ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ-3 ГЛИКОГЕНСИНТАЗЫ Российский патент 2017 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D405/14 A61K31/4365 A61K31/4709 A61P25/28 A61P25/16 A61P29/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, которые являются применимыми для ингибирования киназы-3 гликогенсинтазы (GSK-3), способам получения соединений, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения с применением указанных соединений.

Уровень техники изобретения

Киназа-3 гликогенсинтазы (GSK-3) является серин/треонинкиназой, обозначаемой двумя изоформами, GSK-3α и GSK-3β, с молекулярными массами 51 и 47 кДа, соответственно. Они имеют 97% сходства в последовательностях их каталитических киназных доменов. Изоформа GSK-3α имеет удлиненный, богатый глицином N-концевой хвост. Был идентифицирован минорный сплайсированный вариант GSK-3β (экспрессированный как ~15% от всей молекулы) с инсертом из 13 аминокислот в киназном домене. Этот вариант имеет пониженную активность по отношению к тау. GSK-3 является высоко сохраненной на всем протяжении эволюции и встречается до сих пор у всех млекопитающих с высокой гомологией в киназном домене. Обе изоформы экспрессируются повсеместно в тканях млекопитающих, включая головной мозг. Фармакологические ингибиторы GSK-3 не способны селективно ингибировать одну из этих изоформ.

GSK-3β играет важную роль в регуляции метаболизма, дифференциации и выживании. Она была первоначально идентифицирована как фермент, способный фосфорилировать и, следовательно, ингибировать гликогенсинтазу. Впоследствии было признано, что GSK-3β была идентична тау-протеинкиназе 1 (TPK1), ферменту, который фосфорилирует тау-белок в эпитопах, которые, как также установлено, являются гиперфосфорилированными при болезни Альцгеймера и при нескольких таупатиях.

Интересно, что фосфорилирование GSK-3β протеинкиназой В (АКТ) приводит к потере киназной активности, и было высказано предположение, что это ингибирование может опосредовать некоторые из эффектов нейротрофических факторов. Кроме того, фосфорилирование β-катенина (белка, участвующего в выживании клеток) посредством GSK-3β приводит к его деградации посредством зависимого от убихитинилирования пути протеасом.

Поэтому представляется, что ингибирование активности GSK-3β может привести к нейротрофической активности. Имеется доказательство того, что литий, неконкурентный ингибитор GSK-3β, повышает нейритогенез в некоторых моделях и может также увеличить выживаемость нейронов посредством индуцирования факторов выживания, таких как Bcl-2, и ингибирования экспрессии проапоптотических факторов, таких как Р53 и Вах.

Дальнейшие исследования показали, что β-амилоид увеличивает активность GSK-3β и фосфорилирование тау-белка. Кроме того, это гиперфосфорилирование, а также нейротоксические действия β-амилоида блокируются хлоридом лития и антисмысловой мРНК GSK-3β. Эти наблюдения, взятые вместе, позволяют предположить, что GSK-3P может быть связующим звеном между двумя основными патологическими процессами при болезни Альцгеймера: аномальным процессингом APP (амилоидного белка-предшественника) и гиперфосфорилированием тау-белка.

Эти экспериментальные наблюдения показывают, что соединения, которые модулируют активность GSK-3β, могут найти применение при лечении невропатологических последствий и когнитивного дефицита и дефицита внимания, связанных с болезнью Альцгеймера, а также других острых и хронических нейродегенеративных заболеваний. Они включают, но не ограничиваются перечисленным, поведенческие и психиатрические симптомы деменции, болезнь Паркинсона, таупатии (например, лобно-височно-теменную деменцию, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, аргиофильное заболевание головного мозга) и другие деменции, включающие в себя сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения, нарушения мозгового кровообращения (например, возрастную дегенерацию желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферические невропатии, биполярные расстройства, ретинопатии и глаукому.

GSK-3β может быть также применимым при лечении боли.

GSK-3β может дополнительно быть применимым при лечении воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит.

GSK-3β может быть также применимым при лечении других заболеваний, таких как инсулиннезависимый диабет и ожирение; остеопороз; маниакально-депрессивный психоз; шизофрения; алопеция; раковые заболевания, такие как рак молочной железы, немелкоклеточный рак легких, рак щитовидной железы, Т- или В-клеточный лейкоз и несколько индуцированных вирусами опухолей.

Обзор по GSK-3, его функциям, его терапевтическому потенциалу и его возможным ингибиторам дается в публикации "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments" by A. Martinez et al. (editors), John Wiley and Sons, 2006.

В WO 03/053330 описаны 2-оксиндолы, замещенные в 3-положении бициклической гетероарильной группой, и их применение для лечения состояний, связанных с киназой-3 гликогенсинтазы. В WO 03/082853 описаны 2-оксиндолы, замещенные в 3-положении моноциклической гетероарильной группой, и их применение для лечения состояний, связанных с киназой-3 гликогенсинтазы. WO 2005/123672 относится к 2-гидроксииндолам, имеющим в 3-положении необязательно конденсированное пирид-2-ильное кольцо, и их применению для ингибирования киназ. WO 2005/061519 относится к 2-гидроксииндолам, имеющим в положении 3 пирид-2-ильное кольцо, конденсированное с ароматическим или гетероароматическим кольцом, и их применению для ингибирования киназ.

Сущность изобретения

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединений, которые модулируют активность GSK-3β, в частности соединений, которые обладают ингибирующей активностью в отношении GSK-3β, и которые поэтому являются применимыми в качестве активного ингредиента композиции для превентивного и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного аномальной активностью GSK-3β, особенно нейродегенеративных и/или воспалительных заболеваний. Более конкретно, задачей является предоставление новых соединений, применимых в качестве активного ингредиента композиции, которая позволяет предотвращать и/или лечить нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера.

Неожиданно было обнаружено, что проблема решается предоставлением гетероциклического соединения общей формулы I

его стереоизомеров, пролекарств, N-оксидов, таутомеров и/или физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и соединений общей формулы I, у которых по меньшей мере один из атомов заменен его стабильным, нерадиоактивным изотопом,

где

А выбран из группы, состоящей из CR^A1R^A2 и NR^B, где

R^A1 и R^A2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₂-алкила, C₁-C₂-галогеналкила, NH₂ и ОН; и

R^B выбран из Н, C₁-C₄-алкила и C₁-C₄-галогеналкила;

X¹ и X² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR² и N;

Х³, Х⁴, Х⁵ и Х⁶ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR³, CR⁴ и N;

с условием что не более чем два из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR⁴;

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из CR⁴, CR⁵ и N;

с условием что самое большее один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой N, и с условием что самое большее один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴; и

с условием что один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴ или С-CF₃, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴;

R¹ выбран из водорода, C₁-C₄-алкила и C₁-C₂-галогеналкила;

каждый R² независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), CN, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкоксигруппы и NR^aR^b;

или два радикала R², связанные у атомов углерода групп X¹ и X², вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать в качестве членов кольца 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, O и S, и которое необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя R⁶;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, NR^aR^b, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила, C₁-C₆-алкил-NR^aR^b и ароматического радикала Ar, который выбран из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного N- или С-связанного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N в качестве членов кольца, где Ar является незамещенным или имеет один или два радикала R⁷ и где Ar может также быть связан через группу CH₂;

R⁴ представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатомы групп, выбранных из O, N, S, NO, SO и SO₂, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 C-или N-связанных заместителей R⁸;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, CN, NR^aR^b, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила, C₁-C₆-алкил-NR^aR^b и ароматического радикала Ar, который выбран из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного N- или С-связанного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, где Ar является незамещенным или имеет один или два заместителя R⁷ и где Ar может быть также связан через группу СН₂;

R⁶ и R⁸ независимо друг от друга и независимо от каждого случая выбраны из группы, состоящей из CN, NR^aR^b, ОН, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила, C₁-C₆-алкил-NR^aR^b и ароматического радикала Ar, который выбран из группы, состоящей из фенила и 5- или 6-членного N- или С-связанного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, где Ar является незамещенным или имеет один или два заместителя R⁷ и где Ar может также быть связан через группу СН₂;

каждый R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), CN, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-галогенциклоалкила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, NR^aR^b, фенильной группы и 5- или 6-членного гетероароматического радикала, содержащего один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, где фенил и гетероароматический радикал независимо друг от друга являются незамещенными или замещенными 1, 2, 3 или 4 радикалами, выбранными из галогена, циано, C₁-C₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄-алкокси и C₁-C₄-галогеналкокси; и

R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₁-C₄--алкокси, C₁-C₄-галогеналкокси, C₁-C₄-алкилкарбонила и C₁-C₄-галогеналкилкарбонила;

или R^a и R^b образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное, ароматическое или неароматическое N-гетероциклическое кольцо, которое может содержать один дополнительный гетероатом или содержащую гетероатом группу, выбранную из группы, состоящей из O, S, SO, SO₂ и N в качестве члена кольца.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, указываемым в данном контексте и в формуле изобретения, к их стереоизомерам, таутомерам, пролекарствам и/или физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям, а также к соединениям общей формулы I, у которых по меньшей мере один из атомов заменен его стабильным нерадиоактивным изотопом.

Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, указываемое в данном контексте, его стереоизомер, таутомер, пролекарство и/или его физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль или содержащей по меньшей мере одно гетероциклическое соединение, указываемое выше, у которого по меньшей мере один из атомов заменен стабильным, нерадиоактивным изотопом, необязательно вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем и/или вспомогательным веществом.

Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного соединения формулы I, указываемого в данном описании, его стереоизомеров, таутомеров, пролекарств и/или физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для приготовления лекарственного средства для лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует активность киназы 3β гликогенсинтазы.

Согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует активность киназы 3β гликогенсинтазы, причем указанный способ содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, указываемого в контексте, его стереоизомера, таутомера, пролекарства и/или физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, нуждающемуся в этом.

Подробное описание изобретения

Если соединения формулы I данной структуры имеют различное пространственное строение, например, если они имеют один или несколько центров асимметрии, полизамещенные кольца или двойные связи, или существуют в виде различных таутомеров, можно также применять энантиомерные смеси, в частности рацематы, диастереомерные смеси и таутомерные смеси, однако предпочтительными являются соответствующие, по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.

Кроме того, можно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, особенно кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C₁-C₄-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая кислота и бензойная кислота. Другие пригодные для применения кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

В терминах данного изобретения "пролекарствами" являются соединения, которые метаболизируются in vivo с образованием соединений изобретения формулы I. Типичные примеры пролекарств, например, описаны в C.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715. Примерами их являются фосфаты, карбаматы, аминокислоты, сложные эфиры, амиды, пептиды, мочевина и тому подобное. В данном случае подходящими пролекарствами могут быть соединения формулы I, у которых “внешний” атом азота, например, вторичный атом азота кольца R⁴ или атом азота первичной или вторичной аминогруппы, являющейся заместителем R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и/или R⁸ (= по меньшей мере один из R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляет собой NR^aR^b, где по меньшей мере один из R^a и R^b представляет собой Н), образует амидную/пептидую связь, в которой этот атом азота замещен С₁-С₄-алкилкарбонильной группой, например, ацетилом, пропионилом, н-пропилкарбонилом, изопропилкарбонилом, н-бутилом или трет-бутилкарбонилом (пивалоилом), бензоилом или группой аминокислоты, связанной посредством CO, например, группой глицина, аланина, серина, фенилаланина и тому подобной аминокислоты, связанной посредством СО. Кроме того, подходящими пролекарствами являются алкилкарбонилоксиалкилкарбаматы, у которых указанный атом азота имеет группу -С(=О)-О-CHR^x-О-C(=О)-R^y, в которой R^x и R^y независимо друг от друга представляют собой C₁-C₄-алкил. Эти карбаматные соединения описаны, например, в J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31 (2), 318-322. Эти группы можно удалить в метаболических условиях и получить соединения I, у которых указанный атом азота имеет атом водорода вместо такой группы. Кроме того, R⁸, если он связан с атомом азота кольца R⁴, можно выбрать так, чтобы он был гидролизуемым в метаболических условиях и, таким образом был одной из вышеперечисленных групп (т.е. C₁-C₄-алкилкарбонилом, группой аминокислоты, связанной посредством CO, или группой -С(=О)-О-CHR^x-О-C(=О)-R^y).

