По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США №61/483937, поданной 05/09/2011, и предварительной заявке США №61/512546, поданной 07/28/2011, содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям и композиции для ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы («NAMPT»), их синтезу, применениям и антидоту.

Уровень техники изобретения

Никотинамидадениндинуклеотид («НАД») играет важнейшую роль как в энергетическом обмене в клетке, так и в клеточной передаче сигнала. В энергетическом обмене химическая структура пиридинового кольца позволяет НАД легко принимать и передавать в качестве донора электроны в реакциях гидридного переноса, катализируемого многочисленными дегидрогеназами.

Получение класса соединений, содержащего несколько подклассов, выступающих в качестве ингибиторов образования никотинамидаденилнуклеотида, и их применение в качестве противоопухолевых средств уже описано в патентных заявках WO 00/50399, WO 97/48695, WO 97/48696, WO 97/48397, WO 99/31063, WO 99/31060, WO 99/31087, WO 99/31064, WO 00/50399 и WO 03/80054.

Один из этих ингибиторов (E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил) бутил]-3-(пиридин-3-ил)-акриламид, также известный как APO866, FK866, WK175 или WK22.175 и далее в настоящем документе обозначаемый как FK866 [международное непатентованное название], в частности описан в литературе как средство против рака. FK866 можно использовать для лечения заболеваний, связанных с нарушением апоптоза, таких как рак. В известном уровне техники было показано, что FK866 препятствует биосинтезу никотинамидадениндинуклеотида (также известного и далее в настоящем документе обозначаемого как НАД) и индуцирует апоптотическую гибель клеток без какого-либо разрушительного действия на ДНК.

Дополнительно, FK866 ((E)-N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил) бутил]-3-(пиридин-3-ил) acrylамид) индуцирует апоптоз в HepG2 клетках, не оказывая первичного эффекта на энергетический обмен в клетке. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). Вместо того чтобы вызвать возникновение непосредственной цитотоксичности, он ингибирует NAMPT и удаляет клетки НАД, что указывает на то, что FK866 мог бы быть перспективным средством против злокачественных клеток, опирающихся на никотинамид для синтеза НАД. Кристаллическая структура комплекса NAMPT-FK866 выявляет связь соединения на никотинамидсвязывающем участке NAMPT для ингибирования своей активности. FK866 был испытан на модели почечноклеточной карциномы мыши и показан для демонстрации потивоопухолевой, антиметастазной и антиангиогенной активности (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003; 23:4853-4858. [PubMed: 14981935]).

В модели карциномы грудной железы мыши FK866 также индуцирует замедление роста опухоли и повышение радиационной чувствительности опухоли, сопровождаемых дозозависимым снижением уровня НАД, pH и энергетической активности. Хемосенсибилизирующий эффект FK866 также наблюдался в гибели клеток, индуцированной антинеопластическим 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидином (MNNG), в линиях лейкемических клеток THP-1 и K562 (Pogrebniak A, et al. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination with antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006; 11:313-321. [PubMed: 17052966]).

Эффективность GMX1777 оценивали в ксенотрансплантатных моделях, и фармакокинетический профиль GMX1778 и его воздействие на клеточные уровни никотинамидадениндинуклеотида измеряли посредством жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. (Beauparlant P., et al. Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 June. 20(5):346-54).

GMX1777 является водорастворимым внутривенно применяемым пролекарством GMX1778, предоставленным по лицензии Gemin X от LEO Pharma (LEO номера: EB1627 и CHS828, соответственно). Эти соединения и другие замещенные цианогуанидины имеют структуру, представленную в Таблице 1. Ни одно из соединений по настоящему изобретению не является цианогуанидином.

ТАБЛИЦА 1:

Замещенные цианогуанидины с определенными фармакологическими эффектами:

A Цитотоксический CHS 828;

B Вещества, открывающие калиевые каналы - пинацидил (B1) и 12 г соединения, как описано в документе Perez-Medrano et al (B2); и

C Циметидин-антагонист гистаминового-II рецептора. (от Lövborg et al. BMC Research Notes 2009 2:114 doi:10.1186/1756-0500-2-114).

В последнее время CHS-828 определяется как ингибитор NAMPT (Olesen UH, et al. Anticancer agent CHS-828 inhibits cellular synthesis of NAD. Biochem Biophys Res Commun 2008; 367:799-804. [PubMed: 18201551]). Было показано, что CHS-828 сильно ингибирует рост клеток в широком диапазоне опухолевых клеточных линий, хотя подробный механизм данного ингибирующего действия CHS-828 остается неопределенным (Ravaud A, et al. Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828, a guanidine-containing compound, administered orally as a single dose every 3 weeks in solid tumors: an ECSG/EORTC study. Eur J Cancer 2005; 41:702-707. [PubMed: 15763645]). В настоящее время проводятся клинические испытания как FK866, так и CHS-828 для лечения злокачественных опухолей.

Существует множество областей применений лекарственных средств, ингибирующих NAMPT.

Недостаток экспрессии NAMPT оказывает сильное воздействие на развитие как T, так и B лимфоцитов. Посредством использования мутантных форм этого белка и хорошо изученного фармакологического ингибитора (FK866) авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что способность NAMPT регулировать жизнеспособность клетки во время генотоксичного стресса требует его ферментативной активности. В совокупности эти данные демонстрируют, что NAMPT принимает участие в клеточной резистентности к генотоксичному/окислительному стрессу и может сообщать клеткам иммунной системы спососбность к выживанию во время стрессовых ситуаций, таких как воспаление. (Rongvaux, A., et al. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685-4695).

NAMPT может также оказывать воздействие на эндотелий (ЭК) по отношению к высоким уровням глюкозы, окислительному стрессу и старению. Также считается, что NAMPT может способствовать пролиферации ЭК человека для сопротивления окислительному стрессу старения и высокого уровня глюкозы и продуктивного использования избытка глюкозы для поддержки репликативной долговечности и ангиогенной активности.

Сущность изобретения

Одним аспектом настоящего изобретения является обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для пути NAMPT у млекопитающих, содержащих соединение Формулы I:

где

R является арилом, гетероарилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где гетероатом каждого из указанного гетероарила и гетероциклоалкила насчитывает 1, 2 или 3, и является независимо выбранным из N, S или O, также, где каждый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила может независимо быть либо замещенным, либо соединенным с арилом или гетероарилом, более того, где любой из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкила), -C(O)N(алкила)₂, -C(O)NH(арила), -C(O)N(арила)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или , где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила,-алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из H, неразветвленного или разветвленного C₁-C₇ алкила, неразветвленного или разветвленного C₁- C₇ алкокси, неразветвленного или разветвленного C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила являются независимо выбранными из одного или нескольких N, O и S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O, также, где R¹ и R² могут быть либо незамещенными, либо необязательно независимо замещенными одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, гидроксиалкил-, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси, карбокси, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламино, аминокарбонила-, -CHO, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкил-;

A является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или C₃-C₈циклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q является C(O), S(O), S(O)₂, -CH₂-C(O)- -N(H)-C(O)-, -S(O₂)-NH-, или -N(H)-S(O₂)-;

n является 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

z является 0, 1 или 2;

m является 0 или 1;

s является 0 или 1; и

t является 0 или 1

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, изомеры и пролекарства.

Другим аспектом изобретения являются соединения формулы II

где,

W является -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R является арилом или бициклическим гетероарилом, где гетероатомы каждого из указанного гетероарила насчитывают 1, 2 или 3, и являются независимо выбранными из N, S или O, где каждый из указанного арила, гетероарила является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -алкила, алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, (алкоксиалкил)амино, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или -NR¹R², где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, арилокси, (алкоксиалкил)амино, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R¹ и R² являются одинаковыми или разными и независимо выбранными из H, C₁-C₇ алкила, C₁-C₇ алкокси, C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила являются независимо выбранными из одного или нескольких N, O и S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O, более того, где R¹ и R² могут быть незамещенными или необязательно независимо замещенными одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, алкила, гидроксиалкила, -алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, карбокси, (алкоксиалкил)амино, -алкиламина, аминокарбонила, -CHO, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкилом;

n является 4, 5 или 6;

или их фармацевтически приемлемая соль.

Другим аспектом настоящего изобретения является представление способов лечения заболевания посредством ингибирования NAMPT у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) путем введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является представление способа лечения, предотвращения, ингибирования или устранения заболевания или состояния у пациента посредством ингибирования NAMPT у указанного пациента путем введения терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения согласно описанию настоящего изобретения, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из злокачественной опухоли, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака предстательной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусной инфекции, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни «трансплантат против хозяина», болезни Альцгеймера, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, множественной миелома, лейкоза, лимфомы, плостоклеточного рака, рака почки, рака матки и мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака мозга и центральной нервной системы.

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое соединение по настоящему изобретению, которое обеспечивает при введении человеку уменьшение опухолевой массы и/или метастазов. Фармацевтическую композицию можно вводить перарально или другими подходящими способами.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака яичника у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака толстого кишечника у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения рака молочной железы у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения лейкоза у нуждающегося в этом индивидуума (например, человек) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения рака толстого кишечника до и после хирургического удаления и/или лучевой терапии у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения злокачественной опухоли до и после хирургического удаления и/или лучевой терапии у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения, включая дополнительные лечебные мероприятия для лечения тошноты с или без дексаметазона.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лучения злокачественной опухоли до и после хирургического удаления и/или лучевой терапии у нуждающегося в этом индивидуума (например, человека) посредством введения индивидууму эффективного количества соединения или фармацевтической композиции настоящего изобретения, включая дополнительные лечебные мероприятия с использованием одного или нескольких дополнительных терапевтических средств или их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры таких дополнительных терапевтических средств включают цитотоксические средства (такие как, например, но, не ограничиваясь ими, средства, взаимодействующие с ДНК (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы I (такие как иринотекан (или CPT-11), камптостар или топотекан); средства, взаимодействующие с тубулином (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные средства (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метотрексат); алкилирующие средства (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезил-трансферазы (такие как, SARASAR™; (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибромо-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,-6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил-]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидин-карбоксамид или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra^® или R115777 от Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезил-трансферазы от Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезил-трансферазы от Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); ингибиторы передачи сигнала (такие как, Iressa^® (от Astra Zeneca Pharmaceuticals, Англия), Tarceva^® (ингибиторы киназ рецепторов эпидермального фактора роста), антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (например, C225), GLEEVEC^® (ингибитор киназы C-abl от Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); интерфероны, такие как, например, intron^® (от Merck & Company), Peg-Intron^® (от Merck & Company); комбинации гормональной терапии; комбинации ароматазы; ara-C, адриамицин, цитоксан и гемцитабин.

Другие противораковые средства (также известные как антинеопластические) в качестве неограничивающих примеров включают урамустин, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, фосфат флударабина, оксалиплатин, лейковирин, оксалиплатин (ELOXATIN^® от Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Франция), пентостатин, винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, дезоксикoформицин, митомицин-C, L-аспарагиназу, тенипозид 17α-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевина, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамисол, навельбин, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексар, Velcade^®, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомал, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, экземестан, ифосфомид, ритуксимаб, C225 и Кэмпас, 5-фторурацил и лейковорин, с или без ингибитора 5-HT₃ рецептора (например, доласетрон, гранисетрон, ондансетрон) с или без дексаметазона.

При составлении в фиксированной дозе продуктов таких комбинаций применяются соединения по настоящему изобретению в рамках диапазона доз, описываемого в настоящем документе или известного специалистам в данной области, и другое фармацевтически активное средство или лечение в рамках его диапазона доз. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин действует синергетически с известными цитотоксическими средствами при индуцировании апоптоза (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Соединения изобретения также можно вводить последовательно с известными противоопухолевыми или цитотоксическими средствами при неприемлемом составе комбинации. При любом комбинированном лечении изобретение не ограничено в последовательности введения; соединения формулы (I) можно вводить либо до, либо после введения известного противоопухолевого или цитотоксического средства. Например, на цитотоксическую активность ингибитора циклинзависимой киназы, флавопиридол, оказывает воздействие последовательность введения противоопухолевых средств. Cancer Research Research, (1997) 57, 3375. Такие методы находятся в пределах знаний специалистов в данной области техники, а также лечащих врачей.

Любой из указанных выше способов может быть дополнен посредством введения жидкостей (таких как вода), петлевых диуретиков, одного или более химиотерапевтических или антинеопластических средств, таких как лейковорин и фторурацил, и дополнительного химиотерапевтического средства (такого как филграстим и эритропоэтин) или любой указанной выше комбинации.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ введения соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом индивидууму (например, человеку) посредством введение индивидууму фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтической композиции настоящего изобретения путем смешивания, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения настоящего изобретения, и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых добавок или эксципиентов.

Для получения фармацевтической композиции из соединения, описанного в настоящем изобретении, инертные, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы препарата включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать приблизительно от 5 до приблизительно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактоза. Таблетки, порошки, крахмальные капсулы и капсулы можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Жидкие формы препарата включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить водные растворы или водные растворы - пропиленгликоля для парентерального введения или добавления подсластителей и замутнителей для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие формы препарата также могут включать растворы для интраназального введения.

Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые формы порошка, которые могут быть в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ, например, азот.

Также включаются твердые формы препарата, предназначенные для преобразования непосредственно перед использованием в жидкие препараты либо для перорального, либо парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.

Соединения по изобретению могут также быть введены трансдермально. Трансдермальные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут включаться в трансдермальный участок матрицы или тип коллектора, который общепринят в данной области для этой цели.

Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены подкожно.

Предпочтительно соединение вводят перорально или внутривенно.

Предпочтительно, фармацевтический препарат представлен в единичной дозированной форме. В такой форме препарат подразделяется на подходящие по размеру единичные дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.

Количество активного соединения в единичной дозе препарата может варьироваться или регулироваться приблизительно от 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 250 мг, еще более предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 25 мг, в соответствии с конкретной областью применения.

Фактически применяемая дозировка может варьироваться в зависимости от требований и тяжести состояния пациента, находящегося на лечении. Определение надлежащего режима дозирования для конкретной ситуации известно специалистам в данной области. Для удобства общая суточная доза может быть разделена и введена порционно в течение суток по мере необходимости.

Количество и частота введения соединений по изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей регулируется в сответствии с заключением лечащего врача, принимающего во внимание такие факторы как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подлежащих лечению. Типично рекомендуемый ежедневный режим дозирования для перорального введения может варьироваться приблизительно от 1 мг/сутки до приблизительно 500 мг/сутки, предпочтительно 1 мг/сутки до 200 мг/сутки, от двух до четырех дробных доз.

Определения

Как использовалось выше и на всем протяжении данного раскрытия сущности изобретения, под следующими терминами, если не указано иначе, следует понимать следующие значения. При отсутствии определения действует общеизвестное определение, известное специалистам в данной области.

"Пациент" включает как человека, так и животных.

Под "млекопитающим" подразумеваются человек и другие млекопитающие животные.

Термин «ингибитор» относится к молекуле, такой как соединение, лекарственное средство, активатор ферментов или гормон, которая блокирует либо иным образом препятствует определенной биологической активности.

Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству средства, достаточному для обеспечения желаемого биологического результата. Таким результатом может быть уменьшение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективным количеством» для терапевтического применения является количество композиции, содержащей соединение, как описано в настоящем документе, требуемое для обеспечения клинически значимого снижения активности заболевания. Подходящее «эффективное» количество в индивидуальном случае может быть определено специалистом в данной области с использованием общепринятого экспериментирования. Таким образом, как правило, выражение «эффективное количество» относится к количеству, при котором действующее вещество оказывает терапевтический эффект. В данном случае действующим веществом является ингибитор образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы (NAMPT).

