ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-2-(((2Z,3Z)-3-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛИЛИДЕН)-3,4-ДИГИДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-2-ИЛИДЕН)АМИОН)ТИОФЕН-3-КАРОКСИЛАТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА (S.AUREUS) И КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ (E.COLI) Российский патент 2023 года по МПК A61K31/428 A61K31/381 A61P31/04 C07D417/12 C07D409/12 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным бензо[b][1,4]тиазина, а именно к этил 5-метил-2-(((2Z,3Z)-3-(2-оксо-2-фенилилиден)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-2-илиден)амион)тиофен-3-кароксилату формулы 1:

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы 2:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением этил 5-метил-2-(((2Z,3Z)-3-(2-оксо-2-фенилилиден)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-2-илиден)амион)тиофен-3-кароксилата, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют в две стадии из этил (Z)-5-метил-2-((3-оксо-5-фенилфуран-2(3Н)-илиден)амино)тиофен-3-карбоксилата и орто-аминотиофенола по схеме.

Пример 1. Смесь 0.341 г (1 ммоль) этил (Z)-5-метил-2-((3-оксо-5-фенилфуран-2(3Н)-илиден)амино)тиофен-3-карбоксилата и 0,125 г (1 ммоль) орто-аминотиофенола в 20 мл абсолютного толуола перемешивают на магнитной мешалке при температуре 110°С в течение 3 часов. После чего реакционную упаривают, и остаток и перекристаллизовывают из этанола получая 0,42 г (93%) этил 5-метил-2-(((2Z,3Z)-3-(2-оксо-2-фенилилиден)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-2-илиден)амион)тиофен-3-кароксилата в виде красных кристаллов. Т.пл. 128-129°С (этанол). Спектр ЯМР ¹Н (400МГц, CDCl₃), d, м.д.: 1.31 т (3Н, СН₃, J 7.1 Гц), 2.54 с (3Н, СН₃,), 4.33 к (2Н, СН₂, J 7.1 Гц) 7.00-7.5 гр с. (10Н Аром, СН), 8.13 м (2Н_аром), 14.42 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (101 МГц, CDCl₃), d, м.д.:. 13.8, 15.1, 59.9, 115.2, 117.8, 122.7, 123.5, 125.6, 125.7, 127.0, 127.1, 127.5, 127.8, 128.4, 130.5, 131.2 135.7 138.9 145.5, 178.3 161.9, 190.3.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2%крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противомикробная активность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат). Таким образом, этил 5-метил-2-(((2Z,3Z)-3-(2-оксо-2-фенилилиден)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-2-илиден)амион)тиофен-3-кароксилат проявляет более высокую активность, что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств, целенаправленного действия. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно, к применению этил 5-метил-2-(((2Z,3Z)-3-(2-оксо-2-фенилилиден)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-2-илиден)амион)тиофен-3-кароксилата (1) в качестве противомикробного средства в отношении золотистого стафилококка (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli). Технический результат - эффективное ингибирование золотистого стафилокока (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli), обеспечиваемое низкотоксичным соединением структуры (1). 3 пр., 1 табл.

Применение этил 5-метил-2-(((2Z,3Z)-3-(2-оксо-2-фенилилиден)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]тиазин-2-илиден)амион)тиофен-3-кароксилата в качестве противомикробного средства в отношении золотистого стафилококка (S.aureus) и кишечной палочки (E.coli):

.