Соединения формулы I могут также присутствовать в форме соответствующих таутомеров. Таутомерия может присутствовать в соединениях I, у которых R² или R³ представляет собой ОН, и этот заместитель связан с атомом углерода, который находится в α-положении к атому азота кольца. Это приводит, например, к следующим таутомерным формулам:

Органические части, указанные в приведенных выше определениях символов, являются - подобно термину «галоген» - общими терминами для отдельных перечней отдельных членов группы.

Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или иод, в особенности фтор, хлор или бром.

С₁-С₂-Алкил представляет собой метил или этил; С₁-С₃-алкил дополнительно представляет собой н-пропил или изопропил.

С₁-С₄-Алкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил (втор-бутил), изобутил и трет-бутил.

С₁-С₆-Алкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают остатки, указанные выше для С₁-С₄-алкила, а также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

С₁-С₂-Галогеналкил представляет собой алкильную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этой группе, заменены атомами галогена, как указано выше, такую как хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2-дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил.

С₁-С₄-галогеналкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этих группах, заменены атомами галогена, как указано выше. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₂-галогеналкила, 1-хлорпропил, 1-бромпропил, 1-фторпропил, 2-хлорпропил, 2-бромпропил, 2-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 3-фторпропил, 1,1-дихлорпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дихлорпропил, 2,2-дифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,3-дифторпропил, 1,3-дихлорпропил, 1,3-дифторпропил, 3,3-дихлорпропил, 3,3-дифторпропил, 1,1,2-трихлорпропил, 1,1,2-трифторпропил, 1,2,2-трихлорпропил, 1,2,2-трифторпропил, 1,2,3-трихлорпропил, 1,2,3-трифторпропил, 2,2,3-трихлорпропил, 2,2,3-трифторпропил, 3,3,3-трихлорпропил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил, 1-хлорбутил, 1-бромбутил, 1-фторбутил, 2-хлорбутил, 2-бромбутил, 2-фторбутил, 3-хлорбутил, 3-бромбутил, 3-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4-фторбутил и тому подобное.

С₁-С₆-галогеналкил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода в такой группе заменен атомами галогена, как указано выше. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₄-галогеналкила, хлорпентил, бромпентил, фторпентил, хлоргексил, бромгексил, фторгексил и тому подобное.

С₁-С₂-Фторалкил (= фторированный С₁-С₂-алкил) представляет собой алкильную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в такой группе, заменены атомами фтора, такую как дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил.

С₁-С₄-Фторалкил (= фторированный С₁-С₄-алкил) представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этой группе, заменены атомами фтора. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₂-фторалкила, 1-фторпропил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, (R)-2-фторпропил, (S)-2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 1,2-дифторпропил, 2,3-дифторпропил, 1,3-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 1,1,2-трифторпропил, 1,2,2-трифторпропил, 1,2,3-трифторпропил, 2,2,3-трифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,1-трифторпроп-2-ил, 2-фтор-1-метилэтил, (R)-2-фтор-1-метилэтил, (S)-2-фтор-1-метилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтил, 1,2-дифтор-1-метилэтил, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтил, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтил, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтил, 1-фторбутил, (R)-1-фторбутил, (S)-1-фторбутил, 2-фторбутил, (R)-2-фторбутил, (S)-2-фторбутил, 3-фторбутил, (R)-3-фторбутил, (S)-3-фторбутил, 4-фторбутил, 1,1-дифторбутил, 2,2-дифторбутил, 3,3-дифторбутил, 4,4-дифторбутил, 4,4,4-трифторбутил и тому подобное.

С₁-С₆-Фторалкил(= фторированный С₁-С₆-алкил) представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода (как указано выше), где по меньшей мере один из атомов водорода, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода в этой группе заменены атомами фтора. Примерами являются, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₄-фторалкила, 1-фторпентил, (R)-1-фторпентил, (S)-1-фторпентил, 2-фторпентил, (R)-2-фторпентил, (S)-2-фторпентил, 3-фторпентил, (R)-3-фторпентил, (S)-3-фторпентил, 4-фторпентил, (R)-4-фторпентил, (S)-4-фторпентил, 5-фторпентил, (R)-5-фторпентил, (S)-5-фторпентил, 1-фторгексил, (R)-1-фторгексил, (S)-1-фторгексил, 2-фторгексил, (R)-2-фторгексил, (S)-2-фторгексил, 3-фторгексил, (R)-3-фторгексил, (S)-3-фторгексил, 4-фторгексил, (R)-4-фторгексил, (S)-4-фторгексил, 5-фторгексил, (R)-5-фторгексил, (S)-5-фторгексил, 6-фторгексил, (R)-6-фторгексил, (S)-6-фторгексил и тому подобное.

С₁-С₄-Алкокси представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы через атом кислорода. Примеры включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

С₁-С₆-Алкокси представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы через атом кислорода. Примеры включают в себя, помимо перечисленных выше примеров для С₁-С₄-алкокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

Галогенированный С₁-С₆-алкокси (который также называют С₁-С₆-галогеналкокси), в частности фторированный С₁-С₆-алкокси (называемый также С₁-С₆-фторалкокси) представляет собой алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в частности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C₁-C₄-алкокси), у которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены на атомы галогена, в частности атомом фтора, такой как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и тому подобное.

С₁-С₄-Алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода), которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО), такую как ацетил, пропионил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, изобутилкарбонил и трет-бутилкарбонил.

С₁-С₆-Алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО). Примеры включают в себя, помимо перечисленных выше для С₁-С₄-алкилкарбонила, пентилкарбонил, гексилкарбонил и их структурные изомеры.

С₁-С₄-Галогеналкилкарбонил представляет собой галогеналкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Галогеналкилкарбонил представляет собой галогеналкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₄-Фторалкилкарбонил представляет собой фторалкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Фторалкилкарбонил представляет собой фторалкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, как указано выше, которая соединена с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Алкоксикарбонил представляет собой алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-алкоксикарбонил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= С₁-С₃-алкоксикарбонил), которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО), такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил и изопропилоксикарбонил.

С₁-С₆-Галогеналкоксикарбонил представляет собой галогеналкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-галогеналкоксикарбонил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= С₁-С₃-галогеналкоксикарбонил) как указано выше, которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₁-С₆-Фторалкоксикарбонил представляет собой фторалкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, особенно от 1 до 4 атомов углерода (= С₁-С₄-фторалкоксикарбонил), в частности от 1 до 3 атомов углерода (= С₁-С₃-фторалкоксикарбонил), как указано выше, которая связана с остальной частью молекулы через карбонильную группу (СО).

С₃-С₆-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. С₃-С₄-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 4 атомов углерода, такой как циклопропил и циклобутил.

С₃-С₇-Циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

С₃-С₆-Галогенциклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, у которого по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, такой как в 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил, 1,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, пентафторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил, 1,2-дифторциклобутил, 1,3-дифторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил или 1,2,2-трифторциклобутил.

С₃-С₇-Галогенциклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, у которого по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены на атомы галогена, предпочтительно атомы фтора. Примеры включают в себя, помимо примеров перечисленных выше для С₃-С₆-фторциклоалкила, 1-фторциклогептил, 2-фторциклогептил, 3-фторциклогептил, 4-фторциклогептил, 1,2-дифторциклогептил, 1,3-дифторциклогептил, 1,4-дифторциклогептил, 2,2-дифторциклогептил, 2,3-дифторциклогептил, 2,4-дифторциклогептил, 2,5-дифторциклогептил, 2,6-дифторциклогептил, 2,7-дифторциклогептил, 3,3-дифторциклогептил, 3,4-дифторциклогептил, 3,5-дифторциклогептил, 3,6-дифторциклогептил, 4,4-дифторциклогептил, 4,5-дифторциклогептил и тому подобное.

С₂-С₄-Алкенил представляет собой мононенасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3 или 4 С-атома и одну C-C-двойную связь, например, винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, бутен-3-ил, металлил (2-метил-проп-2-ен-1-ил) и тому подобное.

С₂-С₄-Галогеналкенил представляет собой мононенасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3 или 4 С-атома, у которого меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода заменены атомами галогена, предпочтительно атомами фтора, такой как 1-фторвинил, 2-фторвинил, 2,2-дифторвинил, 3,3,3-трифторпропенил, 1,1-дифтор-2-пропенил, 1-фтор-2-пропенил и тому подобное.

Примерами 5- или 6-членных N- или С-связанных гетероароматических радикалов, содержащих один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, являются пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-4-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,3]-2H-триазол-2-ил, [1,2,3]-2H-триазол-4-ил, [1,2,3]-2H-триазол-5-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-4-ил, оксадиазолил, тиадиазолил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол-1-ил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол-5-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-2-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил и триазин-2-ил.

Примерами 5- или 6-членных N-или С-связанных гетероароматических радикалов, содержащих 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из О, S и N, в качестве членов кольца, являются фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, пиразол-5-ил , имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, имидазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-4-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,3]-2H-триазол-2-ил, [1,2,3]-2H-триазол-4-ил, [1,2,3]-2H-триазол-5-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-5-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-3-ил, [1,2,4]-4Н-триазол-4-ил, оксадиазолил, тиадиазолил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол 1-ил, [1,2,3,4]-1Н-тетразол-5-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-2-ил, [1,2,3,4]-2H-тетразол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил и триазин-2-ил.

Примерами для N-связанных 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членных насыщенных или ненасыщенных, ароматических или неароматических N-гетероциклических колец, которые могут содержать 1 дополнительный гетероатом или гетероатомсодержащую группу, выбранную из группы, состоящей из О, S, SO, SO₂ и N, в качестве члена кольца (таких как кольца, образованные R^a и R^b вместе с атомом азота, с которым они связаны), являются азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиразолидин-1-ил, имидазолидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-1-ил, [1,2,3]-триазолидин-1-ил, [1,2,3]-триазолидин-2-ил, [1,2,4]-триазолидин-1-ил, [1,2,4]-триазолидин-4-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-1-ил, 1-оксотиоморфолин-1-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-1-ил, азепан-1-ил, азирин-1-ил, азетин-1-ил, пирролин-1-ил, пиразолин-1-ил, имидазолин-1-ил, оксазолин-3-ил, изоксазолин-2-ил, тиазолин-3-ил, изотиазолин-1-ил, 1,2-дигидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил, 1 2,5,6-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2-дигидропиридазин, 1,6-дигидропиридазин, 1,2,3,4-тетрагидропиридазин-1-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиридазин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин, 1,6-дигидропиримидин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиримидин-1-ил, 1,2-дигидропиразин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиразин-1-ил, 1,2,5,6-тетрагидропиразин-1-ил, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, имидазол-1-ил, [1,2,3]-1Н-триазол-1-ил, [1,2,3]-2H-триазол-2-ил, [1,2,4]-1Н-триазол-1-ил и [1,2,4]-4Н-триазол-4-ил.

