ОФТАЛЬМИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ГАММА-ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/00 A61K31/4025 A61P27/02 

ЗАЯВЛЕНИЕ О ПРЕДВАРИТЕЛЬНОМ ПРИОРИТЕТЕ ЗАЯВКИ НА ПОЛЕЗНУЮ МОДЕЛЬ

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

[0001] Данная заявка претендует на приоритет предварительной заявки США серийный номер 61/258308, поданной 5 ноября 2009 г., описание которой включено полностью в данную заявку путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Данное изобретение относится в общем к офтальмическим композициям, полезным для лечения различных глазных болезней и, в частности, к офтальмическим композициям, содержащим хорошо определенные замещенные гамма-лактамы для лечения глазных болезней.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Офтальмические гипотензивные препараты являются полезными при лечении целого ряда различных глазных гипертонических состояний, таких как послеоперационные и постлазерные трабекулэктомические глазные гипертонические эпизоды, глаукомы, а также полезны как предоперационные вспомогательные вещества.

[0004] Глаукома - это заболевание глаз, которое характеризуется повышением внутриглазного давления. На основании ее этиологии глаукому классифицируют как первичную или вторичную. Например, первичная глаукома у взрослых (врожденная глаукома) может быть как открытоугольной, так и острой или хронической закрытоугольной. Вторичная глаукома происходит в результате уже существующих глазных болезней, таких как увеит, внутриглазная опухоль или расширенная катаракта.

[0005] Основные причины возникновения первичной глаукомы пока не известны. Повышенное внутриглазное давление связано с блокадой оттока внутриглазной жидкости. При хронической открытоугольной глаукоме передняя камера и ее анатомические структуры кажутся нормальными, но дренаж внутриглазной жидкости затруднен. В острой или хронической закрытоугольной глаукоме передняя камера мелкая, угол фильтрации сужен и радужная оболочка может блокировать трабекулярную сеть при входе в канал Шлемма. Расширение зрачка может подтолкнуть корень радужки вперед от угла и может привести к зрачковой блокаде и, таким образом, спровоцировать острый приступ.Глаза с узкими углами передней камеры предрасположены к атакам острой закрытоугольной глаукомы различной степени тяжести.

[0006] Вторичная глаукома вызвана любым вмешательством в поток внутриглазной жидкости из задней камеры в переднюю камеру, а затем в канал Шлемма. Воспалительные заболевания переднего сегмента могут предотвратить выход воды, вызывая полную заднюю синехию в бомбированной радужке, и могут запустить дренажный канал с экссудатами. Другие распространенные причины представляют собой внутриглазные опухоли, расширенные катаракты, центральную окклюзию вены сетчатки, травму глаза, оперативные процедуры и внутриглазное кровоизлияние.

[0007] С учетом всех типов вместе, глаукома встречается у приблизительно 2% всех лиц старше 40 лет и может быть асимптотической в течение многих лет перед переходом к быстрой потере зрения. В тех случаях, когда хирургическое вмешательство не показано, антагонисты местных β-адренорецепторов традиционно являлись препаратами, выбранными для лечения глаукомы.

[0008] Некоторые хорошо определенные γ-лактамы в последнее время были разработаны для лечения глазных гипертонических состояний (см., например, патент США №746747). В некоторых случаях замещенные γ-лактамы плохо растворимы в воде. В результате существует потребность в новых композициях, которые позволят местную доставку лекарственного вещества в глаз.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Данное изобретение представляет офтальмические композиции, содержащие хорошо определенные замещенные гамма-лактамы. Композиции, описанные в данной заявке, являются полезными при лечении множества глазных заболеваний, которые связаны с повышенным глазным давлением, таких как, например, глаукома.

[0010] В одном варианте воплощения данного изобретения представлены офтальмические композиции, содержащие по меньшей мере один терапевтически активный агент при концентрации от 0,01 до 0,12% массса/объем (объемная масса) в офтальмически приемлемой жидкой основе, где активный агент имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли,

где

А представляет собой -(CH₂)₆-, cis-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С=С-(СН₂)₃-, где один или два СН₂ фрагмента могут быть замещены S или О; или

А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и o составляет от 1 до 4, и где один или два СН₂ фрагмента могут быть замещены S или О;

R₁ представляет собой Н или C₁-С₆ алкил; и

В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

[0011] В другом варианте воплощения представлены готовые изделия, содержащие контейнер, приспособленный для диспергирования содержимого контейнера в отмеряемой форме, где содержимое контейнера содержит офтальмическую композицию в соответствии с данным изобретением.

