Лекарственный препарат с уменьшенным привкусом горечи Российский патент 2018 года по МПК A61K8/84 A61K9/00 A61K31/00 

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к жидкому лекарственному препарату, содержащему низкомолекулярный поликватерниум для снижения интенсивности горечи, более конкретно, небольшое количество поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18 для снижения интенсивности горечи.

Уровень техники

Существует пять общепризнанных вкусовых ощущений: сладкий, соленый, кислый, горький и вкус белковых веществ. Многие люди не любят вещества, которые чрезмерно горькие и воспринимают их как неприятные, острые или иным образом раздражающие. Горечь является наиболее восприимчивой из вкусов и, считается, что она является защитным механизмом, чтобы защитить организм от употребления токсичных веществ, поскольку большое количество природных горьких соединений, как известно, являются токсичными.

Однако, многие лекарственные препараты, особенно жидкие лекарственные препараты, имеют горький вкус, связанный с ними, из-за лекарственных активных веществ и эксципиентов. Лекарственные препараты часто содержат ароматизаторы и подсластители, чтобы приглушить горечь, связанную с активными веществами и эксципиентами. Несмотря на данные усилия, многие лекарственные препараты все еще имеют неприятный вкус и/или послевкусие. Это приводит к тому, что некоторые потребители избегают и/или боятся принимать лекарственные препараты из-за неприятного вкуса.

Таким образом, существует необходимость в лекарственном препарате, в частности жидком лекарственном препарате, с уменьшенной горечью.

Сущность изобретения

Жидкий лекарственный препарат с уменьшенной горечью, содержащий: (а) лекарственное активное вещество; и (b) поликватерниум, выбранный из группы, состоящей из поликватерниума-2, поликватерниума-17, поликватерниума-18 и их комбинаций.

Жидкий лекарственный препарат с уменьшенной горечью, содержащий: (а) лекарственное активное вещество, выбранное из группы, состоящей из гвайфенезина, фенитоина, омепразола, цетиризина, джамбу, ацетаминофена и их комбинаций; (b) поликватерниум, выбранный из группы, состоящей из поликватерниума-2, поликватерниума-17, поликватерниума-18 и их комбинаций; при этом общая горечь уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 40% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах; и причем общая горечь составляет менее, чем приблизительно 6500 единиц флуоресценции, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

Доза жидкого лекарственного препарата с уменьшенной горечью, содержащая: (а) по меньшей мере, приблизительно 200 мг гвайфенезина; (b) от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,2% поликватерниума, выбранного из группы, состоящей из поликватерниума-2, поликватерниума-17, поликватерниума-18 и их комбинаций; при этом описательная панель профиля горького вкуса во рту уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 25% по сравнению с горьким вкусом во рту идентичной композиции без поликватерниума.

Краткое описание чертежей

Хотя описание завершается формулой изобретения, конкретно указывая и отчетливо заявляя объект настоящего изобретения, считается, что настоящее изобретение может более легко пониматься из следующего далее описания, взятого вместе с сопутствующими чертежами, в которых:

ФИГ. 1А показывает молекулярную структуру поликватерниума-2;

ФИГ. 1В показывает молекулярную структуру поликватерниума-17;

ФИГ. 1С показывает молекулярную структуру поликватерниума-18;

ФИГ. 2 сравнивает снижение интенсивности горечи растворов с различными водорастворимыми полимерами в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 3 сравнивает снижение интенсивности горечи растворов с различными водорастворимыми полимерами в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4А сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4В сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4С сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 4D сравнивает снижение интенсивности горечи растворов, содержащих активное вещество или эксципиент и концентрацию поликватерниума-2, в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 5 сравнивает снижение интенсивности горечи готовых составов, содержащих одно или более активных веществ и эксципиентов в анализе на вкусовых рецепторах;

ФИГ. 6 показывает описательную панель профиля (DPP) интенсивности горького вкуса шести различных композиций, содержащих основу из кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS), гвайфенезин и различные концентрации поликватерниума-2; и

ФИГ. 7 показывает описательную панель профиля (DPP) интенсивности горького вкуса двух примеров, оба из которых содержат четыре активных вещества, и один пример содержит поликватерниум-2.

Подробное описание изобретения

Многие лекарственные препараты, особенно жидкие лекарственные препараты, имеют горький вкус, связанный с ними из-за лекарственных активных веществ и эксципиентов. Неожиданно было обнаружено, что поликватерниум-2 может значительно снижать интенсивность горечи в жидких лекарственных препаратах.

Несколько полимеров, включая другие поликварты, были протестированы в in vitro анализах вкусовых зародышевых клеток, чтобы определить могут ли они служить в качестве блокатора горького вкуса. Поликватерниум-2 снижал интенсивность горечи гвайфенезина (GG) в клеточных анализах лучше, чем какой-либо другой полимер, включая поликварты, которые имеют аналогичную химическую структуру. Поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 являются структурно аналогичными поликватерниуму-2 и могут быть использованы вместо или в комбинации с поликватерниумом-2.

Хотя поликватерниум-2 значительно уменьшал горечь GG, одного из наиболее горьких активных веществ, на основании in vitro анализов, он не снижает интенсивность горечи всех активных веществ в такой же степени. Например, поликватерниум-2 значительно снижал интенсивность горечи фенитоина, омепразола, экстракта джамбу и ацетаминофена (АРАР), но имел слабый эффект на горькие активные вещества, такие как дицикломин, гидроксизин, прометазин, доксепин и дифенгидрамин.

Кроме того, неожиданно было обнаружено, что поликватерниум-2 снижал интенсивность горечи лучше при относительно низкой концентрации приблизительно 0,1%, по сравнению с более высокими концентрациями.

Как используется в данной заявке, «доза» относится к объему лекарственного препарата, такого как жидкий лекарственный препарат, содержащему количество лекарственного активного вещества, приемлемое для введения за один раз, в соответствии с общепринятой врачебной практикой. Доза может вводиться перорально. В одном примере, доза может составлять приблизительно 30 мл, в другом примере приблизительно 25 мл, в другом примере приблизительно 20 мл, в другом примере приблизительно 15 мл и в другом примере приблизительно 10 мл. В другом примере, доза жидкого лекарственного препарата может составлять от приблизительно 10 мл до приблизительно 75 мл, в другом примере от приблизительно 15 мл до приблизительно 50 мл, в другом примере от приблизительно 25 мл до приблизительно 40 мл и в другом примере от приблизительно 28 мл до приблизительно 35 мл. Концентрация активных ингредиентов может регулироваться, чтобы обеспечить надлежащие дозы активных веществ, предоставленные размером дозы жидкого средства. В одном примере, доза предназначена для введения каждые 4 часа, в другом примере каждые 6 часов, в другом примере каждые 8 часов и в другом примере каждые 12 часов.

Как используется в данной заявке, «лекарственный препарат» относится к лекарственным препаратам, таким как фармацевтические препараты, включая рецептурные лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта лекарственные препараты, лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта врача, и их комбинации. В некоторых примерах, лекарственный препарат может быть добавкой.

Как используется в данной заявке, единственное число означает одно или более вещество, которое заявляется или описывается, например, «активное вещество» или «растворитель».

