4-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)МЕТИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ 8-ЦИКЛОПЕНТИЛАМИНО-5,7-ДИФТОР-3,4-ДИГИДРО-2Н-БЕНЗО[1,4]ТИАЗИН-1,1-ДИОКСИДЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2017 года по МПК C07D279/16 C07D417/04 A61K31/5415 A61P9/06 

Изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии, а именно к биологически активным соединениям, обладающим гипертензивным действием.

Существующие на рынке гипертензивные препараты катехоламинового ряда (адреналин, норадреналин, фенилэфрин) повышают давление в течение нескольких секунд, т.е. достаточно резко, что зачастую приводит к нежелательным последствиям, и эффект повышения давления длится не долго из-за быстрого метаболизма катехоламинов (1-2 минуты) [1]. В тоже время, для усовершенствования терапии и профилактики различного рода сердечно-сосудистых заболеваний необходимо создание новых, не токсичных при длительном использовании лекарственных средств мягкого действия, способствующих постепенному повышению артериального давления. Препараты подобного действия на сегодняшний день отсутствуют.

Суть изобретения состоит в выявлении у представителей ряда фторированных арил(гетарил)метил-замещенных 8-циклопентиламино-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидов, характеризуемых общей формулой 1 (R - 2-фурил, фенил), гипертензивной активности, вызывающей, начиная с 10-й минуты после введения, постепенное (в течение ~1 мин) повышение артериального давления на 29-34%. В связи с этим такие дигидробензотиазины могут найти применение в ветеринарии и медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Соединения общей формулы 1 ранее не были описаны в литературе. Они были синтезированы по общей схеме, включающей в себя на первой стадии действие небольшого избытка соответствующего первичного амина RCH₂NH₂ в присутствии Et₃N на раствор (2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола (2) в спирте, ацетоне или ацетонитриле. На второй стадии полученные трифторпроизводные бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида 3 превращали в целевые продукты путем их нагревания с избытком циклопентиламина в ДМСО при 90-120°C. Способ получения исходного соединения 2 был описан одним из соавторов в работе: В.В. Литвак, А.С. Кондратьев, В.Д. Штейнгарц. Журн. орган. химии, 2009, 45, 1648.

Биологическая активность соединений 1а,b была изучена путем определения острой токсичности и гипертензивного эффекта.

Острую токсичность 4-фурфурил- (1а) и 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b) определяли на белых беспородных мышах массой 18-22 г при пероральном введении в дозах от 50 мг/кг до 1000 мг/кг. Параметры острой токсичности рассчитывали по методу Кербера. LD₅₀ для соединений 1а и 1b составила более 1000 мг/кг.

Исследование гипертензивных свойств 4-фурфурил- (1а) и 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b) проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс линии Вистар массой 180-220 г. Препараты вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену в виде раствора в объеме по 0,1 мл/на 100 г. Интактным животным вводили физиологический раствор в том же объеме. Измерение артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию.

Установлено, что через 10 мин после введения препарата 1а или 1b начиналось повышение артериального давления, которое в течение 1 мин достигало своего максимального значения, равного соответственно 34 или 29% (таблица 1) от исходной величины (у крыс норма систолического давления 110-135 мм рт.ст.). После достижения максимального значения артериальное давление оставалось повышенным еще в течение 5-10 минут. Увеличение дозы соединения до 10 мг/кг в этом эксперименте не приводило к достоверному большему повышению артериального давления у животных по сравнению с дозой 5 мг/кг. Снижение дозы до 0.5 мг/кг приводило к отсутствию эффекта.

Таким образом, новые соединения - производные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида 1а,b обладают низкой токсичностью и демонстрируют мягкую гипертензивную активность в дозе 5 мг/кг, характеризуемую подъемом артериального давления на 29-34%. Препараты с аналогичным гипертензивным действием в настоящее время отсутствуют.

Соединения общей формулы 1, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных гипертензивных лекарственных форм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 4-фурфурил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1а).

Стадия 1:

Смесь 0.92 г (0.0033 моль) (2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола (2), 0.485 г (0.005 моль) 2-фурфуриламина и 0.833 г (0.0083 моль) триэтиламина в 20 мл ацетонитрила выдерживали 72 ч при комнатной температуре. Смесь упарили, сухой остаток промыли 50 мл воды, отфильтровали, перекристаллизовали из водного пропанола-2 и сушили на воздухе. Выход 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида составил 0.869 г (82%). Т.пл. 106-107°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 3.19 м (2Н), 3.86 м (2Н), 4.46 с (2Н), 6.25 д (1Н J=3.2 Гц), 6.32 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 7.08 д.д.д. (1Н, J=12.1, 9.5, 7.3 Гц), 7.36 д.д. (1Н, J=1.7, 0.5 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F δ, м.д.: 20.2 д.д. (IF, J=22.5, 9.5 Гц), 21.6 д.д.д. (1F, J=22.5, 13.6, 7.2 Гц), 42.2 т (1F, J=12.8 Гц). Найдено: m/z 317.0335 [М]⁺ C₁₃H₁₀F₃NO₃S. Вычислено: М 317.0328.