[0012] В другом варианте воплощения представлены способы лечения глазного повышенного давления. Такие способы могут быть реализованы, например, путем введения субъекту, который нуждается в этом, композиции в соответствии с данным изобретением.

[0013] Варианты воплощения данного изобретения описаны в следующих параграфах. Термин "приблизительно" включает вариации концентраций эксципиентов и активных агентов, которые рассматривают как биоэквивалентные FDA, ЕМЕА или другие органы государственного регулирования:

1. Офтальмическая композиция, содержащая по меньшей мере один терапевтически активный агент при концентрации приблизительно от 0,01 до 0,12% (мас./об.) в офтальмически приемлемой жидкой основе, где активный агент имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли, где

А представляет собой -(СН₂)₆-, cis-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С=С-(СН₂)₃-, где один или два СН₂ фрагмента могут быть замещены S или О; или

А представляет собой -(СН₂)_m-Ar-(СН₂)_о-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где один или два СН₂ фрагмента могут быть замещены S или О;

R₁ представляет собой Н или С₁-С₆ алкил; и

В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

2. Композиция в соответствии с параграфом 1, дополнительно содержащая эффективное количество по меньшей мере одного буфера.

3. Композиция в соответствии с параграфами 1 и 2, где буфер содержит фосфат, цитрат или борат.

4. Композиция в соответствии с параграфами 1, 2 и 3, где буфер содержит фосфат и цитрат.

5. Композиция в соответствии с параграфом 2, где буфер поддерживает рН композиции от приблизительно 6,5 до приблизительно 7,5.

6. Композиция в соответствии с параграфом 2, где буфер поддерживает рН композиции от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,4.

7. Композиция в соответствии с параграфом 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один консервант.

8. Композиция в соответствии с параграфами 1-7, где консервант выбирают из группы, состоящей из бензалконий хлорида, диоксида хлора, хлорбутанола, тимеросала, фенилртутьацетата и фенилртутьнитрата.

9. Композиция в соответствии с параграфом 8, где консервант представляет собой бензалконий хлорид.

10. Композиция в соответствии с параграфом 9, содержащая от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05% (масса/объем) бензалконий хлорида.

11. Композиция в соответствии с параграфами 9-10, содержащая от приблизительно 0,015 до приблизительно 0,025% (мас./об.) бензалконий хлорида.

12. Композиция в соответствии с параграфами 9-11, содержащая приблизительно 0,02% (масса/объем) бензалконий хлорида.

13. Композиция в соответствии с параграфами 1-12, дополнительно содержащая по меньшей мере один агент тоничности.

14. Композиция в соответствии с параграфом 13, где агент тоничности выбирают из группы, состоящей из глицерина, маннитола, сорбитола и хлорида натрия.

15. Композиция в соответствии с параграфами 13-14, содержащая общую концентрацию агента тоничности от приблизительно 1,20 до приблизительно 1,25% (масса/объем).

16. Композиция в соответствии с параграфами 13-15, содержащая общую концентрацию агента тоничности 1,22% (масса/объем).

17. Композиция в соответствии с параграфами 1-16, дополнительно содержащая солюбилизатор.

18. Композиция в соответствии с параграфом 17, где солюбилизатор выбирают из группы полисорбата 80, гидрокси-бета-циклодекстрина, солютола или полиоксиэтилен 40 стеарата.

19. Композиция в соответствии с параграфом 17, где солюбилизатор является полисорбатом 80.

20. Композиция в соответствии с параграфами 1-19, содержащая терапевтически активный агент при концентрации от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,1% (масса/объем).

21. Композиция в соответствии с параграфом 1, состоящая из терапевтически активного агента при концентрации 0,05% (масса/объем).

22. Композиция в соответствии с параграфом 1, состоящая из или в существенной степени состоящая из терапевтически активного агента при концентрации 0,075% (масса/объем).

23. Композиция в соответствии с параграфом 1, содержащая терапевтически активный агент при концентрации 0,01% (масса/объем).

24. Композиция в соответствии с параграфом 1, где В представляет собой фенил.

25. Композиция в соответствии с параграфом 1, где В представляет собой алкилфенил.

