СРЕДСТВО ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА Российский патент 2017 года по МПК A61K31/4015 A61K47/40 A61P9/00 A61P9/04 A61P9/06 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к средству для улучшения диастолической функции левого желудочка, который содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином, и к их использованию для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома, в частности, к применению для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

Уровень техники

Сердечная недостаточность представляет собой состояние, при котором функция насоса сердца ухудшается из-за разнообразных причин и объем крови, соответствующий потребности в кислороде у периферических главных органов, не может абсолютно или относительно прокачиваться, и состояние, при котором вызывается застой в легких или в венозной системе большого круга кровообращения или в обеих системах, и расстройство вызывается в повседневной жизни. Качество жизни пациентов с сердечной недостаточностью заметно ухудшается из-за таких симптомов, как одышка при физическом напряжении, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и увеличение печени.

Установлено, что в настоящее время имеются более миллиона пациентов с сердечной недостаточностью и их количество определенно повышается из года в год из-за происходящей в последнее время вестернизации особенностей питания и старения общества. Кроме того, имеются несколько миллионов пациентов с сердечной недостаточностью, как в США, так и в Европе, и это количество, как ожидается, еще увеличится в будущем. В дополнение к этому, сердечная недостаточность, как известно, является одним из заболеваний с плохим прогнозом. Например, сообщается, что пациенты с сердечной недостаточностью, в целом, имеют 50% шансы прожить еще пять лет, а пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью имеют 30% шансы прожить еще три года, и сердечная недостаточность показывает прогноз, сравнимый с прогнозом при раковых заболеваниях. Таким образом, сердечная недостаточность характеризуется как чрезвычайно тяжелое заболевание из-за большого количества пациентов и плохого прогноза.

При лечении сердечной недостаточности терапевтическую стратегию, как правило, выбирают в зависимости от того, является ли патологическое состояние сердечной недостаточности хроническим или острым.

Так называемая хроническая сердечная недостаточность, которая относится к хроническому патологическому изменению, представляет собой сердечную недостаточность, показывающую прогрессирующее обострение в течение длительного времени, и, как известно, ее причины связаны, например, с заболеванием миокарда или с заболеванием клапанов. В качестве лечения хронической сердечной недостаточности вводят, например, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист рецептора ангиотензина II, β-блокатор, дигиталис, диуретическое средство, антагонист альдостерона или что-либо подобное.

С другой стороны, так называемая острая сердечная недостаточность, которая относится к острому патологическому изменению, представляет собой состояние, при котором увеличивается давление наполнения желудочка, поскольку компенсация функции насоса сердца быстро падает и происходит перфузионная недостаточность главных органов, быстро вызывая при этом симптомы и признаки на ее основе. В качестве лечения острой сердечной недостаточности вводят диуретическое средство или сосудорасширяющее средство для внутривенного введения с целью устранения симптомов застоя и одышки настолько быстро, насколько это возможно, а когда наблюдают перфузионную недостаточность, используют, в частности, кардиотоническое средство, такое как допамин или добутамин.

В качестве патологического состояния сердечной недостаточности до настоящего времени внимание привлекала только систолическая сердечная недостаточность, развивающая систолическую функциональную недостаточность левого желудочка. Однако в последнее время в качестве проблемы рассматривается и сердечная недостаточность, при которой фракция выброса левого желудочка (LVEF, показатель систолического усилия для левого желудочка) является нормальной или только слегка ухудшается, а именно, так называемая диастолическая сердечная недостаточность.

Диастолическая сердечная недостаточность, как известно, распространена среди женщин и пожилых людей, в частности, среди пациентов с гипертензией или диабетом. Анатомические характеристики сердца у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью представляют собой концентрическую гипертрофию, и стенка желудочка утолщается, и прогрессирует фибриллизация миокарда, хотя разницы в размерах сердца по сравнению со здоровыми индивидуумами нет. В результате, желудочек сердца не может расширяться в достаточной степени в течение диастолы, и он сжимается еще до заполнения кровью, и, таким образом, не может прокачиваться достаточный объем крови.

Пациенты с диастолической сердечной недостаточностью составляют примерно половину от всех пациентов с сердечной недостаточностью. Хотя их прогнозы сравнимы с пациентами с систолической сердечной недостаточностью, большинство терапевтических средств, которые используют в настоящее время для пациентов с сердечной недостаточностью, представляют собой средства, которые клинически исследуют для пациентов с систолической сердечной недостаточностью при пониженной LVEF. Нет лекарственных препаратов, которые оказывают воздействие облегчения диастолической функциональной недостаточности и которые, как показано, улучшают прогноз для пациентов с диастолической сердечной недостаточностью.

Для фазы острого обострения у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью используют диуретическое средство или венодилаторное сосудорасширяющее средство, как и в случае пациентов с систолической сердечной недостаточностью. Однако когда такой лекарственный препарат вводят пациенту с диастолической сердечной недостаточностью, имеются те проблемы, что объемная скорость кровотока сердца и давление крови имеют тенденцию к понижению или пациент повторно госпитализируется из-за более высокой частоты рецидивов по сравнению с пациентом с систолической сердечной недостаточностью.

Кроме того, сказано, что большинство пациентов, у которых диагностируют систолическую сердечную недостаточность, на самом деле страдают от диастолического функционального расстройства левого желудочка.

Среди существующих лекарственных препаратов, используемых для лечения острой фазы, нет лекарственного препарата, который селективно облегчает диастолическое функциональное расстройство левого желудочка, и имеются пациенты с симптомами легочного застоя или одышки, которые не облегчаются или которые требуют длительного времени для облегчения. Таким образом, является желательным новое терапевтическое средство.

Как описано выше, по этому поводу, эффективного терапевтического способа против диастолической сердечной недостаточности или диастолического функционального расстройства левого желудочка нет, и, таким образом, срочно необходима разработка новых терапевтических средств.

С другой стороны, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота, ее соль, ее сольват или ее пролекарство, или ее клатратный комплекс с циклодекстрином представляет собой селективный агонист EP4, который представляет собой подтип рецептора простагландина E2, и, как сообщается, является эффективным при иммунных заболеваниях (аутоиммунные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоидный артрит и системная красная волчанка, отторжение после трансплантации органа, и тому подобное), при астме, гибели нейронов, артрите, легочной недостаточности, пульмонарном фиброзе, эмфиземе легких, бронхите, хроническом обструктивном легочном заболевании, повреждении печени, остром гепатите, нефрите (остром нефрите и хроническом нефрите), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдроме системной воспалительной реакции, сепсисе, гемофагоцитарном синдроме, синдроме активации макрофагов, болезни Стилла, синдроме Кавасаки, при чувстве жжения, системном гранулематозе, язвенном колите, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, множественном отказе органов, шоке, язве желудка, пептической язве, такой как язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, стоматите, облысении, алопеции, потери массы костей, расстройстве сна, тромбозе, при симптомах нижних мочевыводящих путей, гиперкалиемии, нейродегенеративном заболевании, и тому подобное (см. патентные документы 1, 2, 3 и 4).