В рамках изобретения термины «лечить» или «лечение» являются синонимичными термину «предотвращать» и подразумевают указание на отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или снижение тяжести таких симптомов, которые будут развиваться или развитие которых прогнозируется. Таким образом, эти термины включают улучшение состояния существующих симптомов заболевания, предотвращение проявления дополнительных симптомов, улучшение состояния или предотвращение предрасполагающих метаболических причин симптомов, ингибирование нарушения или заболевания, например, препятствие развитию нарушения или заболевания, облегчение течения нарушения или заболевания, порождение регрессии нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или прекращение симптомов заболевания или нарушения.

Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» подразумевают материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, т.е. материал можно вводить индиивидууму без причинения минимального нежелательного биологического действия или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из компонентов композиции, в которой он содержится.

«Материалы носителя» или что также обозначается как «эксципиенты» включают любые широко используемые в фармацевтике эксципиенты, и их следует отбирать на основе свойств совместимости и профиля высвобождения желаемой дозированной формы. Иллюстративные материалы носителя включают, например, связывающие средства, суспендирующие средства, дезинтегрирующие средства, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, лубриканты, смачивающие средства, разбавители и т.п. «Фармацевтически совместимые материалы носителя» могут содержать, например, гуммиарабик, желатин, коллоидный диоксид кремния, кальций глицерофосфат, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, трифосфат кальция, фосфат калия, стеароиллактилат натрия, каррагенан, моноглицерид, диглицерид, пептизированный крахмал, и т.п. См., например, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.

В рамках изобретения, термин «индивидуум» охватывает млекопитающих и немлекопитающих. Примеры млекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают любого члена класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных, таких как шимпанзе и другие виды обезьян и приматов; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры немлекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают птиц, рыб и т.п. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения млекопитающим является человек.

В рамках изобретения «алкил» означает неразветвленную цепь или разветвленную насыщенную, частично насыщенную или ненасыщенную (например, алкенильную и алкинильную) цепь, имеющую от 1 до 10 атомов углерода. В варианте осуществления изобретения "алкильные" группы являются насыщенными. Следует понимать, что при использовании термина "алкил", во взаимосвязи с другой группой алкильная часть группы является насыщенной, частично ненасыщенной или ненасыщенной. Например, "аралкил" включает Ph-CH=CH-. Представители насыщенной алкильной группы в качестве неограничивающих примеров включают метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п., и более длинные алкильные группы, такие как гептил, и октил и т.п. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть неразветвленными, разветвленными или циклическими. В рамках изобретения «низший алкил» означает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.

В рамках изобретения «алкенильная группа» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую одну или несколько двойных связей. Двойная связь алкенильной группы может быть неконьюгированной или коньюгированной с другой ненасыщенной группой. Иллюстративные алкенильные группы в качестве неограничивающих примеров включают (C₂-C₈) алкенильные группы, такие как этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.

Термин «гидроксиалкил» означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен гидроксигруппой. Примеры гидроксиалкила в качестве неограничивающих примеров включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или несколько атомов водорода заменены OH, а также такие конкретные иллюстративные примеры из гидроксиалкильной группы, приведенные в настоящем документе ниже.

Термин «цианоалкил» означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен циано (-CN) группой.

В рамках изобретения «алкинильная группа» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, имеющую одну или несколько тройных связей. Тройная связь алкенильной группы может быть неконьюгированной или коньюгированной с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы в качестве неограничивающих примеров включают (C₂-C₆) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.п. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной. Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, как определено выше, где, по меньшей мере, один из атомов водорода алкильной группы заменен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Примеры галогеналкила в качестве неограничивающих примеров включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, где один или несколько атомов водорода заменены атомом (ами) Cl, F, Br или I, а также такие конкретные иллюстративные примеры из галогеналкильной группы, которые приведены в настоящем документе ниже. В число предпочтительной галогеналкильной группы входит монофтор-, дифтор- или трифтор-метил, -этил или -пропил, например, 3,3,3-трифторпропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, фторметил, трифторметил.

Термины «трифторметил» «сульфонил» и «карбоксил» включают CF_3, SO₂, и CO₂H, соответственно.

Термин «гидрокси» означает OH- группу;

Термин «oксo» означает =O группу.

Термин «алкокси» в рамках изобретения включает -O-(алкил), где алкил определен выше.

Термин «аминоалкил» в рамках изобретения означает группу, имеющую один или несколько атомов азота и одну или несколько алкильных групп, как определено выше по азоту.

"Аралкил" или "арилалкил" означает арил-алкил-группу, в которой арил и алкил являются такими, какими описаны ранее. Предпочтительные аралкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящей аралкильной группы включают бензил, 2-фенэтил и нафталенилметил. Связь с исходной молекулой осуществляется посредством алкила.

"Гетероарилалкил" означает гетероарильную молекулу, как определено в настоящем документе, присоединенную посредством алкильной молекулы (определенной выше) к исходному ядру. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и т.п.

"Гетероциклилалкил" означает гетероциклильную молекулу, как определено в настоящем документе, присоединенную посредством алкильной молекулы (определенной выше) к исходному ядру. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклилалкилов включают пиперидинилметил, пиперазинилметил и т.п.

Также следует отметить, что любой углерод, а также гетероатом, ненасыщенная валетность которого в тексте, схемах, примерах и таблицах настоящего документа предполагает наличие достаточного числа атома(ов) водорода для насыщения валентности.

Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R² и т.д.) встречается более одного раза в любой структурной составляющей или в формулах, ее определение в каждом случае ее появления является независимым от определения в каждом другом случае ее появления.

В рамках изобретения термин "композиция" предназначен для охвата продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, полученного прямо или косвенно из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин «дейтерий» в рамках изобретения означает стабильный изотоп водорода, имеющего нечетное число протонов и нейтронов.

Термин «галоген» в рамках изобретения означает заместителя, имеющего, по меньшей мере, один галоген, выбранный из фтора, хлора, брома и йода.

Термин «циано» в рамках изобретения означает заместителя, имеющего атом углерода, присоединенный к атому азота тройной связью.

Термин «амино» в рамках изобретения означает заместителя, содержащего, по меньшей мере, один атом азота.

Термин «(амино)алкокси» в рамках изобретения означает заместителя, имеющего, по меньшей мере, одну аминогруппу и, по меньшей мере, одну алкоксигруппу.

Термин «арилокси» в рамках изобретения означает заместителя формы (вида) Ar-O-, где Ar является арильной группой, как определено в настоящем документе.

Термин «метилендиокси» в рамках изобретения означает функциональную группу со структурной формулой -O-CH₂-O-, которая является соединенной с молекулой двумя химическими связями посредством кислорода.

В рамках изобретения «алкоксиалкил» означает - (алкил)-O-(алкил), где каждый «алкил» является независимо алкильной группой, определенной выше.

Термин «(алкоксиалкил)амино» в рамках изобретения означает заместителя, имеющего, по меньшей мере, одну алкоксиалкильную группу, как определено выше, и, по меньшей мере, одну аминогруппу, как определено выше.

Термин «спирогетероциклоалкил» в рамках изобретения означает спиро-группу (несодержащую гетероатом), спиро-связанную с гетероциклоалкильной группой. Неограничивающим примером может служить молекула, представленная ниже:

Под термином «гетероспирогетероциклоалкил» в рамках изобретения подразумевается спирогруппа (содержащая гетероатом, такой как O, N или S), спиро-связанная с гетероциклоалкильной группой. Неограничивающим примером может служить молекула, представленная ниже:

В рамках изобретения термин «арил» относится к моноциклическому, или полициклическому конденсированному или спиро- ароматическому углеродному циклу (кольцевая структура с кольцевыми атомами, каждый из которых являются углеродом), имеющему от 3 до 24 кольцевых атомов на кольцо. Иллюстративные примеры арильной группы в качестве неограничивающих примеров включают следующие молекулы:

и т.д.

Иллюстративные замещенные арилы включают:

и т.д.

В рамках изобретения термин «гетероарил» относится к моноциклическому или конденсированному полициклическому, ароматическому гетероциклу (кольцевая структура с кольцевыми атомами, выбранными из атомов углерода, а также гетероатомов азота, кислорода и серы) имеющих от 3 до 24 кольцевых атомов на кольцо. Илюстративные примеры гетероарила и замещенных гетероарильных групп в качестве неограничивающих примеров включают следующие молекулы:

и т.д.

Термин «бициклический гетероарил» означает структуру, имеющую атомы, расположенные в два кольца, соединенных вместе с, по меньшей мере, двумя атомами, характерных для каждого кольца, и, по меньшей мере, одним кольцом, являющимся гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры бициклического гетероарила содержат от 5 до 14-членных бициклических гетероариловых групп, содержащих 1, 2, 3, или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S или O. Иллюстративные примеры бициклических гетероарилов, в качестве неограничивающих примеров, включают:

и т.д.

Также примеры бициклических гетероарилов в качестве неограничивающих примеров включают:

Эти бициклические гетероарильные группы могут быть замещенными, как определено в настоящем документе.

В рамках изобретения, термин «циклоалкил» относится к насыщенному, ненасыщенному или частично насыщенному, моноциклическому или конденсированному или спиро- полициклическому углеродному циклу, имеющему от 3 до 24 кольцевых атома на кольцо. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп, в качестве неограничивающих примеров, включают следующие молекулы:

и т.д.

В рамках изобретения, термин «гетероциклоалкил» относится к моноциклической, или конденсированной или спиро-, полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной, ненасыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 24 кольцевых атомов на кольцо, выбранных из атомов C и гетероатомов N, O, и S. Иллюстративные примеры гетероциклоалкила и замещенных гетероциклоалкильных групп, в качестве неограничивающих примеров, включают:

и т.д.

Области числовых значений в рамках изобретения предназначены для включения последовательных целых чисел. Например, область значений, выраженная как «от 0 до 4», включает 0, 1, 2, 3 и 4.

В рамках изобретения термин «замещенный» означает, что точно указанная группа или часть несет в себе один или несколько подходящих заместителей.

В рамках изобретения термин «незамещенный» означает, что точно указанная группа не несет в себе заместителей.

В рамках изобретения термин «необязательно замещенный» означает, что точно указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями.

Когда показан многофункциональный участок, место присоединения к ядру отмечено линией. Например, (циклоалкилокси)алкил- относится к алкилу, являющемуся местом присоединения к ядру, в то время как циклоалкил прикреплен к алкилу посредством оксигруппы.

Выражение «дополнительное химиотерапевтическое средство», как правило, относится к средствам, которые лечат, ослабляют, облегчают или улучшают побочные эффекты химиотерапевтических средств. Такие средства включают те, которые модифицируют процесс роста и старения эритроцитов. Примеры дополнительных химиотерапевтических средств в качестве неограничивающих примеров включают филграстим и эритропоэтин. Другие дополнительные химиотерапевтические средства включают такие, которые ингибируют тошноту, связанную с введением химиотерапевтических средств, таких как ингибитор рецептора 5-HT₃ (например, долансетрон, гранисетрон или ондансетрон) с или без дексаметазона.

Термины «химиотерапевтическое средство» и «антинеопластическое средство» относятся к средствам, которые лечат, предотвращают, исцеляют, заживляют, ослабляют, облегчают, изменяют, вылечивают, повышают, улучшают или воздействуют на злокачественные новообразования и их метастазы. Примеры таких средств (также известных как «антинеопластические средства») в качестве неограничивающих примеров включают преднизон, фторурацил (например, 5-фторурацил (5-FU)), анастрозол, бикалутамид, карбоплатин, цисплатин, хлорамбуцил, цисплатин, карбоплатин, доцетаксел, доксорубицин, флутамид, интерферон-альфа, летрозол, лейпролид, мегестрол, митомицин, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин (Mithracin™), тамоксифен, тиотепа, топотекан, валрубицин, винбластин, винкристин и любую комбинацию любого из указанных выше. Дополнительные такие средства описаны далее.

«Никотинамид-фосфорибозилтрансфераза», также имеющая название NAMPT, NMPRT, NMPRTаза или NAmPRTаза, (по международной номенклатуре: E.C. 2.4.2.12) является ключевым ферментом в синтезе никотинамид аденилдинуклеотида (NAD) из натурального предшественника никотинамида.

Следует отметить, что, как обозначено в описании изобретения и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают соотнесение с множественным числом, если из контекста явно не следует иначе.

При использовании в качестве терапевтического средства ингибиторов образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы (NAMPT), описываемые в настоящем документе, можно вводить с помощью одного или нескольких физиологически приемлемых эксципиентов. Физиологически приемлемый носитель или эксципиент является составом, в который может быть добавлен в соединение для его растворения или иным образом способствующим его введению.

Дозированные формы по настоящему изобретению могут содержать смесь одного или нескольких соединений по настоящему изобретению и могут включать дополнительные материалы, известные специалистам в данной области в качестве фармацевтических эксципиентов. Такие фармацевтические эксципиенты включают, например, следующие: стабилизирующие добавки могут быть включены в раствор средства доставки. В некоторых лекарственных средствах присутствие таких добавок стимулирует стабильность и дисперсности средства в растворе. Стабилизирующие добавки могут применяться при концентрации в диапазоне приблизительно от 0,1 и 5% (масс./об.), предпочтительно приблизительно 0,5% (масс./об.). Подходящие, но неограничивающие, примеры стабилизирующих добавок включают гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. Предпочтительными стабилизирующими добавками являются гуммиарабик, желатин и метилцеллюлоза.