Примерами для С-связанного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомсодержащие группы, выбранные из O, N, S, NO, SO и SO₂, в качестве членов кольца (т.е. для колец R⁴), являются С-связанный оксиранил, тииранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, 1-оксид дигидротиенила, 1-оксид тетрагидротиенила, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, триазолинил, триазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил изоксазолидинил, оксадизолинил, оксадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, дигидротиопиранил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиридазинил, дигидропиримидинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, дигидро[1,4]оксазинил, морфолинил, дигидро[1,4]тиазинил, тиоморфолинил, 1-оксид тиоморфолинила, 1-диоксид тиоморфолинила, дигидроазепинил, тетрагидроазепинил, азепанил, дигидродиазепинил, тетрагидродиазепинил, диазепанил и тому подобное.

Более конкретные примеры C-связанного, насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомсодержащих групп, выбранных из О, N, S, NO, SO и SO₂, в качестве членов кольца (т.е. для колец R⁴), содержат следующие структуры:

у которых # является местом присоединения остальной части молекулы.

Примечания, сделанные выше и в нижеследующем относительно предпочтительных аспектов изобретения, например предпочтительных значений символов X¹, X², X³, X⁴, X⁵, X⁶, Y¹, Y², Y³, Y⁴, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^a, R^b, R^A1, R^A2, R^B соединений I, предпочтительных соединений I и предпочтительных вариантов осуществления способа или применения согласно изобретению, применяют в каждом случае для отдельного символа или в частности для их комбинаций.

В одном варианте осуществления изобретения один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴.

В другом варианте осуществления изобретения один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой C-CF₃, если ни один из X³, X⁴, Х⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения либо один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляет CR⁴ и ни один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ не представляет собой CR⁴, либо один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴ и ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴. Другими словами, либо система конденсированных колец (с X¹-X⁶ в качестве членов кольца) имеет одну группу R⁴, либо кольцо с Y¹-Y⁴ в качестве членов кольца имеет одну группу R⁴.

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления изобретения один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой C-CF₃ и ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не является CR⁴.

Если система конденсированных колец (с X¹-X⁶ в качестве членов кольца) имеет одну группу R⁴, она предпочтительно связана в положении X⁴ или X⁵.

Если кольцо с Y¹-Y⁴ в качестве членов кольца имеет одну группу R⁴, она предпочтительно связана в положении Y⁴.

R⁴ предпочтительно выбран из C-связанного насыщенного или частично ненасыщенного моноциклического 4-, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 или 2, или 3 гетероатома, выбранные из О, N, S и SO, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя R⁸.

Более предпочтительно R⁴ выбран из С-связанного оксетанила, тиетанила, азетидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиенила, 1-оксида тетрагидротиенила, пирролидинила, пирролинила, пиразолидинила, пиразолинила, имидазолидинила, имидазолинила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, дигидропиридинила, пиперазинила и морфолинила, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя R⁸.

Эти циклические структуры предпочтительно имеют следующие формулы:

где вышеуказанные циклические структуры необязательно имеют 1, 2 или 3 заместителя R⁸, где R⁸ может быть связан с атомом углерода кольца или атомом азота кольца, и где # представляет собой место присоединения к остальной части молекулы.

Среди вышеуказанных частично насыщенных колец предпочтение отдается кольцам, имеющим одну или несколько связей С=С, причем один атом углерода такой C=C-двойной связи образует место присоединения к остальной части молекулы.

Таким образом, еще более предпочтительный R⁴ выбран из следующих структур:

где указанные выше циклические структуры необязательно содержат 1, 2 или 3 заместителя R⁸, где R⁸ может быть связан с атомом углерода кольца или атомом азота кольца, и где знак # означает место присоединения к остальной части молекулы.

Особенно предпочтительный R⁴ выбирают из азетидин-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-3-ила, пирролин-3-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидропиран-3-ила, дигидропиран-4-ила, дигидропиран-3-ила, пиперидин-4-ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ила и 1,2-дигидропиридин-4-ила, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 заместителя R⁸.

Эти циклические структуры предпочтительно имеют следующие формулы:

где вышеуказанные циклические структуры необязательно имеют 1, 2 или 3 заместителями R⁸, где R⁸ может быть связан с атомом углерода в кольце или атомом азота кольца, и где знак # представляет собой место присоединения к остальной части молекулы.

Среди них большее предпочтение отдается структурам с, d, e, f, g, j, k и l.

R⁸ предпочтительно выбран из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила, C₃-C₇-циклоалкила, C₃-C₇-галогенциклоалкила, C₂-C₄-алкенила, C₂-C₄-галогеналкенила, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-галогеналкокси, формила, C₁-C₆-алкилкарбонила, C₁-C₆-галогеналкилкарбонила, C₁-C₆-алкоксикарбонила, C₁-C₆-галогеналкоксикарбонила и бензила и более предпочтительно из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-галогеналкила или C₁-C₆-алкоксикарбонила. Еще более предпочтительно R⁸ представляет собой C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-галогеналкил, особенно фторированный C₁-C₄-алкил или трет-бутоксикарбонил и в частности представляет собой C₁-C₂-алкил, C₁-C₂-галогеналкил, особенно фторированный C₁-C₂-алкил, или трет-бутоксикарбонил.

R⁸ предпочтительно является N-связанным, то есть он связан с атомом азота кольца.

В частности, R⁴ выбран из следующих структур:

в которых

R^8a представляет собой водород или имеет одно из общих или в частности одно из предпочтительных значений, указанные выше для R⁸, и

# представляет собой место присоединения к остальной части молекулы.

Предпочтительно самое большее один из X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляет собой N, если один из X¹, X², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляет собой N, предпочтительно X³ или X⁴ представляет собой N и более предпочтительно X³ представляет собой N.

В одном конкретном варианте осуществления ни один из Х¹, Х², Х³, Х⁴, Х⁵ и Х⁶ не является N. Другими словами, более предпочтительно X¹ и X² представляют собой CR² и Х³, Х⁴, Х⁵ и X⁶ представляют собой CR³ или CR⁴.

В другом конкретном варианте X¹ и X² представляют собой CR², X³ представляет собой N и X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR³ или CR⁴.

Если один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой N, то предпочтительно атомом N является Y². Другими словами, предпочтительно Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CR⁴ или CR⁵ или Y² представляет собой N и Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CR⁴ или CR⁵, конечно, с условием что самое большее один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴.

А предпочтительно представляет собой NR^B. R^B предпочтительно представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, более предпочтительно водород или метил и особенно водород. Таким образом, А конкретно представляет собой NH.

R¹ предпочтительно представляет собой водород или С₁-С₄-алкил, более предпочтительно водород или метил и в частности водород.

R² предпочтительно представляет собой водород.

R³ предпочтительно выбирают из атома водорода, CN, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₃-С₇-галогенциклоалкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, формила, С₁-С₆-алкилкарбонила, С₁-С₆-галогеналкилкарбонила, С₁-С₆-алкоксикарбонила и С₁-С₄-галогеналкоксикарбонила, более предпочтительно из водорода, CN, F, Cl, С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси и С₁-С₆-галогеналкокси и, в частности, выбирают из водорода, CN, F, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-галогеналкила, С₁-С₆-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси, в частности, водорода, F, С₁-С₂-алкила, С₁-С₂-галогеналкила, С₁-С₂-алкокси и С₁-С₂-галогеналкокси.

Предпочтительно 0, 1 или 2 радикала R³ не являются водородом.

Конкретно R³ представляет собой водород, если один или два из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR⁴.

В частности, самое большее два из радикалов R³ отличается от водорода, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не являются CR⁴, в частности если также ни один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ не представляет собой CR⁴, при условии, конечно, что в данном конкретном случае один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой C-CF₃.

R⁵ предпочтительно выбран из водорода, CN, галогена (предпочтительно F или Cl, более предпочтительно F), С₁-С₆-алкила, С₁-С₆-галогеналкила, С₃-С₇-циклоалкила, С₃-С₇-галогенциклоалкила, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-галогеналкокси, формила, С₁-С₆-алкилкарбонила, С₁-С₆-галогеналкилкарбонила, С₁-С₆-алкоксикарбонила и С₁-С₆-галогеналкоксикарбонила, более предпочтительно из водорода, галогена, С₁-С₆-галогеналкила, С₃-С₇-циклоалкила и С₃-С₇-галогенциклоалкил, еще более предпочтительно из водорода, F, Cl, С₁-С₄-галогеналкил, С₃-С₇-циклоалкила и С₃-С₇-галогенциклоалкила, в частности из водорода, F, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₇-циклоалкила и С₃-С₇-галогенциклоалкила и особенно из водорода, фторированного С₁-С₂-алкила и С₃-С₆-циклоалкила.

Предпочтительно самое большее один из радикалов R⁵ не является водородом.

Если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴ и если также ни один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ не представляет собой CR⁴, то один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой С-CF₃. В этом конкретном варианте осуществления Y⁴ предпочтительно представляет собой C-CF₃. Кроме того, предпочтительно, чтобы в данном конкретном варианте осуществления X¹ представлял собой CR², X² представлял собой CR², X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляли собой CR³, тогда как Y¹, Y², Y³ и Y⁴ независимо друг от друга выбраны из CR⁵ и N, где R², R³ и R⁵ имеют значения, указанные в контексте, при условии, что самое большее один из них и в частности ни один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ не является N и один из Y¹, Y², Y⁴ и Y⁴ представляет собой C-CF₃, причем предпочтительно Y⁴ представляют собой С-CF₃. В этом конкретном варианте осуществления предпочтительно 0, 1 или 2 радикала R³ не являются водородом. В данном конкретном случае, R² предпочтительно представляет собой водород.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы I являются соединениями формулы I-1.

в которой

X³ представляет собой N или СН;

Y² представляет собой N или СН;

R³¹ имеет одно из общих или в частности одно из предпочтительных значений, указанных выше для R³, за исключением водорода и предпочтительно представляет собой галоген, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкокси и более предпочтительно F, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкокси;

R⁴ имеет одно из общих или в частности одно из предпочтительных значений, указанных выше;

R⁵¹ имеет одно из общих или в частности одно из предпочтительных значений, указанных выше для R⁵, за исключением водорода, и

а равно 0, 1 или 2; и

b, c и d, независимо друг от друга, равны 0 или 1, с условием что один из b и с равен 1.

Предпочтительно а равно 0, если b равно 1.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения соединениями формулы I являются соединения формулы I-2

в которой

Y² представляет собой N или в особенности CH;

R³¹ в случае присутствия имеет одно из значений, указанных для R³, за исключением водорода, и предпочтительно имеет одно из предпочтительных значений;

R⁴ в случае присутствия имеет одно из значений, указанных в контексте;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0 или 1, в особенности равно 0.

Среди соединений формулы I-2 конкретный вариант осуществления относится к тем соединениям, у которых Y² представляет собой СН.

Среди соединений формулы I-2, конкретный вариант осуществления относится к тем соединениям, у которых R³¹, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, циано и метокси.

Если n равно 1 или 2, R³¹ в частности, находится в 6-, 7- или 8-положении формулы I-2.

Среди соединений формулы I-2 конкретный вариант осуществления относится к тем соединениям, у которых b равно 0. Однако, если b равно 1, R⁴ предпочтительно расположен в положении 7, как указано в формуле.

