 387.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил(метил)карбамат (222) (230 мг, 54%) из трет.бутил-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил(метил)карбамата (221) (300 мг) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (500 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3-метокси-5-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (223) (129 мг, 67%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил(метил)карбамата (222) (230 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 44, получали в виде твердого продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (224) (69 мг, 12%) из 6-амино-9-(3-метокси-5-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (223) (129 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (НСООН), 8.11 (s, 1Н), 7.51-7.39 (m, 4Н), 7.27 (s, 1Н), 7.21-7.11 (m, 6Н), 6.96 (s, 1Н), 6.75-6.61 (m, 1H), 6.04 (d, J=15.2 Hz, 1Н), 5.87 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H), 0.38-0.27 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H).
Пример 48: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метиламино)бут-2-енамида гидрохлорид (229)
К суспензии метанамина (33% в МеОН, 20 мл, 56 ммоль) и K2CO3 (11 г, 80 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C добавляли (E)-метил-4-бромбут-2-еноат (5 г, 28 ммоль). После перемешивания полученной смеси при 0°C в течение 3 ч реакционный раствор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток растворяли в DCM (50 мл) и добавляли Et3N (7.7 мл, 56 ммоль) и (Boc)2O (7.32 г, 33.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение 2 ч и добавляли воду (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM (20 мл × 2). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-50% этилацетата в петролейном эфире с получением в виде масла желтого цвета (E)-метил-4-(трет.бутоксикарбонил(метил)амино)бут-2-еноата (225) (3 г, выход после двух стадий был равен 47%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 230.1.
К раствору (E)-метил-4-(трет.бутоксикарбонил(метил)амино)бут-2-еноата (225) (6.1 г, 26.6 ммоль) в THF (60 мл) при 0°C в атмосфере N2 по каплям в течение 15 мин добавляли раствор лития гидроксида моногидрата (1.68 г, 43.6 ммоль) в воде (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Затем добавляли холодную воду (150 мл) и петролейный эфир (200 мл) и продолжали перемешивание при 0°C в течение 10 мин. Полученные слои разделяли. Водный слой осторожно подкисляли концентрированной HCl при 0°C до достижения pH ~4 и экстрагировали DCM (80 мл × 3). Соединенные органические слои высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали при пониженном давлении с получением (E)-4-(трет.бутоксикарбонил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты (226) (3.5 г, выход 61%) в виде масла желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 214.1.
К суспензии (E)-4-(трет.бутоксикарбонил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты (226) (200 мг, 0.93 ммоль) в безводном DCM (3 мл) при 0°C добавляли 1 каплю DMF и затем вводили (COCl)2 (0.4 мл, 0.93 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли. Свежеполученный хлорангидрид кислоты (227) растворяли в безводном DCM (2 мл) и затем вводили в раствор 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (32) (197 мг, 0.465 ммоль) в DCM (3 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч, реакцию обрывали МеОН (2 мл). Растворители удаляли и остаток очищали методом препаративной ТСХ (DCM/MeOH=8/1 (об/об), получая (E)-трет.бутил-4-((3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)(метил)амино)-4-оксобут-2-енил(метил)карбамат (228) (120 мг, выход 42%) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 622.1.
К раствору (E)-трет.бутил-4-((3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)(метил)амино)-4-оксобут-2-енил(метил)карбамата (228) (100 мг, 0.16 ммоль) в MeCN (2 мл) при 0°C добавляли HCl (конц., 0.3 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1, растворитель удаляли под вакуумом и высушивали лиофилизацией с получением (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-(метиламино)бут-2-енамида (229) (75 мг, выход 89%) в виде продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 522.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (br, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 5H), 6.74-6.64 (m, 1H), 6.36-6.16 (m, 1H), 3.60 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 3H).
Пример 49: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (234)
К суспензии 4-бромфенола (3.7 г, 21.4 ммоль) и K2CO3 (4 г, 29.1 ммоль) в MeCN (40 мл) добавляли (бромметил)бензол (3.66 г, 21.4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая неочищенный 1-(бензилокси)-4-бромбензол (230) (5.2 г, выход 92% в виде масла желтого цвета.
К перемешиваемому раствору 1-(бензилокси)-4-бромбензола (230) (1.5 г, 6 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -78°C в атмосфере N2 с помощью шприца добавляли n-BuLi (2.5 М, 3.1 мл, 7.8 ммоль) в течение 5 мин. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 20 мин, затем добавляли триизопропилборат (1.5 мл). Затем реакционную смесь медленно нагревали до r.t. в течение 3 ч и обрывали реакцию 1N HCl (5 мл). Полученные слои разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над MgSO4 и выпаривали. Остаток промывали РЕ и Et2O и получали 4-(бензилокси)фенилбороновую кислоту (231) (1 г, 73%) в виде продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 227.1.
К смеси трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (500 мг, 1.4 ммоль) и 4A MS (500 мг) в безводном DMF (15 мл) добавляли 4-(бензилокси)фенилбороновую кислоту (231) (800 мг, 3.5 ммоль), Cu(OAc)2 (255 мг, 1.4 ммоль) и пиридин (670 мг, 8.4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°C в атмосфере O2 в течение ночи. После завершения реакции удаляли масляную баню. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию обрывали NH3⋅H2O (3 мл). Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением в виде твердого продукта желтого цвета 3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (232) (365 мг, 48%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.2.
К раствору 3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (232) (365 мг, 0.678 ммоль) в DCM (8 мл) по каплям добавляли TFA (2 мл). Полученную смесь перемешивали при rt в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) и получали 6-амино-7-(4-(бензилокси)фенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (233) (колич.) в идее желтого масла. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 439.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 48, получали в виде твердого продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (234) (50 мг, 38%) из 6-амино-7-(4-(бензилокси)фенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (233) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1Н), 7.71-7.55 (m, 3H), 7.49-7.38 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.68 (dt, J=15.1, 6.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J=14.1 Hz, 1H), 5.68 (br, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.67-1.52 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 2H), 0.25-0.16 (m, 2H).
Пример 50: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-метилбензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (239)
Способом, похожим на описанный в Примере 49, в виде желтого масла получали 1-((4-бромфенокси)метил)-3-метилбензол (235) (3.2 г, 100%) из 4-бромфенола (2 г) и 1-(бромметил)-3-метилбензола (2.14 г).
Способом, похожим на описанный в Примере 49, в виде продукта белого цвета получали 4-(3-метилбензилокси)фенилбороновую кислоту (236) (1.1 г, 100%) из 1-((4-бромфенокси)метил)-3-метилбензола (235) (1.5 г). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 241.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 49, в виде продукта желтого цвета получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-метилбензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (237) (370 мг, 48%) из 3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил) карбамата (24) (500 мг) и 4-(3-метилбензилокси)фенилбороновой кислоты (236) (850 мг). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 553.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 49, в виде продукта желтого цвета получали 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-(3-метилбензилокси)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (238) (100 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-метилбензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (237) (120 мг). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 453.2. Способом, похожим на описанный в Примере 48, в виде продукта белого цвета получали (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-метилбензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (239) (50 мг, 39%) из 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-(3-метилбензилокси)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (238) (100 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 590.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1Н), 7.72-7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.37-7.23 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.74-6.62 (m, 1H), 6.08-5.89 (m, 1H), 5.68 (br, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 0.35-0.29 (m, 2H), 0.24-0.16 (m, 2H).