Подкисляющие средства (уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, соляная кислота, разбавленная соляная кислота, яблочная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, разбавленная фосфорная кислота, серная кислота, винная кислота); газы, используемые для распыления аэрозолей (бутан, дихлордифтор-метан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); вытеснение воздуха (диоксид углерода, азот); денатураты спирта (денатониум бензоат, метил изобутил кетон, октацетат сахарозы); подщелачивающие средства (концетрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); средства, стойкие к слеживанию (см. способствующее скольжению средство); противовспениватели (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (хлорид бензалкония, хлорид бензалкония раствор, бензелтония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрий, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркурацетат, фенилмеркурнитрат, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористая кислота, монотиоглицерин, пропил галлат, натрия формальдегидсульфоксилат, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, токоферола эксципиент); буферные вещества (уксусная кислота, карбонат аммония, фосфат аммония, борная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фосфорная кислота, цитрат калия, метафосфат калия, калия фосфат однозамещенный, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор натрия лактата, двузамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат натрия); смазочные средства в капсулах (см. таблетка и смазочное средство в капсулах); хелатирующие средства (динатрия эдетат, этилендиаминтетрауксусная кислота и соли, эдетовая кислота); покрывающие средства (натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, фталат поливинилацетата, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, зеин); красители (карамельный, красный, желтый, черный или смешанные оттенки оксида железа); комплексообразователи (этилендиаминтетрауксусная кислота и соли (ЭДТА), эдетовая кислота, этаноламин гентизиновой кислоты, оксихинолина сульфат); десиканты (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид силикона); эмульгаторы и/или солюбилизаторы (гуммиарабик, холестерин, диэтаноламин (вспомогательное вещество), глицерилмоностеарат, ланолиновые спирты, лецитин, моно- и ди-глицериды, моноэтаноламин (вспомогательное вещество), олеиновая кислота (вспомогательное вещество), олеиловый спирт (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен 50 стеарат, полиоксил 35 касторового масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 10 олеилового эфира, полиоксил 20 цетостеарил простого эфира, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, диацетат пропиленгликоля, моностеарат пропиленгликоля, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, монолаурат сорбитана, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, стеариновая кислота, троламин, эмульгирующий воск); фильтрующие средства (целлюлоза в порошке, очищенный кремнезем); вкусоароматические добавки и отдушки (анетол, бензалдегид, этиловый ванилин, ментол, метилсалицилат, глутаминат натрия, нероли масло, перечная мята, масло перечной мяты, мятная эссенция, розовое масло, более крепкая розовая вода, тимол, настой толуанского бальзама, ваниль, ванильный экстракт, ванилин); средства, способствующие скольжению и/или стойкие к слеживанию (силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк); увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтил фталат, глицерин, моно- и ди-ацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтил цитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцелюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, амилен-гидрат, бензил бензоат, бутиловый спирт, тетрахлорид углерода, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метил изобутил кетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропилен карбонат, пропиленгликоль, сезамовое масло, вода для инъекции, стерильная вода для инъекции, стерильная вода для промывания, очищенная вода); сорбенты (целлюлоза в порошке, древесный уголь, очищенный кремнезем); сорбенты диоксида углерода (бариевая известь, натронная известь); наполнитель, увеличивающий жёсткость смеси (гидрогенизированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, твердый жир, парафин, полиэтиленовый эксципиент, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск); суспендирующие средства и/или загустители (гуммиарабик, агар, альгиновая кислота, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, магма бентонита, карбомер 934p, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия 12, каррагенан, микрокристаллическая целлюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, декстрин, желатин, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, алюмомагниевый силикат, метилцеллюлоза, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль альгинат, диоксид силикона, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакант, ксантановая камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстроза, наполнитель декстроза, фруктоза, маннит, сахарин, кальция сахарин, натрия сахарин, сорбит, раствор сорбита, сахароза, прессованный сахар, кондитерский сахар, сироп); связующие для таблеток (гуммиарабик, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, жидкая глюкоза, гуаровая камедь, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид, повидон, пептизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеткок и/или капсул (карбонат кальция, гидрофосфат кальция, трехатомный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза в порошке, декстраты, декстрин, наполнитель декстроза, фруктоза, каолин, лактоза, маннит, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, сахароза, пресованный сахар, кондитерский сахар); дезинтегранты для таблеток (альгиновая кислота, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон, полакрилин калия, крахмалгликолят натрия, крахмал, пептизированный крахмал); скользящие вещества для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерилбегенат, стеарат магния, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, очищенная стеариновая кислота, тальк, гидрогенизированное растительное масло, цинк стеарат); средство придания тоничности (декстроза, глицерин, маннит, хлорид калия, хлорид натрия); носитель: ароматизированный и/или подслащенный (ароматический эликсир, бензальдегидный эликсир, изоспиртовой эликсир, мятная вода, сорбит раствор, сироп, сироп толуанского бальзама); носитель: маслянистый (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропил миристат, изопропил пальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персиковое масло, сезамовое, соевое масло, сквалан); носитель: твердый носитель (сахарные микрогранулы); носитель: стерильный (бактериостатическая вода для инъекций, инъекция бактериостатического хлорида натрия); загуститель; гидрофобизатор (циклометикон, диметикон, симетикон); и смачивающее средство и/или солюбилизатор (хлорид бензалкония, хлорид бензетония, цетилпиридиния хлорид, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил 35 касторовое масло, полиоксил 40, гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 50 стеарат, полиоксил-10- олеиловый простой эфир, полиоксил 20, цетостеариловый простой эфир, полиоксил 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитан монолауреат, сорбитан моноолеат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, тилоксапол). Здесь приведены не исключительные, но главным образом, основные классы эксципиентов, и конкретные эксципиенты, которые можно использовать в лекарственных формах по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли, которые также охватываются объемом настоящего изобретения. Ссылку на соединение формулы в настоящей заявке следует рассматривать как включающую ссылку на соли такого соединения, если не указано иное. Термин "соль(соли)", как он используется в настоящей заявке, означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основания. Кроме того, когда соединение указанных формул содержит как оснóвную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновую кислоту, могут быть образованы цвиттерионы ("внутренние соли"), и они охватываются термином "соль(соли)", как он используется в настоящей заявке. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, хотя другие соли также являются полезными. Соли соединений представленной формулы могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения этой формулы с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде, с последующей лиофилизацией.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и подобные. Кроме того, кислоты, которые в основном считаются подходящими для образования фармацевтически полезных солей из оснóвных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их вебсайте). Эти раскрытия включены в настоящую заявку посредством ссылки.

Примеры оснóвных солей включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как натриевые, литиевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и подобные. Оснóвные азот-содержащие группы могут быть кватернизированы при помощи веществ, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил- хлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -иодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.

Предполагается, что все такие кислотные соли и оснóвные соли являются фармацевтически приемлемыми солями, охватываемыми объемом настоящего изобретения, и все кислотные и оснóвные соли считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений по изобретению также являются частью изобретения. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры настоящего соединения включают следующие группы: (1) сложные эфиры карбоновых кислот, полученные посредством этерификации гидроксигрупп, в которых некарбониловая молекула части карбоновой кислоты группы сложных эфиров выбрана из алкила неразветвленной или разветвленной цепи (например, ацетила, н-пропила, трет-бутила, или н-бутила), алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, необязательно замещенного, например, галогеном, C₁-₄алкилом или C₁-₄алкокси или амино); (2) сульфонат сложных эфиров, такой как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) аминокислота сложных эфиров (например, L-валил или L-изолеуцил); (4) фосфонат сложных эфиров и (5) моно-, ди- или трифосфат сложных эфиров. Фосфат сложных эфиров может также быть эстерифицирован посредством, например, C₁-₂₀ спирта или его реакционноспособного производного или посредством 2,3-ди(C₆-₂₄)ацил глицерина.

Пролекарства и сольваты соединений по изобретению также включены в настоящее описание. Обсуждение пролекарств представлено в T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин "пролекарство" означает соединение (например, предшественник лекарственного средства), преобразуемое in vivo с получением соединения представленных формул или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата соединения. Трансформация может быть осуществлена различными механизмами (например, посредством метаболических или химических процессов), таких как, например, посредством гидролиза в крови. Обсуждение использования пролекарств представлено в T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Например, если соединение представленных формул или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство может содержать сложный эфир, образованный посредством замены атома водород кислотной группы такой группой, как, например, (C₁-C₈)алкил, (C₂-C₁₂)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C₁-C₂)алкиламино(C₂-C₃)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C₁-C₂)алкил, N,N-ди(C₁-C₂)алкилкарбамоил-(C₁-C₂)алкил и пиперидинo-, пирролидинo- или морфолино(C₂-C₃)алкил, и т.п.

Аналогично, если соединение представленных формул содержит функциональную группу спирта, то пролекарство может быть образовано посредством замены атома водорода группы спирта такой группой, как, например, (C₁-C₆)алканоилоксиметил, 1-((C₁-C₆)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C₁-C₆)алканоилокси)этил, (C₁-C₆)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C₁-C₆)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C₁-C₆)алканоил, α-амино(C₁-C₄)алканил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил- α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа является независимо выбранной из природной L-аминокислоты, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)алкил)₂ или гликозила (радикал, полученный в результате удаления гидроксильной группы полуацетальной формы углевода), и т.п.

Если соединение представленных формул включает функциональную группу амина, то пролекарство может быть образовано посредством замены атома водорода в аминогруппе такой группой, как, например, R-карбонил, RO-карбонил, NRR'-карбонил, где R и R' каждый являются независимо (C₁-C₁₀)алкилом, (C₃-C₇) циклоалкилом, бензилом, или R-карбонил является природным α-аминоацилом или природным α-аминоацилом, -C(OH)C(O)OY¹,где Y¹ является H, (C₁-C₆)алкилом или бензилом, -C(OY²)Y³, где Y² является (C₁-C₄)алкилом и Y³ является (C₁-C₆)алкилом, карбокси(C₁-C₆)алкилом, амино(C₁-C₄)алкилом или моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламиноалкилом, -C(Y⁴)Y⁵, где Y⁴ является H или метилом, и Y⁵ является моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино морфолином, пиперидин-1-илом или пирролидин-1-илом, и т.п.

Одно или несколько соединений по изобретению могут существовать в несольватированных, также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол, и т.п., и следует понимать, что изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. "Сольват" означает физическую связь соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими молекулами растворителя. Данная физическая связь включает в себя ионическую и ковалентную связь в разной степени, включая образование водородных связей. В определенных случаях сольват способен к отделению, например, когда один или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического тела. "Сольват" охватывает как сольваты в жидкой фазе, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этанолaты, метанолaты и т.п. "Гидрат" является сольватом, где молекулой растворителя является H₂O.

Одно или несколько соединений по изобретению могут необязательно быть превращены в сольват. Получение сольватов общеизвестно. Таким образом, например, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описывают получение сольватов антифунгицидного флуконазола в этилацетате, а также из воды. Аналогично, получение сольватов, гемисольвата, гидратов и т.п. описано в E.C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); и A.L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный неограничивающий процесс включает в себя растворение соединения по изобретению в желаемом количестве желаемого растворителя (органическом или воде или их смеси) при температуре выше температуры окружающей среды, и охлаждение раствора при скорости, достаточной для формирования кристаллов, которые затем отделяют стандартными способами. Аналитические методы, такие как, например, ИК спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в качестве сольвата (или гидрата).

Соединения различных формул и их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства могут существовать в своих таутомерных формах (например, как амид или иминоэфир). Все такие таутомерные формы являются составной частью настоящего изобретения.

Соединения различных формул могут содержать асиметричные или хиральные центры, и, таким образом, существуют в различных стереoизомерных формах. Следует понимать, что все стереоизомерные формы соединений различных формул, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позициональные изомеры. Например, если соединение различных формул включает двойную связь или конденсированное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, охвачены в объеме настоящего изобретения.

Смесь диастереоизомеров может быть отделена в отдельные диастереомеры на основе физико-химических различий посредством способов, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть отделены посредством превращения энантиомерной смеси в смесь диастереоизомеров посредством реакции с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным средством, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Mosher), отделения диастереомеров и превращения (например, гидролизованием) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения представленных формул могут быть атропоизомерами (например, замещенным биарилами) и считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.

Также возможно, что соединения различных форм могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охвачены в объеме изобретения. Также, например, все кето-энол и имин-енамин формы соединений включены в изобретение.

Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) настоящего соединения (включая стереоизомеры солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать в связи с наличием асимметрических атомов углерода на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, предполагаются в объеме настоящего изобретения, какими являются изомеры положения (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение различных формул включает двойную связь или соединенное кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, входят в объем настоящего изобретения. Также, например, все кето-энольные и имин-енамин формы соединений включены в изобретение.) Отдельные стереоизомеры соединений по изобретению могут, например, быть по существу свободными от других изомеров, или быть добавлены в смесь, например, как рацематы или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь S или R конфигурацию, как определено рекомендациями ЮПАК 1974 года. Использование терминов "соль", "сольват", "сложный эфир", "пролекарство" и т.п., предназначено для равного применения к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позициональных изомеров, рацематов или пролекарств соединений по изобретению.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, которые являются идентичными описанным в настоящем документе, в отсутствие данного факта один или несколько атомов замещаются атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, которые обычно присутствуют в природе. Примеры изопотов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно.

Определенные изотопно-меченые соединения различных формул (например, меченые ³H и ¹⁴C) пригодны в анализах распределения в ткани соединения и/или субстрата. Изотопы, меченные тритием (т.е., ³H) и углерод-14 (т.е., ¹⁴C), особенно предпочтительны в виду простоты их получения и выявляемости. Более того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., ²H), может предоставлять определенные терапевтические преимущества, получаемые в результате метаболической стабильности (например, требования увеличенного in vivo времени полужизни или уменьшения дозирования) и, таким образом, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченые соединения различных формул, как правило, могут быть получены посредством следующих процедур, аналогичным описанным в схемах и/или в примерах, приведенных ниже, путем замещения подходящего изотопно-меченого реагента неизотопно-меченым реагентом.

Полиморфные формы соединений различных формул и солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений различных формул предназначены для включения в настоящее изобретение.

Преимущества настоящего изобретения включают пероральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают внутривенное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают интраперитонеальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают интрамуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают внутримышечное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают подкожное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают внутриопухолевое введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают интратекальное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают субдуральное введение оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Преимущества настоящего изобретения включают введение в периорбитальную область оптимального количества ингибитора биосинтеза никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

На основании данных результатов настоящее изобретение имеет важное значение для разработки новой стратегии лечения пациентов со злокачественной опухолью, включая лейкозы и плотные опухоли, воспалительные заболевания, остеопороз, атеросклероз; синдром раздраженного кишечника и другие состояния, описываемые в настоящем документе или известные специалистам в данной области.

Описание вариантов осуществления изобретения

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, описываемым в настоящем документе.

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые являются или могут быть ингибиторами образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении, предотвращении, ингибировании или устранении опухоли.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении, предотвращении, ингибировании или устранении злокачественной опухоли.

Аспект настоящего изобретения относится к применению ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении, предотвращении, ингибировании или устранении злокачественной опухоли, где злокачественная опухоль выбрана из лейкоза, лимфомы, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстого кишечника, рака шейки матки, рака легкого, рака предстательной железы, рака кожи, рака ЦНС, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и болезни Ходжкина.

Настоящее изобретение также описывает один или несколько способов синтеза соединения по настоящему изобретению.

Изобретение также описывает один или несколько способов применения соединений по настоящему изобретению.

Изобретение также описывает один или несколько способов применения соединений по настоящему изобретению с дополнительным средством, таких как применение с TNF, GCSF или другими химиотерапевтическими средствами.

Изобретение также описывает один или несколько способов применения фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении воспалительных заболеваний.

Аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника или воспалительное заболевание кишечника.

Аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении заболевания кости, такого как остеопороз.

Аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении заболевания сердечно-сосудистой системы, такого как атеросклероз.

Аспект настоящего изобретения относится к применению в качестве ингибитора образования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы для получения лекарственного средства, используемого в лечении заболевания или состояния, вызванного повышенным уровнем NAMPT.

Таким заболеванием или состоянием является одно или несколько выбранных из группы, состоящей из злокачественной опухоли, рака яичника, рака молочной железы, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака предстательной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусной инфекции, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, вируса герпеса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни «трансплантат против хозяина», болезни Альцгеймера, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, множественной миелома, лейкоза, лимфомы, плоскоклеточного рака, рака почки, рака матки и мочевого пузыря, рака головы и шеи, рака мозга и центральной нервной системы.

Соединения по изобретению могут быть применимы в терапии пролиферативных заболеваний, таких как злокачественная опухоль, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, фунгозные заболевания, неврологические/нейродегенеративные нарушения, артрит, воспаление, непролиферативное (например, окулярная ретинопатия), нейрональное, сердечно-сосудистое заболевания и алопеция.

