СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ Российский патент 2017 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к пульмонологии и кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

При хронических обструктивных заболеваниях дыхательных путей в наибольшей степени проявляется тесная анатомическая и функциональная связь сердца и легких. На сегодняшний день отмечается высокая распространенность среди больных ХОБЛ артериальной гипертензии, ишемии миокарда, нарушений ритма сердца и других клинических проявлений поражения сердечно-сосудистой системы, что приводит к прогрессирующей сердечной недостаточности (О.Ф. Тарасенко. ИБС и ХОБЛ, патофизиологические особенности клиники и лечения. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва, 2009. - 23 с.; Н.Ю. Григорьева А.Н. Кузнецов, Е.Г. Шарабрин. Ишемическая болезнь сердца и сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких: новый взгляд на сочетанное течение // Современные технологии в медицине. - 2009. - №2. - С. 57-60; В.В. Голошубина. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Омск, 2007. - 20 с.; И.В. Федорова. Клинико-патогенетические особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва, 2008. - 23 с). По данным крупных популяционных исследований риск смерти от сердечно-сосудистой патологии у больных хронической обструктивной болезнью легких повышен в 2-3 раза (А.Г. Чучалин. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология. - 2008. - №2. - С. 5-14). У пациентов ХОБЛ частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем при обострении самой ХОБЛ (С.Н. Авдеев, Г.Е. Бай-маканова. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации // Пульмонология. - 2008. - №1. - С. 5-13).

Несмотря на то что проблемой сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ занимаются достаточно давно, остается еще много нерешеных вопросов. Это относится к распространенности сердечно-сосудистой патологии, особенностям ее развития и течения при ХОБЛ. С одной стороны, это связано с не окончательно раскрытыми механизмами формирования сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ, с другой - с объективными трудностями диагностики ее на ранних этапах развития.

В последние годы внимание ученых обращено к концепции, в которой ХОБЛ рассматривается не только как респираторная патология, но и как системное расстройство (Н.А. Кароли. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярная патология: клинико-функциональные взаимоотношения и прогнозирование течения. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Саратов, 2007. - 48 с). Хроническое легочное сердце, атеросклероз с формированием ИБС, артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца указываются в качестве потенциальных системных проявлений ХОБЛ. Сочетание ХОБЛ и заболеваний сердечно-сосудистой системы (в частности ИБС) приводит к синдрому взаимного отягощения и ведет к более неблагоприятному течению заболеваний (А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, Л.П. Воронина, И.В. Севостьянова. Некоторые патогенетические аспекты сочетания хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца // Астраханский медицинский журнал. - Том 8, №3. - 2013. - С. 44-47; Е.Г. Зарубина, Е.А. Мишина, М.А. Осадчук. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе сочетанных сердечно-легочных заболеваний // Клиническая медицина. - 2006. - №5. - С. 31-34).

Механизмы, инициирующие системное воспаление при хронической обструктивной болезни легких, до конца не изучены. Предполагается, что взаимосвязь между местным и системным воспалением осуществляется несколькими путями: 1) выход стресс индуцированных цитокинов и свободных радикалов из бронхолегочной системы в системную циркуляцию, 2) активация лейкоцитов периферической крови или клеток предшественников в костном мозге, 3) стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми воспалительными и структурными клетками.

Хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание с полигенным характером наследования (Т.В. Ивчик, А.Н. Кокосов, Е.Д. Янчина. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2003. - С. 6-15). Для изучения полигенных заболеваний часто используется подход с выделением так называемых генов-кандидатов. «Геном-кандидатом» называют ген, продукт экспрессии которого может прямо или косвенно участвовать в развитии изучаемой болезни. К генам-кандидатам при хронической обструктивной болезни легких относят гены, кодирующие ферменты протеолиза-антипротеолиза, биотрансформации ксенобиотиков, антиоксидантной системы, медиаторов воспаления - цитокинов (Л.З. Ахмадшина. Полиморфизм генов ферментов моноксигеназной системы и антиоксидантной защиты у больных хроническими заболеваниями дыхательной системы в республике Башкортостан. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Уфа, 2007. - 24 с.). Различия в генах, контролирующих защитные реакции организма, могут определять различный характер протекания воспалительного ответа и специфических иммунологических реакций при внедрении патогенов. В первую очередь это касается генов регуляторных молекул, в состав которых входят и цитокины (С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. Цитокины. - СПб.: Фолиант, 2008. - 550 с). Выявление генетических маркеров ХОБЛ, анализ их ассоциаций с тяжестью течения и прогнозом заболевания является актуальной задачей пульмонологии. Работ по изучению ассоциации генетических маркеров с характером течения хронической обструктивной болезни легких немного (Г.Н. Сеитова. Анализ взаимосвязи генов кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Томск, 2004. - 22 с.; Т.А. Уклистая, О.С. Полунина, Х.М. Галимзянов, Е.Ф. Мартиросян, Н.В. Никифорова. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов и особенности течения хронической обструктивной болезни легких // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Том 6, №3. - С. 132-135).

Прогнозирование развития сердечно-сосудистых нарушений у больных ХОБЛ представляет сложную комплексную задачу, поскольку в их формировании принимают участие большое число различных по степени взаимодействия и взаимовлияния независимых факторов. В доступной литературе имеется ограниченной число работ, посвященных разработке диагностических критериев, на основании которых можно достаточно эффективно прогнозировать развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической обструктивной болезнью легких (А.Х. Ахминеева, О.С. Полунина, И.В. Севостьянова, Л.П. Воронина, В.А. Полунина. Прогнозирование развития артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - №4. - 2014. - С. 29-34).

Так как наследственность является фактором риска как хронической обструктивной болезни легких, так и сердечно-сосудистых заболеваний, необходимость включения генетических маркеров в расчеты по прогнозированию риска развития сердечно-сосудистых нарушений у больных ХОБЛ в настоящее время становится очевидной.

В основу настоящего изобретения положена задача - создать способ прогнозирования развития ишемической болезни сердца (ИБС) у больных ХОБЛ по распределению полиморфных вариантов генов провоспалительных цитокинов (а именно, фактора некроза опухоли-альфа) и генов белков, участвующих в липидном обмене (а именно, аполипопротеина Е).

В доступной литературе авторы не встретили ни одного способа прогнозирования развития ишемической болезни сердца при хронической обструктивной болезни легких на основе изучения генов провоспалительных цитокинов.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ прогнозирования повышения индивидуального риска возникновения хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца, путем клинических и лабораторных методов исследования (В.А. Невзорова с соавт. Патент 2442165 РФ, МПК G01N 33/49 C12Q 1/68 Способ прогнозирования повышения индивидуального риска возникновения хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / (РФ, ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава). - №2010123624/15, заявл. 9.06.10; опубл. 10.02.12. Бюллетень «Изобретения. Полезные модели». №4).

Недостатками указанного способа являются:

- способ учитывает лишь один критерий для формирования ассоциированной патологии, а именно полиморфизм генов, обеспечивающих детоксикацию продуктов сгорания табака (GSTM1 и GSTT1);

- способ не включает исследования таких звеньев патогенеза ИБС как нарушение липидного обмена и воспаление;

- способ ограничен применением полученных результатов только у категории курящих пациентов;

- в способе отсутствует разделение больных по признаку первоначальности существующей ассоциированной патологии;

- прототип не предлагает четкой математической модели для прогнозирования вероятности развития ИБС у больных ХОБЛ.

Предлагаемое изобретение направлено на повышение точности прогнозирования риска развития ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких.