Пример 51: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторбензилокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил)метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (244)
К раствору трет.бутил-3-метил-5-нитрофенилкарбамата (202) (1.47 г, 5.8 ммоль) в ТНР/МеОН/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок железа (3.28 г, 58 ммоль) и NH4Cl (6.32 г, 117 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через целит. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3) Соединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, получая трет.бутил-3-амино-5-метилфенилкарбамат (248) (0.9 г, 75%) в виде продукта коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 223.1.
К раствору трет.бутил-3-амино-5-метилфенилкарбамата (248) (0.9 г, 4.0 ммоль) и TEA (1.1 мл, 8 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амин (1) (1.4 г, 4.0 ммоль). Полученную смесь нагревали при 70°C в атмосфере азота в течение ночи и затем охлаждали до rt, обрывали реакцию водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-20% этилацетата в петролейном эфире), получая в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-5-метилфенилкарбамат (249) (1.8 г, 82%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 541.1.
К раствору трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-нитропиримидин-4-иламино)-5-метилфенилкарбамата (249) (1.8 г, 3.3 ммоль) в THF/MeOH/H2O (24 мл/12 мл/6 мл) добавляли порошок железа (1.87 г, 33 ммоль) и NH4Cl (3.6 г, 67 ммоль). Полученную смесь нагревали при 50°C в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровывали через целит. Фильтрат экстрагировали EtOAc (50 мл × 3) и соединенные органические экстракты промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, получая трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенилкарбамат (250) (1.56 г, 92%) в виде масла коричневого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 511.0.
К перемешиваемому раствору трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метилфенилкарбамата (250) (1.56 г, 3.0 ммоль) и TEA (0.85 мл, 6.1 ммоль) в безводном DCM (20 мл) при 0°C в атмосфере N2 в течение 1 ч по каплям добавляли раствор трифосгена (456 мг, 1.5 ммоль) в безводном DCM (10 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и реакцию обрывали водой (100 мл). Полученные слои разделяли. Органический слой промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-30% этилацетата в петролейном эфире), получая в виде продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамат (251) (1.6 г, колич.). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 537.1.
К смеси трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамата (251) (1.6 г, 3.0 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Pd(OH)2/C (1.6 г, 20 вес. %) и 3 капли концентрированной HCl. Полученную смесь промывали H2 (2 x) и нагревали до 60°C в атмосфере H2 в течение ночи. Смесь охлаждали до rt и отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали под вакуумом и получали трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамат (252) (1.04 г, 97%) в виде продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 357.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 46, получали трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамат (253) (350 мг, 46%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамата (252) (520 мг) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (938 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 525.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 46, получали 6-амино-9-(3-амино-5-метилфенил-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (254) (230 мг, 81%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамата (253) (350 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 425.1.
К суспензии (E)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еновой кислоты гидрохлорида (207 мг, 1.1 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляли 1 каплю DMF и затем (COCl2 (1.0 мл, 10.6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали. Свежеполученной хлорангидрид кислоты растворяли в сухом DCM (2 мл) и затем добавляли к раствору 6-амино-9-(3-амино-5-метилфенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (254) (230 мг, 0.54 ммоль) в DCM (5 мл). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 1 ч и обрывали реакцию МеОН (2 мл). Растворитель удаляли и остаток предварительно очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-10% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N)) и затем методом препаративной ВЭЖХ (RP, С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2%) NH3H2O)) с получением (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамида (255) (45 мг, 15%) в виде продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 562.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.43 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.24-7.07 (m, 6H), 6.81-6.70 (m, 1H), 6.22 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 2H), 0.34-0.27 (m, 2H).
Пример 54: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамида (263)
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта коричневого цвета трет.бутил-3-амино-5-метоксифенилкарбамат (256) (2.19 г, 97%) из трет.бутил-3-метокси-5-нитрофенилкарбамата (215) (2.54 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 239.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-ниитропиримидин-4-иламино)-5-метоксифенилкарбамат (257) (3.35 г, 65%) из трет.бутил-3-амино-5-метоксифенилкарбамата (256) (2.19 г) и N,N-дибензил-6-хлор-5-нитропиримидин-4-амина (1) (3.3 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 557.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метоксифенилкарбамат (258) (750 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-5-ниитропиримидин-4-иламино)-5-метоксифенилкарбамата (257) (800 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 527.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамат (259) (1.2 г, 37%) из трет.бутил-3-(5-амино-6-(дибензиламино)пиримидин-4-иламино)-5-метоксифенилкарбамата (258) (3.12 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 553.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта желтого цвета трет.бутил-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамат (260) (787 мг, 97%) из трет.бутил-3-(6-(дибензиламино)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамата (259) (1.2 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 373.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта коричневого цвета трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамат (261) (236 мг, 54%) из трет.бутил-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамата (260) (300 мг) и 4-феноксифенилбороновой кислоты (600 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 541.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3-амино-5-метоксифенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (262) (192 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамата (261) (236 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 441.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта белого цвета (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамид (263) (54 мг, 21%) из 6-амино-9-(3-амино-5-метоксифенил)-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (262) (192 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 577.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.25-7.07 (m, 5H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.82-6.71 (m, 1H), 6.22 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.79-1.66 (m, 1H), 0.46-0.39 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H).
Пример 55: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (269)
К смеси 4-бромфенола (760 мг, 4.4 ммоль) и 4А MS (500 мг) в сухом DCM (20 мл) добавляли 4-метоксифенилбороновую кислоту (1.0 г, 6.6 ммоль), Cu(OAc)2 (798 мг, 4.4 ммоль) и пиридин (2.1 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 37°C в атмосфере O2 в течение ночи, затем отфильтровывали через целит. Фильтрат разбавляли водой (80 мл), экстрагировали DCM (50 мл×3).). Соединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали а хроматографической колонке (с силикагелем, 0-10% этилацетата в метиленхлориде), получая в виде продукта желтого цвета 1-бром-4-(4-метоксифенокси)бензол (264) (1.2 г, колич.). LC-MS (ESI): m/z (М/M-2) 278.9/276.9.
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-(4-метоксифенокси)бензола (264) (1.2 г, 4.3 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 30 мин n-бутиллитий (2.2 мл, 5.6 ммоль, 2.5 М в гексане). Перемешивание полученной смеси продолжали в течение 1 ч при -78°C и затем добавляли триизопропилборат (2.0 мл, 8.6 ммоль). Перемешивание продолжали еще в течение 1 ч. Затем давали реакционной смеси медленно нагреться до r.t., реакцию обрывали 1N HCl (30 мл) и смесь концентрировали до половины первоначального объема под вакуумом. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Соединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт промывали петролейным эфиром, сушили под вакуумом и получали 4-(4-метоксифенокси)фенилбороновую кислоту (265) (1.05 г, колич.) в виде твердого продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (M-1) 243.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(4-метоксифенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (266) (320 мг, 38%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (535 мг, 1.5 ммоль) и 4-(4-метоксифенокси)фенилбороновой кислоты (265) (1.05 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали 6-амино-7-(4-(4-метоксифенокси)фенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (267) (223 мг, 85%) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(4-метоксифенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H-ил)фенил(метил)карбамата (266) (320 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(4-(метоксифенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил)-(метил)амино)-Н-метилбут-2-енамид (268) (230 мг, 79%) в виде продукта желтого цвета из 6-амино-7-(4-(4-метоксифенокси)фенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (267) (223 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592.1.