Более конкретно, соединения могут быть применимы в лечении множества различных злокачественных опухолей, включая (но не ограничиваясь ими) следующие: карцинома, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи, включая плоскоклеточную карциному; опухоли гемопоэтического происхождения лимфоидного ростка, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфома «волосатых клеток», лимфому мантийных клеток, миелому и лимфому Беркитта; опухоль гемопоэтического происхождения миелоидного ростка, включая острый и хронический миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пегментную ксеродерму, роговую кератому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.

Соединения по изобретению могут индуцировать или ингибировать апоптоз.

Соединения по изобретению могут также быть применимы в хемопревенции злокачественного новообразования. Хемопревенция определяется как ингибирование развития инвазивной злокачественного новообразования либо посредством блокирования начала мутагенного действия, либо посредством блокирования прогрессирования предопухолевых клеток, которые уже повреждены или ингибируют рецидив опухоли.

Дополнительным аспектом изобретения является способ ингибирования пути NAMPT у животного, включающий введение указанному животному фармацевтически приемлемого количества соединения по изобретению нуждающемуся в этом животному.

Дополнительным аспектом изобретения является фармацевтический состав, содержащий соединение по изобретению.

Другой вариант осуществления изобретения содержит фармацевтический состав по изобретению, где фармацевтический состав при введении человеку приводит к уменьшению опухолевой массы.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является фармацевтический состав, также содержащий одно или несколько антинеопластических средств, химиотерапевтических средств или дополнительных химиотерапевтических средств.

Фармацевтические составы по изобретению могут также содержать терапевтическое эффективное количество дополнительного химиотерапевтического средства.

Дополнительным химиотерапевтическим средством может быть средство, изменяющее рост и старение эритроцитов. Неограничивающими примерами дополнительного химиотерапевтического средства являются филграстим, пэгфилграстим и эритропоэтин.

Изобретение также относится к способу лечения или предотвращения нарушения, связанного с повышенной скоростью роста клеток у млекопитающего, содержащему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтического состава по изобретению. Неограничивающие примеры нарушения включают злокачественную опухоль или метастаз злокачественной опухоли.

Другим аспектом изобретения является способ ингибирования роста и коэффициента деления опухолевых клеток у млекопитающего со злокачественной опухолью или другим нарушением, связанным с аномальным делением клетки, содержащий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения боли в костях в связи с ростом опухоли или метастазы в кости у нуждающегося в этом млекопитающего, содержащий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ для введения соединения, содержащего ингибитор NAMPT, нуждающемуся в этом млекопитающему, содержащий введение млекопитающему фармацевтического состава по изобретению. В одном из вариантов осуществления млекопитающим является человек.

Дополнительным вариантом осуществления изобретения является способ получения фармацевтического состава, содержащего смешивание, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого соединения по настоящему изобретению, и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов или добавок.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению и средство для восстановления клетки. В одном из вариантов осуществления изобретения средство для восстановления клетки может быть выбрано из группы, состоящей из никотинамида, никотиновой кислоты и никотинамидмононуклеотида.

Изобретение также относится к способам синтеза соединения по настоящему изобретению.

Соединения по изобретению

Настоящее изобретение относится к определенным молекулам и их фармацевтически приемлемым солям или изомерам. Кроме того, изобретение относится к молекулам, пригодным для ингибирования фермента никотинамид-фосфорибозилтрансферазы (NAMPT) и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, сложных эфиров, пролекарства или изомероов.

Изобретение относится к соединениям, как описано в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, сложным эфирам, пролекарствам или изомерам, и фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений, как описано в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. Одним аспектом по настоящему изобретению является обеспечение соединений, композиций, наборов и антидотов для пути NAMPT у млекопитающих, имеющих соединение по Формуле I:

где

R является арилом, гетероарилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где гетероатом каждого указанного гетероарила и гетероциклоалкила насчитывает 1, 2 или 3 и является независимо выбранным из N, S или O, более того, где кадый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила независимо может быть либо замещенным, либо соединенным с арилом или гетероарилом, также, где любой из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или , где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и независимо выбранными из H, неразветвленными или разветвленными C₁-C₇ алкила, неразветвленными или разветвленными C₁-C₇ алкокси, неразветвленными или разветвленными C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила являются независимо выбранными из одного или нескольких N, O и S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O, более того, где R¹ и R² могут быть либо незамещенными, либо необязательно независимо замещенными одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, гидроксиалкил-, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси, карбокси, (алкоксиалкил)амино-, -алкиламина, аминокарбонил-, -CHO, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкил-;

A является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или C₃-C₈циклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q является C(O), S(O), S(O)₂, -CH₂-C(O)-, -N(H)-C(O)-, -S(O₂)-NH-, или -N(H)-S(O₂)-;

n является 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

z является 0, 1 или 2;

m является 0 или 1;

s является 0 или 1; и

t является 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами или изомерами.

В другом варианте осуществления изобретения соединение по формуле I, где m=0 и s=1, представляет собой соединение по формуле IA:

IA

где

R является арилом, гетероарилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где гетероатом каждого из указанного гетероарила и гетероциклоалкила насчитывает 1, 2 или 3, и является независимо выбранным из N, S или O, более того, где каждый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть либо независимо замещенным, либо соединенным с арилом или гетероарилом, также, где любой из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси, или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкил-;

A является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или C₃-C₈циклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо заамещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q является C(O), S(O), S(O)₂, -N(H)-C(O)-, -S(O₂)-NH-, или -N(H)-S(O₂)-;

n является 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

z является 0, 1 или 2; и

t является 0 или 1;

и их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами или изомерами.

В другом варианте осуществления изобретения соединение по формуле I, где m=0, t=1 и s=1, представляет собой соединение по формуле IB:

где

R является арилом, гетероарилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где гетероатом каждого из указанного гетероарила и гетероциклоалкила насчитывает 1, 2 или 3, и является независимо выбранным из N, S или O, более того, каждый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть либо независимо замещенным, либо соединенным с арилом или гетероарилом, также, где каждый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкил, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила, и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

n= 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

A является арилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом или C₃-C₈циклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

Q является C(O), S(O), S(O)₂, или -CH₂-C(O);

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

и z является 0, 1 или 2.

Еще в одном варианте осуществления изобретения соединение по формуле I, где n=4, m=0, t=1 и s=1, представляет собой соединение по формуле IC:

где

R является арилом, гетероарилом, C₃-C₈ циклоалкилом, C₃-C₈ циклоалкенилом, гетероциклоалкилом, арилалкил-, (гетероарил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкил)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенил)алкил-, (гетероциклоалкил)алкил-, (арилокси)алкил-, (гетероарилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкил-, (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкил- или (гетероциклоалкилокси)алкил-, где гетероатом каждого из указанного гетероарила и гетероциклоалкила насчитывает 1, 2 или 3 и является независимо выбранным из N, S или O, более того, где каждый из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила может быть либо независимо замещенным, либо соединенным с арилом или гетероарилом, также, где любой из указанного арила, гетероарила и гетероциклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, алкилгидрокси, гидроксила, алкилгидрокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

A является

Q является C(O), S(O)₂, или -CH₂-C(O);

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом, где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкил-, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CH_zF_3-z, -OCH_zF_3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси, гидроксила, -алкилгидроксила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, --N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила;

и z является 0, 1 или 2.

В дополнительном варианте осуществления соединения по изобретению имеют общую формулу II

где

W является -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;

R является арилом или бициклическим гетероарилом, где гетероатомы каждого из указанного гетероарила насчитывает 1, 2 или 3 и являются независимо выбранными из N, S или O, где каждый из указанного арила, гетероарила является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -алкила, алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, (алкоксиалкил)амино, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O;

G является арилом, гетероарилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом или -NR¹R², где каждый из указанного арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила является либо незамещенным, либо независимо замещенным 1, 2, 3 или 4 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, арилокси, (алкоксиалкил)амино, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R¹ и R² являются одинаковыми или различными и независимо выбранными из H, C₁-C₇ алкила, C₁-C₇ алкокси, C₁-C₄ гидроксиалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и циклоалкила, и где гетероатомы указанного гетероарила и гетероциклоалкила являются независимо выбранными из одного или нескольких N, O и S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S или одновременно O, более того, где R¹ и R² могут быть либо незамещенными, либо необязательно независимо замещенными одним или несколькими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, амино, аминоалкила, (амино)алкокси, -CONH₂, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)₂, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, алкила, гидроксиалкила, -алкокси, гидроксила, гидроксиалкила, карбокси, (алкоксиалкил)амино, -алкиламина, аминокарбонила, -CHO, -N(R³)-C(O)-алкила, -N(R³)-C(O)-арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R³ является H, алкилом или арилалкилом;

n является 4, 5 или 6;

или их фармацевтически приемлемой солью.

В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором соединения имеют общую формулу II, W является -C(O)-. В другом варианте осуществления изобретения W является -S(O)₂-.

В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором соединения имеют общую формулу II, n является 4. В другом варианте осуществления изобретения n является 5. В другом варианте осуществления n является 6. В другом варианте осуществления n является 7.

В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором соединения имеют общую формулу II, R³ является H. В другом варианте осуществления изобретения R³ является Me.

В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором соединения имеют общую формулу II, R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного тинопиридина, 1H-пирролопиридина, пирролопиридина, имидазопиридина, пиразолопиридина, хинолина и фуропиридина. В одном из вариантов осуществления изобретения R является 1H-пирролопиридином. В одном из вариантов осуществления изобретения R является 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения R является пирролопиридином. В одном из вариантов осуществления изобретения R является 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения R является имидазопиридином. В одном из вариантов осуществления изобретения R является тиено[2,3-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения R является пиразолопиридином. В одном из вариантов осуществления изобретения R является пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения R является хинолином. В одном из вариантов осуществления изобретения R является хинолин-6-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения R является фуропиридином. В одном из вариантов осуществления изобретения R является фуро[2,3-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения R является замещенным 1 до 3 галогеном, гидроксилом, амино, алкилом, галогеналкилом, алкокси или галогеналкильными группами. В одном из вариантов осуществления изобретения R является незамещенным.

В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором соединения имеют общую формулу II, G выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, ацила, галогеналкокси, арила, гетероарила, алкоксиалкила и меркапто. В одном из вариантов осуществления G является фенилом, тиазол-4-илом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, индол-2-илом, индол-6-илом, имидазол-2-илом, имидазол-4-илом, пиперидин-4-илом, фуран-3-илом, оксазол-4-илом, пиридин-2-илом, циклогексилом, бензодиоксоланом, бензотиофеном, бензотиазолом, имидазол[1,2-a]пиридин-6-илом или 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом, необязательно замещенным 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, ацила, галогеналкокси, арила, гетероарила, алкоксиалкила и меркапто. В одном из вариантов осуществления изобретения G является имидазо[1,2-a]пиридин-6-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения G является 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения G является тиено[2,3-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения G является фуро[2,3-c]пиридин-2-илом. В одном из вариантов осуществления изобретения G является фенилом, замещенным 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cl, F, MeO, EtO, CF₃O, CHF₂O, CF₃, Me, iPr-O и пиразол-1-ила. В одном из вариантов осуществления изобретения G является тиазол-4-илом, замещенным 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Me, фенила, CF₃ и пиридин-3-ила. В одном из вариантов осуществления изобретения G является пиридин-2-илом, пиридин-3-илом или пиридин-4-илом, замещенным 1 до 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Me, метоксиметила, CF₃O- и меркапто.

В одном из вариантов осуществления изобретения, в котором соединения имеют общую формулу II, R является тиено[2,3-с]пиридин-2-илом, 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом, 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом, имидазо[1,2-a]пиридин-6-илом или пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илом и G является фенилом, тиазол-4-илом, пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, пиридин-4-илом, индол-2-илом, индол-6-илом, имидазол-2-илом, имидазол-4-илом, пиперидин-4-илом, фуран-3-илом, оксазол-4-илом, пиридин-2-илом, циклогексилом, бензодиоксоланом, бензотиофеном, бензотиазолом, имидазол[1,2-a]пиридин-6-илом или 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-илом, необязательно замещенным 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, амино, циано, гидроксила, алкила, галогеналкила, алкокси, ацила, галогеналкокси, арила, гетероарила, алкоксиалкила и меркапто.

В соединениях по формулам I, IA, IB, IC и II различные молекулы являются независимо выбранными.

Следующие варианты осуществления изобретения относятся к формулам I, IA, IB, и IC. В отношении любых молекул, не имеющих конкретное определение следует руководствоваться предыдущими определениями. Также, молекулы арила, гетероарила, гетероциклоалкила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклоалкенила в этих вариантах осуществления могут быть независимо незамещенными или необязательно замещенными или необязательно соединенными, как описано выше. Любой один или несколько представленных вариантов осуществления изобретения можно комбинировать с другими вариантами осуществления и для создания новых вариантов осуществления изобретения.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является арилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является гетероарилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является C₃-C₈циклоалкилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является C₃-C₈циклоалкенилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является гетероциклоалкилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является арилалкилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (гетероарил)алкилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (C₃-C₈ циклоалкил)алкилом, и n, m, t, s, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (C₃-C₈ циклоалкенил)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (гетероциклоалкил)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (арилокси)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (гетероарилокси)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (C₃-C₈ циклоалкилокси)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (C₃-C₈ циклоалкенилокси)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (гетероциклоалкилокси)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, X, Q и G - как определено, t =1, и A является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, X, Q и G - как определено, t=1, и A является гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, X, Q и G - как определено, t=1, и A является гетероциклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, X, Q и G - как определено, t=1, и A является C₃-C₈ циклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 0.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 1.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 2.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 3.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 4.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 5.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, m, s, t, X, A, Q и G - как определено, и n является 6.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, s, t, A, Q и G - как определено, и m является 0.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t и G - как определено, s=1 и Q является C(O).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t и G - как определено, s=1 и Q является S(O).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t и G - как определено, s=1 и Q является S(O₂).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t и G - как определено, s=1 и Q является -N(H)-S(O₂)-.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t и G - как определено, s=1 и Q является -S(O₂)-N(H)-.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t и G - как определено, s=1 и Q является -N(H)-C(O)-.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, t, A, X и G - как определено и s является 0.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m и Q - как определено, и G является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено и G является гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено и G является циклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено и G является гетероциклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено и G является -N(R¹R²).

