ЖИДКИЕ КОМПОЗИЦИИ ФЕНИЛЭФРИНА С ПОВЫШЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/08 A61K31/137 

Предложена жидкая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая фенилэфрин. Эта композиция особенно хорошо применима для облегчения симптомов простуды, кашля, гриппа, жара, головной боли, болей, болей в теле, мигрени и аллергии.

Уровень техники

Существует множество различных лекарственных форм, пригодных для перорального введения фармацевтических композиций пациентам, включая твердые формы, такие как капсулы, таблетки в виде капсулы или таблетки, и жидкие формы, такие как растворы и суспензии. Для многих пациентов, включая маленьких детей, престарелых и беспомощных людей, жидкая форма является предпочтительной из-за легкости, с которой ее можно проглотить.

Многие имеющиеся в продаже и отпускаемые без рецепта жидкие препараты от простуды, кашля, гриппа, жара и/или аллергии содержат в качестве активного агента псевдоэфедрин. Несмотря на полезность указанных препаратов в связи с имеющимся злоупотреблением такими продуктами в качестве исходных материалов для синтеза запрещенных веществ было бы желательным найти альтернативные вещества, которые не были бы пригодны для незаконного синтеза. Потенциальным альтернативным активным веществом является фенилэфрин. Однако фенилэфрин подвержен разложению, причем разложение обычно облегчается в композициях с наполнителями такого типа, который обычно используют с псевдоэфедрином.

Соответственно, было бы желательно обеспечить приятную на вкус жидкую лекарственную форму, включающую фенилэфрин, с пониженной склонностью к разложению фенилэфрина.

Краткое описание изобретения

Раскрытый в настоящем описании фармацевтический состав представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для перорального применения, включающую фенилэфрин и полиэтиленгликоль, по существу не содержащий альдегидов.

Предлагаемая композиция может дополнительно содержать один или более вторых активных агентов, выбранных из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель, и антигистаминных препаратов.

Предлагаемая композиция может представлять собой раствор или суспензию. В состав суспензии могут дополнительно входить модифицирующие вязкость агенты. В некоторых примерах реализации композицией могут быть заполнены капсулы.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой график, иллюстрирующий разложение фенилэфрина в композиции на основе полиэтиленгликоля в зависимости от общей концентрации альдегидов в этом полиэтиленгликоле.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию для перорального применения, содержащую фармацевтически приемлемую форму активного фенилэфрина. Данная композиция является приятной на вкус и характеризуется повышенной стабильностью фенилэфрина. Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой раствор или суспензию, или альтернативно композицией могут быть заполнены капсулы. В примерах реализации в виде растворов и суспензий композиция согласно изобретению включает фенилэфрин, искусственный подсластитель и по существу не содержащий альдегида полиэтиленгликоль. Данная композиция может также включать один или более из других активных агентов.

Заявители полагают, не углубляясь в теорию, что разложение фенилэфрина облегчается в присутствии альдегидов и при пониженном содержании сахаров (см. одновременно находящуюся на рассмотрении предварительную заявку тех же авторов 60/774634). Заявители обнаружили, что многие полиэтиленгликоли «высокой чистоты» (например, "PEG") при поступлении от коммерческих поставщиков имеют значительное количество примесей альдегидов (например, примесей и/или продуктов разложения, которые имеют альдегидную функциональную группу), которые образуются в процессе производства в результате окисления исходных материалов или в результате других неизвестных причин. Заявители обнаружили также, что если использовать в композициях с фенилэфрином такой ПЭГ со значительным содержанием альдегидов, то разложение фенилэфрина облегчается, что приводит к получению продукта с сомнительной и возможно не отвечающей требованиям для коммерческого продукта стабильностью.

Соответственно, заявители обнаружили, что стабильность фенилэфрина, соответствующую требованиям к коммерческому продукту, можно получить при использовании по существу не содержащего альдегида полиэтиленгликоля. Использующийся в настоящем описании термин «по существу не содержащий альдегида полиэтиленгликоль» (то есть "SAF-PEG" - "substantially aldehyde-free polyethylene glycol") означает полиэтиленгликоль с общим содержанием альдегидов менее чем 20 ppm, а предпочтительно с общим содержанием альдегидов менее чем 10 ppm, а также, что такой полиэтиленгликоль может сохранять общее содержание альдегидов ниже 20 ppm, а предпочтительно ниже 10 ppm в течение по меньшей мере шести месяцев, а предпочтительно в течение по меньшей мере одного года.

