Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования Российский патент 2017 года по МПК C07D491/56 C07D213/16 A61K31/4375 A61K31/44 A61P3/10 

Описание патента на изобретение RU2628605C1

Изобретение относится к применению производных 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот и их солевых и сокристальных форм общей формулы I в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования (далее КПГ):

,

где R1=R2=Н; или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3=Н, СН3, R4=Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, С7Н15, C8H17, или R4 R5 вместе образуют спироциклоалкильную группу, где R3, R4 = цикло-C5H8, цикло-С6Н10;

Х+=Н, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как Na+, K+, Mg2+, Са2+ и др., NH4+ и другие фармацевтически приемлемые катионы органической и неорганической природы.

Соединения формулы I являются эффективными ингибиторами образования конечных продуктов гликирования и могут найти широкое применение в медицине в области лечения социально-значимых заболеваний, а именно осложнения сахарного диабета, атеросклероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Из исследованного заявителем уровня техники выявлено, что производные 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот общей формулы I, в которых R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3, R4 выбраны из группы: атом водорода, метил, линейный, разветвленный алкил, или R3 и R4 вместе образуют спироциклоалкильную группу, обладают антибактериальной активностью в отношении как грамотрицательных бактерий Proteus vulgaris, Pseudomonas aeroginosa, так и грамположительной бактерии Staphylococcus aureus ([1] Ю.Г. Штырлин, А.С. Петухов, А.Д. Стрельник, Е.В. Никитина, М.Р. Гарипов, Пат. РФ 2480471, опубл. 27.04.2013).

Также было выявлено, что производные 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот общей формулы I, в которых R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3 - атом водорода или метил, R4 - атом водорода, метил, изопропил, этил, гептил или октил обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам ([2] Ю.Г. Штырлин, А.Д. Стрельник, О.С. Калинина, А.У. Зиганшин, Пат. РФ 2554883, опубл. 27.06.2015; [3] Ю.Г. Штырлин, А.Д. Стрельник, О.С. Калинина, А.У. Зиганшин, Пат. РФ 2554885, опубл. 27.06.2015).

Общим недостатком известных технических решений [1], [2] и [3] является то, что они не содержат информации об антигликирующей активности соединений формулы I.

Таким образом, проведенный заявителем анализ уровня техники не выявил данных о возможности применения производных 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот и их солевых и сокристальных форм общей формулы I в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования.

Как известно в целом из уровня техники, гликирование (неферментативное гликозилирование, реакция Майяра) - это химическая реакция, в которой карбонильные группы восстановленных сахаров связываются с аминогруппами долгоживущих белков, липидов или пептидов, с образованием конечных продуктов гликирования (КПГ) ([4] S. Khangholi, F.A. Abdul Majid, N.J.A. Berwary, F. Ahmad, R. Bin Abd Aziz, Planta Med., 2016; 82: 32-45; [5] V.P. Singh, A. Bali, N. Singh, A.S. Jaggi, Korean J. Physiol. Pharmacol., 2014, 18: 1-14).

При этом внутри- и внеклеточное накопление КПГ считают важным фактором патогенеза таких заболеваний, как атеросклероз ([6] М. Busch, S. Franke, С. Rtister, G. Wolf, European Journal of Clinical Investigation, 2010, 40(8): 742-755), сердечная недостаточность, воспаление, ревматоидный артрит и остеоартрит, нейродегенеративные заболевания, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона ([7] J. Li, D. Liu, L. Sun, Y. Lu, Z. Zhang, Journal of the Neurological Sciences, 2012, 317: 1-5).

Особенно интенсивно данный процесс протекает при сахарном диабете, при этом скорость образования КПГ зависит от уровня и длительности экспозиции глюкозы ([8] R. Ramasamy, S.F. Yan, A.M. Schmidt, Ann. N.Y. Acad ScL, 2011, 1243: 88-102; [9] М.И. Балаболкин, Сахарный Диабет, 2002, 4: 8-16).

Эффекты КПГ могут быть классифицированы как рецептор-независимые или - зависимые, и КПГ могут действовать внутриклеточно или циркулировать и действовать на рецепторы клеточной поверхности, такие как рецептор для КПГ (РКПГ). Поскольку гликирование происходит в течение длительного периода времени, КПГ влияют на долгоживущие белки. Например, главными мишенями для них являются структурные компоненты соединительной ткани, в частности коллаген типа IV, а также другие долгоживущие белки, в том числе миелин, тубулин, кристаллин, активатор плазминогена 1, фибриноген, которые могут также подвергаться гликированию ([10] S.-Y. Goh, М.Е. Cooper. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93 (4): 1143-1152).