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать, состоять из, или в значительной степени состоять из существенных элементов и ограничений настоящего изобретения, описанного в данной заявке, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в данной заявке, или другим образом подходящих для дозированных форм, предназначенных для использования или употребления людьми.

Обнаружено, что поликватерниум-2 могут добавлять к композициям, в частности жидким лекарственным препаратам, для уменьшения горечи. Поликватерниум-2 имеет регистрационный CAS номер 68555-36-2 и химическое название представляет собой поли[бис(2-хлорэтил)овый эфир-алт-1,3-бис[3-(диметиламино)пропил]мочевины] и является коммерчески доступным как Mirapol® А 15 (доступный от Rhodia, Cranbury, New Jersey). Молекулярная структура поликватерниума-2 показана на ФИГ. 1А. Поликватерниум-17 (регистрационный CAS номер 148506-50-7) и поликватерниум-18 (регистрационный CAS номер 113784-58-0) являются структурно аналогичными поликватерниуму-2 и могут используваться в дополнение или вместо поликватерниума-2 для снижения интенсивности горького вкуса. Молекулярная структура поликватерниума-17 показана на ФИГ. 1В и молекулярная структура поликватерниума-18 показана на ФИГ. 1С.

ФИГ. 2 сравнивает снижение интенсивности горечи контрольного раствора, содержащего 2 мМ гвайфенезина (GG), с растворами, содержащими 2 мМ GG и один из семи водорастворимых полимеров в концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,33% до 0,01%. Результаты на ФИГ. 2 представлены из in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. Клеточные культуры и анализы обеспечивают способ in vitro, чтобы провести отбор по горечи, который может имитировать ответ in vivo.

Водорастворимые полимеры, которые были протестированы, были такими, как указано далее в концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,01% до 0,33%:

- Поликватерниум-6 коммерчески доступный как Mirapol® 100 [CAS №26062-79-3] (доступный от Rhodia, Cranbery, New Jersey)

- Поликватерниум-2 коммерчески доступный как Mirapol® А 15 [CAS №68555-36-2] (доступный от Rhodia, Cranbury, New Jersey)

- Поликватерниум-7 коммерчески доступный как Mirapol® 550 [26590-05-6] (доступный от Rhodia, Cranbury, New Jersey)

- Поликватерниум-7 коммерчески доступный как Merquat™ 2200 [CAS №26590-05-6] (доступный от Lubrizol, Deer Park, Texas)

- Поликватерниум-16 коммерчески доступный как Luviquat® FC550 [CAS №95144-24-4] (доступный от BASF, Florham Park, New Jersey)

- Поликватерниум D16 коммерчески доступный как Luviquat® FC 905 [CAS №95144-24-4] (доступный от Crescent Company, Islandia, New York)

- Поликватерниум-44 коммерчески доступный как Luviquat® защитный полимер [CAS №150599-70-5] (доступный от ВОС Sciences, Shirley, New York)

Вкусовые рецепторы активировались, как описано в анализе на вкусовых рецепторах в данной заявке. Наблюдаемая активация представлена как % от контрольного значения. Контрольное значение представляет собой активацию с помощью 2 мМ GG раствора без добавления полимеров. Результаты данного анализа показали, что только поликватерниум-2 полностью блокировал активацию вкусовых рецепторов клетки с помощью GG. Это особенно удивительно, поскольку GG является одним из наиболее горьких активных веществ, используемых в жидких лекарственных препаратах. Другие полимеры, включая поликватерниум-6 и поликватерниум D16 (Luviquat® 905), также показали некоторое уменьшение, однако, снижение интенсивности не зависело от дозы.

ФИГ. 3 сравнивает снижение интенсивности горечи раствора, содержащего 2 мМ GG, с помощью одного из четырех водорастворимых полимеров в концентрациях, находящихся в диапазоне от 0,01% до 0,00003%. Четыре водорастворимых полимера представляли собой поликватерниум-6 (Mirapol® 100), поликватерниум-2 (Mirapol® А15), поликватерниум D16 (Luviquat® FC 550) и поликватерниум D16 (Luviquat® FC 905). Такой же способ анализа на вкусовых рецепторах, описанный в данной заявке и на ФИГ. 2, использовали для получения результатов на ФИГ. 3. Более низкие концентрации полимера выбирали, чтобы помочь дальнейшему дифференциированию потенциальной способности полимеров обеспечивать блокирование горького вкуса in vivo.

Снова, поликватерниум-2 обеспечил наибольшее уменьшение горечи 2 мМ GG раствора. При концентрации 0,01%, горечь уменьшалась до менее, чем 20% от горечи контроля. Кроме того, поликватерниум-2 был единственной композицией, которая показала зависимое от дозы блокирование.

Поскольку поликватерниум-2 был эффективным в блокировании горечи в анализе на вкусовых рецепторах, то было бы желательным понять был ли поликватерниум-2 эффективным против всех горьких активных веществ или выбранных горьких активных веществ. Как показано на фигурах 4А, 4В и 4С, обнаружено, что поликватерниум-2 блокировал только определенные горькие лекарственные активные вещества и имел от незначительного эффекта до отсутствия эффекта на другие вещества.

Фигуры 4А, 4В и 4С сравнивают снижение интенсивности горечи, если существует, растворов, содержащих активное вещество, и концентрацию поликватерниума-2. Концентрация поликватерниума-2 находится в диапазоне от 0,00041% до 0,1%. GG в концентрации 2 мМ без поликватерниума-2 используют в качестве контроля. Активные вещества были выбраны, потому что они часто используются в лекарственных препаратах и, как известно, являются горькими. Результаты на фигурах 4А, 4В и 4С представлены из in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее.

ФИГ. 4А сравнивает снижение интенсивности горечи, если существует, растворов, содержащих 250 мкМ активного вещества, и концентрацию поликватерниума-2. Активные вещества на ФИГ. 4А представляют собой дицикломин, гидроксизин, прометазин, доксепин и 2 мМ GG. ФИГ. 4А показывает, что поликватерниум-2 имеет в лучшем случае очень слабую активность блокирования горького вкуса в случае дицикломина, гидроксизина, прометазина и доксепина. Однако, ФИГ. 4А не показывает зависящий от дозы эффект и, таким образом, поликватерниум-2 возможно не представляет собой специфический блокатор данных активных веществ.

Активные вещества на ФИГ. 4В представляют собой 1 мМ дилтиазема, 2 мМ фенитоина и 1 мМ дифенгидрамина. Поликватерниум-2 блокировал в некоторой степени горечь дилтиазема, но он не показывает зависящий от дозы эффект, и, таким образом, поликватерниум-2 возможно не представляет собой специфический блокатор для дилтиазема. Поликватерниум-2 сильно блокировал горечь от фенитоина и омепразола, и поликватерниум-2 имел от незначительного эффекта до отсутствия эффекта на дифенгидрамин.