Кроме того, описывается, что селективный агонист EP4 показывает почечную вазодилаторную активность, и, таким образом, является эффективным при почечной недостаточности или почечной дисфункции или при таком состоянии, как застойная сердечная недостаточность, вызываемая почечной недостаточностью или почечной дисфункцией (см. патентный документ 5).

С другой стороны, также известно, что соединение, имеющее антагонистическое действие на EP4, терапевтически воздействует на сердечную недостаточность (см. патентный документ 6).

Как описано выше, имеются противоречивые данные относительно того, работает ли EP4 промоторно или ингибиторно при патологическом состоянии сердечной недостаточности, и, таким образом, ситуация представляет собой то, что определенных научных данных нет. Среди прочего, нет описания или доказательств того, что 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота, ее соль, ее сольват или ее пролекарство или ее клатратный комплекс с циклодекстрином, который представляет собой агонист EP4, оказывает воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка и действует терапевтически на пациентов с сердечной недостаточностью, в частности, на пациентов с диастолической сердечной недостаточностью.

Документы предыдущего уровня техники

Патентные документы

Патентный документ 1: WO2003/009872

Патентный документ 2: WO2006/016689

Патентный документ 3: WO2006/016695

Патентный документ 4: JP-A-2006-321737

Патентный документ 5: JP-A-2001-233792

Патентный документ 6: WO2002/016311

Сущность изобретения

Проблемы, которые должно решать изобретение

Диастолическая сердечная недостаточность представляет собой заболевание, вызываемое диастолическим функциональным расстройством сердца, в частности, левого желудочка. Поскольку в настоящее время нет лекарственного препарата, показывающего воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка самой по себе, нет и эффективной лекарственной терапии, которая может также предпочтительно лечить диастолическую сердечную недостаточность.

Для пациентов с диастолической сердечной недостаточностью в фазе острого обострения иногда предписываются диуретическое средство или сосудорасширяющее средство с целью облегчения симптомов застоя в легких и одышки. Однако само диастолическое функциональное расстройство левого желудочка, которое является причиной его патологии, не лечится, и рецидивы не могут быть предотвращены.

А именно, целью настоящего изобретения является создание лекарственного препарата, который улучшает диастолическую функцию самого левого желудочка без зависимости от диуретического воздействия или сосудорасширяющего воздействия; контролирует патологическое состояние диастолической сердечной недостаточности или диастолического функционального расстройства левого желудочка и предотвращает рецидив, и может предотвратить одышку и смерть из-за этого патологического состояния.

Средства решения проблем

Агонисты EP4, как правило, согласно предсказаниям, облегчают состояние застоя у пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку агонисты EP4 имеют сосудорасширяющее воздействие и воздействие облегчения почечной дисфункции. Однако эти воздействия являются такими же, как воздействия существующих сосудорасширяющих средств, и, таким образом, диастолическая сердечная недостаточность или диастолическое функциональное расстройство левого желудочка не облегчается. Соответственно, когда агонист EP4 вводят пациенту с диастолической сердечной недостаточностью, имеется возможность того, что агонист только вызывает проблемы, сходные с проблемами для диуретического средства или сосудорасширяющего средства, например, уменьшение объемной скорости кровотока сердца, понижения давления крови или частые рецидивы.

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что среди соединений, известных как агонисты EP4, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота (иногда упоминаемая сокращенно ниже как соединение A) улучшает диастолическую функцию левого желудочка посредством прямого воздействия на сердце и может эффективно лечить, в частности, диастолическую функциональную недостаточность/диастолическое функциональное расстройство среди типов сердечной недостаточности, и, таким образом, авторы завершили настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение представляет собой следующее.

1. Средство для улучшения диастолической функции левого желудочка, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

2. Средство по указанному выше пункту 1, которое представляет собой средство для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

3. Средство по указанному выше пункту 2, где сердечная недостаточность представляет собой острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность.

4. Средство по указанному выше пункту 2 или 3, где сердечная недостаточность представляет собой диастолическую сердечную недостаточность.

5. Средство по указанному выше пункту 2, где симптом представляет собой застой, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и/или увеличение печени.

6. Средство по указанным выше пунктам 1-5, которое, кроме того, имеет воздействие улучшения систолической функции левого желудочка.

7. Средство по указанному выше пункту 6, которое представляет собой средство для лечения систолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов.

8. Средство по указанному выше пункту 7, где симптом представляет собой застой, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и/или увеличение печени.

9. Средство для улучшения выживаемости при сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

10. Средство для улучшения расширения левого желудочка, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)-тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

11. Средство для предотвращения фибриллизации миокарда, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

12. Лекарственный препарат для лечения сердечной недостаточности, который получают посредством объединения 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином с одним или несколькими соединениями, выбранными из ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, антагониста рецептора ангиотензина II, β-блокатора, препарата дигиталиса, диуретического средства, натрийуретического пептида, сосудорасширяющего средства, ингибитора фосфодиэстеразы III и/или антагониста альдостерона.

13. Средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома, которое включает лекарственное средство, имеющее воздействие улучшения систолической функции левого желудочка и воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка, где средство улучшает диастолическую функцию левого желудочка более селективно по сравнению с систолической функцией левого желудочка.

14. Средство по указанному выше пункту 13, где средство представляет собой 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

15. Средство для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином в качестве активного ингредиента, и которое селективно улучшает диастолическую функцию левого желудочка по сравнению со систолической функцией левого желудочка.

16. Средство по указанному выше пункту 15, которое представляет собой средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов.

17. Средство для лечения сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином в качестве активного ингредиента, и которое изменяет положительный пик dP/dt и отрицательный пик dP/dt млекопитающего, имеющего патологическое состояние сердечной недостаточности, где отношение изменения отрицательного пика dP/dt, вычисленного по значениям до и после введения средства, больше чем отношение изменения положительного пика dP/dt.

18. Средство по указанному выше пункту 17, которое представляет собой средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

19. Средство для предотвращения возникновения сердечной недостаточности, связанной с гипертензией, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

20. Средство для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

21. Средство для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином.