К перемешиваемому раствору (Е)-N-(3-(6-амино-7-(4-(4-метоксифенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (268) (230 мг, 0.39 ммоль) в безводном DCM (8 мл) при -78°C в атмосфере N2 добавляли по каплям BBr3 (0.19 мл, 2.0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и затем медленно давали нагреться до rt., реакцию обрывали смесью воды со льдом и подщелачивали раствором карбоната натрия до pH 6~7. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ (RP, С18, 10-95% ацетонитрила в воде (0.2% NH3.H2O)), получая в виде продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-7-(4-(4-гидроксифенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил)(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (269) (32 мг, 14%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 578.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.53 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.10-6.91 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.74-6.60 (m, 1Н), 6.07-5.91 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 1H), 0.37-0.25 (m, 2H), 0.25-0.14 (m, 2H).
Пример 56: Синтез (Е)-N-(4-(6-амино-9-(3-(4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамидо)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-7-ил)фенил)бензамида (274)
К перемешиваемому раствору 4-броманилина (4.7 г, 27 ммоль) и TEA (3.8 мл, 27 ммоль) в безводном DCM (30 мл) при 0°C в атмосфере N2 по каплям добавляли бензоилхлорид (3.8 мл, 33 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч при rt и затем реакцию обрывали МеОН (10 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Сырой продукт промывали простым эфиром и водой, высушивали под вакуумом с получением в виде продукта белого цвета N-(4-бромфенил)бензамида (270) (7.0 г, 93%). LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 276.0/278.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 55, получали в виде продукта желтого цвета 4-бензамидофенилбороновую кислоту (271) (0.73 г, 42%) из N-(4-бромфенил)бензамида (270) (2.0 г). LC-MS (EST): m/z (М+1) 242.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-бензамидофенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (272) (227 мг, 73%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (200 мг) и 4-бензамидофенилбороновой кислоты (271) (406 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 552.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали N-(4-(6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)фенил)бензамид (273) (186 мг, 100%) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-бензамидофенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (272 (227 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 452.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта белого цвета (Е)-N-(4-(6-амино-9-(3-(4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамидо)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-7-ил)фенил)бензамид (274) (85 мг, 35%) из N-(4-(6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)фенил)бензамида (273) (186 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 589.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.49 (s, 1Н), 8.12 (s, 1H), 8.03-7.93 (m, 4H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64-7.45 (m, 7H), 7.39-7.29 (m, 1H), 6.78-6.57 (m, 1H), 6.01 (d, J=14.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.66-1.53 (m, 1H), 0.36-0.29 (m, 2H), 0.24-0.18 (m, 2H).
Пример 57: Синтез (Е)-4-(6-амино-9-(3-(4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамидо)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-7-)-N-фенилбензамид (280)
Суспензию 4-бромбензойной кислоты (4.02 г, 20 ммоль) в SOCl2 (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Избыток SOCl2 удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли DCM (10 мл) и затем вводили в раствор анилина (1.86 г, 20 ммоль) и TEA (1 мл) в DCM (10 мл) при 0°C в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение ночи и затем реакцию обрывали 1N NaOH (30 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 1N HCl (30 мл), H2O, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением 4-бром-N-фенилбензамида (275) (4.47 г, 81%) в виде продукта белого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М/М+2) 274.0/276.0.
Суспензию 4-бром-N-фенилбензамида (4.47 г, 16.188 ммоль), 4-бром-N-фенилбензамида (4.11 г, 16.188 ммоль), Pd(dppf)Cl2 DCM (397 мг, 0.486 ммоль) и KOAc (4.766 г, 48.564 ммоль) в диоксане (100 мл) промывали N2 (3x). Затем реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Растворители удаляли и остаток сразу же очищали методом флэш-хроматографии (с силикагелем, 0-10% ЕА в PE/DCM(1/1)) с получением N-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (276) (5.4 г, 100%) в виде продукта желтого цвета. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 324.1.
К раствору of N-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (276) (1.94 г, 6 ммоль) в THF/H2O (40 мл/8 мл) добавляли NaIO4 (7.70 г, 36 ммоль). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение ночи и затем разбавляли ЕА (30 мл) и H2O (30 мл). Полученный продукт экстрагировали 85% DCM/IPA (100 мл). Органический экстракт высушивали над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (с силикагелем, 0-50% EA в PE) с получением 4-(фенилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (277) (816 мг, 56%). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 240.0.
Способом, похожим на описанный в примере 7, в виде масла желтого цвета трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-(фенилкарбамоил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил-(метил)карбамат (278) (225 мг, 41%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (356 мг) и 4-(фенилкарбамоил)фенилбороновой кислоты (241 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 551.8.
Способом, похожим на описанный в примере 7, в виде продукта белого цвета получали в две стадии (E)-4-(6-амино-9-(3-(4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамидо)фенил)-8-оксо-8,9-дигидро-7H-пурин-7-ил)-N-фенилбензамид (280) (75 мг, 37%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-(фенилкарбамоил)фенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил-(метил)карбамата (278) (225 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 589.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 9.52 (br, 1H), 8.21-8.11 (m, 3H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.70 (dt, J=14.9, 7.4 Hz, 1H), 6.48-6.24 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 0.94-0.64 (m, 4H).
Пример 58: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (285)
Способом, похожим на описанный в Примере 40, получали 4-бром-2-метокси-1-феноксибензол (281) (1.6 г, 78%) из 4-бром-2-метоксифенола (1.5 г).
Способом, похожим на описанный в Примере 40, получали 3-метокси-4-феноксифенилбороновую кислоту (282) (488 мг, 56%) из 4-бром-2-метокси-1-феноксибензола (281) (1.0 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 243.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 40, получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (283) (342 мг, 44%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (500 мг) и 3-метокси-4-феноксифенилбороновой кислоты (282) (488 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 40, получали 6-амино-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (284) (колич.) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-фенил(метил)карбамата (283) (170 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 40, получали в виде продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-7-(3-метокси-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (285) (118 мг, 66%) из 6-амино-7-(3-метокси-4-фенокси)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (284) (136 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 592.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.73-7.53 (m, 3H), 7.33 (dd, J=14.1, 5.4 Hz, 4H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.73-6.63 (m, 1H), 6.06-5.92 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H), 0.35-0.28 (m, 2H), 0.24-0.17 (m, 2H).