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является фенилом и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является нафтилом и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является пиридилом и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является пирролопиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является тиенопиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является индазолильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является пиразолопиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является имидазопиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является имидазопиразолильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является тетразолопиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является нафтиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является бензодиазолильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является бензотиазолильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является фуропиридинильной группой и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (пиридинилoкси)метиловая группа и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (пиридинил)алкилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (пиридинил)этилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R является (пирролопиридинил)метилом, и n, m, s, t, X, A, Q и G - как определено.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, t, X, Q и G - как определено и A является фенилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, t, X, Q и G - как определено и A является пиперидинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, n, m, s, X, Q и G - как определено и t является 0.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t, s и Q - как определено и G является фенилом, где указанный фенил является замещенным или незамещенным, как указано выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, t, s и Q - как определено и G является тетрагидронафталинилом, где указанный фенил является замещенным или незамещенным, как указано выше.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t, R² и Q - как определено, G является -N(R¹R²) и R¹ является H.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, A, n, R¹ и Q - как определено, G является -N(R¹R²), и -R² является пиперидинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, A, n, R¹ и Q - как определено, G является -N(R¹R²), и -R² является хинолинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, A, n, R¹ и Q - как определено, G является -N(R¹R²), R¹ является H и -R² является морфолинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, A, n, R¹ и Q - как определено, G является -N(R¹R²), R¹ является H и -R² является пиперидинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, A, n, R¹ и Q - как определено, G является -N(R¹R²), R¹ является H и -R² является хинолинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, A, n, R¹ и Q - как определено, G является -N(R¹R²), и -R² является морфолинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено, и G является пиперидинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t, и Q - как определено, и G является 8-окса-3-азабициклооктанилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено, G является дигидробензодиоксинилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено, G является индазолилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, A, n, m, s, t и Q - как определено, G является 1-оксо-изохроменилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, s, X, G и Q - как определено, t=1, и как A, так и R являются арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, s, X, G и Q - как определено, t=1, и как A, так и R являются гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, s, X, G и Q - как определено, R является гетероарилом, t=1 и A является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, s, X, G и Q - как определено, R является (гетероарил)алкилом, t=1 и A является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, s, X, G и Q - как определено, R является (гетероарилокси)алкилом, t=1 и A является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, s, X, G и Q - как определено, R является арилом, t=1, и A является гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, X, и G - как определено, t=1, как A, так и R являются арилом, s=1 и Q является S(O₂).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, X, и G - как определено, t=1, как A, так и R являются гетероарилом, s=1 и Q является S(O₂).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, X, и G - как определено, t=1, A является арилом, R является гетероарилом, s=1 и Q является S(O₂).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, X, и G - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарил)алкилом, s=1 и Q является S(O₂).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, X, и G - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарилокси)алкилом, s=1 и Q является S(O₂).

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарилокси)алкилом, s=1, Q является S(O₂) и G является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарилокси)алкилом, s=1, Q является S(O₂) и G является гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарилокси)алкилом, s=1, Q является S(O₂) и G является гетероциклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является гетероарилом, s=1, Q является S(O₂) и G является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является гетероарилом, s=1, Q является S(O₂) и G является гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является гетероарилом, s=1, Q является S(O₂) и G является гетероциклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарил)алкилом, s=1, Q является S(O₂) и G является арилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарил)алкилом, s=1, Q является S(O₂) и G является гетероарилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, n, m, и X - как определено, t=1, A является арилом, R является (гетероарил)алкилом, s=1, Q является S(O₂) и G является гетероциклоалкилом.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, s, t, R, X, A и G - как определено, m=1 и n=3.

Другим вариантом осуществления изобретения является обеспечение соединения, в котором различные молекулы являются независимо выбранными, R, X, и G - как определено, и m=1, t=0, s=0 и n=6.

В другом варианте осуществления изобретение также продемонcтрировано посредством соединения, показанного в Таблице 2:

Таблица 2 Структура Химическое название N-(4-{1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(2-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-{4-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(пиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(пиридин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фтор-5-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,3-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-бензоилaзетидин-3-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(фуран-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,3-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-этоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-{4-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-фтор-3-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-хлор-4-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метокси-3-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-{[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-дифторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-диметоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(4-фтор-2-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(3,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-цианобензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-хлорбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(2-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(фуран-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метокси-5-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(2,3-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-{4-[1-({1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[2-(1-бензоилпиперидин-4-ил)этил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-({1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-диметоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(1-бензотиофен-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(пиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-{[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]метил}-фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[2-(4-фенилфенил)этил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-(5-метил-1,2-оксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(пиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(2,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-этоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-диметоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,5-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-({1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[6-(4-хлорфенокси)гексил]хинолин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{4-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперазин-1-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-({имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(пиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-{[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]метил}-тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(пиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-(4-{1-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-(бензилокси)фенэтил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

N-[4-(1-{[2-(трифторметил)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-бензотиофен-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-хлорбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-({тиено[2,3-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,5-дифторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-хлор-4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-{4-[1-(1-метил-1H-пиразол-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-этоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-{2-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]этил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-{4-[1-({имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(3,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{1-[(1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-(4-{4-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(1H-индол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-бензотиофен-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(3-((1-(2-фторбензоил)пиперидин-4-ил)окси)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(фуран-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[(4-цианобензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(1H-индол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид

N-(4-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-[4-(1-{[4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид N-(4-{1-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид

Примеры

Ниже приведены иллюстративные, но неограничивающие примеры определенных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Определения, используемые в следующих схемах и других разделах в настоящей заявке представляют собой следующие:

BOP аммоний 4-(3-(пиридин-3-метил)уреидо)бензолсульфинат CDCl₃ дейтерированный хлороформ

δ химический сдвиг (в миллионных долях (м.д.)) DCM дихлорметан или метиленхлорид DIEA N,N-диизопропилэтиламин DMA N,N-диметилацетамид DMF N,N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид DMSO-d₆ дейтерированный диметилсульфоксид EDCI N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин гидрохлорид EtOAc этилацетат EtOH этанол GF/F стекломикроволокнистый фильтр ¹H ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс HOAc уксусная кислота HATU 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурониум гексафторфосфат HOBT 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол гидрат ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография МГц мегагерц KOAc ацетат калия i-PrOH изопропанол LC-MS жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (M+1) масса + 1 m-CPBA мета-хлорпербензойная кислота MeOH метанол N₂ азот

NaHCO₃ бикарбонат натрия MgSO₄ сульфат магния ПТСХ препаративная тонкослойная хроматография ТЭА триэтиламин ТГФ тетрагидрофуран ТСХ тонкослойная хроматография

Получение соединений

Соединения по настоящему изобретению можно получать несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области органического синтеза. В качестве примера соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием ниже описанных способов вместе с синтетическими, известными в данной области способами синтетической органической химии и их варианты, понятными специалистам в данной области. Предпочтительные способы в качестве неограничивающих примеров включают способы, описанные ниже. Соединения по настоящему изобретению амид-сульфонамид (III) могут быть синтезированы следующими этапами, обозначенными на Схеме 1.

Схема 1

Соединение III можно получить взаимодействием I с II (X=OH) в присутствии связывающего реагента, такого как EDCI, HATU или HOBt, и основания (например: K₂CO₃, Cs₂CO₃, NR₁R₂R₃, NaOR, KOR) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диалкилформамид, N,N-диалкилацетамид, диалкиловые эфиры, циклические простые эфиры, DMSO, N-метил-2-пирролидинон при диапазоне температур от -78°C до 200°C. Альтернативно, соединение I может взаимодействовать с II (X=Cl) в присутствии основания, такого как ТЭА в инертном растворителе (таком как дихлорметан) при температуре в диапазоне от -78°C до 200°C.

Соединения (III) также можно синтезировать следующими стадиями, обозначенными на Схеме 2.

Схема 2

Соединение V можно получать путем взаимодействия I с II (X=OH) в присутствии связывающего реагента, такого как EDCI, HATU, или HOBt, и основания (например, K₂CO₃, Cs₂CO₃, NR₁R₂R₃, NaOR, KOR) в инертном растворителе, таком как дихлорметан, N,N-диалкилформамид, N,N-диалкилацетамид, диалкиловые эфиры, циклические простые эфиры, DMSO, N-метил-2-пирролидинон при диапазоне температур от -78°C до 200°C. Альтернативно, соединение I может взаимодействовать с II (X=Cl) в присутствии основания, такого как ТЭА, в инертном растворителе (таком как дихлорметан) при температуре в диапазоне от -78°C до 200°C. Удаление защитной группы соединения V кислотой, такой как трифторуксусная кислота или HCl, с последующей реакцией с VI в присутствии основания, такого как ТЭА, в инертном растворителе (таком как дихлорметан) при диапазоне температуре от -78°C до 200°C обеспечивает желаемое соединение III.

Раскрытие в настоящей заявке всех статей и ссылок, включая патенты, включено в настоящий документ посредством ссылки.

Изобретение также поясняется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем и сущность настоящего изобретения конкретным порядком действий, описанным в них. Специалисты в данной области признают, что для получения соединения, охваченного настоящими изобретениями, исходные вещества могут варьироваться, и могут применяться дополнительные стадии, как показано в следующих примерах. Если не указано иного, все реагенты и растворители были стандартного коммерческого класса, и их использовали без дальнейшей очистки.

В некоторых случаях может потребоваться защита определенных реактивных функциональных элементов для достижения некоторых из трансформаций, указанных выше. В целом, такая необходимость в защитной группе, а также условиях, необходимых для прикрепления и удаления таких групп, будет очевидна специалистам в данной области органического синтеза.

Получение образцов-аналогов амида

В данных примерах показано получение образцов-аналогов замещенной мочевины-сульфонамида.

ПРИМЕР 1

N-(4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

В 25 мл круглодонную колбу добавляли 1-H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,617 ммоль) и (4-(4-аминобутил)пиперидин-1-ил)(фенил)метанон (161 мг, 0,617 ммоль; приготовленный согласно Galli U.; Ercolano, E.; Carraro, L.; Blasi Roman, C.R.; Sorba, G.; Canonico, P.L.; Genazzani, A.A.; Tron,G.C.; Billington, R.A. Synthesis and biological evaluation of isosteric analogues of FK866, an inhibitor of NAD salvage. ChemMedChem 2008, 3, 771-779) в диметилформамиде (5,0 мл) для получения ярко-желтой суспензии. O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N',-тетраметилурониум гексафлуорфосфат (HATU) (220 мг, 0,577 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,089 мл, 0,510 ммоль) добавляли последовательно, и суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее переливали в сортировочную воронку, содержащую воду и этилацетат. Водную фазу отделяли и извлекали три раза этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получившийся остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (76 мг, 31%).

¹H ЯМР: (d6-DMSO, 300 МГц) δ_H 11,94 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,19 (д, 2H), 7,39 (м, 3H), 7,31 (м, 3H), 7,20 (с, 1H), 4,43 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,26 (м, 2H), 2,96 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 1,70 (м, 2H), 1,51 (м, 3H) 1,29 (м, 4H) и 1,05 (м, 2H). LCMS: 405,2 (MH⁺)

ПРИМЕР 2

N-(4-(1-бензоилaзетидин-3-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

A. трет-бутил 4-(1-бензоилaзетидин-3-ил)бутилкарбамат:

В 250 мл круглодонную колбу добавляли трет-бутил 4-(азетидин-3-ил)бутилкарбамат (1 г, 4,38 ммоль) и триэтиламин (1,343 мл, 9,64 ммоль) в дихлорметане (Volume: 50 мл) после капельного добавления бензоилхлорида (0,508 мл, 4,38 ммоль). Реакционную смесь отслеживали ТСХ и по окончании реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и переливали в сортировочную воронку. Органический слой отмывали насыщенным, водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным водным хлоридом натрия. Органическое вещество разделяли и концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи системы Biotage для получения 1,178 г неочищенного продукта. Материал снова очищали при помощи системы Biotage для получения 381 мг продукта (26% на выходе).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 7,59 (м, 2H), 7,45 (м, 3H), 6,77 (т, 1H), 4,43 (т, 1H), 4,09 (т, 1H), 3,89 (дд, 1H), 3,64 (дд, 1H), 2,89 (кв., 2H), 2,58 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,35 (м, 11H), 1,18 (м, 2H). LC-MS (ESI): 355 (M+Na).

B. (3-(4-аминобутил)азетидин-1-ил)(фенил)метанон:

В 100 мл круглодонную колбу добавляли трет-бутил 4-(1-бензоилaзетидин-3-ил)бутилкарбамат (381 мг, 1,146 ммоль) в дихлорметане (соотношение: 1000, объем: 12,00 мл)/TFA (соотношение: 1000, объем: 12,00 мл), который перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток заново разбавляли метиленхлоридом и снова концентрировали. Остаток затем разбавляли метиленхлоридом и переливали в сортировочную воронку. Органический слой отмывали насыщенным, водным бикарбонатом натрия и насыщенным, водным хлоридом натрия. Осадок разделяли, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения 261 мг неочищенного продукта, который использовали без дальнейшей очистки (98% на выходе).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 7,59 (м, 2H), 7,45 (м, 3H), 4,33 (т, 1H), 4,09 (т, 1H), 3,89 (дд, 1H), 3,64 (дд, 1H), 3,39 (шир.с, 2H), 2,58 (м, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,35 (м, 4H). LC-MS (ESI): 233 (M+1).

C. N-(4-(1-бензоилaзетидин-3-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид:

В 100 мл круглодонную колбу добавляли (3-(4-аминобутил)азетидин-1-ил)(фенил)метанон (260 мг, 1,119 ммоль), 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (181 мг, 1,119 ммоль) и HATU (638 мг, 1,679 ммоль) в DMF (объем: 10 мл), затем в DIEA (0,430 мл, 2,462 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом и переливали в сортировочную воронку. Органический слой отмывали водным 2M NaOH. Осадок разделяли, концентрировали при пониженном давлении и очищали при помощи системы Biotage для получения 258,9 мг продукта (62% на выходе).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 12,01 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,44 (м, 4H), 7,25 (с, 1H), 4,35 (т, 1H), 4,12 (т, 1H), 3,90 (дд, 1H), 3,67 (дд, 1H), 3,30 (м, 2H), 2,60 (м, 1H), 1,59 (м, 4H), 1,28 (2H). LC-MS (ESI): 377 (M+1).

ПРИМЕР 3

N-(4-(1-бензоилпирролидин-3-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

СТАДИЯ A: В раствор трет-бутил 4-(пирролидин-3-ил)бутилкарбамата (0,993 г, 4,10 ммоль) и триэтиламина (1,343 мл, 9,64 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°C добавляли капельно бензоилхлорид (0,476 мл, 4,10 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды более 16 часов. Смесь разбавляли водой и DCM, и слои разделяли. Органический слой отмывали последовательно насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и сушили над MgSO₄. Остаток очищали используя систему Biotage (градиент EtOAc/гексан) для получения трет-бутил (4-(1-бензоилпирролидин-3-ил)бутил)карбамата (474 мг, 33%) в виде бесцветного масла.

СТАДИЯ B: В раствор трет-бутил 4-(1-бензоилпирролидин-3-ил)бутилкарбамата (474 мг, 1,368 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метиленхлоридом и отмывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия. Органический слой разделяли, сушили MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения (3-(4-аминобутил)пирролидин-1-ил)(фенил)метанона (64 мг, 19%).

СТАДИЯ C: В смесь (3-(4-аминобутил)пирролидин-1-ил)(фенил)метанона (64 мг, 0,260 ммоль), 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (42,1 мг, 0,260 ммоль) и HATU (148 мг, 0,390 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIEA (0,100 мл, 0,572 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре окружающей среды и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и отмывали водным 1н NaOH (2×) и сушили (MgSO₄). Грубую смесь очищали используя систему Biotage (градиент DCM/MeOH) для получения N-(4-(1-бензоилпирролидин-3-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества (75 мг, 74%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12,05 (шир.с, 1H), 8,94 (д, 1H), 8,63 (дт, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,49-7,36 (м, 6H), 7,25 (д, 1H), 3,68-3,21 (м, 5H), 3,08-2,99 (м, 1H), 2,17-1,89 (м, 2H), 1,61-1,20 (м, 7H). LC-MS (ESI): 391,17 (M+1).

ПРИМЕР 4

N-(6-(4-хлорфенокси)гексил)хинолин-6-карбоксамид

В 25 мл круглодонную колбу добавляли хинолин-6-карбоновую кислоту (100 мг, 0,577 ммоль) и 6-(4-хлорфенокси)гексан-1-амин (132 мг, 0,577 ммоль) в диметилформамиде (5,8 мл) для получения светло-желтой суспензии. O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) (220 мг, 0,577 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,089 мл, 0,510 ммоль) добавляли последовательно, и суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи до концентрации в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (извлекая этилацетатом) для получения указанного в заголовке соединения (125 мг, 57%).