22. Средство для улучшения функционального состояния сердца, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее комплекс с циклодекстрином.

23. Способ улучшения диастолической функции левого желудочка, где 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином вводят млекопитающему.

24. Способ лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома, где 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином вводят млекопитающему.

25. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для улучшения диастолической функции левого желудочка.

26. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптомов.

27. Соединение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином для улучшения диастолической функции левого желудочка.

28. Соединение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соль, ее сольват или ее клатратный комплекс с циклодекстрином для лечения сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

29. Средство для уменьшения дозы существующего средства для лечения сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее комплекс с циклодекстрином.

30. Средство для уменьшения побочных воздействий существующего средства для лечения сердечной недостаточности, которое содержит 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту, ее соль, ее сольват или ее комплекс с цилодекстрином.

Эффекты изобретения

Поскольку 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота (соединение A), ее соль, ее сольват или ее пролекарство, или ее клатратный комплекс с циклодекстрином (иногда сокращенно упоминаемый ниже как "соединение, используемое для средства по настоящему изобретению") имеет воздействие облегчения диастолического функционального расстройства левого желудочка посредством прямого воздействия на сердце, в дополнение к сосудорасширяющему воздействию, оно является эффективным, в частности, при диастолической сердечной недостаточности, среди острой и хронической сердечной недостаточности, и может облегчать застой в легких, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей, увеличение печени и/или что-либо подобное более эффективно, чем существующие сосудорасширяющие средства. Кроме того, диастолическая функция левого желудочка, как правило, ослабляется также при систолической сердечной недостаточности и существующие диуретические средства/сосудорасширяющие средства не могут облегчать диастолическое функциональное расстройство левого желудочка. Соответственно, ожидается, что соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, имеет лучшую эффективность также при систолической сердечной недостаточности по сравнению с существующими диуретическими средствами/сосудорасширяющими средствами.

Краткое описание чертежей

[Фигура 1] Фигура 1 показывает баланс интенсивности эффектов релаксации левого желудочка и эффектов сокращения левого желудочка для соединения A и милринона, который представляет собой существующее средство для лечения сердечной недостаточности на модели острой сердечной недостаточности.

[Фигура 2] Фигура 2 показывает влияние соединения A и милринона на выживаемость на модели хронической сердечной недостаточности.

[Фигура 3] Фигура 3 показывает влияние соединения A и милринона на индекс диастолической недостаточности стенки левого желудочка (DWS) на модели хронической сердечной недостаточности.

Способ осуществления изобретения

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, улучшает диастолическую функцию левого желудочка и может облегчить состояние, при котором диастолическая функция левого желудочка ослабляется, а именно, диастолическую функциональную недостаточность левого желудочка (которую иногда называют просто диастолическая функциональная недостаточность).

В настоящем описании сердечная недостаточность включает сердечную недостаточность в острой фазе или в хронической фазе, а именно, острую сердечную недостаточность или хроническую сердечную недостаточность. Определение острой сердечной недостаточности иногда включает хроническую сердечную недостаточность в фазе острого обострения. Кроме того, сердечную недостаточность иногда называют застойной сердечной недостаточностью.

Относительно сердечной недостаточности, функциональные расстройства сердца и патологические состояния, вызываемые этими расстройствами, показаны в таблице 1, ниже. Диастолическая сердечная недостаточность (сердечная недостаточность при диастоле) представляет собой сердечную недостаточность, при которой ослабляется только диастолическая функция левого желудочка, но систолическая функция является нормальной или только слегка ухудшается. С другой стороны, при систолической сердечной недостаточности (сердечная недостаточность при систоле), ослабляется как систолическая функция, так и диастолическая функция левого желудочка. Диастолическая сердечная недостаточность и систолическая сердечная недостаточность иногда называются диастолической недостаточностью и систолической недостаточностью, соответственно. Кроме того, состояние, при котором ослабляется диастолическая функция левого желудочка, называется диастолическим функциональным расстройством левого желудочка, диастолической функциональной недостаточностью левого желудочка, диастолическим расстройством левого желудочка или диастолической недостаточностью левого желудочка; а состояние, при котором ослабляется систолическая функция, также называется систолическим функциональным расстройством левого желудочка, систолической функциональной недостаточностью левого желудочка, систолическим расстройством левого желудочка или систолической недостаточностью левого желудочка.

Таблица 1 Функция Диастолическая функция Систолическая функция Патологи-ческое состояние Диастолическая сердечная недостаточность (диастолическая недостаточность) ослабленная нормальная Систолическая сердечная недостаточность (систолическая недостаточность) ослабленная ослабленная

Поскольку соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, улучшает диастолическую функцию левого желудочка и дополнительно уменьшает постнагрузку и преднагрузку сердца, вызывая артериовенозную релаксацию, соединение является эффективным при систолической сердечной недостаточности, при которой ослабляется как систолическая функция, так и диастолическая функция, а также при диастолической сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция.

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота (которая иногда называется "соединение A" в настоящем описании), а именно, соединение, представленное следующей формулой,

(в формуле

представляет собой связь на противоположной стороне плоскости настоящей страницы (а именно, (α-положение)),

представляет собой связь на нашей стороне плоскости настоящей страницы (а именно, (β-положение)), его соль, его сольват, его пролекарство или его клатратный комплекс с циклодекстрином представляет собой соединение, описанное в WO2003/009872.

Соль соединения A включает все фармакологически приемлемые соли. Фармакологически приемлемые соли предпочтительно представляют собой малотоксичные водорастворимые соли. Пригодные для использования соли включают, например, соли щелочных металлов (таких как калий, натрий и литий), соли щелочноземельных металлов (такие как кальций и магний), соли аммония (такие как соль тетраметиламмония и соль тетрабутиламмония), соли органических аминов (таких как триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенетиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)метиламин, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин), соли добавления кислоты (такие как соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат и нитрат), и соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат и глюконат)).

Пригодные для использования сольваты соединения A включают, например, такие сольваты как гидраты и сольваты спиртов (например, этанола). Является предпочтительным, чтобы сольват был малотоксичным и водорастворимым. Кроме того, сольват соединения A также включает сольваты солей соединения A (таких как соли щелочных (щелочноземельных) металлов, соли аммония, соли органических аминов и соли добавления кислот).

