АРОМАТИЗИРОВАННОЕ АНИСОМ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2017 года по МПК A61K9/08 A61K9/00 A61K47/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение направлено на лекарственное средство, более конкретно, ароматизированное анисом жидкое лекарственное средство, которое содержит фенилэфрина гидрохлорид.

Уровень техники

Ароматизаторы обычно добавляют к жидким лекарственным средствам для маскировки неприятного вкуса, который имеют многие активные вещества. Анисовый ароматизатор широко используется в жидких лекарственных средствах, в частности в лекарственных средствах для облегчения мультисимптомов (MSR) простуды/гриппа в ночное время. Многие потребители любят, доверяют и полагаются на этот ароматизатор.

Некоторым потребителям понравилось бы ароматизированное анисом лекарственное средство для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа, который также содержит фенилэфрина гидрохлорид (ФЭ), противозастойное средство. Тем не менее, этот состав в настоящее время не продается, поскольку неожиданно было обнаружено, что анисовый ароматизатор, содержащий транс-анетол, вызывает распад ФЭ, что делает жидкое лекарственное средство менее эффективным и существенно снижает срок годности продукта.

Таким образом, существует потребность в ароматизированном анисом жидком лекарственном средстве, которое содержит ФЭ, и при этом композиция имеет срок годности, по меньшей мере, 18 месяцев.

Сущность изобретения

Ароматизированное анисом жидкое лекарственное средство содержит: (а) фенилэфрин; и (b) аналог анетола, который является, по существу, свободным от альдегидных групп.

Доза ароматизированного анисом жидкого лекарственного средства содержит: (а) 650 мг ацетаминофена; (b) 20 мг декстрометорфана; (с) 12,5 мг доксиламина сукцината; (d) 10 мг фенилэфрина гидрохлорида; и (е) аналог анетола.

Краткое описание чертежей

В то время как описание заканчивается формулой изобретения, конкретно указывающей и отчетливо заявляющей предмет настоящего изобретения, считается, что настоящее изобретение может быть более легко понятным из нижеследующего описания, взятого в сочетании с сопровождающими чертежами, на которых:

Фиг. 1 демонстрирует предложенный механизм распада транс-анетола с образованием двух альдегидов;

Фиг. 2А демонстрирует химическую структуру транс-анетола (CAS №104-45-0);

Фиг. 2B демонстрирует химическую структуру 1-метокси-4-н-пропилбензола; и

Фиг. 3 демонстрирует прогнозированное процентное содержание потери ФЭ через шесть месяцев при 40°C тринадцати разных примеров, как определено с помощью Тестового метода стабильности AFRICA.

Подробное описание изобретения

Ароматизатор часто добавляют к жидким лекарственным средствам для маскировки неприятного вкуса некоторых активных веществ. Анисовый ароматизатор широко используется в жидких лекарственных средствах.

В настоящее время анисовый ароматизатор нельзя составить в композицию с ФЭ из-за того, что ФЭ распадается. Изобретатели неожиданно обнаружили, что транс-анетол, который обычно встречается в анисовом ароматизаторе, вызывает распад ФЭ. Таким образом, необходимо было найти соединение, которое на вкус похоже на анис, но которое не вызывает распад ФЭ. Кроме того, стабильность ФЭ должна быть сбалансирована в составе с желаемым вкусом и, если присутствуют, со стабильностью других активных веществ.

Известно, что альдегиды, которые часто встречаются в ароматизаторах, в частности в вишневом ароматизаторе, вызывают распад ФЭ в жидких лекарственных средствах. Распад фенилэфрина в присутствии альдегидов описан в заявке на патент США №11/408,299. Однако, неожиданно было обнаружено, что составы, содержащие транс-анетол, показали ускоренный распад фенилэфрина. Не желая быть связанными теорией, полагают, что транс-анетол распадается с образованием двух ФЭ-реакционноспособных альдегидов, анисового альдегида и ацетальдегида, как показано на Фиг. 1.

Поскольку транс-анетол вызывает потерю ФЭ в жидком лекарственном средстве, то существует потребность в обнаружении соединения, которое имеет свойства, подобные транс-анетолу, в частности, подобный профиль аромата и вкуса, но не вызывает распад ФЭ со временем. Также необходимо, чтобы соединение обеспечивало срок годности, по меньшей мере, восемнадцать месяцев. Было неожиданно обнаружено, что аналог транс-анетола, который является, по существу, свободным от альдегидных групп, может иметь такой же профиль вкуса и аромата и предоставлять желательный срок годности. Это было неожиданно, потому что, хотя аналог химически и подобен транс-анетолу, структурные аналоги не обязательно являются функциональными аналогами и часто могут иметь очень разные физические, химические, биохимические или фармакологические свойства.

Неограничивающие примеры аналогов анетола могут включать 1-метокси-4-н-пропилбензол, метиланисат, анизол, 2-хлоранетол, 2,6-дихлоранетол, 3-нитроанетол, 3,5-динитроанетол, 3-цианоанетол, 3,5-дицианоанетол, 1-метокси-3-(1-пропенил)бензол и их комбинации.

В одном примере аналогом анетола является 1-метокси-4-н-пропилбензол (дигидроанетол). Когда концентрация дигидроанетола была отрегулирована с учетом уникальных аналоговых свойств, таких как его склонность иметь более низкий порог аромата и вкуса и менее сладкое, сухое, почти древесное послевкусие, чем трансанетол, неожиданно было обнаружено, что дигидроанетол был приемлемым заместителем транс-анетола. В одном примере могут быть добавлены дополнительные ароматизирующие ингредиенты для изменения общего процесса восприятия по желанию.

Фиг. 2 сравнивает структуры Фиг. 2А, транс-анетола, и Фиг. 2B, аналога анетола дигидроанетола. Транс-анетол имеет углеродную цепь с двойной связью, которая является предлагаемым источником образования альдегида с помощью механизма, представленного на Фиг. 1. Однако дигидроанетол не имеет этой двойной связи и, следовательно, не распадется с образованием альдегидов.

Настоящее изобретение использует аналог анетола в составлении лекарственного средства, которое содержит ФЭ и имеет вкус, подобный анису.