26. Композиция в соответствии с параграфом 1, где В представляет собой гидроксиалкилфенил.

27. Композиция в соответствии с параграфом 1, где R₁ представляет собой С₃ алкил.

28. Композиция в соответствии с параграфом 1, где терапевтически активный агент имеет структуру:

где X¹ и X² независимо представляют собой СН₂, О или S.

29. Композиция в соответствии с параграфом 1, где терапевтически активный агент имеет структуру:

или

30. Композиция в соответствии с параграфом 1, где соединение имеет структуру:

или

31. Готовое изделие, содержащее контейнер, приспособленный для диспергирования содержимого контейнера в отмеряемой форме, где содержимое контейнера содержит офтальмическую композицию в соответствии с параграфами 1-30.

32. Способ лечения глазного повышенного давления у человеческого пациента, включающий введение субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества композиций в соответствии с параграфами 1-30.

33. Способ понижения внутриглазного давления у пациента, страдающего от повышенного внутриглазного давления, включающий введение субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества композиций в соответствии с параграфами 1-30.

34. Способ лечения глаукомы у пациента, страдающего от повышенного внутриглазного давления, включающий введение субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества композиций в соответствии с параграфами 1-30.

35. Применение соединения в соответствии с параграфами 1-30 при получении медикамента для применения в лечении повышенного внутриглазного давления или глаукомы у человеческого пациента.

36. Композиция для понижения внутриглазного давления или лечения глаукомы у пациента, содержащая одну из следующих композиций, выбранных из таблицы, приведенной ниже:

Ингредиенты Единицы Степень чистоты F G H Соединение 1 % масса/объем 0,05 0,075 0,1 Фосфат натрия % масса/объем USP 0,268 0,268 0,268 Двухосновный гептагидрат Лимонная кислота % масса/объем USP/Ph Eur 0,014 0,014 0,014 Моногидрат Полисорбат 80 (Супер очищенный) % масса/объем NF/Ph Eur 1,0 1,0 1,0 Маннитол % масса/объем USP/Ph Eur 2,0 2,0 2,0

Глицерин % масса/объем USP/Ph Eur 1,2 1,2 1,2 Бензалконий хлорид % масса/объем NF/Ph Eur 0,02 0,02 0,02

37. Композиция для понижения внутриглазного давления или лечения глаукомы у человеческого пациента, содержащая одну из следующих композиций, выбранных из таблицы, приведенной ниже:

Ингредиенты Единицы Степень чистоты F G Н Соединение 1 % масса/объем Приблизительно 0,05 Приблизительно 0,075 Приблизительно 0,1 Фосфат натрия % масса/объем USP Приблизительно 0,268 Приблизительно 0,268 Приблизительно 0,268 Двухосновный гептагидрат или эквивалентный буфер Лимонная кислота % масса/объем USP/Ph Eur Приблизительно 0,014 Приблизительно 0,014 Приблизительно 0,014 Моногидрат или эквивалентныйбуфер Полисорбат 80
(Супер очищенный) или эквивалентный солюбилизатор % масса/объем NF/Ph Eur Приблизительно 1,0 Приблизительно 1,0 Приблизительно 1,0 Маннитол или эквивалентный агент тоничности % масса/объем USP/Ph Eur Приблизительно 2,0 Приблизительно 2,0 Приблизительно 2,0 Глицерин или эквивалентный агент тоничности % масса/объем USP/Ph Eur Приблизительно 1,2 Приблизительно 1,2 Приблизительно 1,2 Бензалконий хлорид или эквивалентный консервант % масса/объем NF/Ph Eur Приблизительно 0,02 Приблизительно 0,02 Приблизительно 0,02

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014] Должно быть понятно, что как приведенное выше общее описание, так и приведенное ниже подробное описание, являются иллюстративными и приведены только для объяснения, и не ограничивают данное заявленное изобретение. Как используют в данной заявке, применение единственного числа включает множественное число, если конкретно не заявлено иное. Как используют в данной заявке, "или" означает "и/или", если не заявлено иное. Дополнительно применение термина "включающий", а также других форм, таких как "включает"и "включал", является неограничивающим. Названия разделов, используемые в данной заявке, приведены только в организационных целях и не должны быть истолкованы как ограничивающие описанные объекты.