Активные вещества, протестированные на ФИГ. 4С включали 1 мМ цетиризина, 1 мМ эналаприла, 0,25% экстракта джамбу (Acmella oleracea) (коммерчески доступный как Jambu SE WS от Naturex™, South Hackensack, New Jersey) и 10 мМ ацетаминофена (АРАР). Поликватерниум-2 блокировал в некоторой степени горечь цетиризина. Поликватерниум-2 не показал зависящее от дозы блокирование горького вкуса эналаприла. Однако, поликватерниум-2 показывает сильный зависящий от дозы эффект на блокирование джамбу и АРАР.

ФИГ. 4D сравнивает снижение интенсивности горечи, если существует, растворов, содержащих активное вещество или эксципиент и 0,01% поликватерниума-2 в in vitro анализе на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. Протестированные композиции представляли собой 5 мМ псевдоэфедрина гидрохлорида, 2 мМ терпина, 2,5 мМ преднизолона, 2,5 мМ фамотидина, 0,5 мМ 1,10-фенантролина, 0,5 мМ эритромицина, 0,5 мМ сахарина, 3% пропиленгликоля, и 2 мМ GG использовали как контроль. Поликватерниум-2 снижал интенсивность горечи во всех композициях, включая компоненты, которые были очень горькими, такие как 1,10-фенантролин, сахарин и пропиленгликоль. Неожиданно, поликватерниум-2 полностью блокировал горечь от сахарина и по существу уменьшал горечь как пропиленгликоля, так и 1,10-фенантролина.

В одном примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать горечь лекарственного активного вещества, выбранного из группы, состоящей из GG, АР АР, экстракта джамбу, цетиризина, фенитоина, омепразола, 1,10-фенантролина и их комбинаций.

ФИГ. 5 сравнивает десять готовых составов, разбавленных до 0,617%, с такими же десятью составами, разбавленными до 0,617%, с помощью 0,02% поликватерниума-2 в in vitro анализе на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. Составы описываются в таблице 1 ниже. ФИГ. 6 также включает состав с 2 мМ GG и 10 мкМ иономицина, солью кальция, оба из которых использовали как контроли.

В анализах, показанных на ФИГ. 6, 0,02% поликватерниума-2 были эффективными, по существу уменьшая или полностью уменьшая горечь во всех готовых составах. Поликватерниум-2 полностью или почти полностью уменьшал горький вкус Nature's Way® Umcka™ ColdCare, Nighttime Cold & Flu Relief аналогичного Nyquil® без доксиламина, Nighttime Cold & Flu Relief аналогичного Nyquil® с вишневым ароматом без доксил амина, Nighttime Cold & Flu Relief, аналогичного несодержащему спирт Nyquil® без хлорфенирамина и DayQuil®. 0,02% поликватерниума-2 значительно уменьшали горечь DayQuil® Severe и Mucinex® Fast-Max® DM Max.

В одном примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать общую горечь композиции, по меньшей мере, приблизительно на 5% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 10%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 20%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 30%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 40%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 50%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 60%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 65%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 70%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 75%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 80%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 85%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 90%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 93%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 95%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 97%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 98%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 99% и в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 100%.

В другом примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать общую горечь композиции по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее. В другом примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут уменьшать общую горечь композиции по сравнению с композицией, которая содержит GG и не содержит поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее.

В другом примере, композиция может иметь общую горечь менее, чем приблизительно 9000 единиц флуоресценции (Ед.фл.), как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах, как описано в данной заявке далее, в другом примере менее, чем приблизительно 8500 Ед.фл., в другом примере менее, чем 8000 Ед.фл., в другом примере менее, чем 7500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 7000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 6500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 6000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 5500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 5000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 4500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 4000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 3500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 3000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 2500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 2000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 1500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 1000 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 750 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 500 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 350 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 300 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 250 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 200 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 150 Ед.фл., в другом примере менее, чем приблизительно 100 Ед.фл. и в другом примере менее, чем приблизительно 50 Ед.фл.

ФИГ. 6 сравнивает горечь, как определено с помощью DPP панели, примеров, описанных в таблице ниже. Основа из кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы (HFCS) содержит 46,7% базового HFCS, 5,9% ПЭГ-400 (полиэтиленгликоль 400), 8,6% пропиленгликоля, 7,4% этанола и 30,07% воды. Эксципиенты, включая пропиленгликоль, могут быть горькими и поликватерниум-2 может блокировать горечь эксципиентов в основе из HFCS.

Каждый эксперт отбирал пробу 10 мл из каждого примера, используя подход «полоскание-и-выплевывание», и оценивал состав по воспринимаемой интенсивности горького вкуса. DPP панель включает экспертов, которые подготовлены и утверждены в методологии описательного анализа Spectrum™, и оценивает горечь по 60-ти бальной шкале.

Неожиданно было обнаружено, что пример 4, который содержал 0,1% поликватерниума-2, был менее горьким, чем примеры 2 и 3, которые содержали более высокие количества поликватерниума-2. Примеры 5 и 6 также были менее горькими, чем примеры 2 и 3 и все еще могут быть примелемыми для потребителей.

ФИГ. 7 сравнивает горечь, как определено с помощью DPP панели, следующих примеров:

- Пример 7 представлял собой коммерчески доступеный DayQuil® Severe (Партия №3308171931, дата истечения срока годности - октябрь 2015), который содержит четыре активных вещества: АРАР (216,67 мг на 10 мл), GG (133,33 мг на 10 мл), фенилэфрин НС1 (РЕ) (3,33 мг на 10 мл) и декстрометорфан (DXM) (6,67 мг на 10 мл). DayQuil® Severe также содержит следующие эксципиенты: лимонная кислота, FD&C желтый №6, ароматизатор, глицерин, пропиленгликоль, очищенная вода, сахарин натрия, бензоат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, сорбит, сукралоза, ксантановая камедь

- Пример 8 представлял собой DayQuil® Severe из примера 7 с добавлением 0,1% поликватерниума-2.

DPP панель для ФИГ. 7 проводили в соответствии с процедурой, описанной в данной заявке для ФИГ. 6. Поликватерниум-2 уменьшал общую горечь во рту, после оплевывания и через три минуты. Горький вкус во рту уменьшался приблизительно на 50%, и после сплевывания горький вкус уменьшался более, чем на 10%. За три минуты горький вкус уменьшался только незначительно, и не существовало заметной разницы в горечи через десять минут. Однако, это может быть наиболее важным, чтобы уменьшить горечь, когда композиция находится во рту и непосредственно после того, как ее сплюнули, поскольку это то время, когда композиция наиболее горькая и неприятная для потребителя.

В одном примере, горький вкус во рту DPP уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 5% по сравнению с горечью во рту идентичной композиции без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 10%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 15%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 20%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 25%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 35%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 40%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 45%, и в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 50%. В одном примере, горький вкус DPP после сплевывания уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 4% по сравнению с горечью во рту идентичной композиции без поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 4%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 10%, в другом примере, горечь DPP после сплевывания уменьшается, по меньшей мере, приблизительно на 15%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 18%, в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 20%, и в другом примере, по меньшей мере, приблизительно на 22%.

Поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут быть добавлены к композициям, в частности к жидким фармацевтическим композициям. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% поликватерниума-2, в другом примере от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,3%, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,2%, в другом примере от приблизительно 0,07% до приблизительно 0,15%, в другом примере от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,13% и в другом примере от приблизительно 0,09% до приблизительно 0,11. В одном примере, композиция может содержать приблизительно 0,1% поликватерниума-2. В другом примере, композиция может содержать менее, чем приблизительно 1% поликватерниума-2, в другом примере менее, чем приблизительно 0,5%, в другом примере менее, чем приблизительно 0,3%, в другом примере менее, чем приблизительно 0,2%, в другом примере менее, чем приблизительно 0,15%, и в другом примере менее, чем приблизительно 0,12%.

Композиции могут включать различные перорально вводимые дозированные формы. Неограничивающие примеры дозированных форм могут включать жидкий лекарственный препарат, частицы, суспендированные в жидком составе, твердые вещества в желатине или пене, или твердую дозу в форме таблетки, порошка, гранул, пеллет, микросфер, наносфер, шариков или нонпарель, и их комбинации. В одном примере, дозированная форма представляет собой жидкий лекарственный препарат. Дозированные формы могут вводиться перорально и могут проглатываться немедленно, медленно растворяться во рту или жеваться.

В одном примере, поликватерниум-2, поликватерниум-17 и/или поликватерниум-18 могут добавлять в лекарственный препарат, предназначенный для использования детьми. Дети могут быть особенно чувствительными к горьким вкусам и добавление поликватерниума-2, поликватерниума-17 и/или поликватерниума-18 может сделать горькие лекарственные препараты более приятными.

Неограничивающие примеры дополнительных растворителей могут включать воду, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 200 и их смеси. В одном примере, лекарственный препарат содержит от приблизительно 40% до приблизительно 95% растворителя, в другом примере от приблизительно 50% до приблизительно 80% растворителя, и в другом примере от приблизительно 55% до приблизительно 60% растворителя, и в другом примере от приблизительно 68% растворителя до приблизительно 72% растворителя.

В одном примере, лекарственный препарат может содержать воду и пропиленгликоль. В одном примере, лекарственный препарат содержит от приблизительно 15% до приблизительно 80% воды, в другом примере от приблизительно 25% до приблизительно 75% воды, в другом примере от приблизительно 40% до приблизительно 70% воды, в другом примере от приблизительно 35% до приблизительно 45% воды и в другом примере от приблизительно 57% до приблизительно 66% воды. В другом примере, лекарственный препарат может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 10% пропиленгликоля, в другом примере от приблизительно 2% до приблизительно 8% пропиленгликоля и в другом примере от приблизительно 3% до приблизительно 6% пропиленгликоля. В другом примере, лекарственный препарат может содержать от приблизительно 5% до приблизительно 40% пропиленгликоля, в другом примере от приблизительно 15% до приблизительно 35% пропиленгликоля, и в другом примере от приблизительно 20% до приблизительно 30% пропиленгликоля. В другом примере, лекарственный препарат может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 15% этанола, в другом примере от приблизительно 3% до приблизительно 12% этанола и в другом примере от приблизительно 6% до приблизительно 10% этанола.

Композиции могут содержать подсластитель, чтобы обеспечить сладость и вкус, маскирующий активные вещества и эксципиенты, которые обеспечивают горький характер. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 2% до 25% подсластителя, в другом примере от приблизительно 5% до 20% подсластителя, в другом примере от приблизительно 7% до 15% подсластителя и в другом примере от приблизительно 8% до 12% подсластителя. Неограничивающие примеры подсластителей могут включать пищевые подсластители, сахарные спирты, синтетические сахара, натуральные подсластители с высокой интенсивностью и их комбинации. Неограничивающие примеры пищевых подсластителей могут включать фруктозу, галактозу и их комбинации. В одном примере, подсластитель может представлять собой кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы.

Неограничивающие примеры сахарных спиртов могут включать ксилит, сорбит, маннит, мальтит, лактит, изомальт, эритрит, глицерин и их комбинации. В одном примере, композиция может содержать от приблизительно 1% до приблизительно 30% сахарного спирта, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 28% сахарного спирта, в другом примере от приблизительно 10% до приблизительно 25% сахарного спирта и в другом примере от приблизительно 15% до приблизительно 23% сахарного спирта. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 5% до приблизительно 20% сорбита, в другом примере от приблизительно 7% до приблизительно 18% сорбита и в другом примере от приблизительно 10% до приблизительно 15% сорбита. В другом примере, композиция содержит от приблизительно 3% до приблизительно 15% глицерина, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 10% глицерина и в другом примере от приблизительно 7% до приблизительно 9% глицерина.

Неограничивающие примеры синтетических подсластителей могут включать сахарин натрия, ацесульфам калия, сукралозу, аспартам, моноаммония глицирризинат, неогесперидина дигидрохалкон, тауматин, неотам, цикламаты и их смеси. В одном примере, композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% искусственного подсластителя, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3% искусственного подсластителя и в другом примере от приблизительно 0,15% до приблизительно 0,25% искусственного подсластителя.

Неограничивающие примеры натуральных подсластителей с высокой интенсивностью могут включать неогесперидина дигидрохалкон, стевиозид, ребаудиозид А, ребаудиозид С, дулькозид, моноаммония глицирризинат, тауматин и их комбинации.

Жидкая композиция необязательно может включать одно или более веществ, оказывающих сенсорное воздействие. Неограничивающие примеры веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать охлаждающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, согревающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, покалывающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, и их комбинации. Вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут быть полезными для доставки сигналов пользователю.

Неограничивающие примеры охлаждающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать WS-23 (2-изопропил-N,2,3-триметилбутирамид), WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-30 (1-глицерил-п-ментан-3-карбоксилат), WS-4 (этиленгликоль-п-ментан-3-карбоксилат), WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-12 (N-(4-этоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид), WS-5 (этил-3-(п-ментан-3-карбоксамидо)ацетат, ментонглицеринкеталь (продаваемый как Frescolat® MGA от Haarmann & Reimer), (-)-ментил лактат (продаваемый как Frescolat® ML от Haarmann & Reimer), (-)-ментоксипропан-1,2-диол (продаваемый как Coolant Agent 10 от Takasago International), 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, 3-(1-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, (-)-изопулегол, продаваемый под названием «Coolact P®» от Takasago International., цис и транс п-ментан-3,8-диолы (PMD38) - Takasago International, Questice® (ментилпирролидона карбоксилат), (1R,3R,4S)-3-ментил-3,6-диоксагептаноат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил метоксиацетат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил-3,6,9 триоксадеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-ментил 11-гидрокси-3,6,9-триоксаундеканоат - Firmenich, (1R,2S,5R)-3-ментил (2-гидроксиэтокси)ацетат - Firmenich, Cubebol - Firmenich, Icilin, также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил-]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), 4-метил-3-(1-пирролидинил)-2[5Н]-фуранон, Frescolat ML - ментил лактат, Frescolat MGA - ментонглицерина ацеталь, масло мяты перечной, L-мономентилсукцинат, L-мономентил глутарат, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол - (Coolact 10), 2-1-ментоксиэтанол (Coolact 5), TK10 Coolact (3-1-ментоксипропан-1,2-диол), Evercool™ 180 (М-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид)) и их комбинации. В одном примере, композиция может содержать от приблизительно 0,005% до приблизительно 1% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие, и в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,25% охлаждающего вещества, оказывающего сенсорное воздействие.