В качестве пролекарства соединения A рассматриваются, например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения A или его соли является этерифицированной или амидированной (например, соединения, в которых карбоксильная группа соединения A является метил-этерифицированной, этил-этерифицированной, пропил-этерифицированной, бутил-этерифицированной, фенил-этерифицированной, карбоксиметил-этерифицированной, диметиламинометил-этерифицированной, пивалоилоксиметил-этерифицированной, 1-{(этоксикарбонил)окси}этил-этерифицированной, фталидил-этерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированной, 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этил-этерифицированной или метил-амидированной).

Соединение A, его соль, его сольват или его пролекарство может быть преобразовано в соответствующий клатратный комплекс с циклодекстрином с помощью способа, описанного в описании JP-B-50-3362, JP-B-52-31404 или JP-B-61-52146, с использованием α-, β- или γ-циклодекстрина или его смеси, по необходимости.

В этой связи может использоваться некоторый вид любого соединения A самого по себе, его соль, его сольват, его пролекарства и его клатратный комплекс с циклодекстрином, или два или более их видов могут использоваться в виде смеси.

[Способ получения соединения, используемого для средства по настоящему изобретению]

4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановая кислота, ее соль, ее сольват, ее пролекарство или ее клатратный комплекс с циклодекстрином могут быть получены с помощью известных способов, описанных выше, например, способов, описанных в WO2003/009872, посредством объединения способов, описанных в описании JP-B-50-3362, JP-B-52-31404 или JP-B-61-52146, по необходимости.

[Токсичность]

Токсичность соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, является очень низкой, и соединение является достаточно безопасным для использования в качестве лекарственного средства. Например, не обнаружено, что соединение A является токсичным, даже когда доза достигает 30-кратного превышения дозы, при которой наблюдается сосудорасширяющее воздействие с помощью по меньшей мере одного введения, при многократном пероральном введении собаке в течение четырех недель.

[Применение в фармацевтических препаратах]

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, имеет воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка, и, таким образом, является эффективным при сердечной недостаточности (острой сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности). Соединение является эффективным, в частности, при сердечной недостаточности, при которой фракция выброса левого желудочка является нормальной или только слегка ухудшенной, а именно, при диастолической сердечной недостаточности среди типов сердечной недостаточности. Диастолическая сердечная недостаточность иногда называется диастолической недостаточностью. Кроме того, поскольку соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, улучшает диастолическую функцию и систолическую функцию левого желудочка и уменьшает постнагрузку и преднагрузку сердца, вызывая артериовенозную релаксацию, соединение является эффективным при систолической сердечной недостаточности, при которой ослабляются как систолическая функция, так и диастолическая функция, а также для диастолической сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция.

Посредством введения соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, пациенту с диастолической функциональной недостаточностью или систолической функциональной недостаточностью, соединение может облегчать застой в легких, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей, увеличение печени и/или что-либо подобное, связанное с патологическими состояниями.

В дополнение к этому, как будет пояснено в следующих далее примерах, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, является также полезным в качестве средства для улучшения выживаемости при сердечной недостаточности, средства для улучшения расширения левого желудочка и средства для предотвращения фибриллизации миокарда. Кроме того, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, является также полезным в качестве средства для улучшения качества жизни и средства для улучшения функционального состояния сердца.

В настоящем документе улучшение выживаемости при сердечной недостаточности означает, что выживаемость улучшается, когда соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, вводят млекопитающему (человеку, собаке, крысе или кому-либо подобному), у которого уже развилась сердечная недостаточность, по сравнению со случаем без введения. Например, сказано, что пациенты с сердечной недостаточностью, в целом, имеют примерно 50% шансы прожить еще пять лет, и эта пятилетняя выживаемость может быть улучшена примерно до 60% или больше, предпочтительно примерно до 70% или больше и еще более предпочтительно примерно до 80% или больше, когда вводят средство по настоящему изобретению. Даже когда выживаемость не улучшается, застой, одышка, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей, увеличение печени и/или что-либо подобное, улучшаются, и таким образом, качество жизни также улучшается.

В настоящем документе предотвращение фибриллизации миокарда означает, что предотвращается развитие фибриллизации миокарда, когда соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, вводят многократно млекопитающему (человеку, собаке, крысе или кому-либо подобному), у которого уже развилась сердечная недостаточность, по сравнению со случаем без введения. Предотвращение фибриллизации миокарда приводит к предотвращению ухудшения расширения левого желудочка (а именно, пассивного диастолического расстройства левого желудочка), и, таким образом, облегчается диастолическое функциональное расстройство левого желудочка.

Кроме того, как описано выше, у пациента с диастолической сердечной недостаточностью желудочек не может достаточно расширяться в течение диастолы, и не может прокачиваться достаточный объем крови из-за утолщения стенки желудочка и фибриллизации миокарда. Поскольку соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, предотвращает фибриллизацию миокарда и предотвращает ухудшение расширения левого желудочка, соединение можно использовать в качестве средства для улучшения функционального состояния сердца. Можно легко измерить и решить, улучшает ли соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, объемную скорость кровотока сердца с использованием инвазивного, неинвазивного или малоинвазивного устройства для мониторинга объемной скорости кровотока сердца.

Для использования соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, с указанной выше целью, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, может, как правило, вводиться системно или местным образом в форме перорального или парентерального введения после соответствующего приготовления соединения. В качестве парентерального введения рассматриваются внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, чрескожное введение, и тому подобное. Путь введения соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, может представлять собой любой способ, постольку, поскольку это способ, делающий возможным интравитальное введение его эффективного количества, и, например, предварительным является пероральное введение или введение с помощью инъекции, или введение в качестве пластыря.

Хотя доза зависит от возраста, массы тела, симптома, терапевтического воздействия, способа введения, периода введения, и тому подобное, как правило, введение является пероральным и осуществляется один - несколько раз в день, где количество каждый раз составляет от 0,1 нг до 1 мг для взрослого, парентерально, и один - несколько раз в день, где количество каждый раз составляет от 0,1 нг до 1 мг для взрослого, или внутривенно и непрерывно, в течение 1 часа-24 часов в день. Например, когда соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, вводится перорально, является предварительным введение соединения один - пять раз в день, при этом количество каждый раз составляет от 100 нг до 10 мкг для взрослого.

Не нужно говорить, что доза меньшая, чем указанная выше доза, может быть достаточной, или может быть необходимым введение дозы, превышающей указанный диапазон, поскольку доза изменяется при различных состояниях, как описано выше.