Как используется в данной заявке, «доза» относится к объему жидкого лекарственного средства, содержащему количество лекарственного активного вещества, приемлемое для введения за один раз, в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Доза может быть введена перорально и, как правило, незамедлительно проглатывается. В одном примере, доза может составлять приблизительно 30 мл, в другом примере приблизительно 25 мл, в другом примере приблизительно 20 мл, в другом примере приблизительно 15 мл и в еще одном примере приблизительно 10 мл. Концентрацию активных ингредиентов можно регулировать для обеспечения надлежащих доз активных веществ, учитывая размер жидкой дозы.

Как используется в данной заявке, «лекарственное средство» относится к лекарственным средствам, таким как фармацевтические средства, в том числе рецептурным лекарственным средствам и/или безрецептурным лекарственным средствам. В некоторых примерах, лекарственное средство может быть добавкой.

Как используется в настоящем описании, «срок годности» относится к продолжительности времени, следующего после производства жидкого лекарственного средства, прежде чем он считается неприемлемым для продажи или потребления. Жидкое лекарственное средство, содержащее ФЭ, считается неприемлемым для продажи, когда концентрация ФЭ становится на 10% ниже, чем уровень, заявленный на этикетке. В одном примере, срок годности составляет более, чем приблизительно 6 месяцев, в другом примере более, чем приблизительно 12 месяцев, в другом примере более, чем приблизительно 18 месяцев, и в другом примере более, чем приблизительно 24 месяца, в другом примере более, чем приблизительно 30 месяцев и в еще одном примере более, чем приблизительно 36 месяцев. Срок годности может быть определен путем проведения ускоренного Тестового метода стабильности, описанного ниже. Если никаких существенных изменений в концентрации активных веществ не найдено в течение трехмесячного периода в Ускоренном тесте стабильности, то продукт, как правило, может продаваться со сроком годности до двух лет. Для фармацевтического продукта «существенное изменение» определяется согласно Международной конференции по гармонизации (ICH), как 5% изменение в концентрации от ее исходного значения при t=0.

Так как потребители обычно страдают от простуды несколько раз в год, важно, что бы продукты против простуды имели срок годности, который позволяет пользоваться ими для нескольких простуд. Когда потребители чувствуют себя больными, они не хотят покупать много продуктов, потому что срок их годности уже истек. Кроме того, длительный срок годности позволяет магазину дольше продавать продукт. Некоторые магазины не будут продавать фармацевтический продукт, если срок годности продукта истекает в течение двенадцати месяцев, так как это является не приемлемым для потребителей. Таким образом, продукты, которые имеют более высокую стабильность, являются более предпочтительными.

В одном примере средняя потеря концентрации ФЭ составляет менее, чем приблизительно 6,5% в пределах 95% доверительного интервала на протяжении 6 месяцев в соответствии с Ускоренным тестовым методом стабильности, описанным ниже, в другом примере менее, чем приблизительно 6% в пределах 95% доверительного интервала, в другом примере менее, чем приблизительно 5,5% в пределах 95% доверительного интервала, в другом примере менее, чем приблизительно 5% в пределах 95% доверительного интервала, в другом примере приблизительно 4,5% в пределах 95% доверительного интервала, в другом примере менее, чем приблизительно 4% в пределах 95% доверительного интервала и в еще одном примере менее, чем приблизительно 3,5% в пределах 95% доверительного интервала.

Фиг. 3 демонстрирует прогнозированное процентное содержание потери ФЭ через шесть месяцев при 40°C, 75% относительной влажности. Двенадцать примеров, которые были протестированы на Фиг. 1, тестировали с использованием Тестового метода стабильности AFRICA, описанного ниже. Двенадцать примеров соответствуют Примерам 1-12, описанным ниже. Примеры 7, 8 и 9 имеют наилучшую стабильность ФЭ и эти составы могут быть использованы в композициях, срок годности которых составляет, по меньшей мере, два года.

Фиг. 3 демонстрирует, что Пример 1, состав, содержащий анисовый ароматизатор, который содержит множество ароматизирующих компонентов, включая транс-анетол, и Пример 2, состав, содержащий транс-анетол и никаких других ароматизирующих компонентов, имеют наибольший распад ФЭ. Кроме того, распад ФЭ в Примерах 1 и 2 статистически одинаковый. Это наблюдение привело изобретателей к определению того, что транс-анетол в первую очередь отвечает за распад ФЭ. Потеря ФЭ, которая наблюдалась в Примерах 1 и 2, является слишком высокой и срок годности будет существенно короче, чем 24 месяца.

Пример 3, который не имел ароматизирующего компонента, тестировали и он имел существенно меньший распад ФЭ, чем Примеры 1 и 2. Это наблюдение также подтвердило, что существенное количество распада ФЭ происходит от анисового ароматизатора, в частности, транс-анетола.

Примеры 4, 5 и 6 все имели различные количества аналога анетола дигидроанетола. Пример 4 имел наименьшее количество потери ФЭ между Примерами 4, 5 и 6, и является наиболее коммерчески подходящим с точки зрения стабильности. Тем не менее, Примеры 4, 5 и 6 не являются наиболее подходящими с точки зрения вкуса, поскольку дигидроанетол имеет более сильный вкус, чем транс-анетол.

Примеры 7, 8 и 9 все содержат 0,00025% (2,5 м.д.) дигидроанетола и различные количества ксантановой камеди. Ксантановая камедь является загустителем и, следовательно, композиции, которые содержат больше ксантановой камеди, будут иметь большую вязкость. Было обнаружено, что 0,00025% (2,5 м.д.) дигидроанетола может обеспечить желаемый уровень анисового аромата. Не имеется статистической разницы между стабильностью в Примерах 7, 8 и 9, и следовательно, количество ксантановой камеди в композиции не влияет на стабильность ФЭ. Все три примера имеют менее, чем 5% потери ФЭ и могут продаваться со сроком годности, по меньшей мере, приблизительно два года.

Примеры 10, 11 и 12 имеют разное количество анисового ароматизатора, содержащего транс-анетол. Эти примеры показывают, что даже Пример 10, который содержит 25% анисового ароматизатора с транс-анетолом Примера 1, может привести к существенной потере ФЭ. Потеря ФЭ, наблюдаемая в Примерах 10, 11 и 12, является слишком высокой и срок годности будет существенно короче, чем 24 месяца.

Примеры 13 и 14 сравнивают два состава, один без этанола (Пример 13), а другой с 7,25% 95% этанола (Пример 14). Этанол может обеспечить превосходные сенсорные полезные эффекты, а также может помочь с растворимостью аналога анетола, а также других ароматизирующих компонентов и активных веществ в растворе. Этанол также может быть желательным в жидком лекарственном средстве, предназначенном для применения в ночное время. В одном примере композиция содержит от 3% до 15% этанола, в другом примере от 4% до 12% этанола, в другом примере от 5% до 9% этанола и в еще одном примере от 6% до 8% этанола.