Подходящими соединениями I являются соединения формул от I.а до I.l, их стереоизомеры, N-оксиды, пролекарства, таутомеры и/или физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, у которых Y² представляет N или СН, R⁴ имеет указанные выше общие или предпочтительные значения, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d представляет собой водород или имеют один из указанных выше общих или предпочтительных значений, указанных для R³, и R^5a и R^5b представляют собой водород или имеют одно из указанных выше общих или предпочтительных значений, указанных для R⁵. Особенно предпочтительными значениями для R^3a, R^3b, R^3c, R^3d, R⁴, R^5a, R^5b и Y² особенно в соединениях формул от I.а до I.l являются значения, указываемые ниже.

Примерами предпочтительных соединений, которые представлены формулами от I.a до I.l, являются индивидуальные соединения, собранные ниже в таблицах 1-418, в которых символ R⁴ имеет значения, указанные в одной строке таблицы А. Кроме того, значения, указанные для отдельных символов в таблицах, являются по существу независимыми от комбинации, в которой они указываются, особенно предпочтительном рассматриваемом варианте осуществления заместителей.

Таблица 1

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a и R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 2

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой F, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 3

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Cl, R^5b представляет собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 4

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Br, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 5

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой СН₃, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 6

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой CF₃, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 7

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой OCH₃, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 8

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой OCF₃, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 9

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой циклопропил, R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 10

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой F и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 11

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой Cl и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 12

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой Br и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 13

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой СН₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 14

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой CF₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 15

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой ОСН₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 16

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой OCF₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 17

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой СН, R^5a представляет собой Н, R^5b представляют собой циклопропил и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 18

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a и R^5b представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 19

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой F, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 20

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой Cl, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 21

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой Br, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 22

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой СН₃, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 23

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой CF₃, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 24

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой ОСН₃, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 25

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой OCF₃, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 26

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой циклопропил, R^5b представляет собой H и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 27

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой Н, R^5b представляет собой F и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 28

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой Н, R^5b представляет собой Cl и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 29

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой H, R^5b представляет собой Br и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 30

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой H, R^5b представляет собой CH₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 31

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой H, R^5b представляет собой CF₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 32

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой H, R^5b представляет собой OCH₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 33

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой H, R^5b представляет собой OCF₃ и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 34

Соединения формулы I.а, в которой Y² представляет собой N, R^5a представляет собой H, R^5b представляет собой циклопропил и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 35-68

Соединения формулы I.b, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 69-102

Соединения формулы I.с, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 103-136

Соединения формулы I.d, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 137-170

Соединения формулы I.e, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 171-204

Соединения формулы I.f, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 205-238

Соединения формулы I.g, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 239-272

Соединения формулы I.h, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 273-306

Соединения формулы I.i, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 307-340

Соединения формулы I.j, в которой комбинация Y², R^5a и R^5b имеют значения, указанные в таблицах 1-34, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 341

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 342

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой F, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 343

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой Cl, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 344

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой Br, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 345

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой СН₃, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 346

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой CF₃, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 347

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой OCH₃, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 348

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой OCF₃, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 349

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой циклопропил, R^3b, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 350

Соединения формулы I.k, в котором Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой F, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 351

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой Cl, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 352

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой Br, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 353

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой СН₃, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 354

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой CF₃, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 355

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой OCH₃, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 356

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой OCF₃, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 357

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой циклопропил, R^3a, R^3c и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 358

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой F, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 359

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой Cl, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 360

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой Br, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 361

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой CH₃, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 362

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой CF₃, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 363

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой OCH₃, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 364

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой OCF₃, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 365

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3c представляет собой циклопропил, R^3a, R^3b и R^3d представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 366

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой F, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 367

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой Cl, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 368

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой Br, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 369

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой CH₃, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 370

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой CF₃, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 371

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой OCH₃, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 372

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой OCF₃, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 373

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3d представляет собой циклопропил, R^3a, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 374

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой CH₃, R^3d представляет собой Cl, R^3a и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 375

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой Cl, R^3d представляет собой Cl, R^3a и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 376

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой F, R^3d представляет собой F, R^3a и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 377

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3b представляет собой OCH₃, R^3d представляет собой F, R^3a и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 378

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой СН, R^3a представляет собой F, R^3d представляет собой F, R^3b и R^3c представляют собой Н и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблицы 379-416

Соединения формулы I.k, в которой Y² представляет собой N, комбинация R^3a, R^3b, R^3c и R^3d имеют значения, указанные в таблицах 341-378, и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 417

Соединения формулы I.l, в которой Y² представляет собой CH и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Таблица 418

Соединения формулы I.l, в которой Y² представляет собой N и R⁴ для соединения соответствует в каждом случае одной строке таблицы А.

Среди указанных выше соединений предпочтение отдается соединениям формул I.b, I.c, I.k и I.l.

Подходящими соединения I являются также соединения формулы I.m, их стереоизомеры, N-оксиды, пролекарства, таутомеры и/или физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли, у которых Y² представляет собой N или СН, R^3a, R^3b и R^3c имеют одно из указанных выше общих или предпочтительных значений, приведенных для R³, и в частности являются выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, циано или метокси. Особенно предпочтительными значениями для R^3a, R^3b и R^3c и Y², особенно в соединениях формулы I.m, являются значения, указанные в приведенной ниже таблице.

Таблица 417

Соединения формулы I.m, у которых Y² представляет собой СН и R^3a, R^3b и R^3c соответствуют в каждом случае одной строке таблицы B.

Таблица 418

Соединения формулы I.m, в которой Y² представляет собой СН и R^3a, R^3b и R^3c соответствуют в каждом случае одной строке таблицы B.

Соединения настоящего изобретения можно получить аналогично общепринятыми способами, известными специалистам в данной области. В частности, соединения формулы I можно получить согласно нижеследующим схемам, в которых символы, если не указаны их иные значения, имеют значения, указанные выше, и Z представляет собой атом галогена, особенно Br или I.

Соединения I, у которых А представляет собой NR^B, можно получить, как описано на схемах 1-4 и 6-8.

Схема 1

Бициклический амин 1 можно подвергнуть реакции с амином 2 в присутствии трифосгена (или фосгена или другого эквивалентного реагента) вместе с неалкилирующим основанием, таким как триэтиламин. Реакцию проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол или N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температурах от -30 до 50°С, получая при этом замещенные мочевины общей формулы 3.

Дизамещенные производные мочевины общей формулы 3 можно также получить согласно пути, изображенному на схеме 2.

Схема 2

Амин 1 можно ацилировать реакцией с ацилазидом 4 (получен реакцией соответствующего ацилгалогенида с солью азид металла согласно стандартным способам органической химии), получая при этом дизамещенные мочевины общей формулы 3. Реакцию проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол или N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от 20 до 120°С. Другие условия для этого превращения (известного как перегруппировка Курциуса) описаны в следующих статьях: Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 3007 & 5123; Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 4875; Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515; and Organic Reactions, 1947, 3, 337.

Дизамещенные производные мочевины общей формулы 3 можно также получить согласно пути, изображенному на схеме 3.

Схема 3

Амин 1 можно ацилировать реакцией с изоцианатом 5 с получением дизамещенных мочевин общей формулы 3. Реакцию проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол или N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температурах в диапазоне от 20 до 120°С.

Схема 4

Бициклический амин 1 можно превратить в трихлорацетамид 6 реакцией с трихлорацетилхлоридом. Реакцию проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как толуол или N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температурах в диапазоне от 20 до 120°С. Трихлорацетамид 6 можно подвергнуть взаимодействию с амином 2 с получением замещенных мочевин общей формулы 3.

Соединения I, у которых R^B и/или R¹ отличается от Н, можно получить N-алкилированием соединения 3.

Соединения I, у которых А представляет собой СН₂, можно получить, как описано на схемах 5-8.

Схема 5

Карбоновую кислоту 7 можно превратить в амид 10 реакцией с амином 8 с использованием стандартных условий образования амида, известных специалистам в данной области. Реакцию проводят в присутствии подходящего растворителя, такого как диметилацетамид, N,N-диметилформамид или ТГФ. Реакцию обычно осуществляют при температуре от 20 до 120°С. Применяют такие реагенты сочетания, как НОВТ или карбонилдиимидазол.

Соединения I, у которых А представляет собой CR^A1R^A2, можно получить аналогично.

Введение группы R⁴ можно выполнить, как показано на следующих схемах.

Схема 6

Замещение находящегося в подходящим положении галогена Z можно выполнить реакцией сочетания Сузуки соединения 11 с подходящим образом замещенной бороновой кислотой (R=H) или ее эфиром (R≠H) 12, где R⁴' представляет собой C-связанное, частично (C=C)-ненасыщенное моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома или содержащих гетероатомы групп, выбранных из O, N, S, NO, SO и SO₂ в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 С- или N-связанных заместителей R⁸, причем кольцо имеет связь С=С в α-положении к месту присоединения к атому бора (так что С=С-двойная связь является виниловой связью к B), получая при этом замещенные продукты общей структуры I'. Замещение можно проводить путем опосредованного палладием сочетания с использованием катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания (например Na₂CO₃) в растворителе, таком как ДМФА. Ненасыщенное соединение I' можно восстановить в насыщенный продукт I", у которого R⁴" представляет собой C-связанное насыщенное моноциклическое 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома или гетероатомсодержащих групп, выбранных из О, N, S, NO, SO и SO₂, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1, 2 или 3 C- или N-связанных заместителей R⁸, путем восстановления I' в присутствии катализатора (например, Pd на угле) в присутствии водорода.

Схема 7

Подобную последовательность реакций можно осуществить реакцией 11 в сочетании Хека с имеющим частично ненасыщенное кольцо соединением H-R⁴', чтобы получить замещенные продукты общей структуры I', которые можно, в свою очередь, восстановить в насыщенной продукт I", как уже описано.

Исходное соединение 11 на схемах 6 и 7 можно получить с применением в реакциях схем 1-5 соединений 1 или 7, еще имеющих атом галогена Z в нужном положении.

Схема 8

Группы R⁴ можно, кроме того, ввести в реакции алкилирования, например, реакцией соединения 13 в условиях реакции алкилирования Фриделя-Крафтса с соединением Z-R⁴, у которого Z представляет собой атом галогена, особенно Cl или Br. Подходящими кислотами Льюиса являются, например, AlCl₃, FeCl₃, SbCl₅, SnCl₄, BF₃, TiCl₄ и ZnCl₂.

Соединения I, у которых R₄ связан с кольцом, содержащим от Y¹ до Y⁴ в качестве членов кольца, можно получить аналогично реакциям, показанным на схемах от 6 до 8, исходя из соединения 14, у которого Z представляет собой атом галогена, в частности Br или I.

Соединение 14 можно получить с использованием в реакциях схем 1-5 исходных соединений 2, 4, 5 или 8, еще содержащих атом галогена Z в нужном положении.

Если не указано иначе, описанные выше реакции обычно проводят в растворителе при температурах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергию активации, которая требуется для реакции, можно ввести в реакционную смесь с использованием микроволнового излучения, которое, как оказалось, до некоторой степени является важным, в частности в случае реакций, катализируемых переходными металлами (что касается реакций с применением микроволнового излучения, см. Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff., а также в "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002).

Кислотно-аддитивные соли соединений I получают обычным способом смешиванием свободного основания с соответствующей кислотой, при необходимости в растворе в органическом растворителе, например, низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, простом эфире, таком как метил-трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетоне, таком как ацетон или метилэтилкетон, или сложном эфире, таком как этилацетат.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, указываемым выше, у которых по меньшей мере один из атомов был заменен его стабильным, нерадиоактивным изотопом (например, водород заменен на дейтерий, ¹²С на ¹³C, ¹⁴N на ¹⁵N, ¹⁶О на ¹⁸О) и, предпочтительно у которых по меньшей мере один атом водорода заменен на атом дейтерия.