Общее содержание альдегидов в SAF-PEG можно количественно определить, используя метод жидкостной хроматографии высокого давления (высокого разрешения) (HPLC - high-pressure liquid chromatography), который применяют для идентификации и количественного определения каждого компонента, обладающего альдегидной функциональной группой. Общее содержание альдегидов представляет собой сумму отдельных альдегидных компонентов. Следует отметить, что термин SAF-PEG относится к составу полиэтиленгликоля как отдельного вещества, до использования этого SAF-PEG для формирования композиций согласно настоящему изобретению (то есть это является характеристикой полиэтиленгликоля, а не окончательной композиции). Стабильность SAF-PEG в отношении поддержания во времени указанных уровней альдегидов определяют путем выдерживания аликвот SAF-PEG в закрытых контейнерах, предпочтительно при минимальном контакте со светом, и проведения повторных испытаний методом HPLC для определения общей концентрации альдегидов в выдержанных аликвотах после истечения заданного периода времени.

Коммерчески доступен SAF-PEG производства Sasol Germany GmbH, Werk Marl, Paul-Baumann-Str., Germany. SAF-PEG можно также получить путем очистки имеющегося в продаже PEG с более высоким уровнем альдегидов, например путем удаления альдегидов или снижения содержания альдегидов до указанных параметров.

Предпочтительно фенилэфрин находится в форме соли. Подходящие солевые формы включают, не ограничиваясь этим, следующие соли фенилэфрина: гидрохлорид (НСl), гидробромид (НВr), битартрат и таннат. Фенилэфрин можно использовать в количестве примерно от 0,001% масс./об. до 10% масс./об.

Предпочтительно фенилэфрин используют в количестве примерно от 0,005% масс./об. до 2,5% масс./об. В данном случае % масс./об. означает процентный состав, определенный по следующей формуле:

Соответственно, например, 1% масс./об. означает 1 грамм фенилэфрина в 100 мл жидкой композиции для перорального приема.

Для улучшения приятности вкуса в состав композиции может быть введен искусственный подсластитель. Для использования в качестве подсластителя предпочтительно использовать искусственный подсластитель, а не обычные подсластители на основе сахаров, поскольку авторы изобретения полагают, не углубляясь в теорию, что обычные сахара могут вносить вклад в разложение фенилэфрина в композициях на водной основе. Подходящие искусственные подсластители включают, не ограничиваясь этим, сукралозу, соли сахарина, цикламаты, ацесульфам К, подсластители на основе дипептидов, аспартам и их смеси. Сукралоза, которая является подсластителем высокой интенсивности, особенно хорошо подходит для использования в данной композиции. Сукралозу можно использовать, например, в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,4% масс./об. Соответствующее количество искусственного подсластителя зависит от свойств и интенсивности сладости этого искусственного подсластителя и от целевых органолептических свойств композиции. Специалисты знакомы с характеристиками подсластителей и со способами определения количества подсластителя, которое следует использовать.

Кроме того, в примерах реализации растворов и суспензий для данной композиции можно применять глицерин и сорбитол. Как и многие обычные коммерческие холодные продукты, в одном из примеров реализации данная композиция может содержать больше сорбитола, чем глицерина. Иначе, в одном из примеров реализации композиция содержит более глицерина, чем сорбитола. Авторы изобретения предполагают, не углубляясь в теорию, что пониженные количества сорбитола облегчают поддержание стабильности фенилэфрина. Композиция может содержать до 45% масс./об. глицерина и примерно до 50% масс./об. сорбитола. В примерах реализации с пониженными количествами сорбитола композиция может содержать примерно от 18% до 30% масс./об. глицерина и примерно от 3% до 10% масс./об. сорбитола. Здесь количества сорбитола и глицерина представляют собой количества стандартных коммерческих препаратов сорбитола и глицерина. Коммерческий сорбитол (например, полученный от SPI Polyols, 321 Cherry Lane New Castle, Delaware 19720, или Roquette Freves 62080 Lestrew, France) является составом на водной основе, представляющим собой 70% сорбитол. Коммерческий глицерин (например, полученный от Dow Chemical Co., 2030 Dow Center, Midland, MI 48674, или Lyondell, 1221 McKinney St., Houston, TX77253) представляет собой 96% глицерин. Специалисту известны коммерческие препараты и способы регулирования количества, которые могут потребоваться в случае использования другого препарата глицерина (например, 99% глицерин) или другого препарата сорбитола.

Композиция может содержать одно или более дополнительных активных веществ (также называемых «активный ингредиент (ингредиенты)», «активный агент (агенты)», «терапевтический агент (агенты)», лекарственное средство (средства)»). В тексте настоящего описания ссылка на «первый фармацевтический активный ингредиент» означает фенилэфрин, а ссылка на «второй фармацевтический активный ингредиент» означает любой активный ингредиент, отличный от фенилэфрина. Кроме того, термин «второй фармацевтический активный ингредиент» может относиться к одному виду активного ингредиента или же к нескольким видам активных ингредиентов, отличных от фенилэфрина (например, общее количество активных ингредиентов в композициях может быть больше чем 2). В примерах реализации композиции, представляющих собой растворы, все дополнительные активные ингредиенты должны быть растворимыми в воде. Растворимый в воде фармацевтический активный ингредиент означает фармацевтический активный ингредиент, о котором в Указателе фирмы Меrсk (Merck Index) указано, что он растворим в воде. Дополнительные активные ингредиенты в примерах реализации суспензии могут быть растворимы в воде, слабо растворимы в воде или же нерастворимы в водной среде.