Стабильность ФЭ также должна быть сбалансирована с приемлемым для потребителя вкусом. Некоторые потребители предпочитают композицию, имеющую тонко выраженный анисовый аромат. Некоторые потребители также предпочитают слегка лекарственный вкус. Было обнаружено, что потребителям сложно заметить анисовый аромат, если его количество слишком низкое. Однако, если количество дигидроанетола слишком высокое, то потребители жалуются, что состав имеет слишком лекарственный вкус, а некоторые потребители жалуются, что состав имеет вкус, подобный дизельному топливу. В другом примере жидкое лекарственное средство содержит от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 50 м.д. аналога анетола, в другом примере от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 40 м.д. аналога анетола, в другом примере от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 30 м.д. аналога анетола, в другом примере от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 20 м.д. аналога анетола, в другом примере от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 10 м.д. аналога анетола и в еще одном примере от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 5 м.д. аналога анетола. В одном примере, жидкое лекарственное средство содержит от приблизительно 1 м.д. до приблизительно 10 м.д. дигидроанетола, в другом примере от приблизительно 1,5 м.д. до приблизительно 7 м.д. дигидроанетола и в еще одном примере от приблизительно 2 м.д. до приблизительно 5 м.д. дигидроанетола. В одном примере, жидкое лекарственное средство содержит приблизительно 3 м.д. дигидроанетола. Можно использовать меньшее количество дигидроанетола, чем анисового ароматизатора, который содержит транс-анетол, потому что дигидроанетол имеет более сильный аромат, чем транс-анетол.

В одном примере, жидкая фармацевтическая композиция не содержит транс-анетол, в другом примере композиция содержит менее, чем приблизительно 0,001% транс-анетола, в другом примере композиция содержит менее, чем приблизительно 0,01% транс-анетола и в еще одном примере композиция содержит менее, чем приблизительно 0,025% транс-анетола.

pH может также влиять на стабильность жидкого лекарственного средства. Более низкое значение pH может увеличить количество АРАР, который распадается по мере старения лекарственного средства. Когда АРАР стареет, он становится не только менее эффективным, он также делает раствор немного коричневым, что не приемлемо для потребителей.

Кроме того, ФЭ является более стабильным при более низком значении pH. Таким образом, pH должно быть сбалансировано таким образом, чтобы АРАР и ФЭ оба были стабильными. В одном примере, жидкое лекарственное средство имеет pH от приблизительно 2 до приблизительно 6, в другом примере от приблизительно 3 до приблизительно 5,75, в другом примере от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,5, в другом примере от приблизительно 3,75 до приблизительно 5,25 и в еще одном примере от приблизительно 4 до приблизительно 5.

В одном примере, жидкое лекарственное средство может содержать от 0,005% до 0,5% ФЭ, в другом примере от 0,01% до 0,1% ФЭ и в еще одном примере от 0,02% до 0,04% ФЭ. В одном примере жидкое лекарственное средство может содержать 5 мг ФЭ на дозу, в другом примере 10 мг ФЭ на дозу и в еще одном примере 20 мг ФЭ на дозу.

Доза жидкого лекарственного средства может составлять от приблизительно 10 мл до приблизительно 75 мл, в другом примере от приблизительно 15 мл до приблизительно 50 мл, в другом примере от приблизительно 25 мл до приблизительно 40 мл и в еще одном примере от приблизительно 28 мл до приблизительно 35 мл. В одном примере доза жидкого лекарственного средства составляет приблизительно 30 мл, в другом примере приблизительно 20 мл и в еще одном примере приблизительно 15 мл. В одном примере доза предназначена для введения каждые 4 часа, в другом примере каждые 6 часов, в другом примере каждые 8 часов и в еще одном примере каждые 12 часов.

В дополнение к содержанию ФЭ, жидкие композиции могут содержать одно или более лекарственных активных веществ в дополнение к ФЭ. В одном примере лекарственные активные вещества могут быть лекарственными активными веществами немедленного высвобождения, лекарственными активными веществами замедленного высвобождения или лекарственными активными веществами отсроченного высвобождения. В одном примере дополнительное лекарственное активное вещество может быть составлено в виде частиц, а в другом примере активное вещество может быть составлено в виде гранул с покрытием.

В одном примере, дополнительным лекарственным активным веществом является активное вещество для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа, которое может быть использовано для лечения одного или более симптомов простуды/гриппа. Активные вещества для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа могут использоваться для лечения различных симптомов простуды/гриппа, включая заложенность носа, насморк, чихание, головную боль, сухой кашель, боль в горле, давление или боль в придаточных пазухах, заложенность в груди, мышечные тупые боли/боль, мокрый/грудной кашель, лихорадку и их комбинации. Активные вещества для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа могут включать противозастойные средства, отхаркивающие средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, болеутоляющие средства и их комбинации.

В одном примере, активные вещества для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа могут быть составлены для дневного применения или применения в ночное время. В одном примере жидкое лекарственное средство содержит инструкции, которые направляют пользователя глотать лекарственное средство на ночь перед сном.

Неограничивающие примеры отхаркивающих средств могут включать гвайфенезин, амброксол, бромгексин и их комбинации. В одном примере отхаркивающим средством может быть гвайфенезин. В одном примере доза может содержать 200 мг гвайфенезина, а в другом примере 400 мг гвайфенезина.

Неограничивающие примеры антигистаминных средств могут включать хлорфенирамин, деслоратадин, левоцетиризин, дифенгидрамин, доксиламина сукцинат, трипролидин, клемастин, фенирамин, бромфенирамин, дексбромфенирамин, лоратадин, цетиризин и фексофенадин, амлексанокс, производные алкиламина, кромолин, акривастин, ибудиласт, бамипин, кетотифен, недокромил, омализумаб, диметинден, оксатомид, пемироласт, пирробутамин, пентигетид, теналдин, пикумаст, толпропамин, раматробан, репиринаст, суплатаста тозилата аминоалкиловые эфиры, тазаноласт, бромодифенгидрамин, траниласт, карбиноксамин, траксанокс, хлорфеноксамин, дифенилпиралин, эмбрамин, п-метилдифенгидрамин, моксастин, орфенадрин, фенилтолоксамин, сетастин, производные этилендиамина, хлоропирамин, хлоротен, метапирилен, пириламин, таластин, тенилдиамин, тонзиламина гидрохлорид, трипеленнамин, пиперазины, хлорциклизин, клоцинизин, гомохлорциклизин, гидроксизин, трициклические соединения, фенотиазины, меквитазин, прометазин, тиазинамиума метилсульфат, азатадин, ципрогептадин, дептропин, деслоратадин, изотипендил, олопатадин, рупатадин, антазолин, астемизол, азеластин, бепотастин, клемизол, эбастин, эмедастин, эпинастин, левокабастин, мебгидролин, мизоластин, фениндамин, терфенадин, тритоквалин и их комбинации.