[0015] Если не представлены конкретные определения, то номенклатуры, применяемые в связи с, и лабораторные процедуры и методы аналитической химии, синтетической органической и неорганической химии, описанные в данной заявке, являются известными в данной области. Стандартные химические символы используют как взаимозаменяемые, где полные названия представлены такими символами. Поэтому, например, термины "водород" и "Н" понимают как имеющие идентичные значения. Для химических синтезов, химических анализов и композиций могут быть применены стандартные методы.

[0016] Как используют в данной заявке, "алкил" относится к неразветвленным или разветвленным гидрокарбильным группам, содержащим от 1 до приблизительно 100 атомов углерода. Где бы это не было приведено в данной заявке, численный диапазон, например, "1-100" или "C₁-С₁₀₀", относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "C₁-С₁₀₀ алкил" означает, что алкильная группа может содержать только 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д., до и включая 100 атомов углерода, хотя термин "алкил" также включает случаи, когда не обозначены численные диапазоны атомов углерода. "Замещенный алкил" относится к алкильным фрагментам, содержащим заместители, включая алкил, алкенил, алкинил, гидрокси, оксо, алкокси, меркапто, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилокси, замещенный арилокси, галоген, галоалкил, циано, нитро, нитрон, амино, нижний алкиламино, нижний алкилдиамино, амидо, азидо, -С(O)Н, -C(O)R₇, -CH₂OR₇, -С(O)-, -С(O)-, -S-, -S(O)₂, -OC(O)-O-, где R₇ представляет собой Н или нижний алкил, ацил, оксиацил, карбоксил, карбамат, сульфонил, сульфонамид, сульфурил и т.п.Как используют в данной заявке, "нижний алкил" относится к алкильным фрагментам, содержащим от 1 до приблизительно 6 атомов углерода.

[0017] Как используют в данной заявке, "алкенил" относится к неразветвленным или разветвленным гидрокарбильным группам, содержащим по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и содержащим в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 100 атомов углерода, а "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, дополнительно содержащим один или более заместителей, как указано выше. Как используют в данной заявке, "нижний алкенил" относится к алкенильным фрагментам, содержащим от 2 до приблизительно 6 атомов углерода.

[0018] Как используют в данной заявке, "алкинил" относится к неразветвленным или разветвленным гидрокарбильным группам, содержащим по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод и содержащим в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 100 атомов углерода, а "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, дополнительно содержащим один или более заместителей, как указано выше. Как используют в данной заявке, "нижний алкинил" относится к алкинильным фрагментам, содержащим от 2 до приблизительно 6 атомов углерода.

[0019] Как используют в данной заявке, "циклоалкил" относится к циклическим (т.е. цикло-содержащим) алкильным фрагментам, типично содержащим в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8 атомов углерода, а "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, дополнительно содержащим один или более заместителей, как указано выше.

[0020] Как используют в данной заявке, "арил" относится к ароматическим группам, содержащим в диапазоне от 5 до 14 атомов углерода, а "замещенный арил" относится к арильным группам, дополнительно содержащим один или более заместителей, как указано выше.

[0021] Как используют в данной заявке, "гетероарил" относится к ароматическим фрагментам, содержащим один или более гетероатомов (например, N, О, S, и т.п.) в составе циклической структуры и содержащим в диапазоне от 5 до 14 всех атомов в циклической структуре (т.е. атомов углерода и гетероатомов). "Замещенный гетероциклил" относится к гетероциклическим группам, дополнительно содержащим один или более заместителей, как указано выше

[0022] Как используют в данной заявке, "гетероциклил" относится к неароматическим циклическим (т.е. цикл-содержащим) группам, содержащим один или более гетероатомов (например, N, О, S и т.п.) в составе циклической структуры и содержащим в диапазоне от 3 до 14 атомов углерода, а "замещенный гетероциклил" относится к гетероциклическим группам, дополнительно содержащим один или более заместителей, как указано выше.

[0023] Как используют в данной заявке, "галоген" или "галид" относится к фтору, хлору, брому или йоду. "Фтор, хлор, бром или йод" могут быть также названы "фторо, хлоро, бромо или йодо".

[0024] Как используют в данной заявке, "интерарилен" или "гетероинтерарилен" относится к арильному циклу или циклической системе или гетероарильному циклу или циклической системе, которые связывают две другие части молекулы, т.е. две части связаны с циклом в двух отдельных положениях цикла. Интерарилен или гетероинтерарилен могут быть замещенными или незамещенными. Незамещенный интерарилен или гетероинтерарилен не имеет заместителей, иных, чем две части молекулы, которую он связывает. Замещенный интерарилен или гетероинтерарилен имеет заместители дополнительно к двум частям молекулы, которую он связывает.