Указанный технический результат достигается тем, что определяют длительность хронической обструктивной болезни легких и индекс массы тела, затем в крови методом полимеразной цепной реакции определяют генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е и генотип по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа и по формуле рассчитывают вероятность развития ишемической болезни сердца:

где P - вероятность развития ишемической болезни сердца,

е - математическая константа Эйлера, равная 2,71828,

-11,24 - константа,

0,103 - коэффициент первой переменной,

длительность ХОБЛ - длительность хронической обструктивной болезни легких, лет,

0,224 - коэффициент второй переменной,

ИМТ - индекс массы тела, кг/(м)²,

1,199 - коэффициент третьей переменной,

генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена АРО-Е - носительство генотипов по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е; принимается равным 1, если у пациента генотип е3е3; равным 2 - при генотипе е3е4; равным 3 - при генотипе е2е3; равным 4 - при генотипе е4е4,

1,550 - коэффициент четвертой переменной,

генотип по полиморфизму G-308A гена TNF-α - носительство генотипов по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа; принимается равным 1, если у пациента генотип GG; равным 2 - при генотипе GA; равным 3 - при генотипе АА,

и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск развития ишемической болезни сердца, а при Р>0,5 прогнозируют высокий риск развития ишемической болезни сердца.

Для определения прогностически значимых факторов формирования ишемической болезни сердца при ХОБЛ использовался метод бинарной логистической регрессии. Бинарная логистическая регрессия позволяет рассчитывать вероятность наступления события в зависимости от значений «независимых переменных».

В таблице 1 приведены факторы, включенные в модель прогнозирования вероятности развития ишемической болезни сердца у больных ХОБЛ.

Результатом проведенного анализа явилось построение модели индивидуального прогнозирования развития ишемической болезни сердца при ХОБЛ. Логит-модель прогнозирования формирования ишемической болезни сердца при ХОБЛ описывается уравнением логистической регрессии:

Вероятность развития ишемической болезни сердца у конкретного больного можно определить по формуле: Р=е^Y/(1+е^Y)

где Р - вероятность наступления события; е - математическая константа Эйлера, равная 2,71828; Y - натуральный логарифм отношения шансов для изучаемого события, рассчитывается по предложенной выше логит-модели.

Конечная модель прогноза формирования ишемической болезни сердца у больных ХОБЛ выглядит следующим образом:

где Р - вероятность развития ишемической болезни сердца,

е - математическая константа Эйлера, равная 2,71828,

-11,24 - константа,

0,103 - коэффициент первой переменной,

длительность ХОБЛ - длительность хронической обструктивной болезни легких (лет),

0,224 - коэффициент второй переменной,

ИМТ - индекс массы тела (кг/(м)²),

1,199 - коэффициент третьей переменной,

генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена АРО-Е - носительство генотипов по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е (принимается равным 1, если у пациента генотип е3е3; равным 2 - при генотипе е3е4; равным 3 - при генотипе е2е3; равным 4 - при генотипе е4е4),

1,550 - коэффициент четвертой переменной,

генотип по полиморфизму G-308A гена TNF-α - носительство генотипов по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа (принимается равным 1, если у пациента генотип GG; равным 2 - при генотипе GA; равным 3 - при генотипе АА).

Уровень значимости модели в целом р<0,001 (χ²=27,1; df=4). Чувствительность модели составила 77,8%, специфичность равнялась 80,0%, точность прогноза развития ишемической болезни сердца составила 79,0%.

Прогноз вероятности при Р<0,5 (<50%) указывает на низкий риск развития ишемической болезни сердца, при Р>0,5 (>50%) - на высокий.

Генетические исследования выполнялись в лаборатории пренатальной диагностики Института акушерства и гинекологии им. Отта (г. Санкт-Петербург). Изучены особенности генетического полиморфизма 3 генов, представляющих собой точечные замены в последовательности генов, а также небольшие делеции или инсерции, располагающиеся в экзонах или промоторных участках ДНК, что предполагает изменение функции или экспрессии кодируемого белка. Изученные генетические маркеры имеют отношение к различным звеньям патологии органов дыхания и сердечно-сосудистой системы:

- воспаление: фактор некроза-альфа (-308G>A), интерлейкин-1β (3995С>Т);

- нарушение липидного обмена: аполипопротеин Е (е2, е3, е4).

ДНК выделяли из крови, которую брали в вакутейнеры с ЭДТА. Выделение ДНК из ядер лимфоцитов проводили методом фенольно-хлороформной экстракции в соответствии с методикой, приведенной в руководстве Самбрук и др. с некоторыми модификациями (Sambrook et al., 1989).