Конечно, соединения согласно изобретению содержат больше соответствующего изотопа, чем он содержится в природе и поэтому в любом случае присутствует в соединениях I.

Стабильные изотопы (например, дейтерий, ¹³C, ¹⁵N, ¹⁸О) являются нерадиоактивными изотопами, которые содержат один дополнительный нейтрон по сравнению с обычно распространенным изотопом соответствующего атома. Дейтерированные соединения применяли в фармацевтических исследованиях для изучения in vivo метаболического пути соединений определением механизма действия и метаболического пути недейтерированного “родительского” соединения (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными при разработке безопасных, эффективных лекарственных средств, либо потому что активное соединение вводят пациенту in vivo, либо потому что метаболиты, продуцируемые из “родительского” соединения, как оказывается, являются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Включение тяжелого атома, в частности замена водорода дейтерием, может привести к изотопному эффекту, который может изменить фармакокинетики лекарственного средства. Этот эффект обычно является незначительным, если метку помещают в метаболически инертное положение молекулы.

Мечение лекарственного средства стабильным изотопом может изменить его физико-химические свойства, такие как рК_а и растворимость в липидах. Эти изменения могут влиять на свойства лекарственного средства при разных стадиях на всем протяжении его прохождения через организм. Абсорбция, распределение, метаболизм или экскреция могут изменяться. Абсорбция и распределение являются процессами, которые зависят прежде всего от размера молекул и липофильности вещества. Эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамическую реакцию молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на участок, принимающий участие во взаимодействии лиганд-рецептор.

Метаболизм лекарственного средства может привести к значительному изотопному эффекту, если разрыв химической связи с атомом дейтерия является ограничивающей скорость стадией в данном процессе. Несмотря на то, что некоторые из физических свойств меченой стабильным изотопом молекулы отличаются от свойств немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, но с одним важным исключением: из-за повышенной массы тяжелого изотопа, любая связь с участием тяжелого изотопа и другого атома будет сильнее, чем такая же связь между легким изотопом и этим атомом. В любой реакции, в которой разрыв такой связи является ограничивающим скорость стадией, реакция будет протекать медленнее для молекулы с тяжелым изотопом вследствие "кинетического изотопного эффекта". Реакция, включающая в себя разрыв связи C-D, может быть до 700 процентов медленнее, чем аналогичная реакция, включающая в себя разрыв связи С-Н. Если связь C-D не участвует ни в какой из стадий, приводящих к образованию метаболита, не может быть никакого влияния на изменение поведения лекарственного средства. Если дейтерий находится в месте, участвующем в метаболизме лекарственного средства, изотопный эффект будет наблюдаться, только если разрыв связи C-D является ограничивающей скорость стадией. Существует доказательство, которое предполагает, что всегда, когда имеет место расщепление алифатической связи С-Н, обычно под действием окисления, катализируемого многофункциональной оксидазой, замена водорода дейтерием может привести к наблюдаемому изотопному эффекту. Важно также понять, что включение дейтерия в место метаболизма замедляет его скорость до точки, где другой метаболит, продуцируемый воздействием на атом углерода, не замещенный дейтерием, становится основным процессом пути, называемого "метаболическим переключением".

Следы дейтерия, такие как в меченных дейтерием лекарственных средствах и их дозах, в некоторых случаях в количестве тысяч миллиграммов дейтерированной воды, также многократно применяют для здоровых людей всех возрастов, в том числе новорожденных детей и беременных женщин, без описанных побочных эффектов (например, Pons G and Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A et al., Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E et al., J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F et al. Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H et al. Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948). Таким образом, ясно, что любой высвобожденный дейтерий, например, в процессе метаболизма соединений данного изобретения, не создает риск для здоровья.

Массовое процентное содержание водорода в организме млекопитающего (приблизительно 9%) и природное содержание дейтерия (приблизительно 0,015%) указывает, что человек с массой 70 кг обычно содержит около грамма дейтерия. Кроме того, проводили замену приблизительно до 15% обычного водорода на дейтерий и такое содержание дейтерия поддерживали в течение периода от нескольких дней до нескольких недель у млекопитающих, в том числе грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми побочными действиями (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357). Более высокие концентрации дейтерия, обычно больше 20%, могут быть токсичными для животных. Однако обнаружено, что высокая замена, до 15%-23% водорода в жидкостях людей на дейтерий не вызывает токсичность (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

Повышение количества дейтерия, присутствующего в соединении, до количества, которое выше его природного содержания, называют обогащением или обогащением дейтерием. Примеры количества обогащения включать в себя от приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46 , 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, до приблизительно 100 мол.%.

Атомы водорода, присутствующие в конкретном органическом соединении, обладают различными способностями для обмена с атомами дейтерия. Некоторые атомы водорода являются легко обмениваемыми в физиологических условиях, и, если они заменены атомами дейтерия, предполагается, что они могут легко обмениваются на протоны после введения пациенту. Некоторые атомы водорода можно обменивать на атомы дейтерия под действием содержащей атомы дейтерия кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. Альтернативно, атомы дейтерия можно включить в различных комбинациях в процессе синтеза соединений изобретения. Некоторые атомы водорода не являются легко обмениваемыми на атомы дейтерия. Однако атомы дейтерия в остальные положения можно ввести посредством применения дейтерированных исходных веществ или промежуточных продуктов во время синтеза соединений изобретения.

Дейтерированные и обогащенные дейтерием соединения изобретения можно получить с применением известных методов, описанных в литературе. Такие методы можно осуществить с использованием соответствующих дейтерированных и необязательно содержащих другие изотопы реагентов и/или промежуточных продуктов для синтеза соединений, описанных в контексте, или с применением стандартных синтетических протоколов, известных в данной области для введения атомов изотопов в химическую структуру. Соответствующие процедуры и промежуточные продукты описаны, например, в Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39 (3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); в публикациях РСТ WO1997010223, WO2005099353, W01995007271, WO2006008754; патентах США №№ 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 751 1013, и в публикациях заявок на патенты США №№ 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 12009011840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422, 20090088416, 20090082471, методы таким образом включены посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, его стереоизомер, пролекарство, таутомер и/или физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и необязательно по меньшей мере один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Изобретение относится также к соединениям формулы I или их стереоизомерам, N-оксидам, пролекарствам, таутомерам или физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям для применения в качестве лекарственного средства и соединениям формулы I или их стереоизомерам, N-оксидам, пролекарствам, таутомерам или физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям для применения при лечении медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует, предпочтительно ингибирует активность киназы 3β гликогенсинтазы.

Изобретение относится также к применению соединений формулы I или их стереоизомеров, пролекарств, таутомеров или физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения лекарственного средства для лечения нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует, предпочтительно ингибирует активность киназы 3β гликогенсинтазы.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует активность киназы-3β гликогенсинтазы, причем указанный способ содержит введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I или его стереоизомера, пролекарства, таутомера или физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли или фармацевтической композиции, указываемой выше, субъекту, нуждающемуся в этом.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению, а также их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли способны модулировать активность киназы-3β гликогенсинтазы. В частности, соединения формулы I, а также их стереоизомеры, таутомеры, пролекарства и физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают ингибирующей активностью в отношении киназы 3β гликогенсинтазы. Среди соединений формулы I предпочтительными являются соединения, которые проявляют эффективное ингибирование при низких концентрациях. В частности, предпочтительными являются соединения формулы I, которые ингибируют киназу 3β гликогенсинтазы при уровне IC₅₀ <1 мкмоль, более предпочтительно при уровне IC₅₀ <0,5 мкмоль, особенно предпочтительно при уровне IC₅₀ <0,2 мкмоль и наиболее предпочтительно при уровне IC₅₀ <0,1 мкмоль.

Следовательно, соединения формулы I согласно настоящему изобретению, их стереоизомеры, таутомеры, их пролекарства и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли являются применимыми для лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует активность киназы 3β гликогенсинтазы. Как указано выше, заболевания, которые вызваны аномальной активностью GSK-3β и которые поэтому можно лечить введением соединения формулы I, его стереоизомера, таутомера, пролекарства и/или физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, включают в себя, в частности, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера. Кроме того, соединения настоящего изобретения применимы также для лечения других нейродегенеративных заболеваний, таких как поведенческие психиатрические симптомы деменции, болезнь Паркинсона, таупатии (например лобно-височно-теменную деменцию, слабоумие, кортикобазальную дегенерацию, болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич, аргиофильное заболевание мозга) и другие деменции, включающие сосудистую деменцию; острый инсульт и другие травматические повреждения, нарушения мозгового кровообращения (например, возрастную дегенерацию желтого пятна); травмы головного и спинного мозга; периферические невропатии, биполярные расстройства, ретинопатии и глаукому. Кроме того, соединения настоящего изобретения также применимы для лечения шизофрении. Соединения настоящего изобретения пригодны также для лечения боли.

Болезни, которые можно лечить введением соединения формулы I, его стереоизомера, таутомера, пролекарства и/или физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, включают в себя, кроме того, воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит и остеоартрит.

В контексте настоящего изобретения лечение включает в себя также превентивное лечение (профилактику), в частности в виде профилактики рецидива или профилактики фазы рецидива, а также лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или нарушений функций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, как подавление симптомов. Это лечение можно осуществить на протяжении короткого периода времени, можно ориентировать на среднесрочную перспективу или оно может быть длительным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.

В контексте лечения применение согласно изобретению соединений формулы I включает в себя способ лечения. По этому способу эффективное количество одного или нескольких соединений I, их стереоизомеров, таутомеров, пролекарств или физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, как правило, изготовленных в форме препаратов согласно фармацевтической и ветеринарной практике, вводят подвергаемому лечению субъекту, предпочтительно млекопитающему, в частности человеку, продуктивному животному или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме его нужно проводить, зависит от конкретного случая и подвергают ли его медицинскому обследованию (диагностике), при котором принимаются во внимание признаки, симптомы и/или нарушения функций, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или нарушений функций и другие факторы.

Как правило, лечение осуществляют посредством однократного или многократного ежедневного введения, при необходимости вместе или чередованием с другими активными соединениями или содержащими активные соединения препаратами, так чтобы суточную дозу предпочтительно от приблизительно 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от приблизительно 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения вводили индивидууму, подвергаемому лечению.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения индивидуума, предпочтительно млекопитающего, в частности человека, продуктивного животного или домашнего животного. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе по меньшей мере с одним соединением согласно изобретению и, при необходимости, другими активными соединениями. Эти композиции можно, например, вводить перорально, ректально, чрескожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примерами подходящих фармацевтических препаратов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности, таблетки с пленочным покрытием, лепешки, саше, крахмальные облатки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии типа масло в воде, суспензии, например, лосьоны, инъекционные препараты и инфузионные препараты, а также глазные капли и ушные капли. Для введения ингибиторов согласно изобретению можно также применять имплантируемые устройства, высвобождающие ингибиторы. Кроме того, можно также применять липосомы или микросферы.

При изготовлении фармацевтических композиций соединения согласно настоящему изобретению необязательно смешивают с одним или несколькими эксципиентами или разбавляют ими. Эксципиенты могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения.