Подходящие дополнительные или вторые активные агенты включают анальгетики, противоотечные средства, отхаркивающие средства, средства против кашля, жаропонижающие, антивоспалительные агенты, средства, подавляющие кашель, и антигистаминные препараты.

К антигистаминным средствам, пригодным для реализации настоящего изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), относятся, не ограничиваясь этим, хлорфенирамин (малеат), бромфенирамин (малеат), дексхлорфенирамин (малеат), дексбромфенирамин (малеат), трипролидин (НСl), дифенгидрамин (НСl, цитрат), доксиламин (сукцинат), трипеленамин (НСl), ципрогептатин (НСl), хлорциклизин (НCl), бромдифенгидрамин (НСl), фениндамин (тартрат), пириламин (малеат, таннат), азатадин (малеат); акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, фексофенадин, кетотифен, карбиноксамин (малеат), деслоратадин, лоратадин, фенирамин малеат, тонзиламин (НСl), мизоластин и терфенадин.

Средства против кашля, пригодные для реализации настоящего изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), включают, не ограничиваясь этим, хлофендианол, карамифен (эдилат), декстрометорфан (НВr), дифенгидрамин (цитрат, НСl), кодеин (фосфат, сульфат) и гидрокодон.

Противоотечные средства, пригодные для реализации настоящего изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), включают, не ограничиваясь этим, псевдоэфедрин (НС1, сульфат), эфедрин (НСl, сульфат), фенилэфрин (битартрат, таннат, НВr, НСl) и фенилпропеноламин (НСl).

Отхаркивающие средства, которые можно применять при реализации данного изобретения (включая их предпочтительные солевые формы), включают, не ограничиваясь этим, терпингидрат, гвайфенезин (глицерин, гваяколат), калий (иодид, цитрат) и гваяколсульфонат калия.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDS - non-steroidal anti-inflammatory drugs), которые можно применять при реализации настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, производные пропионовой кислоты, такие как ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенопрофен, супрофен, флупрофен и фенбуфен; производные уксусной кислоты, такие как толметин натрий, зомепирак, сулиндак и индометацин; производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота и натрий меклофенамат; производные бифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал, и оксамы, такие как пироксикам, судоксикам и изоксикам.

Сох 2 ингибиторы, которые можно применять для реализации настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, целекоксиб, рофекоксиб и вальдекоксиб.

Анальгетики, которые можно использовать для реализации настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, аспирин, ацетоминофен, фенацетин и соли салициловой кислоты.

Примеры по существу нерастворимых фармацевтических активных ингредиентов, которые можно суспендировать в суспензионной системе (в примерах реализации в форме суспензии), включают, не ограничиваясь этим, набуметон, глимепирид, диклофенак, пироксикам и мелоксикан.

Наиболее предпочтительные из описанных выше фармацевтически активных соединений, которые можно включить в композицию в дополнение к фенилэфрину, приведены ниже совместно с предпочтительными диапазонами их содержания в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Хлорфенирамин можно использовать в данной фармацевтической композиции в количествах примерно от 0,01% масс./об. до 0,05% масс./об. Предпочтительно, при использовании хлорфенирамина в фармацевтической композиции он присутствует в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,03% масс./об.

Хлорфенирамин малеат можно использовать в данной фармацевтической композиции предпочтительно в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,03% масс./об.

Бромфенирамин малеат можно использовать в данной фармацевтической композиции предпочтительно в количестве примерно от 0,01% масс./об. до 0,03% масс./об.

Декстрометорфан НВr можно использовать в данной фармацевтической композиции предпочтительно в количестве примерно от 0,05% масс./об. до 0,250% масс./об.

Гвайфенезин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,4% масс./об. до 6% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 2% масс./об. до 4% масс./об.

Ацетаминофен можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,2% масс./об. до 10% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,5% масс./об. до 3,2% масс./об.

Хлорфендианол можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,1% масс./об. до 1% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,26% масс./об. до 0,5% масс./об.

Дифенгидрамин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,2% масс./об. до 2% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,5% масс./об. до 1% масс./об.

Бромфенирамин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,016% масс./об. до 0,16% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,02% масс./об. до 0,08% масс./об.

Лоратадин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,02% масс./об. до 0,4% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,1% масс./об. до 0,2% масс./об.

Аспирин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,8% масс./об. до 13% масс/об., а предпочтительно в количествах примерно от 3,2% масс./об. до 7,2% масс./об.