В одном примере, охлаждающее вещество, оказывающее сенсорное воздействие, может представлять собой EverCool™ 180 доступный от Givaudan, Cincinnati, Ohio, в виде 5% раствора N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в ароматизирующем ингредиенте прохладного белого винограда, или в виде 7,5% раствора N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в ароматизирующем ингредиенте, таком как мята кудрявая или мята перечная.

Неограничивающие примеры согревающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать TK 1000, TK 1 ММ, ароматизаторы Heatenol - Sensient, ароматизаторы Optaheat - Symrise, корицу, красный стручковый перец, капсаицин, карри, ароматизаторы FSI, изобутаван, нонивамид 60162807, Hotact VEE, Hotact 1ММ, пиперин, optaheat 295 832, optaheat 204 656, optaheat 200 349 и их комбинации. Согревающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 2%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% и в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,5%.

Неограничивающие примеры покалывающих веществ, оказывающих сенсорное воздействие, могут включать сычуаньский перец, гидрокси альфа-саншул, экстракты джамбу, спилантол и их комбинации. В одном примере, покалывающие вещества, оказывающие сенсорное воздействие, могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,005% до приблизительно 1%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% и в другом примере от приблизительно 0,015% до приблизительно 0,3%.

Композиция может содержать ароматизирующий ингредиент. Когда присутствуют, ароматизирующие ингредиенты, как правило, используются в композициях в количествах от приблизительно 0,001% до приблизительно 8% по массе композиции.

Дополнительные неограничивающие примеры ароматизирующих ингредиентов могут включать масло мяты перечной, масло полевой мяты, масло мяты кудрявой, масло грушанки, масло из цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, лайм, апельсин, манго, цис-жасмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2Н)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5Н)-фуранон, ванилин, этилванилин, пропенил гуаетол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-п-трет-бутилфенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, альфа-иризон, метиловый эфир коричной кислоты, этиловый эфир коричной кислоты, бутиловый эфир коричной кислоты, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изо-амилацетат, ызо-амилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, альфа-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, карвон, ментон, β-дамасценон, ионон, гамма декалактон, гамма ноналактон, гамма ундекалактон и их смеси. Как правило, приемлемыми ароматизирующими ингредиентами являются те, которые содержат структурные особенности и функциональные группы, которые являются менее склонными к окислительно-восстановительным реакциям. Они включают производные ароматизирующих ингредиентов, которые являются насыщенными или содержат стабильные ароматические кольца или сложноэфирные группы. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% ароматизирующих ингредиентов, в другом примере, от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% ароматизирующих ингредиентов и в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3% ароматизирующих ингредиентов.

Композиция необязательно может включать один или более агентов слюноотделения. Неограничивающие примеры агентов слюноотделения включают формулу (I):

где R₁ представляет собой С1-С2 н-алкил; R₂ представляет собой 2-метил-1-пропил и R₃ представляет собой водород, или R₂ и R₃ взятые вместе представляют собой фрагмент (обозначенный пунктирной линией), который имеет формулу -(СН₂)_n-, где n означает 4 или 5, и их комбинации.

В одном варианте осуществления, агент слюноотделения содержит вещество, в котором R₂ представляет собой 2-метил-1-пропил и R₃ представляет собой водород, в другом варианте осуществления агент слюноотделения содержит вещество, в котором R₁ представляет собой С1 н-алкил, R₂ представляет собой 2-метил-1-пропил и R₃ представляет собой водород. В другом варианте осуществления, агент слюноотделения содержит транс-пеллиторин, химическое вещество, имеющее структуру, соответствующую формуле (II):

В другом варианте осуществления, агент слюноотделения может включать бикарбонат натрия, хлорид натрия, транс-пеллиторин и их комбинации. В одном примере, агенты слюноотделения могут присутствовать в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 2%, в другом варианте осуществления от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% и в другом примере от приблизительно 0,25%% до приблизительно 0,75%.

Жидкая композиция может быть любого цвета. Неограничивающие примеры цветов могут включать красный, зеленый, янтарный, оранжевый, желтый, синий, розовый, фиолетовый, бирюзовый и их комбинации. В одном примере, композиция имеет зеленый цвет. В другом примере, жидкая композиция является прозрачной.

Композиция также может содержать краситель, который обеспечивает цвет. Неограничивающие примеры красителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают FD&C синий №1, FD&C синий №2, D&C синий №4, D&C синий №9, FD&C зеленый №3, D&C зеленый №5, D&C зеленый №6, D&C зеленый №8, D&C оранжевый №4, D&C оранжевый №5, D&C оранжевый №10, D&C оранжевый №11, FD&C красный №3, FD&C красный №4, D&C красный №6, D&C красный №7, D&C красный №17, D&C красный №21, D&C красный №22, D&C красный №27, D&C красный №28, D&C красный №30, D&C красный №31, D&C красный №33, D&C красный №34, D&C красный №36, D&C красный №39, FD&C красный №40, D&C фиолетовый №2, FD&C желтый №5, FD&C желтый №6, D&C желтый №7, Ext. D&C желтый №7, D&C желтый №8, D&C желтый №10, D&C желтый №11 и их комбинации. В одном примере, композиция содержит от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,1% красителя, в другом примере от приблизительно 0,002% до приблизительно 0,05% красителя и в другом примере от приблизительно 0,003% до приблизительно 0,01% красителя.

В одном примере, композиция содержит буферный раствор. Буферный раствор может помогать поддерживать постоянное значение рН в жидкой композиции. В одном примере, жидкая композиция содержит от приблизительно 0,05% до приблизительно 2% буферного раствора, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% буферного раствора, в другом примере от приблизительно 0,15% до приблизительно 0,5% буферного раствора и в другом примере от приблизительно 0,18% до приблизительно 0,25% буферного раствора. Буферные растворы могут включать ацетатные буферные растворы, цитратные буферные растворы и фосфатные буферные растворы. Неограничивающие примеры буферных растворов могут включать уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, янтарную кислоту, сукцинат натрия, дигидрофосфат калия и фосфорную кислоту.

В одном примере, композиция содержит консервант. В одном примере, жидкая композиция содержит от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% консерванта, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,5% консерванта, в другом примере от приблизительно 0,07% до приблизительно 0,3% консерванта и в другом примере от приблизительно 0,08% до приблизительно 0,15% консерванта. Неограничивающие примеры консервантов могут включать бензалкония хлорид, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), бензиловый спирт, сорбат калия, парабены, бензойную кислоту, бензоат натрия и их смеси.

В одном примере, композиция содержит загуститель. В одном примере, жидкая композиция содержит от 0,01% до 3% загустителя, в другом примере от 0,05% до 1,5% загустителя, в другом примере от 0,1% до 0,75% загустителя и в другом примере от 0,12% до 0,3% загустителя. Неограничивающие примеры загустителей могут включать ксантановую камедь, каррагенан, полиакриловую кислоту, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры, включая карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и их комбинации.