Генотипирование выполняли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) со специфическими олигопраймерами (НПО «Сибэнзим», г. Новосибирск) или ПЦР с последующей рестрикцией ампликонов. Для амплификации использовали программируемый термоциклер фирмы «ДНК-технология» (Москва). Рестрикцию амплифицированных ДНК-фрагментов проводили согласно рекомендации фирмы-изготовителя (НПО Сибэнзим, г. Новосибирск). Продукты амплификации и рестрикции разделяли в 7,5% и 10% неденатурирующих полиакриламидных гелях, приготовленных на трис-боратном буфере в аппарате для вертикального электрофореза. Гель окрашивали водным раствором бромистого этидия, просматривали в ультрафиолетовом свете на трансиллюминаторе «Macrovue» («Pharmacia LKB», Великобритания) и фотографировали в системе видео-гель-документации («Vilber Lourmat»).

Предлагаемый способ был успешно апробирован на клинической базе кафедры внутренних болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России в терапевтическом отделении ГБУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина в 2010-2015 г.

Обследовано 106 человек Астраханского региона. 1 группу составили 40 больных с изолированной ХОБЛ; 2 группу - 36 больных ХОБЛ в сочетании с ИБС). В 3 группу (контрольную) вошли 30 добровольцев без признаков поражения органов дыхания и сердечно-сосудистой системы и по данным комплексного обследования признанные практически здоровыми.

Средний возраст обследованных пациентов с изолированной ХОБЛ составил 59,4±9,8 (58,5, 52,5:67,5) лет, средний возраст ХОБЛ+ИБС составил 61,1±7,8 (63,0, 57,0:67,5) лет, средний возраст практически здоровых - 57,5±11,0 (57,5, 55,0:64,0) лет, т.е. группы обследованных были сопоставимы по возрасту. У пациентов с сочетанием ХОБЛ+ИБС ишемическая болезнь сердца развились на фоне уже диагностированной хронической обструктивной болезни легких.

Ниже приводятся результаты апробации.

Пример №1

Больной Б. с фенотипическими проявлениями европейской расы, проживающий постоянно в Астраханской области, 53 лет, находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина с 2.03.10 по 22.03.10 с диагнозом:

ХОБЛ, тяжелое течение, бронхитический тип, в фазе обострения. ДН I ст. Хроническое легочное сердце. ХСН ФК 2.

При поступлении больной предъявлял жалобы одышку при физической нагрузке, кашель с трудноотделяемой мокротой слизистого характера. Длительность заболевания 10 лет. Частота обострений до 2 раз в год, обострения средней тяжести. Индекс курения 30 пачка/лет.

При осмотре: Рост 1,74 м, вес 77 кг. Индекс массы тела 25,4. ЧДД 20 в минуту. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Аускультативно дыхание жесткое, сухие рассеянные хрипы. ЧСС 74 в мин. АД 130/80 мм рт.ст. Размеры печени по Курлову 10×9×8 см. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

Результаты выполненного обследования:

Общий анализ крови: эритроциты 4,76×10¹²/л, гемоглобин 146 г/л, лейкоциты 7,2×10⁹/л, э-2, п-1, с-62, л-34, м-1, тромбоциты-242, СОЭ 9 мм/час.

Исследование крови: глюкоза 4,7 ммоль/л, холестерин 4,8 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,85 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,34 ммоль/л, триглицериды 1,35 ммоль/л, СРБ - отрицательный.

Общий анализ мокроты: характер - слизистый, консистенция вязкая, цвет - серый, лейкоциты 30-30-50 в п/зр., эпителиальные клетки 4-3-2- в п/зр. Мокрота на флору - Klebsiella pneumonia 10⁷.

Спирография: ОФВ₁ 43%, ФЖЕЛ 70%, индекс Тиффно 61,4%, МОС₂₅ 38%, МОС₅₀ 31%, МОС₇₅ 34%.

SaO₂ 91%, тест с 6-минутной ходьбой 400 м.

ЭКГ: ритм синусовый правильный, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Рентгенография органов грудной клетки (в прямой проекции): Легочные поля эмфизематозны. Легочный рисунок усилен за счет перибронхиального пневмосклероза. Корни уплотнены. Синусы свободны.