Доксиламин можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,1% масс./об. до 1% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 0,25% масс./об. до 0,5% масс /об.

Ацетаминофен можно использовать в данной композиции в количествах примерно от 0,12% масс./об. до 13% масс./об., а предпочтительно в количествах примерно от 1,2% масс./об. до 4% масс./об.

Количества введенных фармацевтически активных соединений представляют собой обычные дозировки, известные специалистам в данной области. Кроме того, для фармацевтических композиций, использовать которые предполагают в Соединенных Штатах, количества фармацевтических активных ингредиентов предпочтительно должны находиться в соответствии с действующими нормативами Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA - Food and Drug Administration), относящимися к дозировке таких соединений.

Фармацевтически активные соединения предпочтительно должны (не ограничиваясь этим) соответствовать качеству, приведенному в (соответствующих) перечнях, например в национальном фармакологическом справочнике (NF, National Formulary) или Фармакопее Соединенных Штатов (USP, United States Pharmacopeia).

В практике настоящего изобретения могут быть полезны наполнители, известные специалистам в данной области. Такие наполнители могут включать, не ограничиваясь этим, увлажнители, такие как, например, глицерин, подсластители, препятствующие образованию пены агенты, буферные добавки, электролиты, консерванты, такие как бензоат натрия и динатрий эдетат, антиоксиданты, агенты, маскирующие вкус, и различные ароматизаторы и красители. Некоторые примеры реализации могут включать модификаторы вязкости, такие как, например, глицерин, ксантан, и/или загустители, такие как, например, сорбитол или глицерин.

Примеры подходящих ароматизирующих агентов включают, не ограничиваясь этим, природные и искусственные ароматизаторы, такие как мята (то есть перечная мята и т.д.), ментол, шоколад, искусственный шоколад, пузырящаяся жевательная резинка, а также искусственные и натуральные фруктовые ароматизаторы (то есть вишня, виноград, апельсин, клубника и т.д.), а также сочетания двух или более из них. Предпочтительно избегать ароматизирующих агентов, которые имеют альдегидные функциональные группы (например, предпочтительно применять не содержащие альдегидных групп ароматизаторы). Ароматизирующие агенты обычно обеспечивают в качестве второстепенных компонентов композиции, в количествах, эффективных для обеспечения приятного аромата композиции. Обычно ароматизирующие агенты присутствуют в композиции в количествах в диапазоне примерно от 0% масс./об. до 5% масс./об.

В композиции можно использовать антиоксиданты. Примером антиоксиданта, который пригоден для использования в данной композиции, является пропилгаллат.

Консерванты, пригодные для настоящего изобретения, включают, не ограничиваясь этим, бензоат натрия, сорбаты, такие как сорбат калия, соли-эдетаты (известные также как соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, или ЭДТА, такие как динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты - динатрий эдетат), хлорид бензальдиония и парабены (такие как метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры р-гидроксибензойной кислоты). Перечисленные выше консерванты представляют собой примеры, но каждый консервант следует оценить на основе эксперимента, в каждом составе, чтобы убедиться в совместимости и эффективности этого консерванта. Способы оценки эффективности консервантов в фармацевтических составах известны специалистам в данной области. Обычно предпочтительными консервирующими ингредиентами являются бензоат натрия и динатрий эдетат.

Консерванты обычно присутствуют в количествах до одного грамма на 100 мл фармацевтической композиции. Предпочтительно эти консерванты присутствуют в количествах в диапазоне примерно от 0,01% масс./об. до 0,4% масс./об. от композиции. Обычно консервант - бензоат натрия может присутствовать, например, в диапазоне примерно от 0,1% масс./об. до 0,2% масс./об. от композиции. В примере реализации данной композиции бензоат натрия применяли в концентрации примерно 0,1% масс./об.

Цитрат натрия является примером буферной добавки, которую можно применять в данной композиции. Предпочтительно вводить в композицию буферную добавку, чтобы поддерживать рН примерно ниже чем 5,4. Более предпочтительно рН можно поддерживать в диапазоне примерно от рН 2 до рН 5.

В фармацевтическую композицию можно также вводить окрашивающие агенты, чтобы придать композиции привлекательный цвет. Эти окрашивающие агенты следует выбирать так, чтобы избежать химической несовместимости с другими ингредиентами в композиции. Подходящие окрашивающие агенты хорошо известны специалистам в данной области.

В некоторых примерах реализации, в частности в примерах реализации в форме суспензии, в данной фармацевтической композиции можно использовать модифицирующий поверхность агент, такой как поверхностно-активное вещество, для того, чтобы модифицировать поверхность взвешенных компонентов. Предполагают, что такая модификация поверхности облегчает уменьшение необратимой агрегации взвешенных частиц. Поверхностно-активное вещество может быть ионным или неионным поверхностно-активным веществом или их смесями. Примеры поверхностно-активных веществ включают, не ограничиваясь этим, полисорбаты (парные), Spans™, тогаты, лецитин, блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и моно-/диглицериды со средней длиной цепи.