В одном примере жидкая композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% антигистаминного средства, в другом примере от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,07% антигистаминного средства и в еще одном примере от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,05% антигистаминного средства. В одном примере антигистаминным средством может быть доксиламина сукцинат, а доза жидкого лекарственного средства может содержать 12,5 мг доксиламина сукцината. В другом примере антигистаминным средством может быть хлорфенирамин. В одном примере доза может содержать 2 мг хлорфенирамина, а в другом примере доза может содержать 4 мг хлорфенирамина.

Неограничивающие примеры противокашлевых средств могут включать декстрометорфан HBr (DXM), кодеин, хлофедианол, леводропропизин и их комбинации. В одном примере жидкое лекарственное средство может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2% противокашлевого средства, в другом примере от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,1%, а в другом примере от приблизительно 0,04% до приблизительно 0,075% противокашлевого средства. В одном примере противокашлевое средство может быть выбрано из группы, состоящей из DXM, хлофедианола и их комбинаций. В одном примере доза может содержать 15 мг DXM, в другом примере 20 мг DXM и в еще одном примере 30 мг DXM. В другом примере доза может содержать 12,5 мг хлофедианола.

Неограничивающие примеры болеутоляющих средств могут включать АРАР, ибупрофен, кетопрофен, диклофенак, напроксен, аспирин и их комбинации. В одном примере жидкое лекарственное средство может содержать от приблизительно 0,5% до приблизительно 3,5% болеутоляющего средства, в другом примере от приблизительно 1% до приблизительно 3% болеутоляющего средства и в еще одном примере от приблизительно 1,5% до приблизительно 2% болеутоляющего средства. В одном примере болеутоляющие средства могут включать АРАР, ибупрофен, напроксен или их комбинации. В одном примере доза может содержать от 325 мг до 500 мг АРАР, в другом примере 200 мг ибупрофена и в еще одном примере 200 мг напроксена.

В одном примере, единица дозирования против простуды/гриппа может дополнительно содержать возбуждающее средство, такое как кофеин.

В одном примере, единицы дозирования могут содержать одно или более активных веществ для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа, в другом примере два и более активных веществ для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа, в другом примере три или более активных веществ для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа и в еще одном примере четыре или более активных веществ для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа. В одном примере, единица дозирования может содержать точно одно активное вещество для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа, в другом примере точно два активных вещества для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа, в другом примере точно три активных вещества для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа и в еще одном примере точно четыре активных вещества для облегчения мультисимптомов простуды/гриппа. В одном примере единицы дозирования могут содержать АРАР, доксиламина сукцинат, DXM и ФЭ.

Композиции могут содержать подсластитель, чтобы обеспечить сладость и замаскировать вкус ФЭ, а также любых дополнительных активных веществ, которые могут присутствовать. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 2% до 25% подсластителя, в другом примере от приблизительно 5% до 20% подсластителя, в другом примере от приблизительно 7% до 15% подсластителя и в еще одном примере от приблизительно 8% до 12% подсластителя. Неограничивающие примеры подсластителей могут включать пищевые подсластители, сахарные спирты, синтетические сахара, высокоинтенсивные природные подсластители и их комбинации.

Неограничивающие примеры пищевых подсластителей могут включать фруктозу, галактозу и их комбинации.

В одном примере жидкая композиция не содержит глюкозу, поскольку глюкоза является альдегидом. В другом примере, жидкая композиция не содержит сахарозу, включая жидкую сахарозу, поскольку сахароза может гидролизоваться до своих составляющих сахаров, а именно глюкозы и фруктозы. В другом примере жидкие композиции не содержат кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы.

Неограничивающие примеры сахарных спиртов могут включать ксилит, сорбит, маннит, мальтит, лактитол, изомальт, эритритол, глицерин и их комбинации. В одном примере композиция может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 30% сахарного спирта, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 28% сахарного спирта, в другом примере от приблизительно 10% до приблизительно 25% сахарного спирта и в еще одном примере от приблизительно 15% до приблизительно 23% сахарного спирта. В одном примере композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% сорбита, в другом примере от приблизительно 7% до приблизительно 18% сорбита и в еще одном примере от приблизительно 10% до приблизительно 15% сорбита. В другом примере, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 15% глицерина, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 10% глицерина и в еще одном примере от приблизительно 7% до приблизительно 9% глицерина.

Неограничивающие примеры синтетических подсластителей могут включать сахарин натрия, ацесульфам калия, сукралозу, аспартам, моноаммония глициризинат, неогесперидин дигидрохалькон, тауматин, неотам, цикламаты и их смеси. В одном примере композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% искусственного подсластителя, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3% искусственного подсластителя и в еще одном примере от приблизительно 0,15% до приблизительно 0,25% искусственного подсластителя.

Неограничивающие примеры высокоинтенсивных природных подсластителей могут включать неогесперидин дигидрохалькон, стевиозид, ребаудиозид А, ребаудиозид С, дулькозид, моноаммоний глициризинат, тауматин и их комбинации.

Жидкие компоненты в соответствии с настоящим изобретением, как правило, содержат растворитель. Растворитель может использоваться для растворения аналога анетола, фенилэфрина и/или других активных веществ в растворе.

Неограничивающие примеры растворителей могут включать воду, пропиленгликоль, этанол и их смеси. В одном примере композиция содержит от приблизительно 60% до приблизительно 95% растворителя, в другом примере от приблизительно 70% до приблизительно 90% растворителя и в еще одном примере от приблизительно 80% до приблизительно 88% растворителя.