Жидкие композиции могут содержать одно или более лекарственных активных веществ. В одном примере, лекарственные активные вещества могут представлять собой лекарственные активные вещества с немедленным высвобождением, лекарственные активные вещества с пролонгированным высвобождением или лекарственные активные вещества с замедленным высвобождением. В одном примере, лекарственное активное вещество может быть составлено в виде частиц и в другом примере активное вещество может быть составлено в виде покрытых шариков.

В одном примере, лекарственное активное вещество представляет собой активное вещество для ослабления многих симптомов (MSR) простуды/гриппа, которое может быть использовано для лечения одного или более симптомов простуды/гриппа. Активные вещества для MSR простуды/гриппа могут быть использованы для лечения различных симптомов простуды/гриппа, включая заложенность носа, насморк, чихание, головную боль, сухой кашель, боль в горле, сдавливание или боль носовой пазухи, чувство стеснения в груди, мышечные ломота/боли, влажный/продуктивный кашель, жар и их комбинации. Активные агенты для MSR простуды/гриппа могут включать противоотечные, отхаркивающие, антигистаминные, противокашлевые, обезболивающие средства и их комбинации.

В одном примере, активные агенты для MSR простуды/гриппа могут быть составлены для использования в дневное время или для использования в ночное время. В одном примере, жидкий лекарственный препарат содержит инструкции, которые указывают пользователю принимать внутрь лекарственный препарат вечером перед сном.

Неограничивающие примеры отхаркивающих средств могут включать гвайфенезин, амброксол, бромгексин и их комбинации. В одном примере, отхаркивающее средство может представлять собой гвайфенезин. В одном примере доза может содержать 200 мг гвайфенезина и в другом примере 400 мг гвайфенезина.

Неограничивающие примеры антигистаминных средств могут включать хлорфенирамин, дезлоратадин, левоцетиризин, дифенгидрамин, доксил амина сукцинат, трипролидин, клемастин, фенирамин, бромфенирамин, дексбромфенирамин, лоратадин, цетиризин и фексофенадин, амлексанокс, производные алкиламинов, кромолин, акривастин, ибудиласт, бамипин, кетотифен, недокромил, омализумаб, диметинден, оксатомид, пемироласт, пирробутамин, пентигетид, теналдин, пикумаст, толпропамин, раматробан, репиринаст, суплатаста тозилат аминоалкилэфиры, тазаноласт, бромдифенгидрамин, траниласт, карбиноксамин, траксанокс, хлорфеноксамин, дифенилпиалин, эмбрамин, п-метилдифенгидрамин, моксастин, орфенадрин, фенилтолоксамин, сетастин, производные этилендиамина, хлоропирамин, хлоротен, метапирилен, пириламин, таластин, тенилдиамин, тонзиламина гидрохлорид, трипеленнамин, пиперазины, хлорциклизин, клоцинизин, гомохлорциклизин, гидроксизин, трициклические соединения, фенотиазины, меквитазин, прометазин, тиазинамиум метилсульфат, азатадин, ципрогептадин, дептропин, дезлоратадин, изотипендил, олопатадин, рупатадин, антазолин, астемизол, азеластин, бепотастин, клемизол, эбастин, эмедастин, эпинастин, левокабастин, мебгидролин, мизоластин, фениндамин, терфенадин, тритоквалин, фенилэфрин (РЕ), псевдофедрин (PSE) и их комбинации.

В одном примере, жидкая композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% антигистаминного средства, в другом примере от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,07% антигистаминного средства и в другом примере от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,05% антигистаминного средства. В одном примере, антигистаминное средство может представлять собой доксил амина сукцинат, и доза жидкого лекарственного препарата может содержать 12,5 мг доксиламина сукцината. В другом примере, антигистаминное средство может представлять собой хлорфенирамин. В одном примере, доза может содержать 2 мг хлорфенирамина и в другом примере доза может содержать 4 мг хлорфенирамина. В другом примере, антигистаминное средство может представлять собой РЕ. В одном примере, доза может содержать 5 мг РЕ, в другом примере 10 мг РЕ и в другом примере 20 мг РЕ. В другом примере, антигистаминное средство может представлять собой PSE. В одном примере доза может содержать 120 мг PSE и в другом примере 30 мг PSE.

Неограничивающие примеры противокашлевых средств могут включать DXM, кодеин, хлофедианол, леводропропизин и их комбинации. В одном примере, жидкий лекарственный препарат может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,2% противокашлевого средства, в другом примере от приблизительно 0,025% до приблизительно 0,1%, и в другом примере от приблизительно 0,04% до приблизительно 0,075% противокашлевого средства. В одном примере, противокашлевое средство может быть выбранным из группы, состоящей из DXM, хлофедианола и их комбинаций. В одном примере, доза может содержать 15 мг DXM, в другом примере 20 мг DXM и в другом примере 30 мг DXM. В другом примере, доза может содержать 12,5 мг хлофедианола.

Неограничивающие примеры обезболивающих средств могут включать АРАР, ибупрофен, кетопрофен, диклофенак, напроксен, аспирин и их комбинации. В одном примере жидкий лекарственный препарат может содержать от приблизительно 0,5% до приблизительно 3,5% обезболивающего средства, в другом примере от приблизительно 1% до приблизительно 3% обезболивающего средства и в другом примере от приблизительно 1,5% до приблизительно 2% обезболивающего средства. В одном примере обезболивающие средства могут включать АРАР, ибупрофен, напроксен или их комбинации. В одном примере доза может содержать от 325 мг до 500 мг АРАР, в другом примере 200 мг ибупрофена и в другом примере 200 мг напроксена.

В одном примере, жидкий лекарственный препарат может дополнительно содержать стимулятор, такой как кофеин.

В одном примере, жидкий лекарственный препарат может содержать одно или более активных веществ для MSR простуды/гриппа, в другом примере два или более активных веществ для MSR простуды/гриппа, в другом примере три или более активных веществ для MSR простуды/гриппа и в другом примере четыре или более активных веществ для MSR простуды/гриппа. В одном примере, жидкий лекарственный препарат может содержать только одно активное вещество для MSR простуды/гриппа, в другом примере только два активных вещества для MSR простуды/гриппа, в другом примере только три активных вещества для MSR простуды/гриппа и в другом примере только четыре активных вещества для MSR простуды/гриппа. В одном примере жидкий лекарственный препарат может содержать АРАР, доксиламина сукцинат, DXM и РЕ.