Кроме того, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, может вводиться пациенту с сердечной недостаточностью после объединения соединения с уже существующим средством для лечения сердечной недостаточности, таким как ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (такой как эналаприл, лизиноприл, рамиприл, каптоприл, беназеприл, фозиноприл, моексиприл, периндоприл, хинаприл или трандолаприл), антагонист рецепторов ангиотензина II (такой как валзартан, кандесартан, лозартан, эпросартан, ирбесартан или телмисартан), симпатомиметическое средство (такое как допамин или добутамин), β-блокатор (такой как карведилол, бисопролол или метопролол), препарат дигиталиса (такой как дигоксин или дигитоксин), диуретическое средство (такое как фуросемид, буметанид, триамтерен, трихлорметиазид, азосемид, толваптан, этакриновая кислота или амилорид), натрийуретический пептид (такой как карперитид или незиритид), сосудорасширяющее средство (такое как нитроглицерин, изосорбид динитрат, никардипин, никорандил или колфорсин даропат), ингибитор фосфодиэстеразы III (такой как милринон, аминофиллин, пимобендан или олпринон) или антагонист альдостерона (такой как спиронолактон или эплеренон). Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, и указанное выше средство для лечения сердечной недостаточности могут вводиться одновременно с приготовлением объединенного фармацевтического препарата, содержащего оба вещества. Альтернативно, как соединение, так и средство могут приготавливаться и вводиться индивидуально или одновременно.

Посредством объединения соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, с уже существующим средством для лечения сердечной недостаточности, может быть уменьшена доза уже существующего средства для лечения сердечной недостаточности или может быть предотвращено проявление неблагоприятного явления, которое, как правило, называют побочным воздействием. А именно, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, является также полезным в качестве средства для уменьшения доз средств для лечения сердечной недостаточности, упоминаемых выше, или средства для облегчения побочных воздействий.

В качестве средств получения фармацевтического препарата, когда вводится соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, рассматриваются твердое средство для внутреннего применения и жидкое средство для внутреннего применения, для перорального введения, и препарат для инъекций, для парентерального введения, средство для наружного применения, суппозиторий, ингалянт или что-либо подобное. Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, может быть приготовлено в виде фармацевтического препарата с помощью известного способа, например, способа, описанного в WO2003/009872.

Твердое средство для внутреннего применения для перорального введения включает таблетку, пилюлю, капсулу, порошок, гранулы и тому подобное. Капсула включает твердую капсулу и мягкую капсулу. Кроме того, таблетка включает сублингвальную таблетку, внутриротовой пластырь, внутриротовую быстро разрыхляющуюся таблетку, и тому подобное.

В таком твердом средстве для внутреннего применения, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, используют как есть или после смешивания с наполнителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал), связующим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или метасиликоалюминат магния), разрыхлителем (таким как фибриногликолят кальция), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), стабилизатором, солюбилизирующим средством (таким как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), и тому подобное, с последующим приготовлением в виде фармацевтического препарата с помощью обычного способа. Кроме того, если это необходимо, твердое средство может покрываться средством для нанесения покрытия (таким как белый сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы) или может покрываться двумя или более слоями. В дополнение к этому, также включается капсула из поглощающегося вещества, такого как желатин.

Сублингвальную таблетку получают и приготавливают в соответствии с известным способом. Например, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, смешивают с наполнителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния или крахмал), связующим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или метасиликаталюминат магния), разрыхлителем (таким как крахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий кросскармелоза или фибриногликолят кальция), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), средством, вызывающим набухание (таким как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбопол, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, ксантановая смола или гуаровая смола), вспомогательным веществом, вызывающим набухание (таким как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит, эритритол, мальтоза, трегалоза, фосфат, цитрат, силикат, глицин, глутаминовая кислота или аргинин), стабилизатором, солюбилизирующим средством (таким как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), ароматизатором (таким как апельсин, клубника, мята, лимон или ваниль), и тому подобное; приготавливают в виде фармацевтического препарата с помощью обычного способа и используют. Кроме того, если это необходимо, сублингвальная таблетка может покрываться средством для нанесения покрытия (таким как белый сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), или она может покрываться двумя или более слоями. В дополнение к этому, добавку, такую как консервант, антиоксидант, окрашивающее средство и подсластитель, которые, как правило, используют, можно добавлять при необходимости.

Таблетку внутриротового пластыря получают и приготавливают в соответствии с известным способом. Например, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, смешивают с наполнителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния или крахмал), связующим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или метасиликаталюминат магния), разрыхлителем (таким как крахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий кросскармелоза или фибриногликолят кальция), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), адгезивным средством (таким как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбопол, карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, ксантановая смола или гуаровая смола), адгезивным вспомогательным веществом (таким как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит, эритритол, мальтоза, трегалоза, фосфат, цитрат, силикат, глицин, глутаминовая кислота или аргинин), стабилизатором, солюбилизирующим средством (таким как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), ароматизатором (таким как апельсин, клубника, мята, лимон или ваниль), и тому подобное; приготавливают в виде фармацевтического препарата с помощью обычного способа и используют. Кроме того, если это необходимо, таблетка внутриротового пластыря может покрываться средством для нанесения покрытия (таким как белый сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), или она может покрываться двумя или более слоями. В дополнение к этому, добавка, такая как консервант, антиоксидант, окрашивающее средство и подсластитель, которые, как правило, используются, может добавляться при необходимости.

Внутриротовую быстро разрыхляющуюся таблетку получают и приготавливают в соответствии с известным способом. Например, соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, используют как есть или в качестве активного ингредиента, в котором некоторый объем порошка или объем частиц гранулированного порошка покрывают с использованием соответствующего средства для нанесения покрытия (такого как этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или сополимер акриловой кислоты и метакрилата) и пластификатора (такого как полиэтиленгликоль или триэтилцитрат), с последующим смешиванием с наполнителем (таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния или крахмал), связующим веществом (таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или метасиликаталюминат магния), разрыхлителем (таким как крахмал, L-гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий кросскармелоза или фибриногликолят кальция), смазывающим веществом (таким как стеарат магния), диспергирующим вспомогательным веществом (таким как глюкоза, фруктоза, маннит, ксилит, эритритол, мальтоза, трегалоза, фосфат, цитрат, силикат, глицин, глутаминовая кислота или аргинин), стабилизатором, солюбилизирующим средством (таким как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота), ароматизатором (таким как апельсин, клубника, мята, лимон или ваниль), и тому подобное, с приготовлением в виде фармацевтического препарата с помощью обычного способа. Кроме того, если это необходимо, внутриротовая быстро разрыхляющаяся таблетка может покрываться с помощью средства для нанесения покрытия (такого как белый сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), или она может покрываться двумя или более слоями. В дополнение к этому, добавка, такая как консервант, антиоксидант, окрашивающее средство и подсластитель, которые, как правило, используются, может добавляться при необходимости.