Пример 59: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(2-метил-4-фенокифенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (290)
(i) Способом, похожим на описанный в Примере 55, в виде жидкости белого цвета получали 1-бром-2-метил-4-феноксибензол (286) (8.0 г, 95%) из 4-бром-3-метилфенола (6.0 г) и фенилбороновой кислоты (11.7 г).
Способом, похожим на описанный в Примере 55, в виде продукта белого цвета получали 2-метил-4-феноксифенилбороновую кислоту (287) (3.0 г, 87%) из 1-бром-2-метил-4-феноксибензола (286) (4.0 г). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 226.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, в виде масла коричневого цвета получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил (метил)карбамат (288) (350 мг, 52%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (450 мг) и 2-метил-4-феноксифенилбороновой кислоты (287) (861 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, в виде масла коричневого цвета получали 6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (289) (195 мг, 68%) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил (метил)карбамата (288) (350 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 439.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, в виде твердого продукта белого цвета получали (E)-N-(3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (290) (18 мг, 7%) из 6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (289) (195 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.46 (s, 1Н), 8.13 (s, 1H), 7.80-7.53 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.74-6.63 (m, 1H), 6.39-6.23 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 0.91-0.64 (m, 4H).
Пример 60: Синтез (E)-N-(3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (295)
Способом, похожим на описанный в Примере 49, получали 1-(бензилокси)-4-бром-2-метоксибензол (291) (1.44 г, колич.) из 4-бром-2-метоксифенола (1 г) и (бромметил)бензола (0.93 г).
Способом, похожим на описанный в Примере 49, получали 4-(бензилокси)-3-метоксифенилбороновую кислоту (292) (410 мг, 59%) из 1-(бензилокси)-4-бром-2-метоксибензола (291) (800 мг). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 257.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 7, получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (293) (324 мг, 37%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (550 мг) и 4-(бензилокси)-3-метоксифенилбороновой кислоты (292) (400 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 569.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 49, получали 6-амино-7-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (294) (колич.) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (293) (170 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 469.3.
Способом, похожим на описанный в Примере 7, получали (E)-N-(3-(6-амино-7-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(циклопропил-(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (295) (53 мг, 29%) из 6-амино-7-(4-(бензилокси)-3-метоксифенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (294) (140 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 606.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1Н), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.19 (dd, J=9.9, 5.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=14.2, 7.6 Hz, 1H), 6.13-5.92 (m, 1H), 5.73 (br, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (d, J=6.0 Hz, 2H),2.12(s, 3H), 1.68-1.53 (m, 1H), 0.36-0.15 (m, 4H).
Пример 61: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамида (298)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, в виде масла коричневого цвета получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамат (296) (245 мг, 31%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамата (251) (520 мг) и 2-метил-4-феноксифенилбороновой кислоты (287) (995 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 539.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3-амино-5-метилфенил)-7-(2-метил-4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (297) (199 мг, колич.) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамата (296) (245 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 439.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамид (298) (17 мг, 6%) из 6-амино-9-(3-амино-5-метилфенил)-7-(2-метил-4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (297) (199 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 576.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 6.22 (d, J=15.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 0.47-0.37 (m,2H), 0.36-0.25 (m, 2H).
Пример 62: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамида (301)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамат (299) (359 мг, 50%) из трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метилфенилкарбамата (251) (487 мг) и 2-метил-4-феноксифенилбороновой кислоты (287) (895 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 555.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3-амино-5-метоксифенил)-7-(2-метил-4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-он (300) (243 мг, 83%) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенилкарбамата (299) (359 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 455.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта белого цвета, (E)-N-(3-(6-амино-7-(2-метил-4-феноксифенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-5-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-енамид (301) (35 мг, 6%) из 6-амино-9-(3-амино-5-метоксифенил)-7-(2-метил-4-феноксифенил)-7H-пурин-8(9H)-она (300) (243 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 593.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.23 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 7.24-7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.83-6.70 (m, 1H), 6.21 (d, J=15.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 0.45-0.39 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 2H).
Пример 63: Синтез (Е)-6-амино-9-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (306)
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде твердого продукта желтого цвета 1-(4-бромфенокси)-3-фторбензол (302) (2.5 г, 96%) из 4-бромфенола (1.7 г) и 3-фторфенилбороновой кислоты (1.95 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 267.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде твердого продукта желтого цвета 4-(3-фторфенокси)фенилбороновую кислоту (303) (1.7 г, 78%) из 1-(4-бромфенокси)-3-фторбензола (302) (2.5 г). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 231.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде масла желтого цвета трет.бутил-6-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилат (304) (317 мг, 57%) из трет.бутил-6-(6-амино-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (158) (372 мг) и 4-(3-фторфенокси)фенилбороновой кислоты (303) (340 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 571.0.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-9-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (305) (261 мг, колич.) из трет.бутил-6-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксилата (304) (317 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 470.9.
Способом, похожим на описанный в Примере 53, получали в виде продукта белого цвета (E)-6-амино-9-(4-(4-(циклопропил(метил)амино)бут-2-еноил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (306) (72 мг, 21%) из 6-амино-9-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (305) (261 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 607.6 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.55-7.37 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10-6.92 (m, 4H), 6.84-6.67 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.04-3.87 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, overlapped with DMSO), 2.38-1.99 (m, 3H), 0.60-0.01 (m, 4H).
Пример 64: Синтез (S,E)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамида (309)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамат (307) (353 мг, 51%) из тркт.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (24) (459 мг) и 4-(3-фторфенокси)фенилбороновой кислоты (303) (300 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 543.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (308) (колич.) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил(метил)карбамата (307) (118 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 443.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета (S,E)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамид (309) (13 мг, 9%) из 6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-9-(3-(метиламино)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (308) (97 мг) и (S,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (121) (81 мг). LC-MS (ESI): m/z (M+1) 610.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.69-7.40 (m, 6H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.08-6.92 (m, 3H), 6.71-6.59 (m, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H).
Пример 65: Синтез (Е)-N-(5-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил)-4-(циклопропил)метил)амино)-N-метилбут-2-енамида (312)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета трет.бутил-5-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамат (310) (263 мг, 36%) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамата (168) (500 мг) and 4-(3-фторфенокси)фенилбороновой кислоты (303) (500 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 573.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла коричневого цвета 6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-9-(4-метокси-3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-он (311) (217 мг, колич.) из трет.бутил-5-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2 метоксифенил(метил)карбамата (310) (263 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 473.1.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета (E)-N-(5-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил)-4-(циклопропил(метил)амино)-N-метилбут-2-енамид (312) (29 мг, 10%) из 6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-9-(4-метокси-3-(метиламино)фенил)-7H-пурин-8(9H)-она (311) (217 мг) и (E)-4-(циклопропилметил)амино)бутеновой кислоты гидрохлорида (176 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 610.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1Н), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.30 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.10-6.91 (m, 3H), 6.70-6.56 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.81 (d, J=15.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.07 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 1H), 0.31 (d, J=4.9 Hz, 2H), 0.24-0.14 (m, 2H).