Обычно примеры реализации в виде суспензии будут дополнительно включать модифицирующие вязкость агенты. Подходящие модифицирующие вязкость агенты включают, не ограничиваясь этим, хитозан, ксантан, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), галактоманноны, такие как, например, гуар (коньяк), камедь рожкового дерева и мамман; микрокристаллическую целлюлозу и их комбинации.

Ксантановые смолы (камеди), пригодные для использования в настоящем изобретении, представляют собой полисахариды с высоким молекулярным весом, например ксантановая смола, производимая Xanthamonas capestris. Ксантановая смола является коммерчески доступной, и ее можно приобрести, например, у таких производителей, как: Rhodia, Inc., под торговым названием Rhodigel™, и у Keico™, подразделения Merck. Rhodigel™ 80 Pharm Grade представляет собой конкрентный пример коммерчески доступного продукта, пригодного для использования в практике данного изобретения.

Микрокристаллическую целлюлозу можно приобрести от таких поставщиков, как FMC (1735 Market Street, Philadelphia, PA 19103), под торговым названием Avicel™.

Количество применяемого модификатора вязкости зависит от желаемой «густоты» композиции и типа используемого модификатора вязкости.

Можно использовать комбинации модификаторов вязкости. Например, в примере реализации с вязкостью примерно от 1500 до 4500 сП можно использовать в качестве модификатора вязкости примерно до 1,0% масс./об. ксантановой смолы совместно с примерно до 3,0% масс./об. микрокристаллической целлюлозы.

Предпочтительно избегать модификаторов вязкости со значительным присутствием отрицательно заряженных частиц или частиц со склонностью к ионизации до отрицательного заряда, если структура модификатора такова, что эта отрицательно заряженная частица легко вступает в реакцию.

Суспензии пригодны для приготовления композиций, включающих активные ингредиенты, которые в существенной степени нерастворимы в воде. В примерах реализации в форме суспензии фенилэфрин растворяют в водной среде. Композиция может содержать один или более вторых активных агентов, растворенных в водной среде, и/или один или более в существенной степени нерастворимых в воде вторых активных агентов могут быть суспендированы в этой композиции. Для примеров реализации в форме суспензии предпочтительно, чтобы как суспендированные, по существу нерастворимые активные ингредиенты, так и любые растворимые активные ингредиенты, растворенные в водной среде, были распределены с образованием по существу однородного распределения активных ингредиентов в фармацевтической композиции.

Примеры фармацевтических активных ингредиентов, которые по существу нерастворимы в водной композиции и, как можно предполагать, образуют суспензию, включают, не ограничиваясь этим, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, набуметон, глимепирид, диклофенак, пироксикам и мелоксикан. В отношении фармацевтических активных ингредиентов, не указанных в этом перечне, выражение «фармацевтический активный ингредиент, по существу нерастворимый в водной композиции» относится к фармацевтически активному ингредиенту, обозначенному как относительно нерастворимый или нерастворимый в воде согласно Каталогу фирмы Merck (Merck Index).

Обычно композицию в форме раствора или суспензии вводят пациенту, который нуждается в лечении, в дозировке по 5 мл, хотя равным образом могут быть пригодны и другие единицы дозирования. Эту единичную дозировку можно вводить в виде одной или нескольких доз, в зависимости от возраста, веса и других параметров организма, которые являются значимыми по мнению врача.

Альтернативно, композицию можно приготовить в виде жидкого наполнителя для капсул. В примере реализации в форме жидкого наполнителя композиция согласно настоящему изобретению содержит SAF-PEG и фенилэфрин. В композицию может быть включен по меньшей мере один второй активный агент. В одном из примеров реализации, включающем второй активный агент, данная композиция включает SAF-PEG, фенилэфрин, ибупрофен и водный раствор щелочи, например 50% раствор гидроксида калия. Этой композицией можно заполнить мягкие или твердые капсулы.

ПРИМЕР 1

Пример композиции, содержащей только первый фармацевтический активный ингредиент - фенилэфрин, приведен в Табл.1. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.