Эхокардиоскопия: ЛП 32×39 мм, КСР ЛЖ 28 мм, КДР ЛЖ 49 мм, КСО ЛЖ 30 мл, КДО ЛЖ 112 мл, ФВ ЛЖ 73%, ТЗС 10 мм, ТМЖП 10 мм, характер движения задней стенки и межжелудочковой перегородки правильный. Движение створок митрального клапана разнонаправленное. Е ЛЖ 0,64 м/с, А ЛЖ 0,60 м/с. ПП 44×47 мм, КДР ПЖ 31 мм, ТПСПЖ 7 мм. Е ПЖ 0,43 м/с, А ПЖ 0,45 м/с. Ширина аорты 30 мм, СрДЛА 30 мм рт.ст.

Вариант полиморфизма е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е (АРО-Е) - е3е3 (рисунок 1 - Электрофореграмма продуктов амплификации полиморфизма е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е, проба 14), вариант полиморфизма G-308А гена фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) GG (рисунок 2 - Электрофореграмма продуктов амплификации полиморфизма G-308A гена фактор некроза опухоли-альфа, проба 14).

Для прогнозирования развития ишемической болезни сердца у больного ХОБЛ была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития ИБС:

Вероятность риска развития ИБС у конкретного больного, определенная по предложенной формуле, составила 0,15, т.е. низкая.

Дальнейшее наблюдение за пациентом в течение 5 лет показало отсутствие проявлений ИБС по данным клинической картины, результатам суточного мониторинга ЭКГ и велоэргометрии, т.е. подтвердило верный прогноз.

Пример №2

Больной Ф. с фенотипическими проявлениями европейской расы, проживающий постоянно в Астраханской области, 51 года, находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина с 11.11.10 по 26.11.10 с диагнозом:

ХОБЛ, крайнетяжелое течение, бронхитический тип, в фазе обострения. ДН II ст. Хроническое легочное сердце. ХСН ФК 3.

При поступлении больной предъявлял жалобы одышку при незначительной физической нагрузке, кашель с трудноотделяемой мокротой слизистого характера, периодически отеки на ногах. Длительность заболевания 15 лет. Частота обострений до 3 раз в год, обострения средней и тяжелой степени. Индекс курения 36 пачка/лет.

При осмотре: Рост 1,72, вес 67 кг. Индекс массы тела 22,6. ЧДД 22 в минуту. Грудная клетка эмфизематозна. Перкуторно над легкими коробочный звук. Аускультативно дыхание везикулярное, ослабленное, сухие рассеянные хрипы. ЧСС 70 в мин. АД 100/60 мм рт.ст. Размеры печени по Курлову 11×10×8 см. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

Результаты выполненного обследования:

Общий анализ крови: эритроциты 4,6×10¹²/л, гемоглобин 154 г/л, лейкоциты 7,8×10⁹/л, э-3, п-2, с-63, л-23, м-9, тромбоциты-202, СОЭ 9 мм/час.

Исследование крови: глюкоза 3,8 ммоль/л, холестерин 4,8 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,95 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,38 ммоль/л, триглицериды 1,02 ммоль/л, СРБ - отрицательный.

Общий анализ мокроты: характер - слизистый, консистенция вязкая, цвет - серый, лейкоциты 22-37-34 в п/зр., эпителиальные клетки 2-3-2- в п/зр.

Спирография: ОФВ₁ 33%, ФЖЕЛ 62%, индекс Тиффно 53,2%, МОС₂₅ 25%, МОС₅₀ 19%, МОС₇₅ 18%.

SaO₂ 89%, тест с 6-минутной ходьбой 280 м.

ЭКГ: ритм синусовый правильный, гипертрофия правого предсердия, гипертрофия правого желудочка.

Рентгенография органов грудной клетки (в прямой проекции): Легочный рисунок усилен за счет перибронхиального пневмосклероза. Корни уплотнены. Синусы свободны.

Фибробронхоскопия - катаральный эндобронхит.