Стадия 2:

Смесь 1 г (0.00315 моль) 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-2,3-дигидро-2Н-бензо[1,4]-тиазин-1,1-диоксида (3а) и 0.665 г (0.00783 моль) циклопентиламина в 3 мл ДМСО выдерживали 2 суток при 100°C. Смесь разбавляли 30 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовали из водной уксусной кислоты, сушили на воздухе, затем в вакууме. Выход 0.995 г (83%). Т.пл. 88-89°C. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м.д.: 1.46-1.64 (4Н), 1.66-1.80 (2Н), 1.81-1.95 (2Н), 3.17 м (2Н), 3.77 м (2Н), 4.08 м. (1H), 4.34 с (2Н), 5.01 уш.с (1Н), 6.23 д (1Н, J=3.2 Гц), 6.31 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 6.89 т. (1H, J=12.1 Гц), 7.36 д.д. (1H, J=1.9, 0.8 Гц). Спектр ЯМР ¹⁹F δ, м.д.: 32.2 д (1F, J=12.1 Гц), 33.1 д.д. (1F, J=12.0, 2.7 Гц). Найдено: m/z 382.1156 [М]⁺ C₁₈H₂₀F₂N₂O₃S. Вычислено: М 382.1157.

Пример 2. Получение 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b).

Стадия 1:

Получен аналогично 3а из 0.4 г (0.00145 моль) 4-(2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола, 0.186 г (0.00174 моль) бензиламина и 0.367 г (0.00363 моль) триэтиламина в 8 мл ацетонитрила. Выход 4-бензил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида составил 0.419 г (88%). Т. пл. 109-111°C (пропанол-2). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 3.30 (2Н, м.), 3.68 (2Н, м.), 4.40 (2Н, с), 7.12 (1Н, д.д.д., J=11.8, 9.5, 7.3 Hz), 7.31-7.40 (5Н). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ, м.д.: 20.3 (1F, д.д., J=22.4, 9.5 Hz), 21.6 (1F, д.д.д., J=22.3, 13.8, 7.3 Hz), 41.1 (1F, т., J=12.8 Hz). Найдено: m/z 327.0531 [M]⁺. C₁₅H₁₂F₃NO₂S. Вычислено: M 327.0535.

Стадия 2:

Получен аналогично 1a из 0.44 г (0.00135 моль) соединения 3b и 0.287 г (0.00338 моль) циклопентиламина в 1 мл ДМСО. Выход 0.370 г (70%). Т.пл. 99°C с разл. (водный пропанол-2). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м.д.: 1.49-1.64 (4Н), 1.69-1.81 (2Н), 1.83-1.97 (2Н), 3.29 м (2Н), 3.59 м (2Н), 4.12 м. (1H), 4.31 с (2Н), 5.04 уш.с (1Н), 6.91 т. (1Н, J=12.1 Гц), 7.27-7.42 (5Н). Спектр ЯМР ¹⁹F δ, м.д.: 31.1 д (1F, J=11.8 Гц), 33.0 д.д. (1F, J=12.2, 3.1 Гц). Найдено: m/z 392.1362 [М]⁺ C₂₀H₂₂F₂N₂O₂S. Вычислено: М 392.1365.

Пример 3. Исследование гипертензивных свойств 4-фурфурил- (1а) и 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b). Опыты проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс линии Вистар массой 180-220 г. Животные были получены из вивария ИЦиГ СО РАН, все манипуляции проводили в соответствии с правилами и принципами гуманного обращения с животными. Опыты проводились в одно и то же время с 9⁰⁰ до 12⁰⁰ на группах животных по 10 особей в каждой. Для удобства статистической визуализации особи были объединены в 3 группы, наиболее приближенными к нормальному распределению. Для интактных животных этого не требовалось.

Препараты вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену в виде раствора. Измерение артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию. Регистрацию показателей вели с помощью прибора фирмы «Coulbourn instruments)) (США). Обработку данных вели с помощью программы "Statistica 6.0" посредством усреднения основных показателей систолического и диастолического артериального давления. В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента.

Результаты приведены в таблице 1.

Установлено, что препараты общей формулы 1 обладают мягким гипертензивным действием: через 10 мин после введения дозы 5 мг/кг происходил медленный (в течение 1 минуты) подъем артериального давления крови на 29-34% относительно исходного.

Источники информации

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.), Москва, ЗАО «ИИА»Ремедиум», 2000, 342 с.

Изобретение относится к 4-арил(гетарил)метил-замещенным 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам 1

Технический результат: получены новые соединения формулы 1, которые могут быть использованы в качестве мягких гипертензивных препаратов.1 табл., 3 пр.

4-Арил(гетарил)метил-замещенные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидов 1

(где R = 2-фурил (1а), фенил (1b)) в качестве мягких гипертензивных препаратов