Связываясь с мембранными РКПГ, конечные продукты гликирования активируют некоторые внутриклеточные сигнальные пути. Например, усиливают транскрипцию ядерного фактора NF-κВ и его генов-мишеней, активируют протеинкиназу С и NADPH-оксидазу, что приводит к увеличению образования провоспалительных цитокинов, свободных радикалов, хемоаттрактантов ([4]; [11] S.C. Но, P.W. Chang, Am. J. Plant. Sci., 2012, 3: 995-1002).

Все вышеперечисленное лежит в основе патогенеза таких последствий сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.

Применение соединений, обладающих высокой антигликирующей активностью, позволит уменьшить образование КПГ в организме, тем самым улучшая качество жизни пациентов, снижая риск возникновения атеросклероза, ревматоидного артрита, остеоартрита, нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также таких осложнений сахарного диабета, как диабетические атеросклероз, нефро-, нейро-, ретино-, кардио-, ангиопатии, которые являются причиной высокого риска инвалидизации и смертности среди пациентов с сахарным диабетом.

Все вышеперечисленное обусловливает повышенный интерес в мире к поиску ингибиторов образования конечных продуктов гликирования, поскольку препаратов, специфически угнетающих образование КПГ и разрешенных для клинического применения, в мире на дату представления настоящей заявки не существует.

Проведенный заявителем анализ российских и зарубежных патентных баз данных, научной литературы и Интернет-ресурсов показал, что существуют аналоги заявленного технического решения по назначению, способные ингибировать образование КПГ, которые, однако, обладают значительными недостатками, а именно недостаточно высокой эффективностью и/или существенными побочными эффектами, например обладают высокой токсичность и т.д.

Далее заявителем приведена информация о выявленных препаратах, вышедших на стадию клинических испытаний. Первым и наиболее изученным веществом, ингибирующим гликирование белков, является аминогуанидин (АГ) ([12] A. Cerami, Р.С. Ulrich, М. Brownlee, Pat US 4758583 A, опубл. 19.07.1988). Он предназначен для предотвращения формирования КПГ и глюкозо-производных поперечносшитых молекул коллагена. Механизм антигликирующего действия аминогуанидина связывают с его способностью захватывать реактивные дикарбонильные интермедиаты. Однако клинические испытания данного препарата были остановлены в связи с его недостаточной эффективностью и наличием побочных эффектов.

В настоящее время проводятся клинические испытания пиридоксамина ([13] R. Khalifah, B.G. Hudson, Pat US 6716858 B1, опубл. 06.04.2004), также обладающего антигликирующими свойствами, но он тоже проявляет невысокую активность, сопоставимую с аминогуанидином, снятым с клинических испытаний. Других аналогов заявленного технического решения, используемых по назначению и вошедших на стадию клинических исследований, на дату предоставления настоящей заявки заявителем не выявлено.

Таким образом, на дату представления заявочных материалов, проблема создания высокоактивных ингибиторов образования КПГ, разрешенных к клиническому применению, остается нерешенной не только в РФ, но и за рубежом.

Заявленное техническое решение иллюстрируют следующие материалы:

- схемы 1, 2, на которых представлены схемы синтеза целевых веществ;

- таблица 1, на которой представлена антигликирующая активность наиболее активных соединений по сравнению с прототипом (аминогуанидином);

- таблица 2, на которой представлен показатель IC50 наиболее активных соединений по сравнению с прототипом (аминогуанидином).

Задачей заявленного технического решения является поиск соединений, обладающих высокой антигликирующей активностью, которые обеспечивают возможность вывода на рынок новых лекарственных средств, не имеющих аналогов в мире.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является применение в качестве ингибиторов образования КПГ соединений, обладающих значительно более высокой антигликирующей активностью по сравнению с веществами, вышедшими на стадию клинических исследований.

Сущность предлагаемого изобретения состоит в том, что в качестве ингибиторов образования КПГ используют производные 4-(пиридин-2-илдиазенил)фенилсульфокислот общей формулы I, обладающие более высокой (до 20 раз и боле) антигликирующей активностью по сравнению с аминогуанидином по прототипу.

,

где R1=R2=Н, или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3=Н, СН3, R4=Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, С7Н15, C8H17, или R3 R4 вместе образуют спироциклоалкильную группу, где R3, R4 = никло-С5Н8, цикло-С6Н10;

Х+=Н, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как Na+, K+, Mg2+, Са2+ и др., NH4+ и другие фармацевтически приемлемые катионы органической и неорганической природы.