В одном примере, композиция содержит воду и пропиленгликоль. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 35% до приблизительно 75% воды, в другом примере от приблизительно 40% до приблизительно 65% воды, в другом примере от приблизительно 45% до приблизительно 60% воды и еще в одном примере от приблизительно 48% до приблизительно 56% воды. В другом примере, композиция может содержать от приблизительно 10% до приблизительно 35% пропиленгликоля, в другом примере от приблизительно 15% до приблизительно 30% пропиленгликоля и в еще одном примере от приблизительно 20% до приблизительно 25% пропиленгликоля.

В одном примере композиция содержит буфер. Буфер может помогать поддерживать постоянное pH жидкой композиции. В одном примере жидкая композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 2% буфера, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% буфера, в другом примере от приблизительно 0,15% до приблизительно 0,5% буфера и в еще одном примере от приблизительно 0,18% до приблизительно 0,25% буфера. Буферы могут включать ацетатные буферы, цитратные буферы и фосфатные буферы. Неограничивающие примеры буферов могут включать уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, янтарную кислоту, сукцинат натрия, дигидрофосфат калия и фосфорную кислоту.

В одном примере, композиция содержит консервант. В одном примере жидкая композиция содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% консерванта, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% консерванта, в другом примере от приблизительно 0,07% до приблизительно 0,3% консерванта и в еще одном примере от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,15% консерванта. Неограничивающие примеры консервантов могут включать бензалконий хлорид, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), бензиловый спирт, сорбат калия, парабены, бензойную кислоту, бензоат натрия и их смеси.

В одном примере, композиция содержит загуститель. В одном примере жидкая композиция содержит от 0,01% до 3% загустителя, в другом примере от 0,05% до 1.5% загустителя, в другом примере от 0,1% до 0,75% загустителя и в еще одном примере от 0,12% до 0,3% загустителя. Неограничивающие примеры загустителей могут включать ксантановую камедь, каррагенан, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы, включая карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации.

Жидкая композиция может необязательно включать одно или более веществ, оказывающих сенсорное воздействие. Неограничивающие примеры веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать охлаждающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, согревающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, покалывающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, и их комбинации. Вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут быть полезными при доставке сигналов пользователю.

Неограничивающие примеры охлаждающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать WS-23 (2-изопропил-N,2,3-триметилбутирамид), WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-30 (1-глицерил-п-ментан-3-карбоксилат), WS-4 (этиленгликоль-п-ментан-3-карбоксилат), WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-12 (N-(4-этоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид), WS-5 (этил-3-(п-ментан-3-карбоксамидо)ацетат, ментонглицеролкеталь (продается как Frescolat^® MGA от Haarmann & Reimer), (-)-ментиллактат (продается как Frescolat^® ML от Haarmann & Reimer), (-)-ментоксипропан-1,2-диол (продается как Coolant Agent 10 от Takasago International), 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, 3-(1-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, (-)-изопулегол продается под названием «Coolact P^®» от Takasago International., цис- и транс-п-ментан-3,8-диолы (PMD38) - Takasago International, Questice^® (ментилпирролидонкарбоксилат), (1R,3R,4S)-3-ментил-3,6-диоксагептаноат-Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментилметоксиацетат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил 3,6,9-триоксадеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-ментил 11-гидрокси-3,6,9-триоксаундеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил (2-гидроксиэтокси)ацетат - Firmenich, Cubebol - Firmenich, Icilin, также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), 4-метил-3-(1-пирролидинил)-2[5H]-фуранон, Frescolat ML - ментиллактат, Frescolat MGA - ментонглицеринацеталь, масло перечной мяты, L-мономентилсукцинат, L-мономентилглутарат, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол - (Coolact 10), 2-1-ментоксиэтанол (Coolact 5), TK10 Coolact (3-1-ментоксипропан-1,2диол), Evercool™ 180 (N-(4-цианометилфенил-п-ментанкарбоксамид)) и их комбинации. В одном примере композиция может содержать от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие, и в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,25% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие.

В одном примере охлаждающим веществом, оказывающим сенсорное воздействие, может быть EverCool™ 180 (доступный от Givaudan of Cincinnati, Ohio, как 5% раствор N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в ароматизирующем ингредиенте холодного белого винограда или как 7,5% раствор N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в ароматизирующем ингредиенте, таком как кудрявая мята или перечная мята.

Неограничивающие примеры согревающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать TK 1000, TK 1 MM, Heatenol - Sensient Flavors, Optaheat - Symrise Flavors, корицу, капсикум, капсаицин, кари, FSI Flavors, изобутаван, Nonivamide 60162807, Hotact VEE, Hotact 1 MM, пиперин, optaheat 295 832, optaheat 204 656, optaheat 200 349 и их комбинации. Согревающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 2%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% и в еще одном примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%.

Неограничивающие примеры покалывающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать сычуанский перец, гидроксиальфасаншоол, экстракт джамбу, спилантол и их комбинации. В одном примере покалывающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 1%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, и в еще одном примере от приблизительно 0,015% до приблизительно 0,3%.

В дополнение к содержащемуся аналогу анетола, композиция может содержать дополнительные ароматизирующие ингредиенты. В одном примере, ароматизирующий ингредиент не содержит альдегида. Когда присутствуют, ароматизирующие ингредиенты, как правило, используются в композициях в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 8% по массе композиции.

Дополнительные неограничивающие примеры ароматизирующих ингредиентов могут включать масло перечной мяты, масло мяты кукурузной, масло кудрявой мяты, масло грушанки, масло из цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, лайм, апельсин, манго, цис-жасмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2H)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5H)-фуранон, ванилин, этилванилин, пропенилгваетол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-п-трет-бутилфенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, альфа-иризон, метилцинамат, этилцинамат, бутилцинамат, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изоамилацетат, изоамилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, альфа-терпинеол, линалул, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, карвон, ментон, β-дамасценон, ионон, гамма декалактон, гамма ноналактон, гамма ундекалактон и их смеси. Обычно приемлемые ароматизирующие ингредиенты являются ингредиентами, содержащими структурные особенности и функциональные группы, которые меньше подвержены окислительно-восстановительным реакциям. Они включают производные ароматизирующих ингредиентов, которые являются насыщенными или содержат стабильные ароматические кольца или сложноэфирные группы. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% ароматизирующих ингредиентов, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% ароматизирующих ингредиентов и в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3% ароматизирующих ингредиентов.

