Антимикробная композиция на основе силоксанового каучука Российский патент 2017 года по МПК A61K31/765 A61K31/695 A61K31/282 A61K31/496 A61P31/04 

Изобретение относится к композициям на основе силоксанового каучука, имеющим широкий спектр применения и предназначенным преимущественно для изготовления изделий медицинского назначения, контактирующих с кровью и биосубстратами. Кроме того, антимикробная композиция может использоваться для изготовления изделий (элементов, деталей), предназначенных для установки в устройствах для хранения и/или перекачки жидких сред, в которых необходимо не допустить размножения нежелательной микрофлоры в течение длительного времени.

Известна композиция на основе силиконового каучука, включающая в качестве вулканизующего агента органические пероксиды [Шетц М. Силиконовый каучук. - Ленинград: Химия. 1975].

Указанная композиция широко используется для получения разнообразных изделий медицинского назначения со сроком имплантации до 1 месяца ввиду недостаточно высокой биосовместимости с тканями организма.

Более высокие медико-технические показатели имеют композиции на основе силоксановых каучуков вулканизованных с использованием в качестве сшивающих агентов кремнегидридов с активаторами сшивания (соединения Pt). Процесс вулканизации идет без выделения токсичных продуктов в отличие от пероксидов, а получаемые вулканизаты обладают высоким уровнем медико-технических показателей.

Использование таких композиций позволяет выпускать изделия, предназначенные для длительной имплантации - сроком более шести месяцев.

Существенным недостатком композиций содержащих катализаторы на основе соединений платины является их высокая активность в процессе сшивания уже при комнатной температуре. Это резко снижает срок хранения таких смесей, ухудшает их реологические свойства, что создает трудности в процессе переработки резиновых смесей.

Стойкость к преждевременной вулканизации таких композиций достигается, как правило, введением в состав смесей специальных соединений (ингибиторов), замедляющих сшивание при температуре переработки резиновой смеси, но оказывающих минимальное влияние на скорость процесса при температуре вулканизации.

Так известны композиции, содержащие в качестве ингибиторов ацетиленовый спирт [Bergstrom F.A., Lee С.L., Maxson М.Т. Method of preparing a platinum catalyst inhibitor: пат. 3933880 США. - 1976], азотсодержащие соединения [Preparation of stable mixtures of organosilicon compositions in the presence of a nitrogen-containing ligand: пат. 3188299 США. - 1965], фосфорорганические соединения [Preparation of stable copolymerizable organosilicon compositions containing a platinum catalyst and a phosphorus ligand: пат. 3188300 США. - 1965.], амины [Garden W.D. Catalyst compositions and their use in the preparation of release coatings: пат. 4281093 США. - 1981].

Хотя при этом удается значительно замедлить процесс сшивания композиций при комнатной температуре, развитие инфекции является частым осложнением, связанным с использованием различных медицинских устройств, изготовленных из этих композиций - катетеров, эндотрахеальных трубок, разнообразных имплантов.

Учитывая, что в основе катетерассоциированных инфекций лежит образование биопленки на поверхности инородного тела - катетера, придание ему антимикробных свойств может стать надежным способом защиты от инфицирования. Наличие противомикробных препаратов на поверхности катетера на длительное время создает зону противомикробного действия в окружающих тканях и выполняет роль системы локального продолжительно выделяющего противомикробное средство источника. В этом случае микроорганизмы, попадающие на катетер, даже если и не погибают, то теряют способность к размножению и образованию пленки.

Известна композиция на основе силоксанового каучука, содержащая в качестве антимикробного агента смесь оксидов в количестве 0,2-1,0 масс.ч. следующего состава: 40-79% SiO₂, 20-50% Al₂O₃, 1-10% серебра или его оксида [Suh K.I. Mixture of silicon oxide, aluminum oxide and silver or silver oxide added to silicone or latex: пат. 5476881 США. - 1995].

Известна также композиция на основе силоксанового каучука, включающая в качестве антибактериального агента цеолит, содержащий от 0,1 до 15% иона серебра [Inoue Y., Susumu S., Kurihara Y. Antibacterial, antifungal silicone rubber composition: пат. 5466726 США. - 1995].

Существенным недостатком этих технических решений является то, что получаемые композиции не обеспечивают требуемой степени антимикробной эффективности, поскольку указанным композициям свойственна незначительная диффузия ионов серебра из резины.

Для увеличения скорости высвобождения ионов серебра из резины предложено вводить в композицию на основе силоксанового каучука диспергированные в органической жидкости (алифатический или ароматический углеводород, минеральное масло, вазелин, глицерин, жирный спирт, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, животного и/или растительного масла или жир или силиконовое масло) частицы наносеребра (размер от 1 до 50 нм) [Hanke В., Bast Т. Anti-microbial silicone rubber composition and method for making same: пат. 6822034 США. - 2004].