В одном примере, активное вещество может представлять собой вещества растительного происхождения. Как используется в данной заявке, неограничивающие примеры веществ растительного происхождения могут включать те, которые используются в традиционной медицине коренных американцев, китайской медицине, медицине аюрверды и японской медицине, включая цветы, листья, стебли и корни растений, а также экстракты и выделенные активные компоненты из цветка, листьев, стеблей и корней растений. Масла и сложные эфиры растительного и животного происхождения, такие как омега-3-жирные кислоты и их алкильные сложные эфиры; витамины (включая, но не ограничиваясь приведенным, про-витамин и все формы витаминов С, D, А, В, Е и их комбинации). Волокна: Неограничивающие примеры волокон и аналогичных углеводных полимеров могут включать пектины, псиллиум, гуаровую камедь, ксантановую камедь, альгинаты, гуммиарабик, фруктоолигосахариды, инулин, агар, бета-глюканы, хитины, декстрины, лигнин, целлюлозы, некрахмальные полисахариды, каррагенан, восстановленный крахмал, и их смеси и/или комбинации; Пребиотики: Неограничивающие примеры пребиотиков, приемлемых для использования в композициях и способах, могут включать псиллиум, фруктоолигосахариды, инулин, олигофруктозу, галакто-олигосахариды, изомальто-олигосахариды, ксило-олигосахариды, соевые олигосахариды, глюко-олигосахариды, маннан-олигосахариды, арабиногалактан, арабиноксилан, лактосахарозу, глюкоманнан, лактулозу, полидекстрозу, олигодекстран, гентиоолигосахарид, пектиновый олигосахарид, ксантановую камедь, гуммиарабик, гемицеллюлозу, устойчивый крахмал и его производные, восстановленный крахмал, и их смеси и/или комбинации. Пробиотики: Неограничивающие примеры пробиотических бактерий, приемлемых для использования в данной заявке могут включать штаммы Streptococcus lactis, Streptococcus cremoris, Streptococcus diacetylactis, Streptococcus thermophilics, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus bifldus, Lactobacillus casei, Lactobacillus lactis, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbruekii, Lactobacillus thermophilics, Lactobacillus fermentii, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus brevis, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus gasseri, Pediococcus cerevisiae, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium pseudolongum, Bifidobacterium thermophilum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium bulgaricus, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium subtilis, Escherichia coli и штаммы вида, включающие Bacillus, Bacteroides, Enterococcus (например, Enterococcus faecium) и Leuconostoc, и их смеси и/или комбинации.

Минералы, металлы и/или элементы: Неограничивающие примеры минералов, металлов и элементов, используемых в системах в соответствии с настоящим изобретением, включают: цинк, железо, кальций, йод, медь и селен. Когда присутствуют, минералы, металлы и/или элементы могут быть на или в приемлемом носителе, и составляют от приблизительно 1% до приблизительно 50% по массе и альтернативно от приблизительно 2% до приблизительно 30%, по массе композиции, содержащей минерал, металл или элемент и носитель.

В другом примере, активное вещество может представлять собой желудочно-кишечное активное вещество. Неограничивающие примеры желудочно-кишечных активных веществ могут включать противодиарейные активные вещества, слабительные средства, противотошнотные и противорвотные активные вещества, ветрогонные средства, ингибиторы протонной помпы, противовоспалительные желудочно-кишечные активные вещества, рафтинг агенты и их комбинации.

Неограничивающие примеры противодиарейных активных веществ могут включать лоперамид, висмут-содержащие композиции, висмут субсалицилат, коллоидальный висмут субцитрат, висмут субцитрат, каолин, пектин, глины, такие как аттапульгит, активированный уголь и их комбинации.

Неограничивающие примеры слабительных средств могут включать волокно, устойчивый крахмал, устойчивый мальтодекстрин, пектин, целлюлозу, модифицированную целлюлозу, поликарбофил, сенну, сеннозиды, бисакодил, фосфат натрия, докузат, цитрат магния, минеральное масло, глицерин, алоэ, касторовое масло, гидроксид магния и их комбинации.

Неограничивающие примеры противотошнотных и противорвотных активных веществ могут включать висмут-содержащие композиции, включая висмут субсалицилат, фосфатированные углеводы, дифенгидрамин, циклизин, меклизин и их комбинации; неограничивающие примеры антацидов могут включать бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат кальция, карбонат магния, гидроксид магния, гидроксид алюминия, силикаты магния, альгиновые кислоты, альгинат натрия, магалдрат и их комбинаций.

Неограничивающие примеры ветрогонных средств могут включать симетикон, активированный уголь, лактазу, альфа-галактозидазные ферменты и их комбинации; неограничивающие примеры антагонистов Н2-рецепторов могут включать фамотидин, ранитидин, циметидин, нитазидин и их комбинации.

Неограничивающие примеры ингибиторов протонной помпы могут включать омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и их комбинации.

Неограничивающий пример противовоспалительного желудочно-кишечного активного вещества может включать мезаламин.

Неограничивающие примеры рафтинг агентов могут включать альгинаты, пектины и полисахариды.

Анализ на вкусовых рецепторах

Фунгиформные вкусовые зародышевые клетки человека выделяли из языков людей, как описано в Ozdener, Mehmet, and Nancy Rawson. «Primary Culture of Mammalian Taste Epithelium.» Methods in Molecular Biology; 2013; 945: 95-107.

Затем клетки культивировали дополнительно в соответствии со следующей процедурой. Клетки выращивали в колбе Corning® для клеточной культуры, с площадью поверхности 75 см², наклонным горлышком и 0,2 мкм выпускной крышкой (каталог №430641, доступный от VWR International, Bridgeport, NJ, USA) при 37°C, используя среду для роста, содержащую 500 мл среды Дульбекко, модифицированной по способу Исков (IMDM), 100 мл питательной смеси Хэма F12, 60 мл фетальной бычьей сыворотки (FBS) и 150 мкг/мл коктейля пенициллина-стрептомицина (все компоненты среды для роста доступны от Life Technologies, Grand Island, New York, USA).

После того, как клетки достигали 80-90% конфлюентности, что, как правило, занимает приблизительно семь дней культивирования, клетки высвобождались путем добавления 3 мл раствора трипсин-EDTA Gibco® (0,05%) (доступный от Life Technologies) при 37°С через пару минут, с последующим добавлением 12 мл среды для роста клеток, чтобы дезактивировать трипсин. Затем клетки разбавляли в среде для роста до приблизительно 250000 клеток/мл. Затем, 100 мкл по объему клеточной суспензии, содержащей от 20000 до 30000 клеток, высевали в каждую лунку 96-луночного черного с прозрачным плоским дном, ТС-обработанного визуализационного планшета Falcon® (REF №353219, доступный от VWR International, Bridgeport, NJ, USA) и клетки выращивали на протяжении ночи.

После культивирования на протяжении ночи, среду клеточной культуры удаляли путем аспирации. Затем в каждую лунку добавляли 100 мкл раствора кальция-6QF. Раствор кальция-6QF получали путем растворения содержимого одного флакона кальция-6QF (доступного от Molecular Devices, Sunnyvale, California, USA) в 20 мл буферного раствора для анализа, который содержит сбалансированный солевой раствор Хэнка (HBSS) с 20 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты) (оба компонента доступны от Life Technologies). Затем планшет инкубировали при 37°C в течение 105 мин и при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем 96-луночный планшет помещают в клеточную скрининговую систему FLIPR® с высокой пропускной способностью (доступную от Molecular Devices) и в каждую лунку добавляют 20 мкл рабочего раствора, как описано ниже. Сигнал флуоресценции непрерывно считывали в течение 5 минут, где длины волн возбуждения и эмиссии, которые использовали, составляли 488 нм и 510 нм, соответственно. Через пять минут рассчитывали и записывали значение пика и/или площадь под кривой.