Жидкое средство для внутреннего применения, для перорального введения, включает фармацевтически приемлемую воду, суспензию, эмульсию, сироп, эликсир, и тому подобное. В таком жидком средстве соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, растворяется, суспендируется или эмульгируется в обычно используемом разбавителе (в очищенной воде, этаноле, их жидкой смеси или в чем-либо подобном). Кроме того, жидкое средство может дополнительно содержать смачивающее вещество, суспендирующее средство, эмульгирующее средство, подсластитель, ароматизирующее средство, отдушку, консервант, буфер, и тому подобное.

Препарат для инъекций для парентерального введения включает твердый препарат для инъекций, который используют посредством растворения или суспендирования в растворе, суспензии, эмульсии или в растворителе, приготавливаемом непосредственно для использования. Препарат для инъекций используют посредством растворения, суспендирования или эмульгирования соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, в растворителе. В качестве растворителя используют, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирт, такой как этанол, и их сочетание. Кроме того, этот препарат для инъекций может включать стабилизатор, солюбилизирующее средство (такое как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота или полисорбат 80 (зарегистрированное торговое наименование)), суспендирующее средство, эмульгирующее средство, успокаивающее средство, буфер, консервант, и тому подобное. Их стерилизуют в конечном способе или получают и приготавливают посредством асептических манипуляций. Кроме того, может быть получено асептическое твердое средство, например, продукт, полученный сушкой вымораживанием, а затем оно может использоваться посредством растворения при стерилизации или в стерилизованной дистиллированной воде для инъекций или в других растворителях перед использованием.

Пластырь получают с помощью известного или обычно используемого препарата. Например, пластырь получают посредством плавления соединения, используемого для средства по настоящему изобретению, в основе и нанесения ее разравниваем на подложку. Основу для пластыря выбирают из известных или обычно используемых основ. Например, некоторый вид, выбранный из полимерных основ (таких как блок-сополимер стирол-изопрен-стирол, полиизобутиленовый каучук, смола на основе сложного акрилового эфира, смола на основе акрилового сополимера и силиконовый каучук), из жира и масла, высших алифатических кислот, средств для ускорения проникновения через кожу (таких как олеиновая кислота, изопропилмиристат, D-ментол или кротамитон), усилителей клейкости (таких как производные канифоли и алициклическая насыщенная углеводородная смола), средств для предотвращения раздражения (таких как глицерин и кротамитон), используют сами по себе или смешивают и используют два или более их видов. Кроме того, могут включаться консервант, антиоксидант, ароматизирующее средство, и тому подобное. В качестве пластыря рассматриваются, например, вещества для повязок (такие как пластырь типа матрицы (такой как адгезивный одинарный слой) и пластырь типа резервуара), компрессы, и тому подобное. Пластырь типа матрицы дополнительно включает пластырь типа матрицы с распределением лекарственного средства, пластырь типа матрицы типа с растворением лекарственного средства, и тому подобное. Вещество для повязок также называется ленточным средством.

Примеры

Хотя настоящее изобретение объясняется подробно в Примерах ниже, настоящее изобретение не является ограниченным этими примерами.

(1) Оценка гемодинамики в модели острой сердечной недостаточности

<Подготовка животных моделей>

Модель острой сердечной недостаточности получают с помощью следующего способа. Самцов собак бигль (масса более 10 кг) анестезируют с помощью пентобарбитала натрия (30 мг/кг, внутривенное введение), а затем трахеальный катетер вводят в трахею и соединяют с аппаратом искусственного дыхания. Частота дыхания аппарата искусственного дыхания устанавливается при 15 ударах в минуту; величина вентиляции устанавливается 20 мл/кг на удар и дыхание контролируют с использованием газовой смеси (воздух:O₂=3:0,2, как показатель). Животное фиксируют в латеральном положении и состригают шерсть с левой части грудной клетки, с левой и правой бедренных областей и с цервикальной области. Пентобарбитал натрия (5 мг/кг/час) непрерывно вводят внутривенно из правой головной вены и поддерживают анестезию. Грудную клетку вскрывают на левом четвертом ребре и вылущивают начало восходящей аорты. Лактатный раствор Рингера непрерывно вводят внутривенно из катетера, вставленного в левую бедренную вену (5 мл/мин). Кроме того, для предотвращения появления аритмии непрерывно вводят пропанолол гидрохлорид (0,3 мл/мин) вместе с перегрузкой сердца объемом (смешанный с лактатным раствором Рингера) до окончания эксперимента. Левую переднюю нисходящую коронарную артерию (LAD) лигируют через 30 минут после введения лактатного раствора Рингера. После того как гемодинамика станет стабильной, непрерывно вводят метоксамин гидрохлорид из левой бедренной вены. Для увеличения системного сосудистого сопротивления и, таким образом, уменьшения объемной скорости кровотока сердца, метоксамин гидрохлорид поддерживают при объеме от 5 до 10 мкг/кг/мин, так что объемная скорость кровотока сердца понижается на 20% или больше по сравнению с объемной скоростью кровотока сердца перед перегрузкой сердца объемом, и метоксамин гидрохлорид непрерывно вводят до завершения эксперимента.

<Введение исследуемых соединений>

С момента времени, в который объемная скорость кровотока сердца понижается на 20% или больше после начала непрерывного введения метоксамина гидрохлорида по сравнению с объемной скоростью кровотока сердца до введения лактатного раствора Рингера и других, гемодинамика становится стабильной, вводят физиологический солевой раствор (0,3 мл/мин) из правой бедренной вены в течение 30 минут (перед фазой введения). Затем соединение A, сложный метиловый эфир (11α,13E,15α)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты (агонист EP4, описанный в примере 1 WO2000/003980, сокращенно, соединение B, ниже) и карперитид (атриальный натрийуретический пептид), нитроглицерин (сосудорасширяющее средство), никорандил (сосудорасширяющее средство) и милринон (ингибитор фосфодиэстеразы III; соединение, имеющее сердечное воздействие и сосудорасширяющее воздействие), которые представляют собой уже существующие средства для лечения сердечной недостаточности, вводят в течение 30 минут, каждый, при постепенном повышении дозы из правой бедренной вены при дозах, указанных в следующей далее таблице. Группы для введения (по четыре примера каждая) и дозы показаны ниже.