Введение в силиконовые композиции монокарбоновых кислот позволяет увеличить продолжительность антимикробного действия от нескольких дней до нескольких недель [Mustacich R.V., Lucas D.S., Stone R.L. Antimicrobial polymer compositions: пат. 4343788 США. - 1982].

Однако, как и предыдущие технические решения, указанная композиция не обладает ярко выраженным пролонгированным антибактериальным эффектом как по всей поверхности получаемых изделий, так и в его объеме.

Из других металлорганических антимикробных агентов, вводимых в силоксановые резины, известен оксид меди, модифицированный цетилтриметиламмонийбромидом [Sankar G.G. et al. Polydimethyl siloxane based nanocomposites with antibiofilm properties for biomedical applications //Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2016].

К недостаткам всех приведенных композиций следует отнести недостаточную продолжительность антимикробного эффекта, что ограничивает их использование в медицинских изделиях с длительным периодом имплантации.

Наиболее близкой к предлагаемому техническому решению является резиновая смесь на основе полидиметилметилвинилсилоксанового каучука, включающая аэросил, антиструктурирующую добавку, кремнегидрид, платиновый катализатор и в качестве антимикробного агента дисперсию оксида серебра [Nelson J.N. Antimicrobial elastomer composition and method for making: пат. 7393547 США. - 2008].

Существенным недостатком таких композиций является низкая скорость диффузии серебряных ионов из резины вследствие их адсорбции на поверхности наполнителя, что не обеспечивает нужной степени защиты изделий от инфекции [Zhu A., Wang Y.F. Silicone rubber exhibiting effective antimicrobial activity: заяв. пат. 12/072, 486 США. - 2008].

Задачей, решаемой изобретением, является устранение указанных выше недостатков аналогов, в том числе наиболее близкого аналога, а именно улучшение антимикробного эффекта и технологических свойств.

Техническим результатом, который достигается заявленным изобретением, является создание биологически активной композиции на основе силиконового каучука широкого спектра применения, обладающей био- и гемосовместимостью, оптимальными технологическими и физико-механическими свойствами и продолжительным антимикробным эффектом.

На сегодняшней день известен ряд способов для придания антимикробных свойств медицинским изделиям, изготовленным из силоксанового каучука с помощью рифампицина.

Так известен способ введения рифампицина в жидкий не вулканизованый силиконовый компаунд с последующим его нанесением (распылением) на готовое изделие с дальнейшей вулканизацией [Berg Е.P., Stella R. Coating with antimicrobial agents: пат. 8419793 США. - 2013].

Главным недостатком данного способа является, невозможность его применения для медицинских изделий, где ключевым фактором является точность геометрических форм и размеров, а также образование равномерной по толщине пленки на поверхности изделия.

Известен также способ введения рифампицина в готовые изделия на основе силоксанового каучука путем их обработки раствором рифампицина в неполярных растворителях [Darouiche R.О., Raad I. Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants: пат.5902283 США. - 1999]. После удаления растворителей рифампицин остается в готовом изделии.

Существенным недостатком данного технического решения, является то, что он не обеспечивает нужной степени эффективности, поскольку не позволяет контролировать равномерную концентрацию антимикробного агента по всей толщине готового изделия.

Кроме того, перечисленные методы не могут быть использованы для получения изделий сложной геометрической формы и обеспечить продолжительный антимикробный эффект.

В связи с вышеизложенным заявленное изобретение направлено на разработку и создание композиций на основе силоксанового каучука, предназначенных для изготовления имплантируемых изделий медицинского назначения (срок имплантации больше шести месяцев) и обладающих длительным (пролонгированным) антибактериальным эффектом.

Указанный выше технический результат достигается вследствие того, что в композиции на основе силоксанового каучука, включающей аэросил, антиструктурирующую добавку, кремнегидрид, платиновый катализатор и антимикробную добавку, в качестве последней содержит рифампицин при следующем соотношении компонентов, масс.ч.:

Полидиметилметилвинилсилоксановый каучук 100 Аэросил 40-50 Антиструктурирующая добавка 8-10 Кремнегидрид 1-2 Платиновый катализатор (H2PtCl6⋅6HCl, 0,02 М р-р в ТГФ) 0,2-0,4 Рифампицин 1-3

Рифампицин является универсальным препаратом, эффективным в отношении широкого круга бактерий, с высокой антибактериальной активностью в очень низких дозах. При этом приведенная совокупность ингредиентов в указанных выше количествах позволяет наряду с антибактериальной активностью обеспечить хорошие технологические свойства композиции, а именно оптимальные физико-механические свойства, необходимые для изготовления изделий из заявленной композиции.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

На вальцах готовят резиновую смесь, состав которой приведен в табл. 1

В качестве каучука использовали полидиметилметилвинилсилоксановый каучук СКТВ.

В качестве наполнителя использовали аэросил марок 300 и 150.