Для того, чтобы получить рабочий раствор, тестируемое вещество разбавляли буферным раствором для анализа. Примеры тестируемых веществ могут включать, но не ограничиваются приведенным, GG растворы, PG растворы, 1,3-PPD растворы, готовые составы, такие как те, что приведены в примере 4 и 5, и их комбинации. Количество буферного раствора для анализа варьируется в зависимости от желаемой конечной концентрации, которая имеет место, когда тестируемое вещество находится в лунках. Например, если тестируемое вещество представляет собой GG, желаемым может быть, чтобы он имел конечную концентрацию 2 мМ. Таким образом, получают 12 мМ рабочий раствор, и когда его добавляют в лунки, концентрация в дальнейшем снижается до конечной концентрации 2 мМ. В другом примере, для того, чтобы приготовить рабочий раствор для примеров 4 и 5, и других готовых составов, 1 мл из примера добавляют к 27 мл буферного раствора для анализа с получением рабочего раствора, и затем его добавляют в лунки для общего снижения в 162 раза.

Хотя описание заканчивается формулой изобретения, которая конкретно указывает и отчетливо заявляет настоящее изобретение, считается, что варианты осуществления настоящего изобретения будут лучше пониматься из данного описания. Во всех вариантах осуществления настоящего изобретения, все массовые проценты представлены по массе всей композиции, если специально не указано иное. Все соотношения являются массовыми соотношениями, если специально не указано иное. Все диапазоны являются включающими и комбинируемыми. Число значащих цифр не передается ни на ограничение указанных количеств, ни на точность измерений. Все измерения, как понимается, проводят при 25°C и при условиях окружающей среды, где «условия окружающей среды» означает условия при давлении приблизительно одна атмосфера и при относительной влажности приблизительно 50%. Все такие массы, поскольку они принадлежат к перечисленным ингредиентам, основываются на уровне активного вещества и не включают носители или побочные продукты, которые могут быть включены в коммерчески доступные вещества, если не указано иное.

Размеры и значения, раскрытые в данной заявке, не следует понимать как строго ограниченные приведенными точными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер предназначен для обозначения как приведенного значения, так и функционально эквивалентного диапазона, окружающего такое значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм» предназначен обозначать «приблизительно 40 мм».

Каждый документ, цитируемый в данной заявке, включая любые перекрестные ссылки или родственный патент или заявку и любую заявку на патент или патент, по которому данная заявка испрашивает приоритет или выгоду от него, настоящим включен в данную заявку путем ссылки во всей своей полноте, если иное явным образом не исключено или иным образом не ограничено. Цитирование любого документа не является признанием того, что он является известным уровнем техники по отношению к любому изобретению, раскрытому или заявленому в данной заявке или, что он один, или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, учит, предлагает или раскрывает любое такое изобретение. Кроме того, в той степени, в которой любое значение или определение термина в данном документе противоречит любому значению или определению такого же термина в документе, включенном путем ссылки, значение или определение, назначенное данному термину в данном документе, будет определяющим.

В то время как конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, квалифицированным специалистам в данной области техники должно быть очевидным, что различные другие изменения и модификации могут быть сделаны без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Поэтому прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких изменений и модификаций, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Изобретение относится к жидким лекарственным препаратам с уменьшенной горечью, которые могут быть применены в медицине, содержащим активные вещества, выбранные из гвайфенезина, фенитоина, омепразола, цетиризина, джамбу, ацетаминофена и их комбинаций, и поликватерниум-2. Указанные лекарственные препараты содержат от 0,01 мас.% до 1 мас.%, по массе композиции, поликватерниума-2 или общая горечь составляет менее чем 7000 единиц флуоресценции, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах. Предложены новые лекарственные препараты с уменьшенной горечью. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 пр., 2 табл., 7 ил.

1. Жидкий лекарственный препарат с уменьшенной горечью, содержащий:

a) лекарственное активное вещество, причем лекарственное активное вещество выбрано из группы, состоящей из гвайфенезина, фенитоина, омепразола, цетиризина, джамбу, ацетаминофена и их комбинаций; и

b) поликватерниум-2;

причем лекарственный препарат содержит от 0,01 мас.% до 1 мас.%, по массе композиции, поликватерниума-2.

2. Жидкий лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что лекарственное активное вещество включает гвайфенезин.

3. Жидкий лекарственный препарат по п. 2, отличающийся тем, что лекарственное активное вещество дополнительно включает ацетаминофен.

4. Жидкий лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что лекарственный препарат содержит от 0,03 мас.% до 0,3 мас.%, по массе композиции, поликватерниума-2.

5. Жидкий лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что лекарственный препарат содержит менее чем 0,2 мас.%, по массе композиции, поликватерниума-2.

6. Жидкий лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что общая горечь уменьшена по меньшей мере на 30% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

7. Жидкий лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что общая горечь составляет менее чем 7000 единиц флуоресценции, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

8. Жидкий лекарственный препарат с уменьшенной горечью, содержащий:

a) лекарственное активное вещество, выбранное из группы, состоящей из гвайфенезина, фенитоина, омепразола, цетиризина, джамбу, ацетаминофена и их комбинаций;

b) поликватерниум-2;

при этом общая горечь уменьшена по меньшей мере на 40% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах; и

причем общая горечь составляет менее чем 6500 единиц флуоресценции, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

9. Жидкий лекарственный препарат по п. 8, отличающийся тем, что содержит менее чем 0,5 мас.%, по массе композиции, поликватерниума-2.

10. Жидкий лекарственный препарат по п. 8, отличающийся тем, что общая горечь уменьшена по меньшей мере на 60% по сравнению с идентичной композицией без поликватерниума-2, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

11. Жидкий лекарственный препарат по п. 8, отличающийся тем, что общая горечь составляет менее чем 3000 единиц флуоресценции, как определено с помощью in vitro анализа на вкусовых рецепторах.

12. Доза жидкого лекарственного препарата с уменьшенной горечью, содержащая:

a) по меньшей мере 200 мг гвайфенезина;

b) от 0,05 мас.% до 0,2 мас.%, по массе композиции, поликватерниума-2;

при этом описательная панель профиля горького вкуса во рту уменьшена по меньшей мере на 25% по сравнению с горьким вкусом во рту идентичной композиции без поликватерниума-2.

13. Доза жидкого лекарственного препарата по п. 12, отличающаяся тем, что лекарственный препарат дополнительно содержит от 5 мас.% до 40 мас.%, по массе композиции, пропиленгликоля.

14. Доза жидкого лекарственного препарата по п. 12, отличающаяся тем, что описательная панель профиля после сплевывания уменьшена по меньшей мере на 10% по сравнению с горьким вкусом после сплевывания идентичной композиции без поликватерниума-2.

15. Доза жидкого лекарственного препарата по п. 12, отличающаяся тем, что дополнительно содержит от 325 мг до 500 мг ацетаминофена.

16. Доза жидкого лекарственного препарата по п. 15, отличающаяся тем, что дополнительно содержит декстрометорфана гидробромид и фенилэфрин.

17. Доза жидкого лекарственного препарата по п. 12, отличающаяся тем, что доза составляет от 15 мл до 50 мл.