Подходящие эксципиенты перечислены в специальных лекарственных монографиях. Кроме того, препараты могут содержать фармацевтически приемлемые носители или обычные вспомогательные вещества, такие как вещества, улучшающие скольжение;, смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консерванты; антиоксиданты; антираздражащие средства; хелатирующие агенты, вспомогательные средства для нанесения покрытий; стабилизаторы эмульсии; пленкообразующие средства, гелеобразующие средства; маскирующие запах агенты; вкусовые корригенты; смола; гидроколлоиды; растворители; солюбилизаторы; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; вновь смазывающие и избыточно смазывающие агенты; вещества-основы для мазей, кремов или масел; силиконовые соединения; вспомогательные распределяющие агенты; стабилизаторы; стерилизующие средства; основы для суппозиториев; вспомогательные вещества для получения таблеток, такие как связывающие вещества, наполнители, агенты, улучшающие скольжение, дезинтегрирующие средства или покрытия; пропелленты; осушающие агенты; вещества, придающее непрозрачность; загустители; воски;, пластификаторы и белые минеральные масла. Состав препарата в этом отношении основан на знаниях специалиста, как описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Следующие примеры служат для объяснения изобретения без его ограничения.

Примеры

Соединения характеризовали посредством либо протонного ЯМР в d₆-диметилсульфоксиде или d-хлороформе на приборе ЯМР 400 МГц или 500 МГц (Bruker AVANCE), либо масс-спектрометрии, обычно регистрируемой посредством ВЭЖХ-МС при быстром градиенте на C18-веществе (способ ионизации электрораспылением (ESI)), либо точкой плавления.

Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (м.д.). Относительная площадь сдвигов в ¹H-ЯМР-спектре соответствует числу атомов водорода для конкретного функционального типа в молекуле. Характер сдвига в отношении мультиплетности обозначают как синглет (с), уширенный синглет (уш. с), дублет (д), уширенный дублет (уш. д), триплет (т), уширенный триплет (уш. т), квартет (кв), квинтет (квин.) и мультиплет (м).

Сокращения:

DCM дихлорметан ДМСО диметилсульфоксид ДМФА диметилформамид

MeOH метанол АсОН уксусная кислота TFA трифторуксусная кислота КТ комнатная температура колич. количественный

I. Примеры получения

Пример 1

1-(6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

1-(8-Фторхинолин-4-ил)-3-(6-иодпиридин-2-ил)мочевину (250 мг, 0,582 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 187 мг, 0,873 ммоль), раствор карбоната натрия (2 М, 1,31 мл, 2,62 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) (68 мг, 0,058 ммоль) растворяли в 5 мл ДМФА в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 80°С в микроволновой печи в течение одного часа. После выпаривания растворителя досуха полученный остаток обрабатывали водой и смесь затем экстрагировали этилацетатом. После того как объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель фильтровали и выпаривали досуха, полученный остаток очищали колоночной хроматографией, получая при этом указанный в заголовке продукт (50 мг, 19%).

¹H-ЯМР (d₆-DMSO, 400 МГц) δ 3,32 (м, 5H), 3,95 (с, 2H), 4,21 (с, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,60 (м, 4H), 7,78 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,80 (м, 1H), 9,98 (с, 1H), 10,70 (с, 1H); MS (APCI+) m/z 365,1 (M+H+, 100%).

Пример 2

1-(8-Фторхинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина

Раствор (1-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины (21 мг, 0,058 ммоль) и 12,3 мг палладия на угле в 20 мл метанола вместе с 1 мл ДМФА и 1 каплей АсОН перемешивали в атмосфере водорода при 1 атм в течение 18 час. Фильтрование и выпаривание досуха давали 21 мг (99%) желаемого указанного в заголовке продукта.

¹H-ЯМР (d₆-DMSO, 400 МГц) δ 1,15 (м, 2H), 1,78 (м, 4H), 2,95 (м, 1H), 3,95 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 7,48 (шир.с, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,75 (т, 1H), 8,08 (м, 1H), 8,35 (д, 1H), 9,82 (м, 1H), 10,11 (с, 1H); MS (APCI+) m/z 367,1 (М+H⁺, 100%).

Пример 3

1-(6-(3,4-Дигидро-2Н-пиран-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 365,1 (M+H⁺, 100%).

Пример 4

1-(6-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(7-метоксихинолин-4-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 377,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 5

1-(6-(3,4-Дигидро-2Н-пиран-5-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 415,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 6

1-(7-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 415,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 7

1-(6-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 2.

МС (APCI+) m/z 417,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 8

1-(7-Метоксихинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 2.

МС (APCI+) m/z 379,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 9

1-(7-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 2.

МС (APCI+) m/z 417,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 10

1-(6-(Тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 2.

МС (APCI+) m/z 417,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 11

1-(7-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 348,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 12

1-(6-(3,4-Дигидро-2Н-пиран-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(7-метоксихинолин-4-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 377,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 13

1-(7-Метоксихинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 2.

МС (APCI+) m/z 379,2 (М+Н⁺, 100%).

Пример 14

1-(Пиразин-2-ил)-3-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 2.

МС (APCI+) m/z 350,2 (М+Н⁺, 100%).

Пример 15

1-(7-(3,4-Дигидро-2Н-пиран-5-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

Получен способом, описанным для примера 1.

МС (APCI+) m/z 415,1 (М+Н⁺, 100%).

Пример 16: 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

366 мг бис(трихлорметил)карбоната (1,234 ммоль) растворяли в 7 мл дихлорметана (DCM) и охлаждали до 0°С. К этой смеси медленно добавляли раствор 400 мг 6-(трифторметил)пиридин-2-амина (2,467 ммоль) и 379 мкл триэтиламина (5,43 ммоль) в 9,7 мл DCM в течение 60 минут при 0°С и перемешивание затем продолжали в течение дополнительных 60 минут при 23°С. 550 мг 6-бромхинолин-4-амина (2,467 ммоль) и 379 мкл триэтиламина (5,43 ммоль) суспендировали в 9,7 мл DCM и полученную суспензию медленно добавляли к реакционной смеси при 23°C, которая становилась прозрачным раствором спустя 45 минут. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 2 час. Образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили в вакууме в течение 24 час. Получали 810 мг желаемого продукта в виде не совсем белого порошка (выход 80%). Уже достаточно чистое исходное вещество применяли без дополнительной очистки.

¹H ЯМР (DMSO-d⁶, 400 МГц): δ [м.д.]: 10,26 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,57 (д, 1H).

ESI-МС [M+H⁺]: 413,0.

Пример 17: 1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-хинолин-4-илмочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на хинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 333,1.

Пример 18: 1-(6,8-дифторхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 6,8-дифторхинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 369,0.

Пример 19: 1-(7-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 7-бромхинолин-4-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 410,9/412,9.

Пример 20: 1-(7-трифторметилхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 7-трифторметилхинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 401,1.

Пример 21: 1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 7-метоксихинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 363,1.

Пример 22: 1-(8-трифторметилхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 8-трифторметилхинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 401,1.

Пример 23: 1-(8-цианохинолин-4-ил)-3-(6-трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 8-цианохинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 358,1.

Пример 24: 1-(8-иодхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 8-иодхинолин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 459,0/459,9.

Пример 25: 1-(8-цианохинолин-4-ил)-3-пиразин-2-илмочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 8-цианохинолин-4-иламин и 6-трифторметилпиридин-2-амин на пиразин-2-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 291,1.

Пример 26: 1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-пиразин-2-ил-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 16, заменяя 6-бромхинолин-4-амин на 7-метоксихинолин-4-иламин и 6-трифторметилпиридин-2-амин на пиразин-2-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 296,1.

Пример 27: трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Стадия 1: 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

366 мг бис(трихлорметил)карбоната (1,234 ммоль) растворяли в 7 мл DCM и охлаждали до 0°С. К этой смеси медленно добавляли раствор 400 мг 6-(трифторметил)пиридин-2-амина (2,467 ммоль) и 379 мкл триэтиламина (5,43 ммоль) в 9,7 мл DCM на протяжении 60 минут при 0°С и перемешивание продолжали в течение дополнительных 60 минут при комнатной температуре. 550 мг 6-бромхинолин-4-амина (2,467 ммоль) и 379 мкл триэтиламина (5,43 ммоль) суспендировали в 9,7 мл и затем суспензию медленно добавляли при КТ к реакционной смеси, которая становилась прозрачным раствором спустя 45 минут. После перемешивания на протяжении ночи реакционную смесь выливали в воду со льдом и перемешивали в течение 2 час. Образованный осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме в течение 24 часов. Получали 810 мг желаемого продукта в виде не совсем белого порошка (выход: 80%). Довольно чистое исходное вещество применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 400 МГц): δ [м.д.]: 10,26 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,09 (дд, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,57 (д, 1H).

ESI-МС [M+H⁺]: 413,0.

Стадия 2: трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

1,500 г 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины (3,65 ммоль) 1,692 г трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (5,47 ммоль) 0,422 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,365 ммоль) и 8,21 мл 2 М раствора карбоната натрия (16,42 ммоль) растворяли/суспендировали в 32 мл ДМФА в микроволновом сосуде, промывали применением сочетания вакуум/аргон и затем нагревали в микроволновой печи в течение 1 час при 80°С. Анализ ВЭЖХ/MCD показал почти полное образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали на лед, перемешивали в течение 1 час и образованный осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме в течение 24 час. 2 г желаемого продукта получали в виде не совсем белого порошка (выход колич.). Довольно чистое исходное вещество применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.

ESI-МС [M+H⁺]: 514,2.

Пример 28: 1-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

0,2 г трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (0,389 ммоль) растворяли в 0,6 мл DCM (желтый раствор), добавляли 0,300 мл TFA (3,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 час при КТ. После выпаривания растворителя и избытка TFA в вакууме к остатку добавляли воду, кислотную смесь экстрагировали этилацетатом, рН водной фазы доводили до рН 9 с помощью 1 М NaOH и затем три раза экстрагировали DCM. Объединенные растворы в DCM промывали небольшим количеством насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Получали 130 мг желаемого продукта в виде светло-желтого порошка (выход: 81%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц): δ [м.д.]: 10,81 (шир, 1H), 10,11 (шир, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,88 и 7,91 (2д, 2H), 7,53 (д, 1H), 6,47 (ушир.с, 1H), 3,45 (ушир.с, 2H), 3,3 (очень шир.с), 3,00 (т, 2H), 2,56 (шир.с, 2H).

ESI-МС [M+H⁺]: 414,1.

Пример 29: 1-(6-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевина

0,59 г 1-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины (0,427 ммоль) растворяли в смеси 143 мл диоксана и 10 мл этанола. После добавления 0,152 г Pd/C (1,427 ммоль) и 0,082 мл уксусной кислоты (1,427 ммоль) гидрирование проводили в течение 7 час при 60°С и на протяжении ночи при комнатной температуре, что приводило к полному гидрированию двойной связи согласно анализу ВЭЖХ/MCD. Катализатор отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали три раза этилацетатом после добавления воды и небольшого количества NaOH (рН 9). Объединенные органические фазы промывали небольшим количеством насыщенного раствора соли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 593 мг желаемого продукта в виде бледно-желтого порошка (выход: 64%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц): δ [м.д.]: 10,64 (шир.с, 1H), 9,79 (шир.с, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,05-8,09 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 3,74 (очень шир.с), 3,16 (шир.д, 2H), 2,82-2,89 (м, 1H), 2,69-2,77 (м, 2H), 1,75-1,89 (м, 4H).

ESI-МС [M+H⁺]: 416,2.

Пример 30: 1-[6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

К 0,12 г 1-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины (0,290 ммоль) добавляли последовательно 2 мл метанола, 0,366 мл формальдегида (4,64 ммоль) и раствор 0,055 г борогидрида натрия (1,451 ммоль) в 0,8 мл воды. Реакция была слабо экзотермической. Небольшое количество 2 М HCl добавляли к реакционной смеси до рН 3 для разрушения избытка борогидрида натрия. После нейтрализации бикарбонатом натрия, метанол выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, реакционную смесь экстрагировали три раза этилацетатом, органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. 120 мг желаемого продукта получали в виде не совсем белого порошка (выход: 97%).