В качестве кремнегидрида использовали полидиметилгидридсилоксан с содержанием активного водорода 1,19 мол. %, или полиэтилгидридсилоксан с содержанием активного водорода 1,09 мол. %.

В качестве антиструктурирующей добавки использовали α,ω-дигидроксиолигодиметилсилоксан - продукт НД-8 и дифенилсиландиол.

Для активации процесса сшивания в резиновую смесь вводили H₂PtCl₆⋅6HCl в виде 0,02 М р-р в тетрогидрофуране.

Степень диспергирования рифампицина оценивали визуально по блеску среза смеси и степени неровности его поверхности, а также количественно - после вулканизации по данным физико-механических испытаний.

Образцы для определения физико-механических свойств готовили путем вулканизации композиции в прессе при температуре 150°С в течение 10 минут. Оценку свойств вулканизатов проводили на разрывной машине «Monsanto» в соответствии с ГОСТом.

Изучение реологических свойств композиции проводили на безроторном реометре MDR-2000 путем определения крутящего момента, соответствующего вязкости смеси.

Для исследования антибактериальной активности образцов использовали модифицированный метод Kirby-Bauer. В качестве тестовых штаммов были выбраны St. aureus (золотистый стафилококк), St. Epidermidis (эпидермальный стафилококк).

Оценку антибактериальной активности проводили в чашках Петри на плотной питательной среде Agar Mueller-Hinton (рН 7.4±0.2). Посевная доза бактерий составляла 106 КОЕ/мл (колониеобразующие единицы). На поверхность засеянных чашек помещали по 3-4 образца из каждой испытуемой группы изделия. Все образцы инкубировали при 37°С в течение 24 часов, после чего измеряли диаметры зон задержки роста бактерий вокруг образцов изделия.

Для выявления продолжительности сохранения антибактериальной активности изделия образцы, вокруг которых имелись зоны задержки роста (даже минимальные), ежедневно переносились в свежезасеянные чашки до полного отсутствия зон подавления роста микроорганизмов.

Как видно из представленных в табл. 2 данных, равномерное распределение рифампицина в объеме резины позволяет получить надежное пролонгированное антибактериальное действие и при этом сохранить высокие медико-технические свойства получаемых резин.

Заявленное количество рифампицина определяли по следующим параметрам: технологическим свойствам резиновых смесей, физико-механическим показателям резин и антибактериальному эффекту.

Оказалось, что при содержании рифампицина менее 1 масс.ч. снижается продолжительность антимикробного действия и ухудшаются технологические свойства резиновых смесей.

При содержании рифампицина более 2 масс.ч. цвет композиции приобретает коричневый оттенок, что не удовлетворяет эстетическим требованиям, предъявляемым к изделиям медицинского назначения. При этом основные эксплуатационные показатели получаемых вулканизатов практически не меняются.

Высокая биосовместимость и функциональность разработанных составов была подтверждена в экспериментах на животных.

Образцы резин в виде трубок были имплантированы белым крысам подкожно и в просвет пищеварительного тракта.

Изучалась динамика веса тела поведение животных в послеоперационный период в течение 2,5 месяцев.

Все животные после имплантации образцов и далее в течение всего эксперимента были здоровы. Различий в массе животных и массах внутренних органов контрольной и экспериментальной группы не отмечено. Макроскопические исследования внутренних органов и гистологические исследования срезов тканей внутренних органов на всех сроках не выявили негативных изменений.

Таким образом, предлагаемая композиция обладает ярко выраженным антибактериальным эффектом при сохранении высоких физико-механических показателей. Это продлевает срок службы изготавливаемых из нее изделий, в том числе медицинского назначения, и обеспечивает длительный антибактериальный эффект.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой антибактериальную композицию, предназначенную для изготовления имплантируемых изделий медицинского назначения на основе полидиметилметилвинилсилоксанового каучука, включающую аэросил, антиструктурирующую добавку, кремнегидрид, платиновый катализатор и антимикробную добавку, отличающуюся тем, что в качестве антимикробной добавки композиция содержит рифампицин, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в масс.ч. Изобретение обеспечивает высокую биосовместимость и продолжительный антимикробный эффект. 2 табл., 1 пр.

Антибактериальная композиция, предназначенная для изготовления имплантируемых изделий медицинского назначения, на основе полидиметилметилвинилсилоксанового каучука, включающая аэросил, антиструктурирующую добавку, кремнегидрид, платиновый катализатор и антимикробную добавку, отличающаяся тем, что в качестве антимикробной добавки композиция содержит рифампицин при следующем соотношении компонентов, масс.ч.:

Полидиметилметилвинилсилоксановый каучук 100 Аэросил 40-50 Антиструктурирующая добавка 8-10 Кремнегидрид 1-2 Платиновый катализатор (H2PtCl6⋅6HCl, 0,02 М р-р в ТГФ) 0,2-0,4 Рифампицин 1-2