СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗИЛА Российский патент 2017 года по МПК C07C45/00 C07C49/784 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения бензила (1,2-дифенил-1,2-этандион) формулы (1)

Бензил может найти применение в качестве прекурсора для синтеза противоэпилептического препарата «Фенитоин» из группы производных гидантоина, который оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, а также используется в качестве антиаритмического средства ([1] М.А. Rogawski and W. Löscher. The neurobiology of antiepileptic drugs. Reviews, 2004, 5, 553-564, [2] Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Учебное пособие по фармацевтической химии, 2007, с. 93).

Известен способ ([3] N. Xu, D.W. Gu, Y.S. Dong, F.P. Yi, L. Cai, X.Y. Wu, X.X. Guo. Copper-catalyzed synthesis of 1,2-diketones via oxidation of alkynes. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 1517-1519) получения бензила формулы (1) путем окисления дифенилацетилена с помощью Na₂S₂O₈ в присутствии катализатора CuI в ДМСО в течение 24 ч при температуре 140°C с выходом 82% по схеме:

Недостаток известного метода заключается в том, что реакцию необходимо проводить при высокой температуре 140°С в течение 24 ч. Кроме того, в качестве исходного соединения используется достаточно дорогой толан.

Известен способ ([4] A. Gao, F. Yang, J.Y. Wu. Pd/Cu-catalyzed oxidation of alkynes into 1,2-diketones using DMSO as the oxidant. Tetrahedron, 2012, 68, 4950-4954) получения бензила (1) путем нагревания дифенилацетилена в ДМСО в течение 20 ч при температуре 120°С в присутствии 10 мол.% катализатора [Pd(OAc)₂/CuBr] с выходом 99% по схеме.

Недостатками известного метода является необходимость проведения процесса при достаточно высокой температуре в течение длительного времени, а также использование дорогостоящего палладиевого катализатора.

Известен способ ([5] С. Joo, S. Kang, S.М. Kim, Н. Han, J.W. Yang. Oxidation of benzoins to benzils using sodium hydride. Tetrahedron Letters, 2010, 51, 6006-6007) получения бензила (1) реакцией бензальдегида с цианидом натрия и этанолом с образованием бензоила (2) и последующим взаимодействием с 2-кратным избытком гидрида натрия по схеме:

Основным недостатком этого метода является двухстадийность процесса, а также необходимость применения токсичного цианида натрия на первой стадии реакции.

Предлагается новый метод получения бензила (1). Сущность способа заключается во взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты (МЭБК) с EtAlCl₂ в присутствии Mg и катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении МЭБК:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂ = 10:20-40:20:0.8-1.2), предпочтительно 10:30:20:1. Реакцию проводят в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при температуре 60°С и атмосферном давлении. Время реакции 4-8, предпочтительно 6 ч. Выход целевого продукта 64-90%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием метилового эфира бензойной кислоты, EtAlCl₂ и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₃Al, Et₂AlCl, i-Bu₃Al) и других сложных эфиров (например, сложные эфиры алифатических кислот) или других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевой продукт (1) не образуется.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к метиловому эфиру бензойной кислоты не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂ или Mg по отношению к метиловому эфиру бензойной кислоты уменьшает выход бензила (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 1.2 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 0.8 ммолей снижает выход бензила (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°С. При более высокой температуре (например, 80°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа.

В известных способах [3, 4] в качестве исходных реагентов используется дифенилацетилен и катализаторы на основе меди и палладия. Реакции проводятся при высокой температуре 120 и 140°С в течение длительного времени 20 и 24 ч. Другой известный способ [5] основывается на использовании бензальдегида, цианида натрия, этанола и гидрида натрия. Этот метод является некаталитическим и двухстадийным. Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступного метилового эфира бензойной кислоты, EtAlCl₂, порошка магния и катализатора Cp₂TiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

В отличие от известного способа предлагаемый способ опирается на использование дешевого, безопасного метилового эфира бензойной кислоты и позволяет получать с высокими выходами бензил формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 0,28 г (1 ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂, 0,48 г (20 ммоль) магния, (30 ммоль) EtAlCl₂. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 1,36 г (10 ммоль) МЭБК. Реакционную массу перемешивают в течение 6 ч, при температуре 60°С. По окончании реакции в реакционную массу добавляют 15 мл диэтилового эфира обрабатывают 5М раствором H₂SO₄. Продукты реакции экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над прокаленным MgSO₄ и упаривают растворитель. Целевой продукт выделяют колоночной хроматографией с использованием силикагеля, элюент гексан:этилацетат 100:3 с выходом 85%.

1,2-дифенилэтан-1,2-дион (1).

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 7.99 (д, J=7.41 Гц, 4Н), 7.60 (т, J=7.40 Гц, 2Н), 7.41 (т, J=7.7 Гц, 4Н).

Спектр ЯМР ¹³С, CDCl₃, δ, м.д.: 129.12 (С^3,5,13,15), 129.98 (С^2,6,12,16), 133.08 (С^4,14), 134.99 (С^1,11), 194.68 (С^7,9). Найдено, (%): С 79.98; Н 4.79; О 15.22. C₁₄H₁₀O₂. Вычислено, (%): С 80.0; Н 4.76; О 15.24.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при температуре 60°С в тетрагидрофуране.

Изобретение относится к способу получения бензила (1,2-дифенил-1,2-этандиона) (1)

, который может найти применение в качестве прекурсора для синтеза противоэпилептического препарата «Фенитоин» из группы производных гидантоина, который оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, а также используется в качестве антиаритмического средства. Способ заключается в том, что метиловый эфир бензойной кислоты (МЭБК) подвергают взаимодействию с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ в мольном соотношении МЭБК:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:(20-40):20:(0.8-1.2) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°C и атмосферном давлении в течение 6 ч. Способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. 1 табл., 7 пр.

Способ получения бензила (1,2-дифенил-1,2-этандиона) (1)

характеризующийся тем, что метиловый эфир бензойной кислоты (МЭБК) подвергают взаимодействию с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ в мольном соотношении МЭБК:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:(20-40):20:(0.8-1.2) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°C и атмосферном давлении в течение 6 ч.