[0025] Специалистам в данной области будет совершенно очевидно, что некоторые терапевтически активные агенты, в соответствии с данным изобретением, могут содержать один или более ассиметричных центров таким образом, что соединения могут существовать в виде энантиомерных, а также диастереомерных форм. Если конкретно не отмечено иное, то объем данного изобретения включает все энантиомеры, диастереомеры и рацемические смеси. Некоторые из терапевтически активных агентов, в соответствии с данным изобретением, могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, и такие фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в данной заявке, также входят в объем данного изобретения.

[0026] "Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой любую соль, которая сохраняет активность родительского соединения и не оказывает каких-либо дополнительных вредных или неблагоприятных влияний на субъект, которому ее вводят, и в контексте, в котором ее вводят, по сравнению с родительским соединением. Фармацевтически приемлемая соль также относится к любой соли, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль.

[0027] Фармацевтически приемлемые соли кислотных функциональных групп могут быть получены из органических или неорганических оснований. Соль содержит моно- или поливалентный ион. Особый интерес представляют неорганические ионы, литий, натрий, калий, кальций и магний. Органические соли могут быть получены с аминами, в частности, солями аммония, такими как моно-, ди- и триалкиламины или этаноламины. Соли могут быть также образованы с кофеином, трометамином и аналогичными молекулами. Соляная кислота или некоторые другие фармацевтически приемлемые кислоты могут образовывать соли с соединением, содержащим основную группу, такую как амин или пиридиновый цикл.

[0028] Данное изобретение представляет офтальмические композиции, содержащие по меньшей мере один терапевтически активный агент при концентрации от 0,01 до 0,12% (масса/объем) в офтальмически приемлемой жидкой основе, где активный агент имеет структуру

или его фармацевтически приемлемой соли, где

А представляет собой -(СН₂)₆-, cis-СН₂СН=СН-(СН₂)₃- или -СН₂С=С-(СН₂)₃-, где один или два СН₂ фрагмента могут быть замещены S или О; или

А представляет собой -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о составляет от 1 до 4, и где один или два СН2 фрагмента могут быть замещены S или О;

R₁ представляет собой Н или C₁-С₆ алкил; и

В представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

В некоторых вариантах воплощения В представляет собой фенил, алкилфенил, или гидроксиалкилфенил. В одном варианте воплощения В представляет собой 1-гидроксигексил.

В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой C₁-С₃ алкил. В одном варианте воплощения R₁ представляет собой изопропил.

В некоторых вариантах воплощения терапевтически активный агент имеет структуру:

где X¹ и X² независимо представляют собой СН₂, О или S.

[0029] Иллюстративные терапевтически активные агенты, предусмотренные для применения при реализации данного изобретения на практике, включают, не ограничиваясь приведенным,

или

[0030] Эффективное количество по меньшей мере одного терапевтически активного агента в офтальмической композиции, описанной в данной заявке, представляет собой количество, полезное для наблюдения терапевтического эффекта по сравнению с композицией плацебо, которое, за исключением отсутствия терапевтически активного агента, в остальном идентично композиции. Количество терапевтически активного агента для введения зависит от факторов, таких как целевые терапевтические эффекты, конкретное млекопитающее, которое нуждается в этом, тяжесть и природа состояния млекопитающего, способа введения, эффективности и фармакодинамики конкретного соединения, и суждения терапевта, который выписывает лечение. В некоторых вариантах воплощения данного изобретения терапевтически активный агент присутствует при концентрации от 0,01 до 0,12% масса/объем. В других вариантах воплощения терапевтически активный агент присутствует при концентрации от 0,05 до 0,1% (масса/объем). В определенных вариантах воплощения терапевтически активный агент присутствует при концентрации 0,05%, 0,075% или 0,01% (масса/объем).

[0031] Жидкость, которая является офтальмически приемлемой, составляют в композицию таким образом, что она может быть введена топически в глаз. Комфорт должен быть максимизирован насколько это возможно, хотя иногда соображения составления в композицию (например, стабильность лекарственных средств) могут быть менее вынужденными, чем оптимальный комфорт. В случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть составлена в композицию таким образом, чтобы жидкость была переносимой пациентом при местном офтальмическом примененим.