Эхокардиоскопия: ЛП 33×43 мм, КСР ЛЖ 33 мм, КДР ЛЖ 47 мм, КСО ЛЖ 44 мл, КДО ЛЖ 102 мл, ФВ ЛЖ 57%, ТЗС 9 мм, ТМЖП 9 мм, характер движения задней стенки и межжелудочковой перегородки правильный. Движение створок митрального клапана разнонаправленное. Е ЛЖ 0,73 м/с, А ЛЖ 0,58 м/с. ПП 42×47 мм, КДР ПЖ 32 мм, ТПСПЖ 7 мм. Е ПЖ 0,41 м/с, А ПЖ 0,49 м/с. Ширина аорты 31 мм, СрДЛА 34 мм рт.ст.

Вариант полиморфизма е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е - е3е4 (рисунок 1, проба 11), вариант полиморфизма G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа GG (рисунок 2, проба 11).

Для прогнозирования развития ишемической болезни сердца у больного ХОБЛ была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития ИБС:

Вероятность риска развития ИБС у конкретного больного, определенная по предложенной формуле, составила 0,34, т.е. низкая.

Дальнейшее наблюдение за пациентом в течение 5 лет показало отсутствие проявлений ИБС по данным клинической картины, результатам суточного мониторинга ЭКГ и велоэргометрии, т.е. подтвердило верный прогноз.

Пример №3

Больной С. с фенотипическими проявлениями европейской расы, проживающий постоянно в Астраханской области, 56 лет, находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина с 18.10.10 по 3.11.10 с диагнозом:

ХОБЛ, крайнетяжелое течение, смешанный тип, в фазе обострения. ДН II ст. Хроническое легочное сердце. ХСН ФК 3.

При поступлении больной предъявлял жалобы одышку при незначительной физической нагрузке, кашель с трудноотделяемой мокротой слизистого характера, периодически отеки на ногах. Длительность заболевания 11 лет. Частота обострений до 3 раза в год, обострения среднетяжелой степени. Индекс курения 45 пачка/лет.

При осмотре: Рост 1,70 м, вес 60 кг. Индекс массы тела 20,7. ЧДД 22 в минуту. Грудная клетка эмфизематозная. Перкуторно над легкими коробочный звук. Аускультативно дыхание везикулярное, резко ослабленное, сухие рассеянные хрипы. ЧСС 94 в мин. АД 130/80 мм рт.ст. Размеры печени по Курлову 12×10×9 см. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

Результаты выполненного обследования:

Общий анализ крови: эритроциты 4,64×10¹²/л, гемоглобин 165 г/л, лейкоциты 8,3×10⁹/л, э-2, п-2, с-60, л-36, м-1, тромбоциты-187, СОЭ 7 мм/час.

Исследование крови: глюкоза 4,4 ммоль/л, холестерин 4,8 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,79 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,26 ммоль/л, триглицериды 1,65 ммоль/л, СРБ - отрицательный

Общий анализ мокроты: характер - слизистый, консистенция вязкая, цвет - серый, лейкоциты 25-28-30 в п/зр., эпителиальные клетки 1-1-2- в п/зр. Мокрота на флору - посев отрицательный.

Спирография: ОФВ₁ 35%, ФЖЕЛ 61%, индекс Тиффно 57,4%, МОС₂₅ 31%, МОС₅₀ 21%, МОС₇₅ 19%.

SaO₂ 87%, тест с 6-минутной ходьбой 180 м.

ЭКГ: ритм синусовый правильный, гипертрофия правого желудочка.

Рентгенография органов грудной клетки (в прямой проекции): Легочные поля эмфизематозны. Легочный рисунок усилен за счет перибронхиального пневмосклероза. Корни уплотнены. Синусы свободны.

Эхокардиоскопия: ЛП 42×47 мм, КСР ЛЖ 32 мм, КДР ЛЖ 50 мм, КСО ЛЖ 41 мл, КДО ЛЖ 118 мл, ФВ ЛЖ 65%, ТЗС 9 мм, ТМЖП 10 мм, характер движения задней стенки и межжелудочковой перегородки правильный. Движение створок митрального клапана разнонаправленное. Е ЛЖ 0,62 м/с, А ЛЖ 0,58 м/с. ПП 40×51 мм, КДР ПЖ 41 мм, ТПСПЖ 8 мм. Е ПЖ 0,45 м/с, А ПЖ 0,50 м/с. Ширина аорты 30 мм, СрДЛА 36 мм рт.ст.