¹H ЯМР: (d6-DMSO, 300 МГц) δ_H 8,98 (д, 1H), 8,70 (т, 1H), 8,48 (м, 2H), 8,16 (дд, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,28 (д, 2H), 6,93 (д, 2H), 3,96 (т, 2H), 3,33 (м, 2H), 1,72 (м, 2H), 1,58 (м, 2H) и 1,42 (м, 4H). LCMS: 383,0 (MH⁺)

ПРИМЕР 5

N-(2-(бифенил-4-ил)этил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

В 50 мл круглодонную колбу добавляли 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (200 мг, 1,233 ммоль), 2-(бифенил-4-ил)этанамин (243 мг, 1,233 ммоль) и HATU (469 мг, 1,233 ммоль) в DMF (объем: 10 мл) вместе с DIEA (0,431 мл, 2,467 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, концентрировали при пониженном давлении и очищали непосредственно при помощи системы Biotage до получения 273 мг продукта с небольшим количеством примеси. Снова проводили через систему Biotage для получения 215,9 мг продукта, который был чистым за исключением некоторых солей DIEA. Разбавляли материал в 10% MeOH/CH₂Cl₂ и отмывали с помощью водного бикарбоната натрия. Из материала образовывали эмульсию. Дренировали метиленхлоридом, а затем добавляли EtOAc. Эмульсия снова. Разделили органические слои, а затем объединили и концентрировали для получения 159,6 мг чистого продукта (37% на выходе).

¹H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,08 (шир.с, 1H), 9,24 (т, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 7,63 (м, 4H), 7,31-7,46 (м, 7H), 4,55 (д, 2H). LC-MS (ESI): 328 (M+1).

ПРИМЕР 6

N-(4-(бензилокси)фенэтил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

В 100 мл колбу добавляли 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (100 мг и 0,617 ммоль) 2-(4-(бензилокси)фенил)этанамин HCl (195 мг, 0,740 ммоль) в DMF (10 мл) до получения светло-желтой суспензии. Добавляли HATU (352 мг, 0,925 ммоль) и DIEA (319 мг, 2,467 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду и извлекали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединяли и отмывали водой (3×20 мл). Органическое вещество разделяли, сушили с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали в системе Biotage с получением 140 мг продукта (61%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 13,00 (с, 1H), 9,30 (с, 1H), 9,00 (м, 1H), 8,37 (д, H), 7,78 (д, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,30-7,47 (м, 5H), 7,18 (д, 2H), 6,90 (д, 2H), 5,02 (с, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,80 (м, 2H). LC-MS: 472,25 (M+1)

ПРИМЕР 7

N-(3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид:

A. трет-бутил 4-(3-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидо)пропил)пиперидин карбоксилат:

В 100 мл колбу добавляли трет-бутил 4-(3-аминопропил)пиперидин-1-карбоксилат (250 мг, 1,032 ммоль) и 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (167 мг, 1,032 ммоль) в DMF (10 мл). Добавляли HATU (510 мг, 1,341 ммоль) и DIPEA (0,721 мл, 4,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли водой и извлекали этилацетатом (3×20 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (3×20 мл). Органическое вещество разделяли, высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта, который очищали посредством системы Biotage для получения 300 мг продукта (75%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 12,35 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,75 (м, 1H), 3,87-3,91 (м, 2H), 3,23-3,30 (м, 4H), 1,49-1,63 (м, 5H), 1,32 (с, 9H), 1,20-1,24 (м, 2H), 0,90-0,98 (м, 2H). LC-MS: 387,22 (M+1)

B. N-(3-(пиперидин-4-ил)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид, TFA соль:

В 100 мл колбу добавляли трет-бутил 4-(3-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидо)пропил)пиперидин-1-карбоксилат(300 мг, 0,776 ммоль) и 30 мл 1:1 TFA/DCM. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, удаляли растворитель, добавляли простой эфир, фильтровали и сушили для получения 300 мг неочищенного продукта (97%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆) δ: 13,27 (с, 1H), 9,44 (с, 1H), 9,05 (м, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 3,21-3,33 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,54 (м, 3H), 1,26 (м, 4H). LC-MS: 287,14 (M+1)

C. N-(3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид:

В раствор N-(3-(пиперидин-4-ил)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида, TFA и пиридин (20 мл) в 20 мл DCM добавляли бензоилхлорид (211 мг. 1,499 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Удаляли растворители, добавляли EtOAc, отмывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали. Используя систему Biotage, получали 37 мг продукта (13%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 9,03 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,22 (м, 5H), 7,10 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,10 (м, 1H), 2,75 (м, 4H), 1,82 (м, 5H), 1,75 (м, 4H). LC-MS: 391,17 (M+1)

ПРИМЕР 8

N-(4-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

A. трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксилат:

Смесь 2-(4-бромобутил)изоиндолин-1,3-диона (3,33 г, 11,8 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (2,2 г, 11,8 ммоль) и Et₃N (4,9 мл, 35,4 ммоль) в CH₃CN (50 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час. Смесь охлаждали, и происходило испарение растворителя. Остаток разделяли между EtOAc (70 мл) и водой (70 мл). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором (40 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали. Остаток очищали испарительной колонкой с 1:1 Гексан/EtOAc с получением бесцветного масла (3,91 г, 85%).

¹H ЯМР (CDCl₃,) δ: 7,83 (дд, 2H), 7,71 (дд, 2H), 3,71 (т, 2H), 3,41 (т, 4H), 2,34-2,38 (м, 6H), 1,67-1,70 (м, 2H), 1,50-1,56 (м, 2H), 1,45 (с, 9H). LC-MS M+1: 388,12;

B. трет-бутил 4-(4-аминобутил)пиперазин-1-карбоксилат:

В раствор трет-бутил 4-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутил)пиперазин-1-карбоксилата (3,91 г, 10,1 ммоль) в EtOH (60 мл) добавляли безводный гидразин (3,23 мл, 100 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Растворитель удаляли, и к сухому остатку добавляли EtOAc (40 мл) и гексан (40 мл), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали, и сухой остаток отмывали 1:1 Гексан/EtOAc (20 мл). Фильтрат выпаривали до получения светло-желтого масла (2,41 г, 93%).

¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 3,42 (т, 4H), 3,25 (шир.с, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,32-2,38 (м, 6H), 1,41-1,48 (м, 13 H). LC-MS M+1: 258,19.

C. трет-бутил 4-(4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидо)бутил)пиперазин-1-карбоксилат:

В раствор трет-бутил 4-(4-аминобутил)пиперазин-1-карбоксилата (258 мг, 1 моль), Et₃N (0,42 мл, 3 моль) и 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (163 мг, 1 ммоль) в DCM (20 мл) и DMSO (4 мл) добавляли HBTU (380 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, и растворитель выпаривали. К остатку добавляли NaHCO₃ (30 мл) и EtOAc (30 мл). Слои отделяли, и органический слой отмывали водой (30 мл) насыщенным солевым раствором (30 мл), затем высушивали и выпаривали. Остаток очищали испарительной колонкой с 100:8:0,8 DCM/MeOH/NH₄OH с получением названного соединения в виде белого твердого вещества до получения светло-желтого твердого вещества (272 мг, 68%).

¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 8,94 (с, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,38 (д, 1H), 7,29 (т, 1H), 7,02 (с, 1H), 3,53 (кв., 2H), 3,36-3,41 (м, 4H), 3,14 (кв., 1H), 2,30-2,37 (м, 6H), 1,54-1,72 (м, 4H), 1,43 (с, 9H). LC-MS M+1: 402,22.

D. N-(4-(Пиперазин-1-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид тригидрохлорид:

В раствор трет-бутил 4-(4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидо)бутил)пиперазин-1-карбоксилата (272 мг, 0,68 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли 4н HCl в диоксане (2 мл, 8 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме и остаток отмывали простым эфиром до получения светло-желтого твердого вещества (216 мг, 94%).

¹H ЯМР (D₂O, δ): 9,02 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,39 (с, 1H), 3,40-3,60 (м, 8H), 3,34 (т, 2H), 3,2 (т, 2H), 2,80 (с, 1H), 1,69-1,76 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 2H). LC-MS M+1: 302,24.

E. N-(4-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид:

В раствор N-(4-(пиперазин-1-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид тригидрохлорида (82 мг, 0,2 ммоль), бензойной кислоты (25 мг, 0,2 ммоль) и Et₃N (0,14 мл, 1 ммоль) в 5:1 диоксан и DMA (6 мл) добавляли HBTU (76 мг, 0,2 ммоль) в CH₃CN (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), затем концентрировали, и остаток очищали препаративным TLC с 100:7:0,7 DCM/MeOH/NH₄OH до получения названного соединения в виде белого твердого вещества (47 мг, 58%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 11,97 (шир.с, 1H), 8,90 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,33-7,43 (м, 5H), 7,23 (с, 1H), 3,26-3,58 (м, 9H), 2,30-2,38 (м, 5H), 1,48-1,55 (м, 3H). LC-MS M+1: 406,17.

ПРИМЕР 9

N-(4-(1-((4-Хлорфенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

A. трет-бутил 4-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиперидин-1-карбоксилат:

Раствор трет-бутил 4-(3-гидроксипропил)пиперидин-1-карбоксилата (4,86 г, 20 ммоль) и Et₃N (6,7 мл, 48 ммоль) а DCM (80 мл) охлаждали до 0^oC на водяной бане. MeSO₂Cl (2,75 г, 24 ммоль) добавляют капельно, при этом сохраняя внутреннюю температуру ниже 10°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение еще 2 часов, затем резко охлаждали водой (40 мл). Смесь переносили в сортировочную воронку и отделяли слои. Органический слой отмывали с помощью NaHCO₃ (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Светло-желтое масло (6,17 г, 96%) использовали для следующего этапа без последующей очистки.

¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 4,22 (т, 2H), 4,09 (т, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,57 (т, 2H), 1,74-1,81 (м, 2H), 1,52-1,66 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,29-1,43 (м, 3H), 1,05-1,14 (м, 2H).

B. трет-бутил 4-(3-цианопропил)пиперидин-1-карбоксилат:

В раствор трет-бутил 4-(3-((метилсульфонил)окси)пропил)пиперидин-1-карбоксилата (6,17 г, 19,2 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли твердый KCN (1,56 г, 24 ммоль) и смесь нагревали при 85°C в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc (80 мл) и водой (80 мл). Слои отделяли, и органический слой отмывали водой (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический раствор сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали испарительной колонкой с 1:1 EtOAc/гексан для получения названного соединения в виде бесцветного масла (3,61 г, 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 4,09 (м, 2H), 2,68 (т, 2H), 2,34 (т, 2H), 1,60-1,72 (м, 4H), 1,45 (с, 9H), 1,36-1,42 (м, 3H), 1,06-1,15 (м, 2H).

C. трет-бутил 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоксилат:

В раствор трет-бутил 4-(3-цианопропил)пиперидин-1-карбоксилата (1,2 г, 4,76 ммоль) а 2M NH₃ в MeOH (30 мл) добавляли Ni Ренея (0,5 мл, 50% в воде). Смесь гидрогенизировали при 50 фунт/дюйм² в течение 4 часов. Суспензию фильтровали через Целит, и фильтрат выпаривали до получения названного соединения в виде бесцветного масла (1,2 г, 100%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 4,07 (м, 2H), 2,66 (т, 2H), 1,58-1,72 (м, 4H), 1,45 (с, 9H), 1,22-1,44 (м, 7H), 1,01-1,15 (м, 2H). LC-MS M+1: 257,20.

D. трет-бутил 4-(4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидо)бутил)пиперидин-1-карбоксилат:

В раствор трет-бутил 4-(4-аминобутил)пиперидин-1-карбоксилата (677 мг, 2,64 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновую кислоту (430 мг, 2,64 ммоль) в 8:2 DMSO/Et₃N (6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор HBTU (1,0 г, 2,64 ммоль) в CH₃CN (10 мл) добавляли медленно и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой концентрировали и остаток очищали испарительной колонкой с помощью 100:7:0,7 DCM/MeOH/NH₄OH до получения названного соединения в виде белого твердого вещества (706 мг, 67%).

¹H ЯМР (CDCl₃, δ): 9,62 (шир.с, 1H), 9,00 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,29 (шир.с, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,51 (кв., 2H), 2,66 (т, 2H), 1,61-1,68 (м, 4H), 1,45 (с, 9H), 1,25-1,44 (м, 5H), 1,02-1,12 (м, 2H). LC-MS M+1: 401,23.

E. N-(4-(Пиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид дигидрохлорид:

В раствор трет-бутил 4-(4-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбрксамидо)бутил)пиперидин-1-карбоксилата (706 мг, 1,76 ммоль) в MeOH (12 мл) добавляли 4н HCl в диоксане (4,5 мл, 18 ммоль) и смесь нагревали при 50°C в течение 3 часов, затем охлаждали при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток отмывали простым эфиром до получения светло-желтого твердого вещества (580 мг, 98%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 9,46 (с, 1H), 9,17 (т, 1H), 8,97 (шир.с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,71 (с, 1H), 4,35 (шир.с, 1H), 3,63-3,71 (м, 2H), 3,42-3,49 (м, 2H), 3,31 (кв., 2H), 3,16-3,19 (м, 2H), 2,88 (шир.с, 1H), 2,77 (т, 2H), 1,74 (д, 2H), 1,48-1,56 (м, 2H), 1,22-1,33 (м, 3H). LC-MS M+1: 301,25.

F. N-(4-(1-((4-Хлорфенил)сульфонил)пиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

В раствор N-(4-(пиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид дигидрохлорида (75 мг, 0,2 ммоль), и Et₃N (0,11 мл, 0,8 ммоль) в 5:1 диоксана и DMA (6 мл) добавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (42 мг, 0,2 ммоль) в DCM (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разделяли между EtOAc (10 мл) и водой (10 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄), затем концентрировали и остаток очищали препаративным TLC с помощью 100:7:0,7 DCM/MeOH/NH₄OH до получения названного соединения в виде белого твердого вещества (71 мг, 75%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, δ): 11,93 (шир.с, 1H), 8,88 (с, 1H), 8,56 (т, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,70 (д, 4H), 7,32 (д, 1H), 7,19 (с, 1H), 3,59 (д, 2H), 3,24 (кв., 2H), 2,18 (т, 2H), 1,68 (д, 2H), 1,47 (т, 2H), 1,08-1,27 (м, 7H). LC-MS M+1: 475,21.

ПРИМЕР 10

N-(3-((1-(2-фторбензоил)пиперидин-4-ил)окси)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид

A: трет-бутил 4-(3-(1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидо)пропокси)пиперидин-1-карбоксилат:

В смесь 1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (62,8 мг, 0,387 ммоль), трет-бутил 4-(3-аминопропокси)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,387 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли BOP (188 мг, 0,426 ммоль), затем добавляли DIEA (0,081 мл, 0,464 ммоль) до получения светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Грубый LCMS показывает основной продукт (75%). Реакционную смесь концентрировали in vacuo для удаления DMF. Остаток разбавляли с EtOAc и отмывали с помощью 5% AcOH. Слои разделяли. Водный слой заново извлекали с помощью EtOAc. Комбинированные EtOAc экстракты отмывали насыщенным NaHCO₃, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали для получения белых с металлическим оттенком твердых веществ (200 мг, 86% на выходе, ВЭЖХ чистота >95%). Сырое вещество использовали для следующей реакции без последующей очистки. LC-MS: 403,14 (M+H).

