Способ получения производных фуро[3,4-c]пиридин-1(3H)-онов Российский патент 2019 года по МПК C07D491/48 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения производных фуро[3,4-с]пиридинов, конкретно, 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулой (1)

где X=С₂Н₅, Y=пара-CH₃, X=СН₃, Y=орто-СН₃; X=С₂Н₅, Y=орто-OH; X=СН₃, Y=орто-ОСН₃, которые могут найти применение в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной активностью, а также против болезни Альцгеймера.

Известен способ получения фениламинозамещенных фуро[3,4]пиридин-1(3H)-онов, заключающийся во взаимодействии на первой стадии соответствующего фуро[3,4]пиридиндиона с N,N-замещенным анилином или N-замещенным индолом в присутствии хлорида алюминия(III) и дальнейшей реакцией полученной смеси полупродуктов с замещенными дифениламинами [US 4211872 В41М 5/136; В41М 5/145; В41М 5/327; C07D 213/79; C07D 213/80; C07D 491/04; C07D 491/048; С09В 57/00 Substituted furopyridinones and furopyrazinones]. Основными недостатками данного способа является образование трудно разделяемых смесей продуктов, многостадийность, трудоемкость и продолжительность процесса.

Авторы [Boa A.N., Canavan S.P., Hirst P.R., Ramsey С., Stead A.M.W., McConkey G.A. Synthesis of brequinar analogue inhibitors of malaria parasite dihydroorotate dehydrogenase / Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13, 1945-1967] описывают способ получения 3-морфолин-4-ил-4-фенил-3H-фуро[3,4-с]хинолин-1-на кипячением 3-гидрокси-4-фенилфуро[3,4-с]хинолин-1(3H)-она в среде морфолина в течение 4-х часов с последующим упариванием реакционной массы и очисткой продукта хроматографией. Недостатком этого способа является длительность процесса, энергоемкая стадия упаривания и необходимость очистки продукта хроматографией.

Известен способ получения 5-фениламинозамещенных метил 2-(7-оксо-5,7-дигидрофуро[3,4-b]пиридин-5-ил)-2-фенилпропаноатов реакцией 2,4-дифенилизоксазол-5(2H)-она с N,N-диизопропилпиридин-2-карбоксамидом и гексаметилфосфорамидом при температуре минус 80°C и последующей обработкой реакционной массы йодистым метилом.

Недостатком данного способа является необходимость проведения синтеза при температуре минус 80°C, образование смеси трех соединений, требующей разделения хроматографией, и низкие выходы (27-31%) продуктов реакции.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения 4-галоген-3-(фениламино)фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, заключающийся в перемешивании раствора 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с анилином в метаноле в течение 2-2,5 часов при комнатной температуре с последующим упариванием реакционной массы и перекристаллизацией осадка из пропан-2-ола [Федосеев С.В., Беликов М.Ю., Ершов О.В., Тафеенко В.А. Синтез 4-галоген-3-(фениламино)фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов / Журнал органической химии. 2017. Т. 53. №11. С. 1626-1628]. Недостатком данного способа является то, что он не позволяет получить продолжительность процесса и наличие энергозатратной стадии перекристаллизации осадка.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, которые могут найти применение в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной активностью, а также против болезни Альцгеймера.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее неописанных в литературе производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов с выходом 79-84%.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулой (1)

где X=С₂Н₅, Y=пара-CH₃, X=СН₃, Y=орто-CH₃, X=С₂Н₅, Y=орто-OH; X=СН₃, Y=орто-ОСН₃, согласно изобретению включает взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин или 2-аминофенол или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-онов отличается тем, что вместо анилина используют замещенные ароматические амины. Кроме того способ характеризуется меньшей продолжительностью процесса и отсутствием энергозатратной стадии перекристаллизации осадка.

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 6-метил-3-(n-толиламино)-4-хлор-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

К раствору 0.454 г (2 ммоль) 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она в 4 мл ацетонитрила добавляют 0.235 г (1.1 ммоль) ароматического амина и перемешивают при комнатной температуре в течение 20-30 минут. По окончании реакции (ТСХ) реакционную массу упаривают на 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом, сушат в вакуум-эксикаторе над CaCl₂. При этом в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, в качестве ароматического амина - пара-толуидин. Выход 0.506 г (80%), т.пл. 147-148°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.15 т (3Н, СН₂СН₃, J 7.5 Гц), 2.22 с (3Н, PhCH₃), 2.62 с (3Н, СН₃), 3.10-3.00 м (2Н, СН₂СН₃), 6.81 д (2Н, o-Ph, J 8.3 Гц), 7.04 д (2Н, , J 8.3 Гц), 7.11 уш. с (2Н, CHNH). Найдено, %: С, 64.79; Н, 5.53; N, 8.99. C₁₇H₁₇ClN₂O₂. Вычислено, %: С, 64.46; Н, 5.41; N, 8.84. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 316 [М, ³⁵Cl]⁺(61%), 318 [М, ³⁷Cl]⁺(20%), 210 [М-106, ³⁵Cl]⁺ (86%), 212 [М-106, ³⁷Cl]⁺ (27%), 106 (56%).