Заявленные соединения синтезируют по реакции азосочетания пиридоксина гидрохлорида (1) или семичленных ацеталей пиридоксина 2(а-и) с диазониевыми солями, полученными из сульфаниловой кислоты при температуре 0-5°С ([1], [3]) согласно нижеприведенным схемам 1 и 2.

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения

Пример 1. Определение антигликирующей активности.

Реакцию гликирования воспроизводят по методу A. Jedsadayanmata ([14] А. Jedsadayanmata, Naresuan University Journal, 2005, 13 (2): 35-41). Реакционная смесь содержит растворы бычьего сывороточного альбумина (1 мг/мл) и глюкозы (500 мМ) в фосфатном буфере (рН 7.4). Для предупреждения бактериального роста в буферный раствор вносят азид натрия в конечной концентрации 0.02%. Все вещества растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО). В экспериментальные образцы добавляют 30 мкл раствора изучаемых веществ в различных концентрациях, в контрольные образцы добавляют ДМСО в аналогичном объеме. Все экспериментальные образцы инкубируют в течение 24 часов при 60°С. По истечении срока инкубации проводят определение специфической флуоресценции гликированного бычьего сывороточного альбумина (БСА) на спектрофлуориметре F-7000 (Hitachi, Япония) при длине волны возбуждения 370 нм и испускания 440 нм. В качестве вещества сравнения используют известный ингибитор гликирования аминогуанидин (таблица 1) ([15] P.J. Thornalley, Archives of Biochemistry and Biophysics, 2003, 419: 31-40).

Статистическую обработку результатов проводят с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни, табличного редактора Microsoft Excel 2007 и программы GraphPad Prism 5.0. Расчет показателя IC50 проводят методом регрессионного анализа (таблица 2).

Анализ данных, приведенных в таблице 1 и таблице 2, позволяет сделать вывод, что вещества проявляют высокий уровень антигликирующей активности (таблица 1), что позволяет определить зависимость их эффекта от концентрации и рассчитать показатель IC50 (таблица 2).

Таким образом, полученные заявителем результаты свидетельствуют о том, что все вещества по активности превосходят аминогуанидин в 6.8-22 раза, что позволяет применять их в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что заявленное техническое решение позволяет создать новые высокоэффективные и безопасные лекарственные средства для профилактики и лечения микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета, атеросклероза, нейродегенеративных заболеваний, тем самым улучшая качество жизни пациентов.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.

Похожие патенты RU2628605C1

название год авторы номер документа
Ингибиторы образования конечных продуктов гликирования на основе азопроизводных фенилсульфокислот 2016
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Штырлин Юрий Григорьевич
  • Балакин Константин Валерьевич
  • Кузнецова Валентина Андреевна
  • Петров Владимир Иванович
  • Стрельник Алексей Дмитриевич
RU2634594C1
Применение сульфасалазина в качестве ингибитора образования конечных продуктов гликирования 2017
  • Штырлин Юрий Григорьевич
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Балакин Константин Валерьевич
  • Кузнецова Валентина Андреевна
  • Петров Владимир Иванович
  • Стрельник Алексей Дмитриевич
RU2680844C1
ПРИМЕНЕНИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРАЗОНОВ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИГЛИКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ 2016
  • Климочкин Юрий Николаевич
  • Беленькая Раиса Семеновна
  • Леонова Марина Валентиновна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Васильев Павел Михайлович
  • Кузнецова Валентина Андреевна
  • Ковалева Анастасия Игоревна
RU2658819C2
3-ГУАНИДИНОАЗОЛО[1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЛИКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2017
  • Ишметова Рашида Иршотовна
  • Игнатенко Нина Константиновна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Сысоева Валентина Андреевна
RU2668971C1
2-(5-НИТРОНИЛФУРАН-2-ИЛ)-5-МЕТИЛ-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-А]ПИРИМИДИН-7(4Н)-ОН И ЕГО СОЛИ 2018
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Саватеев Константин Валерьевич
  • Уломский Евгений Нарциссович
  • Федотов Виктор Владимирович
  • Петров Владимир Иванович
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Бабкова Валентина Андреевна
  • Бабков Денис Александрович
RU2716715C2
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 3-НИТРО-4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ДИГИДРАТ 2016
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Сапожникова Ирина Михайловна
  • Близник Анастасия Михайловна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Кузнецова Валентина Андреевна
  • Ковалева Анастасия Игоревна
  • Васильев Павел Михайлович
  • Ворфоломеева Виктория Викторовна
RU2641107C1
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ДИЭТИЛОВОГО ЭФИРА 4-ОКСО-1,4-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[5,1-C]-1,2,4-ТРИАЗИН-3,8-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, МОНОГИДРАТ 2015
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Чупахин Олег Николаевич
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Сапожникова Ирина Михайловна
  • Близник Анастасия Михайловна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Кузнецова Валентина Андреевна
  • Соловьева Ольга Александровна
  • Мацевич Анастасия Игоревна
RU2612300C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ АНТИГЛИКИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ В ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЕ В ВИДЕ КАПСУЛ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2019
  • Косолапов Вадим Анатольевич
  • Котовская Светлана Константиновна
  • Петров Владимир Иванович
  • Русинов Владимир Леонидович
  • Сапожникова Ирина Михайловна
  • Смирнова Людмила Андреевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Степанова Элеонора Федоровна
  • Шевченко Александр Михайлович
RU2738804C1
БИС[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-b:3',4'-f][1,2,4,5]ТЕТРАЗИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГЛИКИРУЮЩЕЙ, АНТИГЛИКОКСИДАЦИОННОЙ И АНТИАГРЕГАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2020
  • Чарушин Валерий Николаевич
  • Коротина Анна Владимировна
  • Толщина Светлана Геннадьевна
  • Русинов Геннадий Леонидович
  • Литвинов Роман Александрович
  • Бабкова Валентина Андреевна
  • Сиротенко Виктор Сергеевич
  • Бабков Денис Александрович
  • Спасов Александр Алексеевич
RU2755897C1
Четвертичные аммониевые соли на основе производных витамина В6 2015
  • Штырлин Юрий Григорьевич
  • Штырлин Никита Валерьевич
  • Сапожников Сергей Витальевич
  • Никитина Елена Владимировна
  • Иксанова Альфия Габдулахатовна
  • Каюмов Айрат Рашитович
RU2607522C1