Таблица 1 Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100) Фенилэфрин HCl 0,1% масс./об. Глицерин (96% USP (по Фармакопее США)) 25% масс./об. Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об. Микронизированный порошок сукралозы (NF) 0,2% масс./об. По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 10,0% масс./об. Краситель 0,01% масс./об. Цитрат натрия/лимонная кислота 0,95% масс./об. Бензоат натрия 0,1% масс./об. Очищенная H₂О USP Достаточное для достижения конечного объема количество

Композицию Табл. 1 получают простым смешиванием. Ингредиенты смешивают в сосуде, снабженном механической мешалкой (например, в миксере Lightnin); сосуд калибруют и помечают для обозначения конечного объема. Аликвоту воды, существенно меньшую, чем конечный объем, помещают в этот сосуд, добавляют SAF-PEG и смешивают с водой. К раствору в сосуде при перемешивании добавляют фенилэфрин. Последовательно, при перемешивании добавляют другие ингредиенты. Красители можно добавить непосредственно или же предварительно смешать их с небольшим количеством воды перед добавлением в основной сосуд. После добавления всех других ингредиентов и перемешивания в течение времени, достаточного для растворения, добавляют воду, чтобы довести общий объем композиции до заданного конечного объема, и перемешивание продолжают примерно в течение 10 минут.

ПРИМЕР 2

В Табл.2 приведен пример композиции, содержащей фенилэфрин и второй активный ингредиент - декстрометорфан гидробромид. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.

Таблица 2 Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100) Фенилэфрин HCl 0,1% масс./об. Декстрометорфан гидробромид 0,02% масс./об. Глицерин (96% USP) 25% масс./об. Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об. Микронизированная сукралоза 0,2% масс./об. Искусственный фруктовый ароматизатор 0,2% масс./об. Краситель <0,1% масс./об. Цитрат натрия/лимонная кислота 0,95% масс /об. Бензоат натрия 0,1% масс./об. По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 10% масс./об. Очищенная Н₂O Достаточное количество для достижения конечного объема

Композицию согласно Табл. 2 можно приготовить с использованием методики получения, описанной в Примере 1. Активные агенты - фенилэфрин и декстрометорфан - добавляют к водному раствору SAF-PEG перед добавлением остальных наполнителей.

ПРИМЕР 3

В Табл.3 приведен пример композиции, включающей фенилэфрин и два вторых активных агента, декстрометорфан и гвайфенезин. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.

Таблица 3 Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100) Фенилэфрин HCl 0,1% масс./об. Декстрометорфан гидробромид 0,2% масс./об. Гвайфенезин 4% масс./об. Глицерин (96% USP) 25% масс./об. Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об. Микронизированный порошок сукралозы (NF) 0,2% масс./об. Краситель 0,01% масс./об. Цитрат натрия/лимонная кислота 0,95% масс./об. Бензоат натрия 0,1% масс./об. По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 10% масс./об. Очищенная Н₂O USP Достаточное количество для достижения конечного объема

Композицию Табл. 3 можно приготовить с использованием способа получения, описанного в Примере 2.

ПРИМЕР 4

В Табл. 4 приведен пример композиции, содержащей фенилэфрин и три вторых активных агента - ацетаминофен, хлорфенирамин малеат и декстрометорфан гидробромид. Эта композиция является типичным образцом и одной из многих композиций, входящих в область данного изобретения. Данный пример реализации приведен для иллюстративных целей.

Таблица 4 Ингредиент Количество (грамм/100 мл × 100) Фенилэфрин НСl 0,05% масс./об. Ацетаминофен 3,2% масс./об. Хлорфенирамин малеат 0,02% масс./об. Декстрометорфан гидробромид 0,1% масс./об. Сорбитол (70% раствор USP) 10% масс./об. Глицерин (96% USP) 25% масс./об. Микронизированная сукралоза 0,2% масс./об. Искусственный фруктовый ароматизатор 0,2% масс./об. Краситель <0,1% масс./об. Цитран натрия/лимонная кислота 0,6% масс./об. Бензоат натрия 0,1% масс./об. По существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль (коммерческий, <10 ррm) 20% масс./об. Пропил галлат 0,1% масс./об. Очищенная H₂O Достаточное количество для достижения конечного объема

Композицию Табл. 4 можно приготовить с использованием способа получения, описанного в Примере 2. Предпочтительно ацетаминофен добавляют при перемешивании к водному раствору SAF-PEG перед тем, как добавить другие активные ингредиенты.

Хотя приведенное ранее изобретение было описано в некоторых подробностях посредством иллюстраций и примеров с целью обеспечения ясности понимания, очевидно, что можно осуществить некоторые изменения и модификации в пределах области прилагаемой формулы изобретения. Предполагают, что модификации вышеописанных способов реализации данного изобретения, которые очевидны для специалистов в данной области, включены в область прилагаемой формулы изобретения.