Пример 66: Синтез (S,E)-N-(5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамида (313)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета (S,E)-N-(5-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил)-N-метил-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамид (313) (8 мг, 3%) из 6-амино-9-(4-метокси-3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (170) (200 мг) и (S,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (195 мг) (121). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 622.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.67-6.54 (m, 1H), 5.90-5.75 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.04-2.84 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.70-1.51 (m, 1H).
Пример 67: Синтез (S,E)-N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамида (316)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта светло-желтого цвета получали трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамат (314) (650 мг, 65%) из трет.бутил-5-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)-2-метоксифенил(метил)карбамата (5) (650 мг) и 4-(3-фторфенокси)фенилбороновой кислоты (303) (880 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 529.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде масла желтого цвета 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-он (315) (колич.) из трет.бутил-3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенилкарбамата (314) (650 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 429.2.
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета получали (S,E)N-(3-(6-амино-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамид (316) (21 мг, 15%) из 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-(3-фторфенокси)фенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (315) (100 мг) и (S,E-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (51 мг) (121). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 596.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15-6.88 (m, 3H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.29 (d, J=15.7 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
Пример 68: Синтез (S,E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамида (317)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета (S,E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-енамид (317) (10 мг, 7%) из 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (7) (100 мг) и (S,E)-4-(метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино)бут-2-еновой кислоты (121) (67 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 578.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1Н), 8.09 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.56-7.35 (m, 5H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.23-7.02 (m, 5H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.28 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87-3.67 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 1H).
Пример 69: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-енамида (318)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, получали в виде твердого продукта белого цвета (E)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-енамид (318) (36 мг, 27%) из 6-амино-9-(3-аминофенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (7) (100 мг) и (Е)-4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)бут-2-еновой кислоты (62 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 566.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1Н), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55-7.38 (m, 5H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.74 (dt, J=15.4, 6.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J=15.3 Hz, 1H), 5.82 (br, 2H), 3.44 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.27-3.13 (m, 5H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H).
Пример 70: Синтез (R,E)-2-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрила (324)
К раствору циклопропанкарбальдегида (4 г, 57 ммоль) в EtOH (50 мл) добавляли трет.бутил-2-цианацетат (319) (8.04 г, 57 ммоль) и пиперидин (628 мг, 7.4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 85°C в атмосфере азота в течение 2 ч. Растворители удаляли под вакуумом и остаток очищали методом флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% ЕА в РЕ) с получением (E)-трет.бутил-2-циано-3-циклопропилакрилата (320) (7.7 г, 100%).
К раствору (E)-трет.бутил-2-циано-3-циклопропилакрилата (320) (7.7 г, 40 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TFA (30 мл). Полученную смесь перемешивали при r.t. в течение ночи. Избыток TFA удаляли под вакуумом. Остаток растирали с H2O/МеОН (10:1, 10 мл×3). Отфильтровывали осадок белого цвета и высушивали его под вакуумом, получая (Е)-2-циано-3-циклопропилакриловую кислоту (321) (3.7 г, 68%). LC-MS (ESI): m/z (M-1) 136.0. К смеси (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7H-пурин-9(8H)-уд)пиперидин-1-карбоксилата (87) (200 мг, 0.6 ммоль) и 4А MS (300 мг) в сухом DMF (8 мл) добавляли 4-феноксифенилбороновую кислоту (384 мг, 1.8 ммоль), Cu(OAc)2 (110 мг, 0.6 ммоль) и пиридин (284 мкл, 3.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 37°C в атмосфере O2 в течение 5 ч и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Соединенные органические слои промывали водой и рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде) с получением (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)пмперидин-1-карбоксилата (322) в виде продукта коричневого цвета (297 мг, 99.0%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 503.
К раствору (R)-трет.бутил-3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7H-пурин-9(8H)-ил)пиперидин-1-карбоксилата (322) (297 мг, 0.6 ммоль) в DCM (8 мл) по каплям добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Полученный осадок очищали на хроматографической колонке (с силикагелем, 0-5% метанола в метиленхлориде (0.3% Et3N))) с получением (R)-6-амино-7-(4-феноксифенил)-9-(пиперидин-3-ил)-7H-пурин-8(9H)-она в виде твердого продукта желтого цвета (323) (227 мг, 95.4%). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 403.
Способом, похожим на описанный в Примере 21, в виде твердого продукта белого цвета получали (R,E)-2-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)пипердин-1-карбонил)-3-циклопропилакрилонитрил (324) (13 мг, выход 11%) из (E)-2-циано-3-циклопропилакриловой кислоты (321) (95 мг) и (E)-2-циано-3-циклопропилакриловой кислоты (321) (49 мг). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 522.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 4H), 7.26-7.04 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.64-3.39 (m, 4H), 2.70-2.51 (m, 1H), 2.02-1.46 (m, 5H), 1.19-1.09 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 2H).
Пример 71: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-2-циано-3-циклопроил-N-метилакриламида (325)
Способом, похожим на описанный в Примере 5, в виде продукта белого цвета получали (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-2-циано-3-циклопропил-N-метилакриламид (325) (29 мг, 15%) из 6-амино-9-(3-(метиламино)фенил)-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-8(9Н)-она (32) (150 мг) и (E)-циано-3-циклопропилакриловой кислоты (86 мг) (121). LC-MS (ESI): m/z (М+1) 544.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1Н), 7.80-7.55 (m, 3H), 7.53-7.30 (m, 5H), 7.25-7.02 (m, 5H), 6.55 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.89 (br, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.82-1.62 (m, 1H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.80-0.68 (m, 2H).
Пример 72: Синтез (Е)-4-амино-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилбут-2-енамида (326)
(Е)-4-амино-Н-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метилбут-2-енамид (326) получали, как описано выше. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 508.1.
Пример 73: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-3-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)акриламида (327)
(Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-N-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)акриламид (327) получали, как описано выше. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 559.1.
Пример 74: Синтез (Е)-N-((18,48)-4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)циклогексил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида (328)
(Е)-N-((1s,4s)-4-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)циклогексил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамид (328) получали, как описано выше. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 542.1.
Пример 75: Синтез (Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(метиламино)бут-2-енамида (329)
(Е)-N-(3-(6-амино-8-оксо-7-(4-феноксифенил)-7Н-пурин-9(8H)-ил)фенил)-4-(метиламино)бут-2-енамид (329) получали, как описано выше. LC-MS (ESI): m/z (М+1) 508.1.
Пример 76а: Ингибирующая активность Btk in vitro (метод А)
Исследование резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением IC50 соединений, описанных в данной заявке, определяли как с помощью анализа киназной активности в клеточной системе, так и с помощью функционального клеточного анализа BCR-индуцированного потока кальция, как описано ниже
Киназную активность Btk определяли методом резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Измерения проводили в реакционном объеме 50 мкл с использованием 96-луночного аналитического планшета.