B: N-(3-(пиперидин-4-илокси)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 2,2,2-трифторацетат:

N-(3-(пиперидин-4-илокси)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 2,2,2-трифтор-ацетат (200 мг, 0,5 ммоль) растворяли в 8 мл DCM, затем добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Анализ LC-MS показал, что реакция завершена. Растворитель удаляли via vacuo. Остаток забирали в смесь DCM/MeOH и продолжали сушить при пониженном давлении до получения желаемого продукта (235 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): δ 13,28 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 9,05 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,64 (с, 1H), 3,49-3,38 (м, 5H), 3,13 (с, 2H), 2,96 (с, 2H), 1,90-1,65 (м, 6H). LC-MS: 302,04 (M+H).

C: N-(3-((1-(2-фторбензоил)пиперидин-4-ил)окси)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид:

В смесь N-(3-(пиперидин-4-илокси)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида, TFA соли (100 мг, 0,240 ммоль) и триэтиламина (0,134 мл, 0,961 ммоль) в DCM (7 мл) добавляли 2-фторбензоилхлорид (38,1 мг, 0,240 ммоль) до получения светло-желтого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LC-MS показал, что основной пик был желаемым продуктом. Реакционную смесь разбавляли с DCM и отмывали только водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DMSO, очищали на обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения желаемого продукта (12,2 мг, 12% на выходе).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 9,00 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,31 (д, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,21-7,08 (м, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,66-3,50 (м, 7H), 3,13 (с, 1H), 2,00-1,66 (м, 6H). LC-MS: 425,16 (M+H).

АНАЛИЗЫ:

ПРИМЕР АНАЛИЗА 1

Биохимический анализ ингибирования

Очистка белка NAMPT

Рекомбинантный His-меченый NAMPT продуцировали в клетках E. coli, очищали на Ni колонке и затем очищали на разделительной колонке по размеру частиц XTAL Biostructures.

Ферментативная реакция NAMPT

Ферментативные реакции NAMPT проводили в Буфере A (50 мМ Hepes pH 7,5, 50 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂и1 мМ THP) в 96-луночных планшетах с V-образным дном. Титрование соединений осуществляли в отдельном планшете для разведений, осуществляя серийные разведения соединений в DMSO с получением 100X исходного раствора. Буфер A (89 мкл), содержащий 33 нМ белка NAMPT, добавляли к 1 мкл 100X соединения в планшете, содержащем контрольные образцы (например, DMSO или пустые). Смесь соединения и фермента инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре, затем 10 мкл 10X субстрата и ко-факторов в Буфере A добавляли к тестируемой лунке для получения конечной концентрации, составляющей 1 мкМ NAM, 100 мкМ 5-фосфо-D-рибоза 1-дифосфата (PRPP) и 2,5 мМ Аденозин 5′-трифосфата (АТФ). Реакционную смесь оставляли еще на 30 минут при комнатной температуре, затем гасили путем добавления 11 мкл раствора муравьиной кислоты и L-цистатионина для получения конечной концентрации, составляющей 1% муравьиной кислоты и 10 мкМ L-цистатионина. Напряжение фона и сигнала определяли посредством добавления (или не добавления) последовательного разведения NMN до смеси предварительно гашеного фермента и ко-фактора.

Количественное определение NMN

Aнализ, основанный на масс-спектрометрии, использовали для измерения продукта реакции Nampt (NMN) и внутреннего контроля (L-цистатионин). NMN и L-цистатионин детектировали, используя Biocius Lifesciences с системой RapidFire. Вкратце, NMN и L-цистатионин связаны с графито-угольным картриджем в 0,1% муравьиной кислоте, элюированной в 30% ацетонитриловом буфере и введенной в масс-спектрометр Sciex 4000. Компоненты образца были ионизированы посредством ионизации распылением в электрическом поле, и детектировали положительные ионы. Q1 (исходный ион) и Q3 (фрагментарный ион) массы NMN составляли 334,2 и 123,2, соответственно. Q1 и Q3 для L-цистатионина составляли 223,1 и 134,1, соответственно. Фрагменты количественно определяют и анализируют следующим способом.

% ингибирования определяют с использованием данного способа.

Сначала NMN сигнал нормализовали до L-цистатионин сигнала посредством разделения NMN сигнала L-цистатионин на сигнал для каждой лунки. Выводили среднюю величину сигналов из фоновых лунок и вычитали из испытуемых планшетов. Затем, клетки, обработанные соединением, анализировали для определения % ингибирования с использованием данной формулы.

% Инг = 100 - 100*x/y,

где x означает среднее значение сигнала лунок, обработанных соединением, и y означает среднее значение сигнала лунок, обработанных DMSO.

IC50 определяют с помощью Excel и данной формулы.

IC50 = 10^(LOG10(X)+(((50-% Инг концентрации соединения 1)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y)))),

где X означает концентрацию соединения 1, Y означает концентрацию соединения 2, XX означает % ингибирования при концентрации соединения 1 (X), и YY означает % ингибирования при концентрации соединения 2 (Y). Соединения, ингибированные NAMPT по настоящему изобретению, имеют значения IC50 ниже 1 мк, более предпочтительно ниже 0,1 мкМ и наиболее предпочтительно ниже 0,01 мкМ. Результаты для соединений представлены ниже в таблице 3.

ПРИМЕР АНАЛИЗА 2

In-Vitro анализ клеточной пролиферации

Клетки A2780 высевали в 96-луночные планшеты при плотности 1×10³ клеток/лунка в 180 мкл среде для культивирования (10% FBS, 1% Pen/Strep Amphotecricin B, RPMI-1640) с и без добавления либо β-никотинамидмононуклеотида (NMN), либо никотинамида (NAM). После инкубации в течение ночи при 37°C и 5% CO₂ титрирование соединения проводили в планшете с отдельным раствором посредством последовательного разбавления соединения в DMSO для получения 1000X исходного раствора. Затем соединения разбавляли до получения 10X конечной концентрации в среде для культивирования, после этого 20 мкл каждого разведения добавляли к клеткам на планшетах с контролями (например, DMSO и пустой) для получения конечного объема 200 мкл. Конечная концентрация DMSO в каждой лунке составляла 0,1%. Затем планшеты были инкубированы в течение 72 часов при 37°C в 5% CO₂ инкубаторе. Затем оценивали число жизнеспособных клеток и использованием анализа сульфoродамина B (SRB). Клетки были зафиксированы при 4°C в течение 1 часа с добавлением 50 мкл 30% трихлоруксусной кислоты (TCA) для получения конечной концентрации 6% TCA. Планшеты отмывали четыре раза с помощью H₂O и оставляли высыхать в течение, по меньшей мере, 1 часа, после этого 100 мкл 4% SRB в 1% растворе уксусной кислоты добавляли к каждой лунке и инкубировали при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 30 минут. Планшеты затем отмывали три раза с помощью 1% уксусной кислоты, сушили и обрабатывали 100 мкл Tris-Base раствором. Планшеты затем считывали в микропланшетном спектрофотометре при оптической плотности 570 нм. Фон получали на отдельном планшете только со средой.

Способ определения % ингибирования

Сначала выводят среднюю величину сигналов из фоновой лунки и затем фон вычитают из тест-планшетов. Клетки, обработанные соединением, затем анализируют для % ингибирования посредством использования данной формулы:

% Инг = 100 - 100*x/y,

где x означает среднее значение сигнала клеток, обработанных соединением, и y означает среднее значение сигнала клеток, обработанных DMSO.

Формула для определения значений IC₅₀:

IC50 =10^(LOG10(X)+(((50-% ингибирования при концентрация соединения 1)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y)))),

где X означает концентрацию соединения 1, Y означает концентрацию соединения 2, XX означает процент ингибирования при концентрации соединения 1 (X), и YY означает процент ингибирования при концентрации соединения 2 (Y).

Специфичность цитотоксичности.

Ингибирование NAMPT может быть изменено в обратную сторону посредством добавления NAM или NMN. Специфичность соединений определяли посредством анализа жизнеспособности клетки в присутствии соединения либо NAM, либо NMN. Процент ингибирования определяли с использованием способа, указанного выше.

NAMPT-ингибированные соединения по настоящему изобретению имеют IC50-значения ниже 1 мкМ, предпочтительно ниже 0,1 мкМ и наиболее предпочтительно ниже 0,01 мкМ. Результаты для соединения представлены ниже в таблице 3.

Таблица 3 Название по номенклатуре ИЮПАК Биохим. IC50 мкМ A2780 IC50 мкМ N-[2-(4-фенилфенил)этил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,126 3,98 N-[2-(1-бензоилпиперидин-4-ил)этил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 10 20 N-{2-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]этил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0509 1,03 N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0081 0,0014 N-[6-(4-хлорфенокси)гексил]хинолин-6-карбоксамид 0,0259 9,89 N-(4-{4-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперазин-1-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,436 0,855 N-[4-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,18 0,0155

N-(4-{4-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,106 0,347 N-[4-(1-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0811 0,0149 N-[4-(4-бензоилпиперазин-1-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,016 0,0947 N-{4-[1-({1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0209 0,0113 N-(4-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0797 0,0163 N-(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0598 0,0147 N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,183 0,0314

N-(4-{1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0783 0,014 N-(4-{1-[(2,5-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0103 0,0015 N-(4-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0144 0,0019 N-(4-{1-[(пиридин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0097 0,0044 N-[4-(1-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0647 0,0034 N-[4-(1-{[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,163 0,0141 N-(4-{1-[(1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,125 0,0603 N-(4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0695 0,025

N-(4-{1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,134 0,0239 N-(4-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0248 0,0038 N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,183 0,0314 N-[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,164 0,0381 N-(4-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0851 0,011 N-(4-{1-[(1H-индол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0394 0,0135 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0631 0,021

N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,145 0,0127 N-(4-{1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0686 0,003 N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0937 0,0131 N-(4-{1-[(3,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0741 0,0026 N-(4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0164 0,0033 N-(4-{1-[(2-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0075 0,0005

N-(4-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0217 0,0119 N-(4-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,114 0,0657 N-(4-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0475 0,0069 N-(4-{1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0073 0,0014 N-(4-{1-[(3,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,056 0,0206 N-(4-{1-[(2,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0393 0,0081

N-(4-{1-[(3,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,093 0,058 N-(4-{1-[(1-бензотиофен-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,124 0,0699 N-(4-{1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0813 0,013 N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0205 0,0013 N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0338 0,0033 N-(4-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0215 0,0014 N-[4-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0398 0,0029

N-(4-{1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0208 0,0019 N-(4-{1-[(2,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0155 0,0022 N-(4-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0671 0,0033 N-(4-{1-[(2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0158 0,0015 N-(4-{1-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0312 0,0032 N-(4-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0522 0,0803

N-(4-{1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0513 0,0061 N-(4-{1-[(1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,134 0,0238 N-[4-(1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,137 0,0596 N-(4-{1-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0621 0,0061 N-(4-{1-[(пиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0986 0,0231 N-(4-{1-[(2-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0215 0,0017 N-(4-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,115 0,0238 N-(4-{1-[(пиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0306 0,0063

N-(4-{1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0621 0,0057 N-[4-(1-{[2-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0083 0,0007 N-(4-{1-[(2-этоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0206 0,0006 N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0303 0,0033 N-(4-{1-[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0937 0,055 N-(4-{1-[(2-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0305 0,0005 N-(4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0054 0,001 N-(4-{1-[(1H-индол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0529 0,0134

N-[4-(1-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0685 0,0222 N-[4-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,278 0,0476 N-(4-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0651 0,0213 N-[4-(1-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,242 0,1-1 N-[4-(1-{[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0311 0,0142 N-(4-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0572 0,014 N-(4-{1-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0142 0,0023

N-(4-{1-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0494 0,0139 N-(4-{1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0971 0,1-1 N-(4-{1-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0091 0,0112 N-[4-(1-{[4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0304 0,0053 N-(4-{1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,11 0,0725 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0771 0,0224 N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0205 0,0031

N-(4-{1-[(1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0727 0,0126 N-(4-{1-[(2,3-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0121 0,0034 N-{4-[1-({имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0077 0,0138 N-(4-{1-[(фуран-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0091 0,0101 N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0063 0,0012 N-[4-(1-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0706 0,0853 N-{4-[1-({1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0069 0,0137

N-[4-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0779 0,0727 N-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0507 0,0136 N-(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0518 0,1-1 N-[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,305 1 N-(4-{1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0211 0,1-1 N-(4-{1-[(2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0077 0,0033

N-[4-(1-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0301 0,0131 N-(4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0224 0,1-1 N-(4-{1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,016 0,0071 N-[4-(1-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,138 0,1-1 N-(4-{1-[(1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0335 0,1-1 N-(4-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0261 0,011

N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0774 0,1-1 N-(4-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0391 0,0765 N-(4-{1-[(1H-индол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0427 0,0711 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0714 0,1-1 N-(4-{1-[(2,5-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0076 0,0016 N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,166 0,1-1

N-(4-{1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0326 0,0069 N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,04 0,1-1 N-(4-{1-[(3,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0571 0,0202 N-(4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0077 0,0074 N-(4-{1-[(2-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0088 0,0006 N-(4-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0334 0,0455

N-(4-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0228 1-10 N-(4-{1-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0765 0,0236 N-(4-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2- карбоксамид 0,0212 0,0126 N-(4-{1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0043 0,0008 N-(4-{1-[(3,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0229 0,1-1 N-(4-{1-[(2,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0128 0,0135

N-(4-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0056 0,0012 N-(4-{1-[(3,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0345 0,1-1 N-(4-{1-[(1-бензотиофен-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0177 0,1-1 N-(4-{1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,03 0,0513 N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0104 0,0031 N-(4-{1-[(2-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,004 0,0006

N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0141 0,0033 N-(4-{1-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0155 0,013 N-(4-{1-[(2,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0055 0,0029 N-[4-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0903 0,414 N-(4-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0157 0,0069 N-(4-{1-[(2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0083 0,0017

N-(4-{1-[(2,3-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0201 0,0067 N-(4-{1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,041 0,0861 N-(4-{1-[(1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,065 0,1-1 N-(4-{1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,07 0,012 N-[4-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0099 0,0069 N-(4-{1-[(пиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0111 0,0274

N-(4-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0685 0,1-1 N-(4-{1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0355 0,013 N-[4-(1-{[2-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0101 0,0014 N-(4-{1-[(2-этоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0056 0,0015 N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,017 0,0071 N-(4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0053 0,0008

N-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0481 0,1-1 N-(4-{1-[(1H-индол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0361 0,0703 N-[4-(1-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,094 0,1-1 N-(4-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0697 0,1-1 N-[4-(1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0918 0,1-1 N-[4-(1-{[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,158 0,1-1

N-[4-(1-{[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0183 0,0302 N-(4-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0265 0,1-1 N-(4-{1-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0135 0,0282 N-[4-(1-{[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0898 0,1-1 N-(4-{1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0304 1-10 N-(4-{1-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0116 0,024

N-[4-(1-{[4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0074 0,0076 N-(4-{1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0131 0,0762 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0417 0,1-1 N-(4-{1-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0045 0,0018 N-(4-{1-[(1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0323 0,0354 N-(4-{1-[(2,3-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0068 0,0045