Вариант полиморфизма е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е - е4е4 (рисунок 1, проба 18), вариант полиморфизма G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа GG (рисунок 2, проба 18).

Для прогнозирования развития ишемической болезни сердца у больного ХОБЛ была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития ИБС:

Вероятность риска развития ИБС у конкретного больного, определенная по предложенной формуле, составила 0,71, т.е. высокая.

Дальнейшее наблюдение за пациентом в течение 5 лет показало, что через 4 года у больного при проведении суточного мониторинга ЭКГ выявлена безболевая ишемия миокарда, а проведенная коронарография выявила наличие стеноза до 50% в передней нисходящей артерии. Таким образом, прогноз о высокой вероятности развития ишемической болезни сердца подтвердился.

Пример №4

Больной Л. с фенотипическими проявлениями европейской расы, проживающий постоянно в Астраханской области, 54 лет, находился на стационарном лечении в терапевтическом отделении ГБУЗ ГКБ №4 имени В.И. Ленина с 11.05.10 по 27.05.10 с диагнозом:

ХОБЛ, крайнетяжелое течение, бронхитический тип в фазе обострения. ДН II ст. Хроническое легочное сердце. ХСН ФК III.

При поступлении больной предъявлял жалобы одышку при незначительной физической нагрузке, кашель с трудноотделяемой мокротой слизистого характера. Длительность заболевания 16 лет. Частота обострений до 3 раз в год, обострения средней и тяжелой степени. Индекс курения 28 пачка/лет.

При осмотре: Рост 1,71 м, вес 73 кг. Индекс массы тела 24,9. ЧДД 24 в минуту. Грудная клетка эмфизематозная. Перкуторно над легкими коробочный звук. Аускультативно дыхание везикулярное, резко ослабленное, сухие рассеянные хрипы. ЧСС 88 в мин. АД 130/80 мм рт.ст. Размеры печени по Курлову 12×10×8 см. Живот при пальпации мягкий, безболезненный.

Результаты выполненного обследования:

Общий анализ крови: эритроциты 5,26×10¹²/л, гемоглобин 168 г/л, лейкоциты 7,6×10⁹/л, э-1, п-0, с-60, л-34, м-3, тромбоциты-194, СОЭ 16 мм/час.

Исследование крови: глюкоза 5,0 ммоль/л, холестерин 5,0 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,93 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,63 ммоль/л, триглицериды 0,96 ммоль/л, СРБ - отрицательный.

Общий анализ мокроты: характер - слизистый, консистенция вязкая, цвет - серый, лейкоциты 45-40-50 в п/зр., эпителиальные клетки 3-3-2- в п/зр. Мокрота на флору - Klebsiella pneumonia 10⁶.

Спирография: ОФВ₁ 30%, ФЖЕЛ 65%, индекс Тиффно 46,2%, МОС₂₅ 31%, МОС₅₀ 21%, МОС₇₅ 24%.

SaO₂ 88%, тест с 6-минутной ходьбой 195 м.

ЭКГ: ритм синусовый правильный, гипертрофия правого предсердия, неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Рентгенография органов грудной клетки (в прямой проекции): Легочные поля эмфизематозны. Легочный рисунок усилен за счет перибронхиального пневмосклероза. Корни уплотнены. Синусы свободны.

Эхокардиоскопия: ЛП 38×48 мм, КСР ЛЖ 29 мм, КДР ЛЖ 46 мм, КСО ЛЖ 32 мл, КДО ЛЖ 97 мл, ФВ ЛЖ 67%, ТЗС 10 мм, ТМЖП 10 мм, характер движения задней стенки и межжелудочковой перегородки правильный. Движение створок митрального клапана разнонаправленное. Е ЛЖ 0,60 м/с, А ЛЖ 0,50 м/с. ПП 44×49 мм, КДР ПЖ 48 мм, ТПСПЖ 7 мм. Е ПЖ 0,64 м/с, А ПЖ 0,30 м/с. Ширина аорты 30 мм, СрДЛА 38 мм рт.ст.