Фермент киназу, ингибитор, АТФ (для Km киназы) и 1 мкМ пептидного субстрата (Biotin-AVLESEEELYSSARQ-NH2) инкубировали в реакционном буфере, включающем 20 мМ Tris, 50 мМ NaCl, MgCl2 (5-25 мМ в зависимости от киназы), MnCl2 (0-10 мМ), 1 мМ DTT, 0.1 мМ EDTA, 0.01% бычьего сывороточного альбумина, 0.005% Tween-20 и 10% DMSO, при pH 7.4 в течение одного часа. Реакцию подавляли добавлением 1.2 экв. EDTA (относительно двухвалентного катиона) в 25 мкл 1х буфера Ланса (Perkin-Elmer). Добавляли стрептавидин-АРС (Perkin-Elmer) и меченное европием антитело p-Tyr100 (Perkin-Elmer) в 1х буфера Ланса в объеме 25 мкл, что дало конечные концентрации 100 нМ и 2.5 нМ, соответственно, и смесь оставили для инкубации в течение одного часа. Сигнал TR-FRET измеряли на многорежимном спектрофотометре для считывания планшетов с длиной волны возбуждения (λEx) равной 330 нм и длиной волны детектирования (λEm) равной 615 и 665 нм.
Активность определяли как отношение флуоресценции при длине волны 665 нм к флуоресценции при длине волны 615 нм.
Для каждого соединения измеряли ферментативную активность при различных концентрациях соединения. Реакции отрицательного контроля ставили в отсутствие ингибитора шесть раз, ставили также две контрольные реакции без фермента для определения исходных уровней флуоресценции. Константы ингибирования Ki(app) определяли с использованием программы BatchKi (Kuzmic et al. (2000), Anal. Biochem. 286:45-50). Значения IC50 получали по уравнению:
Для всех киназ 
Пример 76b: Ингибирующая активность Btk in vitro (метод В)
Киназную активность in vitro определяли методом сдвига электрофоретической подвижности. Реакции киназ ставили в общем объеме 25 мкл в 384-луночных планшетах. Реакционные смеси включали: фермент ВТК (1 нМ, N-концевую меченную His6, рекомбинантную, с полной длиной, человеческую ВТК, очищенную от системы клеток насекомых, зараженных бакуловирусом), ингибитор, АТФ (16 мкМ, кажущаяся Km для киназы), флуоресцентно меченный пептидный субстрат (1 μM, FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2), в реакционном буфере, состоящем из 100 мМ HEPES, pH 7.5, 5 мМ MgCl2 1 мМ DTT, 0.1% бычьего сывороточного альбумина, 0.01% Triton Х-100 и 1% DMSO. Инкубацию проводили в течение одного часа и подавляли реакцию добавлением 45 мкл буфера, обеспечивающего терминацию (100 мМ HEPES, pH 7.5, 0.01% Triton Х-100, 30 мМ EDTA). Завершенные реакции анализировали с использованием 12-канального микрожидкостного прибора LabChip® 3000 (Caliper Life Sciences). Ферментативное фосфорилирование пептида приводило к изменению сетки зарядов, обеспечивая электрофоретическое отделение продукта от пептидного субстрата. Как только субстрат и пептид разделились, наблюдались два пика флуоресценции. Изменение пиков относительной интенсивности флуоресценции субстрата и продукта является измеряемым параметром, отражающим активность фермента. В присутствии ингибитора отношение между продуктом и субстратом меняется: величина сигнала продукта уменьшается, в то время как величина сигнала субстрата возрастает.
Активность в каждом образце определяли как P/(S+P), где P означает высоту пика пептидного продукта и S означает высоту пика пептидного субстрата. Для каждого соединения измеряли ферментативную активность при различных концентрациях соединения (12 концентраций соединения с интервалами 3x разведений). Реакции отрицательного контроля (0%-ингибирование в отсутствие ингибитора) и положительного контроля (100%-ингибирование в присутствии 20 мМ EDTA) ставили четыре раза и использовали для определения величин ингибирования в %% для каждого ингибитора при каждой концентрации. Процент ингибирования (Ринг) определяли по следующему уравнению:
Ринг=(PSR0%-PSRинг)/(PSR0%-PSR100%)*100, где PSRинг обозначает общую массу продуктов в присутствии ингибитора, PSR0% обозначает среднее отношение общей массы продуктов в отсутствие ингибитора и PSR0% обозначает среднее отношение общей массы продуктов в контрольных образцах со 100% ингибированием.
Величины IC50 ингибиторов определяли с помощью четырехпараметрической модели сигмоидальной зависимости доза-ответ, соответствующей кривым ингибирования (Ринг и концентрация ингибитора) и с использованием компьютерной программы XLfit 4.
Пример 76с: Ингибирующая активность Btk in vitro (метод С)
Человеческая киназа Btk (номер доступа в Genbank NP_000052) была очищена от клеток насекомых и получена в виде конструкта полной длины, содержащего N-концевую метку 6X-His. Активность Btk определяли методом радиометрического связывания на фильтрах. Измерения проводили в разбавленном реакционном объеме в 384-луночных планшетах. ВТК (конечная концентрация 8 нМ), ингибитор (в требуемых дозах) и 0.2 мг/мл пептидного субстрата (Poly-Glu-Tyr, отношение 4:1) инкубировали в реакционном буфере, состоящем из 20 мМ Hepes (pH 7.5), 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 мг/мл BSA, 0.1 мМ Na3VO4, 2 мМ DTT, 1% DMSO в течение 15 мин с последующим добавлением 1 мкМ АТФ для начала определения. Реакции киназы осуществлялись в течение 120 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали путем точечного нанесения образца на катионообменную бумагу Р81 (Whatman). Несвязанный фосфат удаляли путем длительной промывки фильтров 0.75% фосфорной кислотой. После вычитания фона контрольных образцов, содержащих неактивный фермент (путем добавления насыщающей EDTA), данные, характеризующие киназную активность для каждой дозы испытуемого соединения выражали в виде % оставшейся киназной активности в испытанных образцах по сравнению с реакциями с носителем (диметилсульфоксидом). Величины IC50 и подбор кривых получали с использованием компьютерной программы Prism (GraphPad Software).
Степень ингибирования с использованием панели киназ определяли, используя один из методов, описанных в Примерах 76а, 76b и 76c.
Пример 77: Фармацевтические композиции
Композиции, описанные ниже, содержат соединение любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) и приведены для иллюстрации.
Пример 77а: Парентеральная композиция
Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения путем инъекции, в DMSO растворяли 100 мг водорастворимой соли соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) и затем смешивали этот раствор с 10 мл 0.9% стерильного физиологического раствора. Смесь вводили в виде единичной лекарственной формы, пригодной для введения путем инъекции.
Пример 77b: Оральная композиция
Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для оральной доставки, 100 мг соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) смешивали с 750 мг крахмала. Эту смесь помещали в единичную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, которая пригодна для орального введения.
Пример 77c: Композиция для подъязычного введения (леденец)
Для приготовления фармацевтической композиции, подходящей для трансбуккальной доставки, такой как леденец, смешивали 100 мг соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) со 420 мг порошка сахара, смешанного с 1.6 мл светлого кукурузного сиропа, 2.4 мл дистиллированной воды и 0.42 мл мятного экстракта. Смесь осторожно перемешивали и выливали в форму для получения леденца, подходящего для трансбуккального введения.
Пример 77d: композиция для ингаляции
Для приготовления фармацевтической композиции, подходящей для введения путем ингаляции, 20 мг соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) смешивали с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0.9% раствора хлорида натрия. Смесь вводили в ингалятор, такой как небулайзер, который подходит для ингаляции.