Таблица 2 Группа для введения Доза
(введение при двух увеличивающихся дозах) Носитель Физиологический солевой раствор Соединение A 3, 10 мкг/кг/мин Соединение B 3, 10 мкг/кг/мин Карперитид 0,3, 1 мкг/кг/мин Нитроглицерин 1, 3 мкг/кг/мин Никорандил 10, 30 мкг/кг/мин Милринон 1, 3 мкг/кг/мин

Измерение сердечной гемодинамики осуществляют каждые 10 минут как в фазе, предшествующей введению, так и в течение непрерывного введения каждой дозы.

<Измерение гемодинамики>

Через устройство для введения катетера, введенное в правую бедренную артерию, катетер для визуализации с завитком на конце вводят и устанавливают постоянно в левом желудочке, и соединяют с одноразовым датчиком кровяного давления, и давление левого желудочка (LVP) измеряют с помощью усилителя для измерения. Кроме того, с использованием программного обеспечения для анализа гемодинамики, конечное диастолическое давление левого желудочка (LVEDP: показатель преднагрузки), системное сосудистое сопротивление (SVR; показатель постнагрузки), объемную скорость кровотока сердца (CO), положительный пик dP/dt (peak+dP/dt: показатель систолической функции левого желудочка), отрицательный пик dP/dt (peak-dP/dt: показатель диастолической функции левого желудочка), объем мочи и артериальное давление кислорода (PaO₂: показатель способности крови к оксигенированию в легких, и уменьшение PaO₂ указывает на аномалию респираторной системы, то есть, на респираторную недостаточность) анализируют по форме кривой LVP.

<Результаты>

Отношения изменения (%) отрицательного пика dP/dt через 60 минут после введения исследуемых соединений показаны в таблице 3, ниже, и отношения изменения (%) отрицательного пика dP/dt и отношения изменения (%) положительного пика dP/dt соединения A и милринона показаны на фигуре 1.

Таблица 3 Отношение изменения отрицательного пика dP/dt (%) Соединение A 48 Соединение B -3 Карперитид -6 Нитроглицерин -8 Никорандил -7 Милринон 23

Как показано в таблице 3, соединение A показывает более сильное воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка по сравнению с карперитидом, нитроглицерином, никорандилом и милриноном, которые представляют собой уже существующие средства для лечения сердечной недостаточности. Кроме того, соединение A увеличивает объемную скорость кровотока сердца примерно на 60%.

В дополнение к этому, как показано на фигуре 1, соединение A показывает более мягкое воздействие улучшения систолической функции (отношение изменения peak+dP/dt=16%) по сравнению с воздействием улучшения диастолической функции. С другой стороны, относительно милринона, который представляет собой уже существующее средство для лечения сердечной недостаточности, воздействие улучшения систолической функции (отношение изменения peak+dP/dt=38%) сильнее, чем воздействие улучшения диастолической функции, и кардиотоническое действие является превосходным. Из указанных выше результатов следует, что милринон не всегда является подходящим для введения пациенту с диастолической сердечной недостаточностью с нормальной систолической функцией, поскольку милринон имеет сильное кардиотоническое действие, в то время как соединение A селективно улучшает диастолическую функцию левого желудочка по сравнению с воздействием улучшения систолической функции, и, таким образом, является также эффективным для пациента с диастолической сердечной недостаточностью с нормальной систолической функцией, а также для пациента с систолической сердечной недостаточностью, у которого ослаблены как диастолическая функция, так и систолическая функция. В дополнение к этому, хотя милринон показывает сильное систолическое воздействие для левого желудочка также у нормальной собаки, соединение A не показывает диастолического действия для левого желудочка или систолического действия для левого желудочка у нормальной собаки. Соответственно, соединение A имеет заметное воздействие, показывая патологически специфичное диастолическое воздействие для левого желудочка и систолическое воздействие для левого желудочка. Кроме того, соединение A также улучшает объем мочи и артериальное давление кислорода (отношение изменения объема мочи=l45,4% и отношение изменения PaO₂=111,5%).

Кроме того, как показано в таблице 4, ниже, поскольку отношения изменений конечных диастолических давлений левого желудочка и системных сосудистых сопротивлений для соединения A и соединения B, известного как агонист EP4, являются почти одинаковыми, соединение A и соединение B показывают сходные сосудорасширяющие воздействия, но соединение B не показывает воздействия улучшения диастолической функции или воздействия улучшения систолической функции (отношение изменения peak+dP/dt=-4%; отношение изменения peak-dP/dt=-3%).

Таблица 4 Отношение изменения (%) Соединение A Соединение B Конечное диастолическое давление левого желудочка -42 -41 Системное сосудистое сопротивление -34 -43 Положительный пик dP/dt 16 -4 Отрицательный пик dP/dt 48 -3

Из приведенных выше результатов видно, что соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, может представлять собой полезное средство для лечения острой сердечной недостаточности, поскольку соединение имеет сильное воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка непосредственно на сердце, а также мягкое воздействие улучшения систолической функции, которых не имеют уже существующие агонисты EP4, такие как соединение B. Кроме того, показано, что симптомы уменьшения объема мочи, одышки, и тому подобное, при острой сердечной недостаточности также могут облегчаться.

(2) Сравнение воздействий соединения A и структурно сходных соединений в модели острой сердечной недостаточности

В эксперименте, сходном с экспериментом (1), выше, оцениваются воздействия улучшения диастолической функции левого желудочка для следующих далее агонистов EP4, имеющих структуры, сходные с соединением A.

Соединение C: соединение, описанное в примере 2 JP-A-2001-181210 (доза: 3 мкг/кг/мин)

Соединение D: соединение, описанное в примере 5 WO2003/007941 (доза: 1 мкг/кг/мин)

Дозы соединений C и D представляют собой количества, показывающие сосудорасширяющие воздействия, эквивалентные воздействию соединению A.

<Результаты>

Как показано в таблице 5, ниже, соединение C и соединение D не показывают воздействия улучшения диастолической функции или воздействия улучшения систолической функции, при дозах, показывающих сосудорасширяющие воздействия, почти эквивалентных воздействию соединения A.

Таблица 5 Отношение изменения (%) Соединение C Соединение D Конечное диастолическое давление левого желудочка -37 -46 Системное сосудистое сопротивление -14 -42 Положительный пик dP/dt 2 -9 Отрицательный пик dP/dt -1 -5

Из указанных выше результатов, видно, что прямое и сильное воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка, которое имеет соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, представляет собой значительное воздействие, которого не показывают соединения, имеющие структуры, сходные со структурой соединения A.