¹H ЯМР (DMSO-d₆, 500 МГц): δ [м.д.]: 10,45 (шир.с 1H), 9,47 (шир.с, 1H), 8,67 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,89 (дд, 2H), 7,53 (д, 1H), 6,39 (шир.с, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,09 (с, 2H), 2,68 (шир.с, 2H), 2,64-2,66 (м, 2H).

ESI-МС [M+H⁺]: 428,2.

Пример 31: 1-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, заменяя 1-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину на 1-[6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину.

ESI-МС [M+H⁺]: 430,1.

Пример 32: 1-{6-[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-ил}-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Реакционную смесь, содержащую 0,27 г 1-(6-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины (0,650 ммоль), 0,073 мл 1-бром-2-фторэтана (0,975 ммоль), 1,059 г карбоната цезия (3,25 ммоль) и 6,5 диоксана, встряхивали в колбе при 60°С в течение 4 час. Вследствие неполноты реакции добавляли дополнительные 0,049 мл 1-бром-2-фторэтана (0,650 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при 60°С в течение 18 час. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали один раз насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. После очистки исходного вещества (190 мг) колоночной хроматографией (силикагель, DCM/MeOH 95:5), получали 90 мг желаемого продукта в виде бежевого порошка (выход: 30%).

ESI-МС [M+H⁺]: 462,2.

Пример 33: 1-{6-[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-ил}-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 32, заменяя 1-бром-2-фторэтан на 1,1-дифтор-2-иодоэтан.

ESI-МС [M+H⁺]: 480,2.

Пример 34: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

ESI-МС [M+H⁺]: 415,2.

Пример 35: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил]-3-пиразин-2-илмочевина

Стадия 1: 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 6-бромхинолин-4-амин и 6-бромхинолин-4-амин на пиразин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 345,9.

Стадия 2: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил]-3-пиразин-2-илмочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)мочевину и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

ESI-МС [M+H⁺]: 348,1.

Пример 36: трет-бутил-4-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)мочевину (пример 35, стадия 1).

ESI-МС [M+H⁺]: 447,2.

Пример 37: 1-пиразин-2-ил-3-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 28, заменяя трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (пример 36).

ESI-МС [M+H⁺]: 347,1.

Пример 38: 1-(6-пиперидин-4-ил-хинолин-4-ил)-3-пиразин-2-илмочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, заменяя 1-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину на 1-пиразин-2-ил-3-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]мочевину (пример 37).

ESI-МС [M+H⁺]: 349,2.

Пример 39: 1-{6-[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-ил}-3-пиразин-2-ил-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 32, заменяя 1-(6-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-пиперидин-4-илхинолин-4-ил)-3-пиразин-2-илмочевину (пример 38).

ESI-МС [M+H⁺]: 395,2.

Пример 40: 1-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-пиразин-2-ил-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 30, заменяя 1-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-пиперидин-4-илхинолин-4-ил)-3-пиразин-2-илмочевину (пример 38).

ESI-МС [M+H⁺]: 363,2.

Пример 41: трет-бутил-4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Стадия 1: 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 6-бромхинолин-4-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 6-циклопропилпиразин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 386,0.

Стадия 2: трет-бутил 4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)мочевину (пример 15, стадия 1).

ESI-МС [M+H⁺]: 487,2.

Пример 42: трет-бутил 4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, заменяя 1-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину на трет-бутил-4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат (пример 41).

ESI-МС [M+H⁺]: 489,2.

Пример 43: 1-(6-циклопропилпиразин-2-ил)-3-(6-пиперидин-4-илхинолин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 28, заменяя трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат на трет-бутил-4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}пиперидин-1-карбоксилат (пример 42).

ESI-МС [M+H⁺]: 389,2.

Пример 44: 1-(6-циклопропилпиразин-2-ил)-3-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-4-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 30, заменяя 1-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-циклопропилпиразин-2-ил)-3-(6-пиперидин-4-ил-хинолин-4-ил)мочевину (пример 43).

ESI-МС [M+H⁺]: 403,1.

Пример 45: трет-бутил-3-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.

ESI-МС [M+H⁺]: 500,2.

Пример 46: 1-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 28, заменяя трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат на трет-бутил-3-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат (пример 45).

ESI-МС [M+H⁺]: 400,1.

Пример 47: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

Стадия 1: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(6-иодпиридин-2-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 4-амино-8-фторхинолин и 6-бромхинолин-4-амин на 6-иодпиридин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 409,0.

Стадия 2: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(6-иодпиридин-2-ил)мочевину (пример 47, стадия 1) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

ESI-МС [M+H⁺]: 365,1.

Пример 48: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, с заменой 1-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины на 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевину (пример 47) и проведением гидрирования при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 час.

ESI-МС [M+H⁺]: 367,15.

Пример 49: 1-(8-хлор-6-метилхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 4-амино-8-хлор-6-метилхинолин и 6-бромхинолин-4-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 397,1.

Пример 50: 1-(6,8-дихлорхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 4-амино-6,8-дихлорхинолин.

ESI-МС [M+H⁺]: 418,1.

Пример 51: 1-(6,8-дифторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 4-амино-6,8-дифторхинолин и 6-бромхинолин-4-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 385,1.

Пример 52: 1-(8-хлорхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 8-хлорхинолин-4-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 383,2.

Пример 53: 1-[1,5]нафтиридин-4-ил-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 1,5-нафтиридин-4-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 350,2.

Пример 54: 1-(5,8-дифторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 5,8-дифторхинолин-4-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 385,1.

Пример 55: 1-(8-фтор-6-метоксихинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 8-фтор-6-метоксихинолин-4-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин.

ESI-МС [M+H⁺]: 397,2.

Пример 56: 1-[6-(5,6-дигидро-4H-пиран-3-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(6-иодпиридин-2-ил)мочевину (пример 47, стадия 1) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на 2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

ESI-МС [M+H⁺]: 365,1.

Пример 57: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-3-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 29, с заменой 1-(6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины на 1-[6-(5,6-дигидро-4H-пиран-3-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевину (пример 56) и проведением гидрирования при комнатной температуре в течение по меньшей мере 24 час.

ESI-МС [M+H⁺]: 367,15.

Пример 58: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевина

Стадия 1: 1-(6-иодпиридин-2-ил)-3-(1,5-нафтиридин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 6-иодпиридин-2-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 1,5-нафтиридин-4-иламин.

ESI-МС [M+H⁺]: 392,0.

Стадия 2: 1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-[1,5]нафтиридин-4-ил-мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-иодпиридин-2-ил)-3-(1,5-нафтиридин-4-ил)мочевину (пример 58, стадия 1) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

ESI-МС [M+H⁺]: 348,1.

Пример 59: трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(6-иодпиридин-2-ил)мочевину (пример 47, стадия 1).

ESI-МС [M+H⁺]: 464,0.

Пример 60: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 28, заменяя трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат на трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат (пример 59).

ESI-МС [M+H⁺]: 364,0.

Пример 61: трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат

0,340 г трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилата (0,734 ммоль) растворяли в смеси 220 мл ДМФА и 125 мл метанола. После добавления 0,078 г Pd/C (0,734 ммоль) и 0,5 мл уксусной кислоты (8,73 ммоль) гидрирование проводили в течение 24 час при комнатной температуре, что приводило к полному гидрированию двойной связи по данным анализа ВЭЖХ/MCD. Катализатор отделяли фильтрованием, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали три раза этилацетатом после добавления воды и небольшого количества NaOH (рН 9). Объединенные органические фазы промывали небольшим количеством соли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 300 мг желаемого продукта в виде порошка (выход: 88%).

ESI-МС [M+H⁺]: 466,2.

Пример 62: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 28, заменяя трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилат на трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат (пример 61).

ESI-МС [M+Н⁺]: 366,2.

Пример 63: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1'-метил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 30, заменяя 1-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевину (пример 62).

ESI-МС [M+H⁺]: 380,2.

Пример 64: 1-[1'-(2-фторэтил)-1',2',3',4',5'6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 32, заменяя 1-(6-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину на 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевину (пример 62).

ESI-МС [M+H⁺]: 412,2.

Пример 65: 1-[1'-(2,2-дифторэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 32, заменяя 1-(6-пиперидин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевину на 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевину (пример 62) и 1-бром-2-фторэтан на 1,1-дифтор-2-иодоэтан.

ESI-МС [M+H⁺]: 430,2.

Пример 66: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1'-изопропил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевина

К раствору 50 мг 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевины (пример 62) (0,137 ммоль) в 50 мл ацетона добавляли 26 мг борогидрида натрия (0,684 ммоль) небольшими порциями. Реакция была слабо экзотермической. После перемешивания реакционной смеси на протяжении ночи к реакционной смеси добавляли небольшое количество 2 М HCl до рН 3 для разрушения избытка борогидрида натрия. После нейтрализации смеси бикарбонатом натрия ацетон выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду, реакционную смесь три раза экстрагировали DCM, органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Получали 45 мг желаемого продукта в виде не совсем белого порошка (выход: 81%) после хроматографии на колонке (силикагель, DCM/MeOH 98/2).

ESI-МС [M+H⁺]: 408,2.

Пример 67: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Стадия 1: 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин

0,220 г 5-иодпиридин-2-амина (1,0 ммоль), 0,315 г 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,50 ммоль), 0,116 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,100 ммоль) и 2,25 мл 2 М раствора карбоната натрия (4,50 ммоль) растворяли/суспендировали в 8,6 мл ДМФА в микроволновом сосуде, промывали сочетанием вакуум/аргон и затем нагревали в микроволновой печи в течение 20 мин при 120°С. Анализ ВЭЖХ/MCD показал почти полное образование целевого продукта. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли 2 M HCl и смесь три раза экстрагировали DCM. К кислотной водной фазе добавляли 2 М NaOH до рН 9 и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы промывали один раз насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали 195 мг желаемого продукта в виде желтого порошка (выход: колич.). Довольно чистое исходное вещество (приблизительно 90%) применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.

ESI-МС [M H⁺]: 177,1.

Стадия 2: 5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 61, заменяя трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат на 5-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин и применяя этанол в качестве растворителя.

ESI-МС [M+H⁺]: 179,1.

Стадия 3: 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевина

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 1, заменяя 6-(трифторметил)пиридин-2-амин на 8-фторхинолин-4-амин и 6-бромхинолин-4-амин на 5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-амин (пример 67, стадия 2).

ESI-МС [M+H⁺]: 367,1.

Пример 68: трет-бутил-3-[4-(3-пиразин-2-ил-уреидо)хинолин-6-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 27, стадия 2, заменяя 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину на 1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)мочевину (пример 9, стадия 1) и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат на трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат.

ESI-МС [M+H⁺]: 433,2.

Пример 69: трет-бутил-3-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]пирролидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 61, заменяя трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',6'-дигидро-2'H-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилат на трет-бутил-3-[4-(3-пиразин-2-ил-уреидо)хинолин-6-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилат (пример 68).

ESI-МС [M+H⁺]: 435,2.