N-{4-[1-({тиено[2,3-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0152 0,1-1 N-(4-{1-[(фуран-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,004 0,006 N-[4-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0055 0,0057 N-[4-(1-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0611 0,067 N-(4-{1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0169 0,0056 N-{4-[1-({1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0086 0,0131

N-[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,152 0,1-1 N-[4-(1-циклогексанкарбонилпиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0181 0,0009 N-(4-{1-[(3,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,019 0,0662 N-(4-{1-[(4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0232 0,0576 N-(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,012 0,0262 N-(4-{1-[(2H-1,3-бензодиоксол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0213 0,0292

N-[4-(1-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0129 0,0059 N-(4-{1-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0314 0,0611 N-[4-(1-{[5-(пропан-2-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0567 0,0529 N-[4-(1-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0387 0,0261 N-(4-{1-[(1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0616 0,1-1 N-(4-{1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0396 0,0278

N-(4-{1-[(3-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0212 0,0066 N-[4-(1-{[4-(дифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0427 0,101 N-(4-{1-[(3-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0102 0,0132 N-(4-{1-[(1H-индол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0195 0,0185 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0202 0,0652 N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,091 0,1-1

N-(4-{1-[(3,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0385 0,0029 N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0552 0,0209 N-(4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0092 0,0103 N-(3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,028 0,0175 N-(4-{1-[(2-фторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0038 0,0005 N-(4-{1-[(3-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0171 0,0223

N-(4-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0846 0,1-1 N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0068 0,0032 N-(4-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0226 0,0127 N-(4-{1-[(2,6-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0047 0,0012 N-(4-{1-[(2,4-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0071 0,0256 N-(4-{1-[(3,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,049 0,1-1

N-(4-{1-[(2,3-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0191 0,0029 N-[4-(1-{[6-(пропан-2-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0867 0,0132 N-(4-{1-[(1-бензотиофен-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0258 0,0718 N-(4-{1-[(3,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0616 0,0329 N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)фенил]карбонил}-пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0025 0,0019 N-(4-{1-[(2-этоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0052 0,0007

N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0105 0,0031 N-(4-{1-[(4-хлор-2-метоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0806 0,027 N-(4-{1-[(2,6-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0286 0,001 N-(4-{1-[(2,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0429 0,0019 N-(4-{1-[(2,4-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0222 0,0033 N-(4-{1-[(2-хлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,005 0,0015

N-(4-{1-[(2,4-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0357 0,0144 N-(4-{1-[(3,5-диметоксифенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0225 0,0028 N-(4-{1-[(1-метил-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,124 0,0551 N-[4-(1-{[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0156 0,0038 N-(4-{1-[(пиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0127 0,0274 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0394

N-(4-{1-[(2-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0098 0,0018 N-[4-(1-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0919 0,093 N-(4-{1-[(5-метилпиразин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0109 0,0667 N-(4-{1-[(пиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0364 0,0135 N-(4-{1-[(диметил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0241 0,0066 N-[4-(1-{[2-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0055 0,0007

N-(4-{1-[(2-этоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0092 0,0005 N-(4-{1-[(5-хлор-2-метоксипиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0123 0,0033 N-(4-{1-[(2,5-дихлорфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0102 0,0055 N-(4-{1-[(1-метил-1H-имидазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0567 0,107 N-(4-{1-[(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0029 0,0008 N-[4-(1-{[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0307 0,0671

N-(4-{1-[(2,5-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,005 0,005 N-(4-{1-[(1H-индол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0298 0,0149 N-[4-(1-{[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0743 0,074 N-(4-{1-[(6-метилпиридин-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0238 0,0736 N-[4-(1-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0823 N-[4-(1-{[5-(метоксиметил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0574 0,0671

N-(4-{1-[(5-фторпиридин-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,074 0,0679 N-(4-{1-[2-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0189 0,028 N-(4-{1-[(5-фтор-1H-индол-2-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0713 N-(4-{1-[2-(1-метил-1H-индол-3-ил)ацетил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0295 0,0213 N-[4-(1-{[4-(пропан-2-ил)-1,3-оксазол-5-ил]карбонил}пиперидин-4-ил)бутил]имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0275 0,0082 N-(4-{1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0523

N-(3-(1-бензоилпиперидин-4-ил)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,126 0,4316 N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0131 0,0035 N-(4-{1-[(4-фтор-3-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0696 0,0147 N-(4-{1-[(1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0237 0,0393 N-(4-{1-[(2,3-дифторфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0079 0,0101 N-{4-[1-({имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}карбонил)пиперидин-4-ил]бутил}имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0085

N-(4-{1-[(фуран-3-ил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0062 0,0256 N-(4-{1-[(3,4-диметоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0276 0,0032 N-(4-{1-[(2-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0076 0,0063 N-{4-[1-(бензолсульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0249 0,0067 N-{4-[1-(5-метил-1,2-оксазол-4-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0367 N-{4-[1-(1-метил-1H-пиразол-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0495 0,0068 N-{4-[1-(пиридин-3-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0161 0,0139

N-(4-{1-[(5-фтор-2-метилфенил)карбонил]пиперидин-4-ил}бутил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-карбоксамид 0,0109 0,0039 N-(4-{1-[(2,5-диметоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0284 0,0018 N-(4-{1-[(4-цианобензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0496 0,0127 N-(4-{1-[(4-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0489 0,0176 N-(4-{1-[(2-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,036 0,0067 N-(4-{1-[(4-хлорбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0499 0,0275

N-(4-{1-[(4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0338 0,0071 N-[4-(1-{[4-(трифторметил)бензол]сульфонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0748 0,0233 N-[4-(1-{[4-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,076 0,0272 N-[4-(1-{[4-(пропан-2-илокси)бензол]сульфонил}пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0193 0,0019 N-(4-{1-[(4-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0302 0,0099 N-[4-(1-{[2-(трифторметил)бензол]сульфонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0245 0,005

N-(3-((1-(2-фторбензоил)пиперидин-4-ил)oxy)пропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,035 0,1771 N-[4-(1-{[2-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0226 0,0033 N-(4-{1-[(3-цианобензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,015 0,0276 N-(4-{1-[(4-фтор-2-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0152 0,0076 N-(4-{1-[(3-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0353 0,0107 N-(4-{1-[(3-хлорбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0388 0,0277

N-[4-(1-{[3-(трифторметил)бензол]сульфонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0769 0,0623 N-[4-(1-{[3-(трифторметокси)бензол]сульфонил}-пиперидин-4-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0778 0,0187 N-(4-{1-[(3-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0217 0,0129 N-(4-{1-[(2,5-дифторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0111 0,0058 N-(4-{1-[(2-фтор-5-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0268 0,0067 N-(4-{1-[(2,4-диметоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0191 0,0017

N-(4-{1-[(3-фтор-4-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0307 0,0156 N-(4-{1-[(3-хлор-4-фторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0598 0,0685 N-(4-{1-[(3-фтор-4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0248 0,0075 N-(4-{1-[(2-метокси-5-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0273 0,0017 N-(4-{1-[(3,5-дифторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0225 0,0069 N-{[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]-метил}фуро[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0015 0,0014

N-(4-{1-[(5-фтор-2-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0232 0,0015 N-(4-{1-[(3-хлор-4-метоксибензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0293 0,0137 N-(4-{1-[6-(трифторметил)пиридин-3-сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0815 0,0298 N-(4-{1-[(3-фтор-2-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0255 0,0129 N-(4-{1-[(2-хлорбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0212 0,0071 N-{4-[1-(пропан-2-сульфонил)пиперидин-4-ил]бутил}-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0306 0,023 N-(4-{1-[(3,4-дифторбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0346 0,0228

N-(4-{1-[(4-метокси-3-метилбензол)сульфонил]пиперидин-4-ил}бутил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0216 0,007 N-{[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]-метил}тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0037 0,0017 N-{[4-({4-[(пирролидин-1-ил)карбонил]бензол}сульфонил)фенил]-метил}-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-карбоксамид 0,0158 0,0093 N-(4-(бензилокси)фенэтил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 2,0 N-[4-(1-бензоилaзетидин-3-ил)бутил]-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид 0,0232 0,0769

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы II:

. Технический результат: получены новые соединения формулы II, которые могут быть использованы в способе ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы "NAMPT", а также фармацевтические композиции на их основе. 5 н. и 12 з. п. ф-лы, 3 табл., 11 пр.

1. Соединение формулы II:

где W представляет собой -С(О)- или -S(O)₂-;

R представляет собой бициклический гетероарил, где гетероатомы каждого из указанных гетероарилов насчитывают 1 или 2, и являются независимо выбранными из N или S, при условии, что два смежных гетероатома кольца не являются одновременно S;

G представляет собой фенил, 5-6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S или О, необязательно конденсированный с бензолом, имидазопиридин, пирролопиридин, где каждый из указанного фенила или гетероарила является либо незамещенным, либо независимо замещенным 1 или 2 заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными и являются независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF₃, С₁-С₃-алкила, C₁-С₃-алкокси, 5-6-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-2 гетероатома, представляющего собой N;

R³ является Н;

n является 4;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где W представляет собой -С(О)-.

3. Соединение по п. 1, где W представляет собой -S(O)₂-.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного тиенопиридина, 1Н-пирролопиридина, пирролопиридина, имидазопиридина, пиразолопиридина.

5. Соединение по п. 4, где R выбран из группы, включающей тиено[2,3-c]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил.

6. Соединение по п. 1, где G выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, необязательно конденсированного с бензолом, имидазопиридина, пирролопиридина.

7. Соединение по п. 6, где G выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, тиазола, пиридина, пиперидина, имидазола, фурана, оксазола, пиридина, индола, бензодиоксолана, бензотиофена, бензотиазола, имидазопиридина и пирролопиридина.

8. Соединение по п. 7, где G выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, тиазол-4-ила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, индол-2-ила, индол-6-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиперидин-4-ила, фуран-3-ила, оксазол-4-ила, пиридин-2-ила, бензодиоксолана, бензотиофена, бензотиазола, имидазол[1,2-а]пиридин-6-ила и 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-ила.

9. Соединение по пп. 7 и 8, где G является замещенным 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C₁-С₃-алкила, C₁-С₃-алкокси, -CF₃.

10. Соединение по пп. 7 и 8, где G является замещенным 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С₁-С₃-алкила, CF₃, C₁-С₃-алкокси.

11. Соединение по п. 1 или 6, где G выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного имидазо[1,2-а]пиридин-била, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, тиено[2,3-c]пиридин-2-ила и фуро[2,3-с]пиридин-2 -ила.

12. Соединение по любому из пп. 1-3, где G выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридина, тиено[2,3-c]пиридин-2-ила и фуро[2,3-c]пиридин-2-ила, и R выбран из группы, состоящей из тиено[2,3-c]пиридин-2-ила, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ила, 1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ила, пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила.

13. Соединение по п. 6, где G является имидазо[1,2-а]пиридином.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Фармацевтическая композиция для ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы ("NAMPT"), содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.

16. Способ ингибирования никотинамид-фосфорибозилтрансферазы ("NAMPT") у пациента введением терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ ингибирования NAMPT у пациента введением терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 15.

название	год	авторы	номер документа
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT	2011	Бэйр Кеннет В. Баумайстер Тимм Бакмельтер Александр Дж. Клодфельтер Карл Х. Драгович Питер Госселэн Франсис Хан Бинсун Линь Цзянь Рейнольдс Доминик Дж. Рот Брюс Смит Чейз К. Ван Чжунго Юэнь По-Вай Чжэн Сяочжан	RU2617988C2
НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT	2011	Бэйр Кеннет В. Баумайстер Тимм Р. Бакмельтер Александр Дж. Клодфельтер Карл Х. Хан Бинсун Линь Цзянь Рейнольдс Доминик Дж. Смит Чейз К. Ван Чжунго Чжэн Сяочжан Юэнь По-Вай	RU2617424C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ	2007	Иващенко Андрей Александрович Лавровский Ян Вадимович Лакнер Фред Малярчук Сергей Викторович Окунь Илья Матусович Савчук Николай Филиппович Ткаченко Сергей Евгеньевич Хват Александр Викторович	RU2364597C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ	2009	Уишарт Нейл Арджириади Мария А. Колдервуд Дэвид Дж. Эрикссон Анна М. Фиаменго Брайан А. Фрэнк Кристин Е. Фридман Майкл Джордж Дон М. Годкен Эрик Р. Джозефсон Натан С. Ли Бицинь С. Морытко Майкл Дж. Стюарт Кент Д. Восс Джеффри В. Уоллейс Грир А. Ван Лу Воллер Кевин Р.	RU2545023C9
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ДИАБЕТА	2006	Такеути Кодзи Моритох Юсуке	RU2438671C2
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ЯНУС-КИНАЗЫ 1, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Вань, Чжаокуй Васкес, Майкл Лоуренс	RU2824349C2
НЕКОТОРЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ	2015	Ван Вэйбо Чжао Синдун Ли Туншуан Тянь Цян Чжан Хуацзе Тань Хаохань Ван Сяньлун Лю Цихун Ли Чжифу Чжан Вэйпэн Чэнь Чжифан Цзян Лихуа Лю Яньсинь Линху Ли Линь Минь Сунь Цзин	RU2671494C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ МОДУЛИРОВАНИЯ КИНАЗЫ И ПОКАЗАНИЯ К ИХ ПРИМЕНЕНИЮ	2013	Ву Гуосян Чань Катрина Эвинг Тодд Ибрахим Прабха Н. Лин Джек Нэспи Марика Спевак Вэйн Чжан Ин	RU2666146C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕРВИЧНЫХ АМИНДИАЗЕНИУМДИОЛАТОВ	2012	Шах Шриник К. Али Амджад Ло Майкл Ман-Чу Уайтхед Брент Хендерсон Тимоти Дж. Янь Линь Го Чжицян	RU2596867C2
ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ	2011	Уолкенберг Скотт Бэрроу Джеймс К. Посласни Майкл С. Харрисон Скотт Т. Троттер Б. Уэсли Малхирн Джеймс Нанда Каусик К. Мэнли Питер Дж. Чжао Чжицзянь Шуберт Джеффри В. Кетт Натан Зартман Эми	RU2586974C2

Hyun You et al, "Design, synthesis and X-ray crystallographic study of NAmPRTase inhibitors as anti-cancer agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol:46, Nr:4, стр.:1153 - 1164, 01.04.2011
Ubaldina Galli et al, "Synthesis and Biological Evaluation of Isosteric Analogues of FK866, an Inhibitor of NAD Salvage", ChemMedChem, Vol:3, Nr:5, стр.:771 - 779, 19.05.2008
АМИДЫ ПИРИДИЛАЛКЕНОВЫХ И ПИРИДИЛАЛКИНОВЫХ КИСЛОТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ	1997	Бидерманн Элфи Хасманн Макс Лезер Роланд Раттель Бенно Райтер Фридеманн Шайн Барбара Зайбель Клаус Фогт Клаус	RU2200734C2
RU 2008130458 A, 10.03.2010
EA 200600975 А1, 27.10.2006.

НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT Российский патент 2017 года по МПК C07D471/04 C07D215/48 C07D513/04 A61K31/4375 A61P35/00 A61K31/12 A61P31/18 A61P11/06

Описание патента на изобретение RU2617643C2

Похожие патенты RU2617643C2

Реферат патента 2017 года НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ NAMPT

Формула изобретения RU 2 617 643 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2617643C2

RU 2 617 643 C2