ПРИМЕР 5

Были приготовлены три композиции, содержащие 0,1% масс./об. фенилэфрина в полиэтиленгликоле. Эти композиции были подобны друг другу во всех отношениях, за исключением применяемого полиэтиленгликоля. Три применяемых полиэтиленгликоля имели общее содержание альдегидов 3 ppm, 12 ppm и 72 ppm соответственно. На этих трех образцах провели испытания на стабильность в течение трех месяцев, в условиях температуры 40 градусов Цельсия и относительной влажности 75%. Как показывает Фиг.1, в конце трехмесячного периода испытаний образец, изготовленный из полиэтиленгликоля, имеющего общее содержание альдегидов 3 ppm, имел степень разложения фенилэфрина менее чем 1%; образец, изготовленный из полиэтиленгликоля, имеющего общую концентрацию альдегидов 12 ppm, имел общую степень разложения фенилэфрина менее чем 2%, а образец, изготовленный из полиэтиленгликоля, имеющего общую концентрацию альдегидов 72 ppm, имел общую степень разложения фенилэфрина около 4,5%. Скорость разложения для образца, имеющего 72 ppm, является проблематичной для коммерческого срока хранения продукта.

Изобретение относится к медицине и касается жидкой фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность фенилэфрина. 5 н. и 29 з.п. ф-лы, 5 пр., 1 ил., 4 табл.

1. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая:
(a) фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль; и
(b) по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль, причем указанный по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль имеет общее содержание альдегидов менее чем 10 млн^-1, причем значение рН в указанной композиции составляет ниже чем 5,4.

2. Композиция по п.1, дополнительно включающая по меньшей мере один второй активный агент, выбранный из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель, и антигистаминных препаратов.

3. Композиция по п.2, в которой указанный второй активный агент выбран из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, зомепирака, сулиндака, фенопрофена, супрофена, флупрофена, фенбуфена; производных уксусной кислоты, толметин натрия, индометацина, производных фенаминовой кислоты, мефенаминовой кислоты, меклофенамат натрия, производных бифенилкарбоновой кислоты, дифлунизала, флуфенизала, оксикамов, пироксикама, судоксикама, изоксикама, хлорфенирамина, бромфенирамина; дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, хлорциклизина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, акривастина, астемизола, азеластина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, кетотифена, карбиноксамина, деслоратадина, лоратадина, фенирамина, тонзиламина, мизоластина, терфенадина, хлофендианола, карамифена, декстрометорфана, дифенгидрамина, кодеина, гидрокодона, псевдоэфедрина, эфедрина, фенилэфрина, фенилпропеноламина, терпингидрата, гвайфенезина, калия, гваикольсуфоната калия, ингибиторов Сох 2, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, аспирина, ацетаминофена, фенацетина, солей салициловой кислоты и их сочетаний.

4. Композиция по п.3, в которой указанный по меньшей мере один второй активный агент выбран из группы, состоящей из хлорфенирамина, декстрометорфана, гвайфенезина, ацетаминофена, хлорфендианола, дифенгидрамина, бромфенирамина, лоратадина, аспирина и доксиламин сукцината.

5. Композиция по любому из пп.1-3, дополнительно включающая ароматизирующую систему.

6. Композиция по п.5, в которой указанная ароматизирующая система включает неальдегидные ароматизаторы.

7. Композиция по любому из пп.1-4 или 6, которая представляет собой раствор на водной основе, суспензию на водной основе или жидкий наполнитель капсулы.

8. Композиция по любому из пп.1-4 или 6, дополнительно включающая антиоксидант.

9. Композиция по п.8, в которой антиоксидант представляет собой пропил галлат.

10. Способ лечения млекопитающего, который нуждается в лечении, включающий введение эффективного количества жидкой фармацевтической композиции для перорального применения по любому из пп.1-9.

11. Водная фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая:
(a) искусственный подсластитель;
(b) примерно до 45% глицерина; и
(c) примерно до 50% сорбитола, и буферную добавку, поддерживающую значение рН ниже 5,4.

12. Композиция по п.11, в которой искусственный подсластитель выбран из группы, состоящей из сукралозы, солей сахарина, цикламатов, ацесульфама К, подсластителей на основе дипептидов, аспартама и их смесей.

13. Композиция по п.12, в которой в состав искусственного подсластителя входит сукралоза.

14. Композиция по любому из пп.11 или 13, дополнительно включающая ароматизирующую систему.

15. Композиция по п.14, в которой указанная ароматизирующая система включает неальдегидные ароматизаторы.

16. Композиция по любому из пп.11, 13 или 15, дополнительно включающая по меньшей мере один второй активный агент, выбранный из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель, и антигистаминных препаратов.

17. Композиция по п.16, в которой второй активный агент выбран из производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), супрофена, флупрофена, фенбуфена; производных уксусной кислоты, толметин натрия, зомепирака, сулиндака, индометацина, производных фенаминовой кислоты, мефенаминовой кислоты, меклофенамат натрия, производных бифенилкарбоновой кислоты, дифлунизала, флуфенизала, оксикамов, пироксикама, судоксикама, изоксикама, хлорфенирамина, бромфенирамина; дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, хлорциклизина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептатина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, акривастина, астемизола, азеластина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, кетотифена, карбиноксамина, деслоратадина, лоратадина, фенирамина, тонзиламина, мизоластина, терфенадина, хлофендианола, карамифена, декстрометорфана, дифенгидрамина, кодеина, гидрокодона, псевдоэфедрина, эфедрина, фенилэфрина, фенилпропеноламина, терпингидрата, гвайфенезина, калия, гваикольсуфоната калия, ингибиторов Сох 2, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, аспирина, ацетаминофена, фенацетина, солей салициловой кислоты и их сочетаний.