Пример 77е: Композиция ректального геля
Для приготовления фармацевтической композиции, подходящей для ректальной доставки, 100 мг соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) смешивали с 2.5 мг метилцеллюлозы (1500 мПа), 100 мг метилпарабена, 5 г глицерина и 100 мл очищенной воды. Полученный состав геля помещают в приспособление для ректальной доставки, например, в шприцы, которые подходам для ректального введения.
Пример 77f: Состав топического геля
Для приготовления фармацевтической композиции, подходящей для доставки в виде топического геля, 100 мг соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) смешивали с 1.75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта (USP). Полученный состав геля помещали в контейнеры, такие как пробирки, которые применяются для топического введения.
Пример 77g: Состав раствора для офтальмологического введения
Для приготовления фармацевтической композиции, подходящей для доставки в виде офтальмологического раствора, 100 мг соединения любой из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) смешивали с 0.9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и отфильтровывали через фильтр 0.2 мк. Полученный изотонический раствор помещали в приспособления для доставки офтальмологического раствора, такие как контейнеры для глазных капель, которые применяются для офтальмологического введения.
Пример 78: Клинические испытания соединения одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (1H), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) и комплексная химиотерапия при лечении пожилых пациентов с ранее не подвергавшимися лечению B-клеточными лимфомами
Цель этих испытаний состоит в определении действия соединения одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) в сочетании с комплексной химиотерапией при лечении пожилых пациентов с ранее не подвергавшимися лечению B-клеточными лимфомами.
Критерии
ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ
- Гистологический диагноз агрессивной B-клеточной лимфомы,
- Заболевание, не подвергавшееся ранее лечению,
- Заболевание I-IV стадии,
- Любой международный прогностический индекс по шкале (IPI),
- Отсутствие вторичной лимфомы после предыдущего курса химиотерапии или радиотерапии,
- Отсутствие первичной лимфомы ЦНС,
- Отсутствие первичной лимфомы MALT типа в желудочно-кишечном тракте.
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ:
- Статус 0-2 согласно многоцентровой онкологической исследовательской группе ECOG,
- Продолжительность жизни ≥3 мес,
- AST и ALT в 3 раза ≤ нормальных показателей, если не относится к лимфоме,
- Билирубин ≤2 мг/дл, если не относится к лимфоме,
- Креатинин в 2 раза ≤ нормального показателя, если не относится к лимфоме,
- Способные к деторождению пациенты должны использовать эффективные контрацептивы,
- Отсутствие известных аллергических реакций по отношению к чужеродным белкам,
- Отсутствие активных инфекций, требующих системно вводимых антибиотиков или противовирусных средств,
- Отсутствие некомпенсированной сердечной недостаточности,
- Отсутствие дилатационной кардиомиопатии,
- Отсутствие ишемической болезни сердца с депрессией сегмента ST на ЭКГ,
- Отсутствие инфаркта миокарда в последние 6 мес,
- Отсутствие хронического заболевания легких с гипоксемией,
- Отсутствие серьезной стадии некомпенсированной гипертонии,
- Отсутствие некомпенсированного сахарного диабета,
- Отсутствие клинических признаков церебральной дисфункции,
- Отсутствие инфекции ВИЧ,
- Отсутствие активной стадии гепатита B или гепатита C,
- Отсутствие других сопутствующих заболеваний, которые исключают применение терапии по протоколу испытаний,
- Прошло более 12 нед с момента предыдущего клинического испытания,
- Ранее не участвовали в таком исследовании,
- Отсутствие предыдущего лечения этого вида рака, включающего применение мышиного антитела,
- Отсутствие предыдущей трансплантации органов,
- Отсутствие сопутствующей радиотерапии, адаптированной к ответу ("айсберг-радиотерапии"),
- Отсутствие сопутствующей противораковой химиотерапии или применения других клинических испытаний.
План клинического исследования
Все пациенты получали следующее лечение:
- Дофазное лечение: Пациенты получали подкожно винкристин в день -6 и орально преднизон в дни от -6 до 0.
- Иммунохимиотерапия и радиотерапия: Пациенты получали CHOP-химиотерапию, включающую циклофосфамид IV в течение 15 мин, доксорубицина гидрохлорид IV и винкристин IV в день 1 и орально преднизон один раз в день в дни 1-5. Пациенты также получали пегфилграстим подкожно в дни 4, 18 и 32. CHOP химиотерапия повторялась каждые 14 дн до 6 курсов в отсутствие развития заболевания или наличия неприемлемой токсичности. Пациенты, которые не давали ответа после 4 курса CHOP химиотерапии, подвергались "химиотерапии спасения" в режиме OFF.
Оценку состояния пациентов проводили через 2-4 нед после окончания CHOP. Пациенты с первоначальной объемной опухолью (а именно, с диаметром ≥7.5 см) или экстранодальной лимфомой И достигшие полной ремиссии (CR), неподтвержденной CR (CRu) или частичной ремиссией получали радиотерапию 5 дн в неделю в течение 4 нед. Пациенты, которые не достигли CR или CRu 2 через 2 мес после завершения радиотерапии, продолжали получать химиотерапию спасения в режиме OFF. Пациентов затем статифицировали по международному прогностическому индексу (1-2 против 3-5), по поражению болезнью (объемная опухоль против экстранодальной против объемной и/или экстранодальной), по возрасту (61-70 лет против 71-80 лет) и по полу. Пациентов рандомизировали в одну из двух групп лечения.
- Группа I: Пациенты получали соединение одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) по 500 мг один раз в день в течение 105 дн.
- Группа II (доза на основе фармакокинетики соединения одной из формул (I), (1а), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc) получала по 500 мг один раз в день в течение 35 дн.
У некоторых пациентов периодически отбирали образцы крови во время или после лечения для фармакокинетических исследований. После окончания исследования продолжали клиническое наблюдение за пациентами каждые 3 мес в течение 2 лет, каждые 6 мес каждые 3 года и затем один раз в год.
Первичные критерии эффективности
- Фармакокинетика (у первых 20 пациентов с заметным изменением схемы введения соединения одной из формул (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa), (IIb), (III), (IIIa), (IIIb) или (IIIc),
- Безопасность и случаи смерти через 3 мес после окончания исследования,
- Токсичность, оцененная по критерию NCl, неблагоприятные события, серьезные неблагоприятные события, строгое соблюдение протокола и случаи смерти, вызванные проведением лечения через 3 мес после завершения лечения.
Вторичные критерии эффективности
- Время до констатации отсутствия эффекта терапии оценивалось через 2 года во время исследования и затем периодически.
- Скорость полной ремиссии оценивалось через 2 года во время исследования и затем периодически.
- Скорость прогрессирования заболевания.
- Время выживания.
- Выживаемость без прогрессирования заболевания.