(3) Измерение сердечной функции и оценка выживаемости с использованием крыс Даля

<Приготовление животной модели>

Модель сердечной недостаточности при гипертензии, которая представляет собой диастолическую сердечную недостаточность, приготавливают посредством вскармливания твердого корма для крыс с высокой нагрузкой соли (соответствует 8% соли) самцам крыс DIS/Eis (крысы Даля) в возрасте 47 дней. Твердый корм для крыс с нормальной диетой (соответствует 0,3% соли) вскармливают нормальной контрольной группе (10 примеров).

<Введение исследуемых соединений>

Исследуемые соединения вводят перорально многократно в течение 90 дней два раза в день при дозе 5 мл/кг с использованием желудочного зонда крысам Даля в возрасте 13 недель. Доза соединения A составляет 300 мкг/кг, а доза милринона составляет 1000 мкг/кг (30 примеров каждого).

<Оценка сердечной функцию>

Сердечную функцию измеряют с использованием ультразвукового устройства для получения изображений при 2% изофлурановой анестезии с помощью общего устройства для анестезии животных перед введением (возраст 12 недель; значение для группировки), на 45-ый день введения и 91-ый день введения. Шерсть в области грудной клетки крысы удаляют, и изменения конечного диастолического размера левого желудочка, конечного систолического размера левого желудочка, конечной диастолической толщины передней стенки левого желудочка, конечной диастолической толщины задней стенки левого желудочка, конечной систолической толщины задней стенки левого желудочка и задней эпикардиальной поверхности левого желудочка измеряются при помещении линейного датчика на области грудной клетки в M-режиме. После этого вычисляют фракцию выброса левого желудочка (LVEF) и индекс диастолической недостаточности стенки левого желудочка (DWS) как показатель диастолической функции левого желудочка.

<Оценка выживаемости>

Общее состояние наблюдают один раз или дважды в день в течение всего периода экспериментов и подтверждают смерть или выживание, и регистрируют общие симптомы.

<Результаты>

Результаты показаны на фигурах 2 и 3.

В модели сердечной недостаточности крыс Даля, которая известна как модель хронической сердечной недостаточности, соединение A заметно улучшает DWS. Это означает, что ухудшение расширения левого желудочка под действием сердечной недостаточности, то есть, фибриллизация миокарда, предотвращается, и диастолическая функция левого желудочка улучшается. Кроме того, соединение A резко повышает выживаемость.

С другой стороны, милринон, который представляет собой уже существующее средство для лечения сердечной недостаточности, не улучшает DWS, и степень улучшения выживаемости является малой по сравнению с соединением A.

Из приведенных выше результатов видно, что соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, имеет сильное воздействие улучшения диастолической функции левого желудочка и повышает выживаемость, и, таким образом, может представлять собой полезное средство для лечения хронической сердечной недостаточности.

В дополнение к этому, поскольку прогноз сердечной недостаточности при гипертензии значительно улучшается, показано, что соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, может представлять собой средство для предотвращения возникновения сердечной недостаточности, связанной с гипертензией.

<Пример фармацевтического препарата>

Ниже показаны репрезентативные примеры фармацевтического препарата, используемого в настоящем изобретении.

Пример 1 фармацевтического препарата: Таблетка

В соответствии с обычным способом, 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту (50 мг), стеарат магния (10 г), кальций карбоксиметилцеллюлозу (20 г) и микрокристаллическую целлюлозу (920 г) перемешивают и формируют в виде таблетки с получением 9000 таблеток, каждая из которых содержит 5 мкг активного ингредиента.

Пример 2 фармацевтического препарата: Препарат для инъекций

В дистиллированной воде для инъекций (30 л) растворяют 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановую кислоту (50 мг) и маннит (1500 г), и раствор фильтруют для стерилизации с помощью мембранного фильтра. Затем раствор для инъекций, каждый объемом 3 мл, заполняют в ампулы объемом 5 мл, с получением препарата для инъекций (9000 ампул), содержащих по 5 мкг активного ингредиента на ампулу.

Промышленное применение

Соединение, используемое для средства по настоящему изобретению, имеет воздействие улучшения диастолической функции и воздействие улучшения систолической функции в левом желудочке. Соответственно, соединение является эффективным при сердечной недостаточности (острой сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности), и оно является эффективным, в частности, при диастолической функциональной недостаточности. Кроме того, соединение является также эффективным при таких симптомах, как застой, одышка, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и/или увеличение печени, связанных с сердечной недостаточностью.

Следовательно, с помощью настоящего изобретения может быть предложено новое средство для лечения сердечной недостаточности, которое может облегчить диастолическую функциональную недостаточность, для которой не установлено эффективного терапевтического способа.

Группа изобретений относится к кардиологии. Предложено применение 4-[(2-{(2R)-2-((1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, или её соли, её клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства 1) для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома; 2) для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция; 3) для улучшения диастолической функции левого желудочка; 4) для улучшения расширения левого желудочка; 5) для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка; 6) для лечения или улучшения диастолической функциональной недостаточности; 7) для лечения или улучшения диастолической дисфункции. Технический результат: заявленное средство улучшает диастолическую функцию левого желудочка саму по себе, без зависимости от диуретического воздействия или вазодилаторного воздействия; контролирует патологическое состояние диастолической функциональной недостаточности и предотвращает рецидив; может предотвратить одышку и смерть от патологического состояния; средство может облегчить диастолическую функциональную недостаточность, для которой не установлено эффективного терапевтического способа. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 5 табл., 2 пр.

1. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для лечения диастолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

2. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для лечения сердечной недостаточности, при которой ослабляется диастолическая функция.

3. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для улучшения диастолической функции левого желудочка.

4. Применение по п. 3, которое представляет собой применение для дополнительного улучшения систолической функции левого желудочка.

5. Применение по п. 4, которое представляет собой применение для лечения систолической сердечной недостаточности и/или облегчения симптома.

6. Применение по п. 5, где симптом представляет собой застой, одышку, затрудненное дыхание, беспокойство, уменьшение объема мочи, отек конечностей и/или увеличение печени.

7. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для улучшения расширения левого желудочка.

8. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для селективного улучшения диастолической функции левого желудочка, которое селективно улучшает диастолическую функцию левого желудочка по сравнению с систолической функцией левого желудочка.

9. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для лечения и/или улучшения диастолической функциональной недостаточности.

10. Применение 4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-фторфенил)-3-гидрокси-1-бутен-1-ил]-5-оксо-1-пирролидинил}этил)тио]бутановой кислоты, ее соли, ее сольвата или ее клатратного комплекса с циклодекстрином для получения средства для лечения и/или улучшения диастолической дисфункции.