Композиция может необязательно содержать один или более агентов, способствующих слюноотделению. Неограничивающие примеры агентов, способствующих слюноотделению, содержат формулу (I):

в которой R₁ представляет собой C1-C2 н-алкил; R₂ является 2-метил-1-пропилом и R₃ является водородом или R₂ и R₃, взятые вместе, являются фрагментом (представлен прерывистой линией), имеющим формулу -(CH₂)_n-, где n означает 4 или 5, и их комбинации.

В одном варианте осуществления, агент, способствующий слюноотделению, содержит вещество, в котором R₂ является 2-метил-1-пропилом и R₃ является водородом, в другом варианте осуществления, агент, способствующий слюноотделению, содержит вещество, в котором R₁ является C1 н-алкилом, R₁ является 2-метил-1-пропилом и R₃ является водородом. В другом варианте осуществления, агент, способствующий слюноотделению, содержит транс-пеллиторин, химическое вещество, имеющее структуру согласно формуле (II):

В другом варианте осуществления, агент, способствующий слюноотделению, может включать бикарбонат натрия, хлорид натрия, транс-пеллиторин и их комбинации. В одном примере, агенты, способствующие слюноотделению, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, в другом варианте осуществления, от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% и в еще одном примере от приблизительно 0,25% до приблизительно 0,75%.

Жидкая композиция может быть любого цвета. Неограничивающие примеры цветов могут включать красный, зеленый, янтарный, оранжевый, желтый, синий, розовый, фиолетовый, бирюзовый и их комбинации. В одном примере, композиция является зеленой. В другом примере жидкая композиция является прозрачной.

Композиция может также содержать краситель, который обеспечивает цвет. Неограничивающие примеры красителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают FD&C синий №1, FD&C синий №2, D&C синий №4, D&C синий №9, FD&C зеленый №3, D&C зеленый №5, D&C зеленый №6, D&C зеленый №8, D&C оранжевый №4, D&C оранжевый №5, D&C оранжевый №10, D&C оранжевый №11, FD&C красный №3, FD&C красный №4, D&C красный №6, D&C красный №7, D&C красный №17, D&C красный №21, D&C красный №22, D&C красный №27, D&C красный №28, D&C красный №30, D&C красный №31, D&C красный №33, D&C красный №34, D&C красный №36, D&C красный №39, FD&C красный №40, D&C фиолетовый №2, FD&C желтый №5, FD&C желтый №6, D&C желтый №7, Ext. D&C желтый №7, D&C желтый №8, D&C желтый №10, D&C желтый №11 и их комбинации. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,1% красителя, в другом примере от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,05% красителя и в еще одном примере от приблизительно 0,003% до приблизительно 0,01% красителя.

Ускоренный тестовый метод стабильности

Жидкие лекарственные средства, содержащие ФЭ, упаковывают в стандартные бесцветные полиэтилентерефталатные (PET) бутылки и помещают в камеру с контролируемой температурой, установленной согласно ICH ускоренным условиям стабильности 40°C и 75% относительной влажности. В следующие установленные моменты времени: 0 дней (t=0), 30 дней, 60 дней, 90 дней и шесть месяцев бутылку удаляют из камеры с контролируемой температурой. Незамедлительно после удаления бутылки, проводят методику определения количественного состава % мас./мас. ФЭ в жидком лекарственном средстве.

Методика определения количественного состава

Методику определения количественного состава применяют для определения % мас./мас. ФЭ в респираторных жидкостях. Образец средства, как описано ниже, анализировали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием колонки С18 с трифторуксусной кислотой (TFA) и ацетонитрилом (ACN) в качестве подвижных фаз и одноточечного внешнего стандарта для количественного определения. Обнаружение осуществляли с помощью УФ-поглощения при 275 нм с откликом детектора, измеренным по площади пика.

ОБРАЗЕЦ СРЕДСТВА (результаты представлены в % мас./мас.)

Тара представляет собой соответствующую мерную колбу для обеспечения правильного разбавления, соответствующего концентрации ФЭ полученного рабочего стандартного раствора, как описано ниже. Перенесите образец жидкого лекарственного средства в мерную колбу и зарегистрируйте массу с точностью до 0,1 мг. Разбавьте жидкое лекарственное средство в мерной колбе водой, в достаточном количестве по объему, и тщательно перемешайте. Отфильтруйте жидкое лекарственное средство и воду с помощью одноразового шприца и шприцевого фильтра в инъекционную виалу и чашку, чтобы получить образец средства. Зарегистрируйте объем (мл) и массу (г) образца средства для использования в расчетах ниже.

МАТОЧНЫЙ СТАНДАРТНЫЙ РАСТВОР СРЕДСТВА

В зависимости от концентрации образца при t=0 и массы образца средства, взвесьте соответствующее количество реперного стандарта ФЭ, полученного от United States Pharmacopeia (USP) с точностью до 0,1 мг. Количество реперного стандарта ФЭ зависит от концентрации ФЭ при t=0 и массы образца средства. Количественно перенесите реперный стандарт ФЭ в соответствующую мерную колбу. Затем добавьте, в достаточном количестве по объему, 0,1% об./об. раствора фосфорной кислоты. Перемешивайте пока не растворится реперный стандарт ФЭ с получением маточного стандартного раствора. Зарегистрируйте объем (мл) и массу (г) маточного стандартного раствора. Концентрация ФЭ в маточном стандартном растворе должна быть благоприятной для разбавления, чтобы обеспечить концентрацию ФЭ рабочего стандартного раствора ФЭ, как описано ниже, в пределах линейного диапазона УФ-детектора при заданной длине волны, найденной в хроматографических условиях.

РАБОЧИЙ СТАНДАРТНЫЙ РАСТВОР СРЕДСТВА

Разбавьте маточный стандартный раствор таким образом, чтобы он имел такую же концентрацию ФЭ как и теоретический образец средства при t=0. теоретический образец средства при t=0 является целевой концентрацией ФЭ образца при t=0, однако, это не может быть фактической концентрацией, так как ФЭ может начинать распадаться мгновенно при получении и, следовательно, возможно, что теоретический образец средства при t=0 может содержать более высокую концентрацию ФЭ, чем образец средства при t=0.

Отмерьте пипеткой соответствующий объем маточного стандартного раствора в соответствующую мерную колбу. Добавьте 0,1% об./об. фосфорной кислоты до объема и тщательно перемешайте с получением рабочего стандартного раствора. Зарегистрируйте объем (мл) и коэффициент разбавления для рабочего стандартного раствора. Конечная концентрация ФЭ в рабочем стандартном растворе должна находиться в пределах линейного диапазона УФ-детектора при заданной длине волны, найденной в хроматографических условиях.