Вариант полиморфизма е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е - е3е3 (рисунок 1, проба 13), вариант полиморфизма G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа GA (рисунок 2, проба 13).

Для прогнозирования развития ишемической болезни сердца у больного ХОБЛ была использована математическая модель с расчетом коэффициента вероятности развития ИБС:

Вероятность риска развития ИБС у конкретного больного, определенная по предложенной формуле, составила 0,57, т.е. высокая.

Дальнейшее наблюдение за пациентом показало, что через 5 лет появились жалобы на загрудинные боли сжимающего характера при физической нагрузке, уменьшающиеся после приема нитратов, при проведении суточного мониторирования ЭКГ выявлена ишемическая депрессия сегмента ST - 3 эпизода в среднем на 2 мм, средней продолжительностью 5 мин. Проведенная коронарография выявила наличие стеноза до 60% в правой коронарной артерии. Таким образом, прогноз о высокой вероятности развития ишемической болезни сердца подтвердился.

Предлагаемым способом достигается повышение точности прогнозирования риска развития ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких. При проведении регрессионного анализа было определено важное значение определения генотипов по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е и по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа для прогнозирования вероятности развития ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких.

Информация о предполагаемом высоком риске развития ишемической болезни сердца поможет целенаправленно подобрать объем профилактических и лечебных мероприятий у больных ХОБЛ для снижения этого риска.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии и кардиологии, и касается прогнозирования риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) у больных хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Для этого определяют длительность ХРБЛ, индекс массы тела, а также генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е и генотип по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа. Вероятность развития ИБС рассчитывают по формуле:

Р=е^{(-11,24 + 0,103×длительность ХОБЛ + 0,224×ИМТ + 1,199×генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена АРО-Е + 1,550×генотип по полиморфизму G-308A гена TNF-α)}/(1+е^{(-11,24+0,103×длительность ХОБЛ + 0,224×ИМТ + 1,199×генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена АРО-Е + 1,550×генотип по полиморфизму G-308A гена TNF-α)}).

При Р<0,5 прогнозируют низкий риск развития ишемической болезни сердца, а при Р>0,5 прогнозируют высокий риск развития ишемической болезни сердца. Способ обеспечивает повышение точности прогнозирования риска развития ИБС, что, в свою очередь, позволяет своевременно подобрать объем профилактических и лечебных мероприятий для снижения этого риска. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Cпособ прогнозирования риска развития ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких путем клинических и лабораторных методов исследования, отличающийся тем, что определяют длительность хронической обструктивной болезни легких и индекс массы тела, затем в крови методом полимеразной цепной реакции определяют генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е и генотип по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа и по формуле рассчитывают вероятность развития ишемической болезни сердца:

где Р - вероятность развития ишемической болезни сердца,

е - математическая константа Эйлера, равная 2,71828,

-11,24 - константа,

0,103 - коэффициент первой переменной,

длительность ХОБЛ - длительность хронической обструктивной болезни легких, лет,

0,224 - коэффициент второй переменной,

ИМТ - индекс массы тела, кг/(м)²,

1,199 - коэффициент третьей переменной,

генотип по полиморфизму е2/е3/е4 гена АРО-Е - носительство генотипов по полиморфизму е2/е3/е4 гена аполипопротеина Е; принимается равным 1, если у пациента генотип е3е3; равным 2 - при генотипе е3е4; равным 3 - при генотипе е2е3; равным 4 - при генотипе е4е4,

1,550 - коэффициент четвертой переменной,

генотип по полиморфизму G-308A гена TNF-α - носительство генотипов по полиморфизму G-308A гена фактора некроза опухоли-альфа; принимается равным 1, если у пациента генотип GG; равным 2 - при генотипе GA; равным 3 - при генотипе АА,

и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск развития ишемической болезни сердца, а при Р>0,5 прогнозируют высокий риск развития ишемической болезни сердца.