Пример 2. Способ получения 6,7-диметил-3-(о-толиламино)-4-хлорфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

Способ осуществляется аналогично способу 1, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, в качестве ароматического амина - орто-толуидин. Выход 0.507 г (84%), т.пл. 226-227°С. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.14 с (3Н, PhCH₃), 2.58 с (6Н, 2СН₃), 6.58-6.54 м (1Н, o-Ph), 6.81-6.78 м (1Н, ), 7.06-7.04 м (2Н, CHNH, м-Ph), 7.11-7.09 м (1Н, CHNH, J 73 Гц), 7.17-7.13 м (1H, м-Ph). Найдено, %: С, 63.67; Н, 5.13; N, 9.48. C₁₆H₁₅ClN₂O₂. Вычислено, %: С, 63.48; Н, 4.99; N, 9.25. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 302 [М, ³⁵Cl]⁺ (46%), 304 [М, ³⁷Cl]⁺ (16%), 196 [М-106, ³⁵Cl]⁺ (100%), 198 [М-106, ³⁷Cl]⁺ (29%), 106 (30%).

Пример 3. Способ получения 3-((2-гидроксифенил)амино)-6-метил-4-хлор-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

Способ осуществляется аналогично способу 1, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, в качестве ароматического амина - 2-аминофенол. Выход 0.502 г (79%), т.пл. 182-183°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 1.14 т (3Н, СН₂СН₃, J 7.8 Гц), 2.61 с (3Н, СН₃), 3.08-3.03 м (2Н, СН₂СН₃), 6.45-6.43 м (1H, o-Ph), 6.69-6.65 м (1Н, ), 6.79-6.71 м (2Н, м-Ph), 7.00-6.97 м (1Н, CHNH), 7.17-7.14 м (1Н, CHNH), 9.47 с (1H, PhOH). Найдено, %: С, 60.58; Н, 4.91; N, 8.99. C₁₆H₁₅ClN₂O₃. Вычислено, %: С, 60.29; Н, 4.74; N, 8.79. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 318 [М, ³⁵Cl]⁺ (27%), 320 [М, ³⁷Cl]⁺ (10%), 210 [М-108, ³⁵Cl]⁺ (90%), 212 [М-108, ³⁷Cl]⁺ (29%), 108 (100%).

Пример 4. Способ получения 6,7-диметил-3-((2-метоксифенил)амино)-4-хлорфуро [3,4-с]пиридин-1(3H)-она.

Способ осуществляется аналогично способу 1, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, в качестве ароматического амина - орто-анизидин. Выход 0.515 г (81%), т.пл. 192-193°С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.57 с (6Н, 2СН₃), 3.77 с (3Н, OCH₃), 6.65-6.62 м (1Н, м-Ph), 6.84-6.80 м (1H, ), 6.90-6.86 м (1H, м-Ph), 6.90-6.86 м (1H, м-Ph), 6.95-6.93 м (1Н, o-Ph), 7.06-7.04 м (1H, CHNH), 7.18-7.15 м (1Н, CHNH). Найдено, %: С, 60.61; Н, 5.03; N, 9.97. C₁₆H₁₅ClN₂O₃. Вычислено, %: С, 60.29; Н, 4.74; N, 8.79. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 318 [М, ³⁵Cl]⁺ (96%), 320 [М, ³⁷Cl]⁺ (30%), 196 [М-122, ³⁵Cl]⁺ (84%), 198 [М-122, ³⁷Cl]⁺ (26%), 122 (11%).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить производные фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она, которые могут найти применение в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной активностью, а также против болезни Альцгеймера.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 3-фениламинозамещенных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1), в которой X=С₂Н₅, Y=пара-CH₃, X=СН₃, Y=орто-СН₃; X=С₂Н₅, Y=орто-OH; X=CH₃, Y=орто-ОСН₃, включающему взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающемуся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3Н)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом. Технический результат - получение новых производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов, которые могут найти применение в медицине, в качестве веществ с противоопухолевой, антибактериальной, в том числе противотуберкулезной и антималярийной, активностью. 4 пр.

Способ получения производных фуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-онов общей формулы (1)

где X = С₂Н₅, Y=пара-CH₃; X=СН₃, Y=орто-СН₃; X=С₂Н₅, Y =орто-ОН; X=СН₃, Y= орто-ОСН₃, включающий взаимодействие 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она с ароматическим амином в растворителе при комнатной температуре, отличающийся тем, что в качестве 3-гидроксифуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она используют 4-галоген-3-гидрокси-6-метил-7-этилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-она или 4-галоген-3-гидрокси-6,7-диметилфуро[3,4-с]пиридин-1(3H)-он, а в качестве ароматического амина используют орто- или пара-толуидин, или 2-аминофенол, или орто-анизидин, при этом взаимодействие ведут в ацетонитриле 20-30 минут, далее упаривают 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывают, промывают пропан-2-олом.