18. Композиция по п.17, в которой указанный по меньшей мере один второй активный агент выбирают из группы, состоящей из хлорфенирамина, декстрометорфана, гвайфенезина, ацетаминофена, хлофендианола, дифенгидрамина, бромфенирамина, лоратадина, аспирина и доксиламин сукцината.

19. Композиция по любому из пп.11, 13, 15, 17 или 18, которая представляет собой раствор на водной основе.

20. Композиция по любому из пп.11, 13, 15, 17 или 18, дополнительно включающая антиоксидант.

21. Композиция по п.20, в которой указанный антиоксидант представляет собой пропил галлат.

22. Композиция по п.11, в которой буферная добавка поддерживает рН этой композиции примерно между 2 и 5.

23. Композиция по любому из пп.11, 13, 15, 17 18, 21, или 22, дополнительно включающая консервант.

24. Композиция по п.23, в которой консервант выбран из группы, состоящей из бензоата натрия, сорбатов, парабенов, ЭДТА и их сочетаний.

25. Водная фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая:
(a) фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль;
(b) по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль, причем указанный по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль имеет общее содержание альдегидов менее чем 10 млн^-1 причем значение рН в указанной композиции составляет ниже чем 5,4;
(c) искусственный подсластитель;
(а) агент, модифицирующий вязкость;
(e) примерно до 45% глицерина; и
(f) примерно до 50% сорбитола.

26. Композиция по п.25, в которой модифицирующий вязкость агент выбран из группы, состоящей из хитозана, микрокристаллической целлюлозы, ксантана, ГПМЦ, ГПЦ, ГЭЦ, галактоманнонов и их сочетаний.

27. Композиция по любому из пп.25 или 26, в которой искусственный подсластитель выбран из группы, состоящей из сукралозы, солей сахарина, цикламатов, ацесульфама К, подсластителей на основе дипептидов, аспартама и их смесей.

28. Композиция по п.27, в которой искусственный подсластитель включает сукралозу.

29. Композиция по любому из пп.25 или 28, дополнительно включающая эффективное количество по меньшей мере второго активного агента, выбранного из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель и антигистаминных препаратов.

30. Композиция по п.29, в которой второй активный агент выбирают из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAIDS), производных пропионовой кислоты, ибупрофена, напроксена, кетопрофена, флурбипрофена, фенопрофена, супрофена, флупрофена, фенбуфена; производных уксусной кислоты, толметин натрия, зомепирака, сулиндака, индометацина, производных фенаминовой кислоты, дифлунизала, флуфенизала, оксикамов, пироксикама, судоксикама, изоксикама, хлорфенирамина, бромфенирамина; дексхлорфенирамина, дексбромфенирамина, трипролидина, хлорциклизина, дифенгидрамина, доксиламина, трипеленамина, ципрогептадина, бромдифенгидрамина, фениндамина, пириламина, азатадина, акривастина, астемизола, азеластина, цетиризина, эбастина, фексофенадина, кетотифена, карбиноксамина, деслоратадина, лоратадина, фенирамина, тонзиламина, мизоластина, терфенадина, хлофендианола, карамифена, декстрометорфана, дифенгидрамина, кодеина, гидрокодона, псевдоэфедрина, эфедрина, фенилэфрина, фенилпропеноламина, терпингидрата, гвайфенезина, калия, гваикольсуфоната калия, ингибиторов Сох 2, целекоксиба, рофекоксиба, вальдекоксиба, аспирина, ацетаминофена, фенацетина, солей салициловой кислоты и их сочетаний.

31. Композиция по п.30, в которой второй активный агент выбран из группы, состоящей из хлорфенирамина, декстрометорфана, гвайфенезина, ацетаминофена, хлорфендианола, доксиламин сукцината и ибупрофена.

32. Способ лечения млекопитающих, по мере необходимости лечения включающий введение эффективного количества водной фармацевтической композиции для перорального применения по любому из пп.11-25.

33. Способ по п.32, в котором указанная фармацевтическая композиция дополнительно включает по меньшей мере один второй активный агент.

34. Способ по п.33, в котором этот второй активный агент выбирают из группы, состоящей из анальгетиков, противоотечных средств, отхаркивающих средств, средств против кашля, жаропонижающих, антивоспалительных агентов, средств, подавляющих кашель и антигистаминных препаратов.