Способ получения метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот Российский патент 2017 года по МПК C07D213/79 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных производных изоникотиновой кислоты, конкретно метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот формулы

где R=СН₃, Х=Cl; R=СН₃, Х=Br; R=С(СН₃)₃, Х=Cl, которые могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходные вещества для получения пиридоксина.

Известные способы получения эфиров изоникотиновой кислоты, как правило, заключаются в обработке исходной кислоты соответствующим спиртом. Известен способ получения различных эфиров изоникотиновой кислоты путем взаимодействия соответствующего спирта с изоникотиновой кислотой в присутствии кислотного катализатора при нагревании от 120°С до 280°С в течение 8-18 часов [CN 103044324 A, C07D 213/79; C07D 213/803, опубл. 17.04.2013]. Также известен способ получения эфиров 2,6-дигалогенизоникотиновых кислот из соответствующих кислот и их производных [ES 2062089 T3, A01N 43/40; A01N 43/50; A01N 43/653; C07D 213/79; C07D 233/54; C07D 249/08; C07D 401/12; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 521/00, опубл. 16.12.1994], варианты синтеза отличаются в зависимости от используемого исходного вещества, но всегда применяется повышенная температура и катализатор. Известен способ получения метилового эфира 2-метилизоникотиновой кислоты путем озонирования N,N-диметил-2-(2-метилпиридин-4-ил)етен-1-амина и обработкой полученного продукта метанолом в присутствии кислотного катализатора.

Недостатком данных способов является то, что они не позволяют получить алкилзамещенные 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилы.

Наиболее близким к заявленному решению является способ получения метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты из метилового эфира 6-метил-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия последнего со смесью оксихлорида фосфора и пятихлористого фосфора при комнатной температуре [Synthesis of 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridine and Related Compounds. Yoshida K., Otomasu H.J. Pharm. Soc. Japan. Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36].

К недостаткам данного способа можно отнести сложность получения исходного компонента.

Задачей данного изобретения является получение не описанных в литературе метиловых эфиров 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот, которые могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходные вещества для получения пиридоксина, а также получение описанного в литературе метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты за счет использования более доступных реагентов, что позволит расширить арсенал средств данного назначения.

Техническим результатом является получение ранее не описанных в литературе метиловых эфиров 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот и получение метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты за счет использования более доступных реагентов.

Технический результат достигается тем, что способ получения метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот общей формулы

где R=CH₃, Х=Cl; R=CH₃, X=Br; R=C(CH₃)₃, X=Cl, согласно изобретению, характеризуется тем, что смесь, состоящую из 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила или 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрила, 0,1 моль метанола и 0,03 моль концентрированной хлороводородной или 0,015 моль бромистоводородной кислоты перемешивают при температуре 70-80°С до получения целевого продукта.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что в разработанном способе используются доступные исходные реагенты. В известном способе получения метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты [J. Pharm. Soc. Japan. Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36] исходным реагентом является метиловый эфир 6-метил-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты, образующийся в результате многостадийного синтеза. В предлагаемом способе метиловый эфир 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот синтезируют из 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов одностадийно, что значительно упрощает метод получения. Исходные 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы образуются при взаимодействии тетрацианоэтилена и кетонов [RU 2577537, С07С 253/30, С07С 255/17, С07С 255/31, С07С 255/40, C07D 333/24, опубл. 20.03.2016], широко применяемых в препаративной химии.

Сущность изобретения представлена в примерах.

Пример 1. Способ получения метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты.

Растворяли 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 0,1 моль метанола и при перемешивании приливали 0,03 моль соляной кислоты 30%-ной концентрации. Перемешивали на магнитной мешалке при температуре 70-80°С в течение часа. После окончания реакции (ТСХ), реакционную массу охлаждали и разбавляли 4-5-кратным избытком воды. Образовавшийся осадок отфильтровали, промывали водой и пропанолом-2. Выход 0,86 г (82%), т.пл. 116°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2235 (C≡N), 1735 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.63 с (3Н, СН₃), 3.95 с (3Н, СН₃), 7.95 с (1H, pyr). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 210 (50), 212 (16) [М]⁺. Найдено, %: С 51.23; Н 3.36; N 13.33. C₉H₇ClN₂O₂. Вычислено, %: С 51.32; Н 3.35; N 13.30.

Пример 2. Способ получения метилового эфира 2-бром-6-метил-3-цианоизоникотиновой кислоты.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 0,03 моль 30%-ой соляной кислоты используется 0,015 моль 40%-ной бромистоводородной кислоты. Выход 0,97 г (76%), т.пл. 106-107°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2231 (C≡N), 1732 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.63 с (3Н, СН₃), 3.94 с (3Н, СН₃), 7.96 с (1Н, pyr). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 254 (32), 256 (31) [М]⁺. Найдено, %: С 42.23; Н 2.76; N 11.05. C₉H₇BrN₂O₂. Вычислено, %: С 42.38; Н 2.77; N 10.98.

Пример 3. Способ получения метилового эфира 6-трет-6утпл-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты.

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0,97 г (77%), т.пл. 103-104°С. ИК спектр, ν, см^-1: 2233 (C≡N), 1736 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.34 с (9Н, 3СН₃), 3.96 с (3Н, СН₃), 7.97 с (1Н, pyr). Масс-спектр, m/z (I_oтн, %): 252 (11), 254 (3) [М]⁺. Найдено, %: С 57.09; Н 5.16; N 11.08. C₁₂H₁₃ClN₂O₂. Вычислено, %: С 57.04; Н 5.19; N 11.09.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить метод синтеза метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты и получить ранее неизвестные метиловый эфир 2-бром-6-метил-3-цианоизоникотиновой кислоты и метиловый эфир 6-трет-бутил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты, которые могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходные вещества для получения пиридоксина.

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот общей формулы

где R=CH₃, X=Cl; R=CH₃, X=Br; R=С(CH₃)₃, X=Cl, характеризующегося тем, что смесь, состоящую из 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила или 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрила, 0,1 моль метанола и 0,03 моль концентрированной хлороводородной или 0,015 моль бромистоводородной кислоты перемешивают при температуре 70-80°C до получения целевого продукта. Полученные соединения могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходных веществ для получения пиридоксина. 3 пр.

Способ получения метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот общей формулы

где R=CH₃, X=Cl; R=CH₃, X=Br; R=С(CH₃)₃, X=Cl, характеризующийся тем, что смесь, состоящую из 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила или 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрила, 0,1 моль метанола и 0,03 моль концентрированной хлороводородной или 0,015 моль бромистоводородной кислоты перемешивают при температуре 70-80°C до получения целевого продукта.