ПОДГОТОВКА ПОДВИЖНОЙ ФАЗЫ

Далее, подготовьте водные и органические компоненты подвижной фазы, подвижной фазы A и B, соответственно. Для подготовки подвижной фазы A добавьте 1 мл TFA на 1 л очищенной воды. Для подвижной фазы B используйте 100% ACN. Подвижные фазы A и B будут использоваться для выполнения обращенно-фазового градиента хроматографии, как описано в главе USP <621> и хроматографических условиях, описанных ниже.

ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИЕ УСЛОВИЯ

Колонки Waters XBridge™ для обращенно-фазовой ВЭЖХ (доступные от Waters Corporation, Milford, Massachusetts) снабжены колонкой 4,6×150 мм, содержащей 3,5 мкм С18 упаковочного материала. Температура колонки составляет 40°C со скоростью потока 1,0 мл/мин и длина волны детектора составляет 275 нм. Объем вводимой пробы составляет 10 мкл. Некоторые условия, такие как температура колонки, скорость потока и соотношение подвижной фазы и реагента могут быть изменены или заменены при условии, что будет получено адекватное разрешение и чувствительность согласно главе USP <621> и будут выполнены критерии пригодности системы, как описано ниже.

Следующая программа градиентного элюирования в дополнение к другим параметрам, приведенным в хроматографических условиях, используется для анализа ФЭ в рабочем стандартном растворе средства и образце средства:

ПРИГОДНОСТЬ СИСТЕМЫ

Для пригодности системы введите 10 мкл рабочего стандартного раствора и хроматографируйте, пока не будет достигнута пригодность системы с пятью последовательными введениями. Пригодность системы представляет собой % RSD (относительное стандартное отклонение) для площадей пиков и времени удерживания для ФЭ.

Если жидкая композиция содержит АРАР и DXM, то пригодность системы представляет собой % RSD для площадей пиков и времени удерживания для ФЭ и декстрометорфана HBr (DXM) должен составлять 2,0% или менее. Также разрешение между ФЭ и DXM должно быть 2,0 или более, а размывание пика для ФЭ должно быть 2,5 или менее. Порядок удерживания пиков представляет собой ФЭ, за ним следует АРАР, а затем DXM.

Далее, введите 10 мкл образца средства и хроматографируйте, а затем введите 10 мкл рабочего стандартного раствора, это стандарт, которым завершается прогон образца.

Затем введите 10 мкл образца средства и хроматографируйте. Повторите эту стадию до шести образцов перед введением 10 мкл рабочего стандартного раствора.

РАСЧЕТЫ

ФЭ (% мас./мас.) = (W_S/V_F1)*(P/100)*(DF)*(A₂/A₁)*(V_F2/WP)*(100),

где W_S представляет собой массу маточного стандартного раствора (г), V_F1 представляет собой объем маточного стандартного раствора (мл), P представляет собой чистоту реперного стандарта ФЭ USP в % от аналитического паспорта USP, DF представляет собой коэффициент разбавления рабочего стандартного раствора, A₂ представляет собой хроматографический отклик образца средства в единицах площади пика, A₁ представляет собой хроматографический отклик рабочего стандартного раствора в единицах площади пика, усредненный по всем тестированным рабочим стандартным растворам, которые включают стабильность системы и все стандарты, которыми завершался прогон проб. V_F2 представляет собой объем образца средства, а WP представляет собой массу образца средства. Хроматографический отклик ФЭ в единицах площади пика определяется интегрированием пика ФЭ с помощью Empower 3 Chromatography Data Software (доступного от Waters, Corporation, Milford, Massachusetts).

Статистическая оценка данных анализа ФЭ

Кинетическая модель нулевого порядка подходит к данным с использованием % мас./мас. значений ФЭ, определенных из приведенного выше расчета. Эта модель может быть использована для определения скорости потери ФЭ и стандартной ошибки, связанной с набором данных, чтобы получить 95% доверительные интервалы в исследовании на исходе 6 месяцев.

Тестовый метод стабильности AFRICA

Тестовый метод стабильности AFRICA осуществляют таким же образом, как и Ускоренный тестовый метод стабильности, описанный в данной заявке, за исключением того, что условия стабильности и прогнозирования стабильности отличаются и проводятся, как описано ниже.

Условия стабильности

Образцы жидких лекарственных средств, содержащих ФЭ, подвергают принудительному распаду в потоке, используя автоматизированное устройство для проведения реакции в потоке и контроля инкубации (Automated Flow Reaction and Incubation Control Apparatus (AFRICA), доступный от Syrris Inc., Charlestown, Massachusetts). Это было достигнуто с помощью изменения температуры в диапазоне от 80°C до 140°C с инкрементами 20°C. В другом примере, температурный диапазон может быть изменен с любыми приемлемыми инкрементами, например с инкрементами 10°C. Для каждой температуры, образцы были подвергнуты воздействию под давлением (6-7 бар) в течение 20 минут перед отбором образца для анализа ФЭ.

Прогнозирование стабильности

Используя % мас./мас. значения ФЭ, определенные в анализе ВЭЖХ образцов AFRICA, скорость потери (к) для каждой температуры была определена по % мас./мас. значениям ФЭ неэкспонированного контрольного образца. Эти потери были затем преобразованы в единицы, приемлемые для графика Аррениуса, где параметры Аррениуса были получены с использованием стандартной линейной регрессии. Процент прогнозированной потери ФЭ для каждого образца проводили с использованием расчетной постоянной скорости из стандартного уравнения Аррениуса с ускоренными условиями стабильности (40°C) для температуры. Прогнозированные уровни % потери ФЭ после 6 месяцев воздействия сообщаются.

Тестовый метод стабильности AFRICA может быть использован для определения распада любого приемлемого лекарственного активного вещества, как описано в данной заявке. В другом примере, Тестовый метод стабильности AFRICA может быть использован для определения распада оксиметазолина.

Линейным изменением температуры может быть любое приемлемое температурное увеличение. В одном примере, увеличение осуществляется с использованием линейного изменения температуры в диапазоне от 80°C до 140°C с увеличением на 20°C. В другом примере, температурный диапазон может быть линейно изменен с любым приемлемым увеличением. Неограничивающие примеры приемлемых увеличений линейного изменения могут включать увеличение на 5°C, увеличение на 10°C, увеличение на 15°C, увеличение на 20°C, увеличение на 25°C, увеличение на 30°C и их комбинации.