Реферат патента 2017 года Применение азопроизводных фенилсульфокислот в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования

Изобретение относится к применению производных 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот и их солевых форм общей формулы I:

,

где R1=R2=Н, или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3=Н, СН3, R4=Н, СН3, С2Н5, i-C3H7, С7Н15, C8H17, или R4 R5 вместе образуют спироциклоалкильную группу, где R3, R4 = цикло-C5H8, цикло-С6Н10; Х+=Н, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как Na+, K+, Mg2+, Са2+ и др., NH4+ и другие фармацевтически приемлемые катионы органической и неорганической природы, в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования (далее КПГ). 2 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 628 605 C1

Применение в качестве ингибиторов образования конечных продуктов гликирования 4-((пиридин-2-ил)диазенил)фенилсульфокислот и их солевых форм общей формулы I:

,

где R1=R2=Н, или R1 и R2 вместе образуют заместитель вида CR3R4, где R3=Н, СН3, R4=Н, СН3, С2Н5, i-С3Н7, С7Н15, C8H17, или R4 R5 вместе образуют спироциклоалкильную группу, где R3, R4 = цикло- C5H8, цикло-С6Н10;

Х+=Н, катионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как Na+, K+, Mg2+, Са2+ и др., NH4+ и другие фармацевтически приемлемые катионы органической и неорганической природы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2628605C1

АНТАГОНИСТЫ ПУРИНОРЕЦЕПТОРОВ НА ОСНОВЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА 2014
  • Штырлин Юрий Григорьевич
  • Стрельник Алексей Дмитриевич
  • Калинина Ольга Сергеевна
  • Зиганшин Айрат Усманович
RU2554885C1
Monferrer-Pons, Llorenc; Alvarez-Rodriguez, Lluis; Esteve-Romero, Josep; Garcia-Alvarez-Coque, M
Celia "Flow-injection analysis of pyridoxine hydrochloride by coupling with the diazonium ion of p-sulfanilic acid." Analytical Letters, 33(3), 539-552 (English) 2000
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
Monferrer-Pons, Lloren; Alvarez-Rodriguez, Lluis; Esteve-Romero, Josep; Garcia-Alvarez-Coque, M
Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков 1922
  • Асафов Н.И.
SU6A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1

RU 2 628 605 C1

Авторы

Спасов Александр Алексеевич

Штырлин Юрий Григорьевич

Балакин Константин Валерьевич

Зиганшин Айрат Усманович

Кузнецова Валентина Андреевна

Петров Владимир Иванович

Стрельник Алексей Дмитриевич

Даты

2017-08-21Публикация

2016-11-30Подача