Пример 70: 1-пиразин-2-ил-3-(6-пирролидин-3-илхинолин-4-ил)мочевина

К раствору 50 мг трет-бутил-3-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]пирролидин-1-карбоксилата (пример 43) (0,120 ммоль) в 5 мл DCM добавляли 1 мл 6 М раствора HCl в пропаноле-2 с перемешиванием при комнатной температуре. После проведения реакции на протяжении ночи растворитель и избыток HCl удаляли в вакууме и остаток перегоняли по меньшей мере три раза совместно с пропанолом-2. Получали 50 мг желаемого продукта в виде дигидрохлоридной соли в форме порошка (выход: колич.).

ESI-МС [M+H⁺]: 335,1.

II. Биологические испытания

Соединения согласно изобретению проявляли очень хорошее сродство в отношении GSK-3 (<1 мкΜ, часто <100 нМ) и проявляли хорошую селективность в ингибировании множества целей-киназ.

Способы - биохимический анализ hGSK-3бета

Соединения испытывали на их способность ингибировать активность киназы-3бета гликогенсинтазы (hGSK-3β) человека в отношении фосфорилирования биотин-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE. Соединения инкубировали с 0,5 мкКи 33Р-АТФ, 10 мкΜ АТФ, 0,0125Е hGSK-3β (растворы передачи сигналов клеток Upstate) и 1 мкΜ субстратом (биотин-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE) в 50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl₂, 100 мМ Na₃VO₄, 1 мМ DTT, 0,0075% Тритона, 2% ДМСО (общий объем 50 мкл) в течение 30 минут при комнатной температуре. Инкубацию останавливали добавлением равного объема 100 мМ EDTA, 4 М раствора NaCl. 80 мкл этой смеси добавляли к покрытым стрептавидином флэш-планшетам (PerkinElmer). После стадии промывания, включение 33P количественно определяли на микропланшетах MicroBeta сцинтилляционным счетчиком (PerkinElmer). IC₅₀ определяли подгонкой сигмоидальной кривой доза-ответ для отсчетов, полученных при различных концентрациях в GraphPad Prism.

Результаты испытаний связывания приведены ниже в таблице.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где А представляет собой NR^B, где R^B представляет собой водород; X¹ и X² представляют собой CR², и X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR³ или CR⁴, или X¹ и X² представляют собой CR², X³ представляет собой N, и X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR³; Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CR⁴ или CR⁵, или Y² представляет собой N, и Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CR⁵; с условием что не более одного из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴; и с условием что один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴ или C-CF₃, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴; R¹ представляет собой водород; каждый R² представляет собой водород; каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, галогена, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-галогеналкила, C₁-С₆-алкокси и C₁-С₆-галогеналкокси; R⁴ представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О и N, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R⁸; R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-галогеналкила и С₃-С₇-циклоалкила; и R⁸ независимо от каждого случая выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-галогеналкила и C₁-С₆-алкоксикарбонила. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I), способу лечения заболеваний, восприимчивых к лечению соединением, которое модулирует активность киназы 3β гликогенсинтазы. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные при лечении нейродегенеративных нарушений или воспалительных заболеваний. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл., 70 пр.

1. Гетероциклическое соединение формулы (I)

где

А представляет собой NR^B, где

R^B представляет собой водород;

X¹ и X² представляют собой CR², и X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR³ или CR⁴, или X¹ и X² представляют собой CR², X³ представляет собой N, и X⁴, X⁵ и X⁶ представляют собой CR³;

Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляют собой CR⁴ или CR⁵, или Y² представляет собой N, и Y¹, Y³ и Y⁴ представляют собой CR⁵;

с условием что не более одного из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴; и

с условием что один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴ или C-CF₃, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴;

R¹ представляет собой водород;

каждый R² представляет собой водород;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, CN, галогена, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-галогеналкила, C₁-С₆-алкокси и C₁-С₆-галогеналкокси;

R⁴ представляет собой С-связанное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О и N, в качестве членов кольца, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R⁸;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-галогеналкила и С₃-С₇-циклоалкила; и

R⁸ независимо от каждого случая выбран из группы, состоящей из C₁-С₆-алкила, C₁-С₆-галогеналкила и C₁-С₆-алкоксикарбонила.

2. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого либо один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ представляет CR⁴ и ни один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ не представляет собой CR⁴, либо один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴ и ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴.

3. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой CR⁴, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴.

4. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого один из Y¹, Y², Y³ и Y⁴ представляет собой C-CF₃, если ни один из X³, X⁴, X⁵ и X⁶ не представляет собой CR⁴.

5. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого R⁴ выбран из С-связанного пирролидинила, пирролинила, тетрагидропиранила, дигидропиранила, пиперидинила, тетрагидропиридинила и дигидропиридинила, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R⁸.

6. Гетероциклическое соединение по п.5, у которого R⁴ выбран из пирролидин-3-ила, пирролин-3-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидропиран-3-ила, дигидропиран-4-ила, дигидропиран-3-ила, пиперидин-4-ила, 1,2,5,6-тетрагидропиридин-4-ила и 1,2-дигидропиридин-4-ила, где гетероциклическое кольцо необязательно имеет 1 N-связанный заместитель R⁸.

7. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого R⁴ выбран из следующих структур:

в которых

R^8a представляет собой водород или имеет одно из значений, указанных в п. 1 для R⁸; и

# означает место присоединения к остальной части молекулы.

8. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого 0, 1 или 2 из радикалов R³ не являются атомами водорода.

9. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого R⁵ выбран из водорода, фторированного C₁-С₂-алкила и С₃-С₆-циклоалкила.

10. Гетероциклическое соединение по п.1, у которого не более одного из радикалов R⁵ не является водородом.

11. Гетероциклическое соединение по п.1, имеющее формулу I-1

в которой

X³ представляет собой N или СН;

Y² представляет собой N или СН;

R³¹ имеет одно из значений, указанных в п.1 для R³, за исключением водорода и предпочтительно представляет собой галоген, C₁-С₄-алкил или C₁-С₄-алкокси;

R⁴ имеет одно из значений, указанных для п.1 или 5-7;

R⁵¹ имеет одно из значений, указанных в п.1, 9 или 10 для R⁵, за исключением водорода;

а равно 0, 1 или 2; и

b, с и d, независимо друг от друга, равны 0 или 1, с условием что один из b и с равен 1.

12. Гетероциклическое соединение по п.1, имеющее формулу I-2

в которой

Y² представляет собой N или предпочтительно СН;

R³¹ имеет одно из значений, указанных в п.1 для R³, за исключением водорода и предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, циано или метокси;

R⁴ имеет одно из значений, указанных в п.1 или 5-7;

а равно 0, 1 или 2;

b равно 0 или 1.

13. Гетероциклическое соединение по п.12, у которого Y² представляет собой СН, b равно 0, и а равно 0, 1 или 2, и у которого R³¹, если присутствует, выбран из группы, состоящей из галогена, трифторметила, циано или метокси.

14. Гетероциклическое соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

1-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины,

1-(6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-3-(7-метоксихинолин-4-ил)мочевины,

1-(6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(пиразин-2-ил)мочевины,

1-(6-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)пиридин-2-ил)-3-(7-метоксихинолин-4-ил)мочевины,

1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(пиразин-2-ил)-3-(7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил)мочевины,

1-(7-(3,4-дигидро-2Н-пиран-5-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-(6-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3-хинолин-4-илмочевины,

1-(6,8-дифторхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-бромхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-трифторметилхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(8-трифторметилхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(8-цианохинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(8-иодхинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

трет-бутил-4-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата,

1-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-(6-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-ил)-3-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)мочевины,

1-[6-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-{6-[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-ил}-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-{6-[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-ил}-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-ил]-3-пиразин-2-илмочевины,

трет-бутил-4-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата,

1-пиразин-2-ил-3-[6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)хинолин-4-ил]мочевины,

1-(6-пиперидин-4-илхинолин-4-ил)-3-пиразин-2-илмочевины,

1-{6-[1-(2-фторэтил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-ил}-3-пиразин-2-илмочевины,

1-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-4-ил]-3-пиразин-2-илмочевины,

трет-бутил-4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата,

трет-бутил-4-{4-[3-(6-циклопропилпиразин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}пиперидин-1-карбоната,

1-(6-циклопропилпиразин-2-ил)-3-(6-пиперидин-4-илхинолин-4-ил)мочевины,

1-(6-циклопропилпиразин-2-ил)-3-[6-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-4-ил]мочевины,

трет-бутил-3-{4-[3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)уреидо]хинолин-6-ил}-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилата,

1-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хинолин-4-ил]-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевины,

1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-(8-хлор-6-метилхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-(6,8-дихлорхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-(6,8-дифторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-(8-хлорхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-[1,5]нафтиридин-4-ил-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-(5,8-дифторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-(8-фтор-6-метоксихинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-[6-(5,6-дигидро-4Н-пиран-3-ил)пиридин-2-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[6-(тетрагидропиран-3-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

1-[6-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил]-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины,

трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',6'-дигидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилата,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевины,

трет-бутил-6-[3-(8-фторхинолин-4-ил)уреидо]-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н-[2,4']бипиридинил-1'-карбоксилата,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевины,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1'-метил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевины,

1-[1'-(2-фторэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины,

1-[1'-(2,2-дифторэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевины,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1'-изопропил-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевины,

1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-[5-(тетрагидропиран-4-ил)пиридин-2-ил]мочевины,

трет-бутил-3-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]-2,5-дигидропиррол-1-карбоксилата,

трет-бутил-3-[4-(3-пиразин-2-илуреидо)хинолин-6-ил]пирролидин-1-карбоксилата и

1-пиразин-2-ил-3-(6-пирролидин-3-илхинолин-4-ил)мочевины.

15. Гетероциклическое соединение по п.14, которое представляет собой 1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-(6-трифторметилпиридин-2-ил)мочевину.

16. Гетероциклическое соединение по п.14, которое представляет собой 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)мочевину.

17. Гетероциклическое соединение по п.14, которое представляет собой 1-[1'-(2-фторэтил)-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил]-3-(8-фторхинолин-4-ил)мочевину.

18. Гетероциклическое соединение по п.14, которое представляет собой 1-(7-метоксихинолин-4-ил)-3-(6-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиридин-2-ил)мочевину.

19. Гетероциклическое соединение по п.14, которое представляет собой 1-(8-фторхинолин-4-ил)-3-(1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4']бипиридинил-6-ил)мочевину.

20. Фармацевтическая композиция для модулирования активности киназы-3β гликогенсинтазы, содержащая по меньшей мере одно гетероциклическое соединение по любому из предыдущих пунктов и по меньшей мере один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

21. Гетероциклическое соединение по п.1 для лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует, предпочтительно ингибирует активность киназы 3β гликогенсинтазы.

22. Применение гетероциклического соединения по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует, предпочтительно ингибирует активность киназы 3β гликогенсинтазы.

23. Способ лечения медицинского нарушения, восприимчивого к лечению соединением, которое модулирует, предпочтительно ингибирует активность киназы 3β гликогенсинтазы, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного гетероциклического соединения по любому из пп.1-19 или фармацевтической композиции по п.20 субъекту, нуждающемуся в этом.

24. Гетероциклическое соединение по п.21, или его применение по п.22, или способ по п.23, где медицинское нарушение представляет собой нейродегенеративное нарушение или воспалительное заболевание.

25. Гетероциклическое соединение, или его применение, или способ по п.24, где медицинское нарушение выбрано из шизофрении, болезни Альцгеймера, поведенческих и психиатрических симптомов деменции, болезни Паркинсона, таупатий, сосудистой деменции, острого инсульта и других травматических повреждений, нарушений мозгового кровообращения, травмы головного и спинного мозга, периферических невропатий, биполярных расстройств, ретинопатий, глаукомы, боли, ревматоидного артрита и остеоартрита.