Примеры

Следующий пример дополнительно описывает и демонстрирует варианты осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и не предназначены ограничивать настоящее изобретение, поскольку возможны многие его варианты без отхода от сущности и объема изобретения. Все представленные количества являются концентрациями по массе общей композиции, т.е., мас./мас. процентными содержаниями, если не указано иное.

Следующие композиции могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением:

Примеры 1-14 были получены в соответствии со следующей процедурой. DXM, АРАР и доксиламина сукцинат, если присутствует, добавляют к пропиленгликолю при перемешивании с приемлемой скоростью в течение, по меньшей мере, пяти минут, если активные вещества не растворяются через пять минут, то раствор затем можно слегка нагреть и перемешивать до тех пор, пока активные вещества не растворятся. Приемлемая скорость перемешивания означает, что раствор перемешивается быстро, но не выплескивается из контейнера. Далее к раствору добавляют ароматизатор, который включает анисовый ароматизатор, транс-анетол или дигидроанетол, и перемешивают в течение, по меньшей мере, пяти минут или до получения дисперсии, что наступит позднее. Затем, если присутствует спирт, то его добавляют в качестве растворителя с образованием гликолевого премикса. Если спирт не присутствует, то к раствору можно добавить ксантановую камедь и перемешивать в течение не менее пяти минут до получения дисперсии с образованием гликолевого премикса.

Далее, гликолевый премикс добавляют в воду. Затем в раствор добавляют следующие компоненты в следующем порядке: буферы, которые включают лимонную кислоту и цитрат натрия, бензоат натрия, краситель, хлорид натрия, ФЭ и подсластители, которые включают сахарин натрия, ацесульфам калия, глицерин и сорбит. Каждый компонент добавляют и включают в раствор перед добавлением следующего компонента. Раствор перемешивают, пока все ингредиенты не растворятся и раствор не станет однородным.

Размеры и значения, описанные в данной заявке, не должно быть истолкованы как строго ограниченные точными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер предназначен для обозначения как приведенного значения, так и функционально эквивалентного диапазона, окружающего это значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм», предназначен обозначать «приблизительно 40 мм».

Каждый документ, цитируемый в данной заявке, в том числе любые перекрестные ссылки или родственные патенты или заявки, включены в данную заявку путем ссылки в полном объеме, если иное не исключено или иным образом не ограничено. Цитирование любого документа не является признанием того, что он является уровнем техники по отношению к любому изобретению, раскрытому или заявленному в данной заявке, или что только он, или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, учит, свидетельствует или раскрывает любое такое изобретение. Дополнительно, в той степени, в которой любое значение или определение термина в данной заявке противоречит любому значению или определению этого же термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение, назначенное для этого термина в данной заявке, превалирует.

В то время как конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Поэтому прилагаемая формула настоящего изобретения предназначена для охвата всех таких изменений и модификаций, которые входят в объем настоящего изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается ароматизированного анисом жидкого лекарственного средства и способа определения скорости распада фенилэфрина в жидком лекарственном средстве. Жидкое лекарственное средство содержит фенилэфрин и аналог анетола, который является, по существу, свободным от альдегидных групп, причем аналог анетола выбран из группы, состоящей из 1-метокси-4-н-пропилбензола, метиланисата, 2-хлоранетола, 2,6-дихлоранетола, 3-нитроанетола, 3,5-динитроанетола, 3-цианоанетола, 3,5-дицианоанетола, 1-метокси-3-(1-пропенил)бензола и их комбинаций. Способ определения скорости распада фенилэфрина включает в себя использование автоматизированного устройства для проведения реакции в потоке и контроля инкубации (Automated Flow Reaction and Incubation Control Apparatus) для принудительного распада жидкого лекарственного средства с использованием изменения температуры в диапазоне от 80°С до 140°С при давлении 6-7 бар в течение 20 минут с установленными инкрементами. Далее определяют количество фенилэфрина в образце и определяют скорость распада лекарственного активного вещества. Настоящее изобретение позволяет получить ароматизированное анисом жидкое лекарственное средство содержащее фениэфрин сосроком годности, по меньшей мере 18 месяцев. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил., 14 пр.

1. Ароматизированное анисом жидкое лекарственное средство, содержащее:

a. от 1,5 мас.% до 2 мас.% ацетаминофенона;

b. от 0,04 мас.% до 0,075 мас.% декстрометорфана гидробромида;

c. от 0,02 мас.% до 0,04 мас.% фенилэфрина; и

d. от 2 до 5 м.д. аналога анетола, причем аналог анетола выбран из группы, состоящей из 1-метокси-4-н-пропилбензола, метиланисата, 2-хлоранетола, 2,6-дихлоранетола, 3-нитроанетола, 3,5-динитроанетола, 3-цианоанетола, 3,5-дицианоанетола, 1-метокси-3-(1-пропенил)бензола и их комбинаций.

2. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что аналог анетола представляет собой 1-метокси-4-н-пропилбензол.

3. Жидкое лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что содержит от 2 м.д. до 5 м.д. 1-метокси-4-н-пропилбензола.

4. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит доксиламина сукцинат.

5. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит от 3% до 15% этанола.

6. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство имеет зеленый цвет.

7. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство предназначено для применения на ночь.

8. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что лекарственное средство имеет рН от 2 до 6.

9. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что жидкое лекарственное средство имеет среднюю потерю фенилэфрина менее чем 6% в пределах 95% доверительного интервала.

10. Жидкое лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что находится в форме дозы, содержащей:

a. 650 мг ацетаминофена;

b. 20 мг декстрометорфана гидробромида;

c. 12,5 мг доксиламина сукцината;

d. 10 мг фенилэфрина гидрохлорида; и

e. 2,5 м.д. 1-метокси-4-н-пропилбензола.

11. Способ определения скорости распада лекарственного активного вещества жидкого лекарственного средства по п. 1, включающий стадии, на которых:

a. используют автоматизированное устройство для проведения реакции в потоке и контроля инкубации (Automated Flow Reaction and Incubation Control Apparatus) для принудительного распада жидкого лекарственного средства с использованием изменения температуры в диапазоне от 80°С до 140°С при давлении 6-7 бар в течение 20 минут с установленными инкрементами;

b. определяют количество лекарственного активного вещества в образце;

c. определяют скорость распада лекарственного активного вещества.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что лекарственное активное вещество представляет собой фенилэфрин.