Следует иметь в виду, что примеры и варианты, описанные в данной заявке, приведены только для иллюстрации данного изобретения и что различные модификации или изменения могут быть осуществлены специалистами в данной области, и они включены в объем данного изобретения, определяемого формулой изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патент, цитировавшиеся в данном описании, включены полностью в данную заявку посредством отсылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2805511C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОНАФТАЛИНА И ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ РАЗРУШИТЕЛЕЙ ЭСТРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА | 2017 |
|
RU2797244C2 |
| МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2797808C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ГЛИКОЛАТОКСИДАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2018 |
|
RU2805308C2 |
| МОЛЕКУЛА, ПЕСТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ МОЛЕКУЛЫ (ВАРИАНТЫ) | 2010 |
|
RU2543806C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ MAT2A И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2019 |
|
RU2809987C2 |
| ДИГИДРОПИРИДОФТАЛАЗИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПОЛИ(АДФ-РИБОЗА)ПОЛИМЕРАЗЫ | 2009 |
|
RU2514937C2 |
| КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ | 2018 |
|
RU2799448C2 |
| ДЕСТРУКТОРЫ БЕЛКА MDM2 | 2017 |
|
RU2743432C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛОМ ПИРИДИНЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2756743C2 |
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (Btk). Соединения могут найти применение для лечения аутоиммунных заболеваний или состояний, гетероиммунных заболеваний или состояний, включая лимфому, при лечении β-клеточных пролиферативных расстройств, при лечении воспалительных заболеваний. таких как астма, воспалительные заболевания кишечника, аппендицит, бронхит и др. В общей формуле (I)
La означает -ОСН2-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)- или -О-; Ar означает замещенный или незамещенный арил, выбранный из фенила, где заместитель может быть выбран из галогена, гидрокси, C1-С6алкокси или C1-С6алкила; R3 означает
Y означает группу, выбранную из С3-С6циклоалкила, фенила, необязательно замещенного C1-С4алкилом или C1-С4алкокси; и бициклического гетероарила, выбранного из бензольного кольца, конденсированного с 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим азот и кислород в качестве гетероатомов; Z означает С(=O) или N(R21)C(=O); R21 означает Н или незамещенный C1-С6алкил; R24, в каждом случае независимо, означает незамещенный C1-С4алкил; n означает 0 или 1; р означает 0-2; R6 означает Н или L-J-W; R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W; L и J, каждый независимо, означают связь, или незамещенный C1-С6алкилен; W означает Н, галоген, -CN или NR25R26; R25 и R26, каждый независимо, означают Н, незамещенный C1-С6алкил, незамещенный С3-С6циклоалкил, незамещенный C1-С6гетероалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, незамещенный С5-С7гетероциклоалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, где заместитель выбран из C1-С4алкила. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 78 пр.
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I)
где
La означает -ОСН2-, -N(R21)C(O)-, -C(O)N(R21)- или -О-;
Ar означает замещенный или незамещенный арил, выбранный из фенила, где заместитель может быть выбран из галогена, гидрокси, C1-С6алкокси или C1-С6алкила;
R3 означает
Y означает группу, выбранную из С3-С6циклоалкила, фенила, необязательно замещенного C1-С4алкилом или C1-С4алкокси; и бициклического гетероарила, выбранного из бензольного кольца, конденсированного с 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим азот и кислород в качестве гетероатомов;
Z означает С(=O) или N(R21)C(=O);
R21 означает Н или незамещенный C1-С6алкил;
R24, в каждом случае независимо, означает незамещенный C1-С4алкил;
n означает 0 или 1;
р означает 0-2;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W;
L и J, каждый независимо, означают связь или незамещенный C1-С6алкилен;
W означает Н, галоген, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, незамещенный C1-С6алкил, незамещенный С3-С6циклоалкил, незамещенный C1-С6гетероалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, незамещенный С5-С7гетероциклоалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, где заместитель выбран из C1-С4алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
2. Соединение по п. 1, в котором La означает -О- или -ОСН2-; а Ar означает фенил.
3. Соединение по п. 2, в котором Y означает фенил, необязательно замещенный C1-С4алкилом.
4. Соединение по п. 3, в котором Z означает С(=O) или NHC(=O).
5. Соединение по п. 4, в котором R6, R7 и R8 означают Н.
6. Соединение по п. 4, в котором R6 означает Н; R8 означает -CN и R7 означает L-J-W.
7. Соединение по п. 4, в котором R6 и R8 означают Н и R7 означает L-J-W.
8. Соединение по п. 7, в котором L означает связь; J означает -CH2- и W означает NR25R26.
9. Соединение по п. 8, в котором R25 означает Н, незамещенный C1-С6алкил или незамещенный С3-С6циклоалкил и R26 означает незамещенный C1-С6алкил, незамещенный С3-С6циклоалкил, незамещенный C1-С6гетероалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, незамещенный С5-С7гетероциклоалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, где заместитель выбран из С1-С4алкила.
10. Соединение, имеющее структуру формулы (III)
где
А означает фенил;
R20 означает Н или -O-(С1-С6алкил);
R24, в каждом случае независимо, означает галоген или незамещенный C1-С6алкил;
р означает 0-2;
n означает 0-4;
R3 означает
Y означает группу, выбранную из С3-С6циклоалкила, фенила, необязательно замещенного C1-С4алкилом или С1-С4алкокси; и бициклического гетероарила, выбранного из бензольного кольца, конденсированного с 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим азот и кислород в качестве гетероатомов;
Z означает С(=O) или N(R21)C(=O);
R21 означает Н или незамещенный C1-С6алкил;
R6 означает Н или L-J-W;
R7 и R8, независимо, означают Н или L-J-W;
L и J, каждый независимо, означают связь или незамещенный C1-C6алкилен;
W означает Н, галоген, -CN или NR25R26;
R25 и R26, каждый независимо, означают Н, незамещенный C1-С6алкил, незамещенный С3-С6циклоалкил, незамещенный C1-С6гетероалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, незамещенный С5-С7гетероциклоалкил, содержащий кислород в качестве гетероатома, или замещенный или незамещенный С3-С12гетероарил, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатомов, где заместитель выбран из C1-С4алкила; или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер.
11. Соединение по п. 10, в котором А означает фенил; R3 означает 
и Z означает С(=O) или NHC(=O).
12. Соединение, имеющее структуру
или
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция, имеющая свойства ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (Btk), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1 или 10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Применение соединения по любому из пп. 1 или 10 в качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk) в лечении аутоиммунного заболевания у нуждающегося в этом млекопитающего.
15. Применение композиции по п. 14 в качестве ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk) в лечении аутоиммунного заболевания у нуждающегося в этом млекопитающего.
| WO 2008039218 А1, 03.04.2008 & EA 020001 B1, 30.07.2014 & 018573 B1, 30.09.2013 & EA 024255 B1, 31.08 | |||
| Токарный резец | 1924 |
|
SU2016A1 |
| Способ приготовления лака | 1924 |
|
SU2011A1 |
| WO 2007035873 A1, 29.03.2007 | |||
| US 20080119496 A1, 22.05.2008 | |||
| СОЕДИНЕНИЯ С КОНДЕНСИРОВАННЫМ 1,3-ДИГИДРОИМИДАЗОЛЬНЫМ ЦИКЛОМ | 2003 |
|
RU2328498C9 |