[0032] Для офтальмического применения растворы и лекарственные средства часто получают при помощи физиологического солевого раствора в качестве основной основы. Офтальмические растворы должны преимущественно быть поддержаны при комфортном значении рН с соответствующей буферной системой. Композиции могут также содержать традиционные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. Составы или композиции, в соответствии с данным изобретением, могут находиться в форме растворов, эмульсий, обратных эмульсий, микроэмульсий или быть доставленными при помощи биоразлагаемого или небиоразлагаемого устройства, или глазного имплантата.

[0033] Как известно из уровня техники, буферы традиционно используют для регулирования значения рН до желаемого диапазона для офтальмического применения. В общем значение рН приблизительно 6-8 является желательным, однако, оно может требовать регулирования ввиду таких соображений как стабильность или растворимость терапевтически активного агента или других эксципиентов. В некоторых вариантах воплощения данного изобретения буфер поддерживает значение рН от 6,5 до 7,5. В других вариантах воплощения буфер поддерживает значение рН от 7,0 до 7,4. Многие буферы, включая соли неорганических кислот, такие как фосфат, борат и сульфат, известны. В некоторых вариантах воплощения данного изобретения буфер фосфат/фосфорная кислота используют в композициях, описанных в данной заявке. Термин "фосфат/фосфорная кислота" относится к любой комбинации фосфорной кислоты и одного или более конъюгатных оснований таким образом, что значение рН доводят до желательного диапазона. В других вариантах воплощения используют борат/борную кислоту. В еще одних вариантах воплощения в композициях, описанных в данной заявке, используют буфер цитрат/лимонная кислота в композициях, описанных в данной заявке. В определенных вариантах воплощения комбинацию буфера фосфат/фосфорная кислота и буфера цитрат/лимонная кислота используют в композициях, описанных в данной заявке.

[0034] В офтальмически приемлемых жидкостях агенты тоничности часто применяют для регулирования составов композиции до желательного изотонического диапазона. Агенты тоничности хорошо известны из уровня техники и некоторые примеры включают глицерин, маннитола сорбитол, хлорид натрия и другие электролиты. В некоторых вариантах воплощения данного изобретения агент тоничности присутствует в композиции при концентрации от 1,20 до 1,25% масса/объем. В одном варианте воплощения агент тоничности присутствует при концентрации 1,22% масса/объем.

[0035] Поверхностно-активное вещество может быть использовано для помощи в растворении эксципиента или терапевтически активного агента, диспергирования твердого вещества или жидкости в композиции, усиления смачивания, модификации размера капли или ряда других целей. Полезные поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь приведенным, сложные сорбитановые эфиры, Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60, Полисорбат 80, стеараты, глицерил стеарат, изопропил стеарат, полиоксил стеарат, пропиленгликоль стеарат, стеарат сахарозы, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, сополимеры полиэтилен оксида-полипропилен оксида, этоксилаты спирта, алкилфенол этоксилаты, алкил гликозиды, алкил полигликозиды, жирные спирты, фосфалипиды, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин и т.п.

[0036] Другие компоненты эксципиентов, которые могут быть включены в офтальмические препараты, представляют собой хелатирующие агенты. Полезным хелатирующим агентом является динатрий эдетат, хотя другие хелатирующие агенты могут быть также применены вместо или в связи с ним.

[0037] Консерванты используют в многоцелевых офтальмических композициях для профилактики микробного загрязнения композиции после открытия упаковки. Был разработан ряд консервантов, включая четвертичные соли аммония, например, бензалконий хлорид; соединения ртути, например, фенилртутьацетат и тимеросал; спирты, например, хлорбутанол и бензиловый спирт, и другие. В одном варианте воплощения данного изобретения консервант представляет собой бензалконий хлорида. Бензалконий хлорида присутствует в композициях, в соответствии с данным изобретением, в количестве от 0,01 до 0,05% (масса/объем). В других вариантах воплощения концентрация составляет от 0,015 до 0,025% (масса/объем). В определенных вариантах воплощения концентрация составляет 0,02% (масса/объем).

[0038] Следующие примеры предназначены только для иллюстрации данного изобретения и не должны никоим образом быть истолкованы как ограничивающие данное изобретение.

ПРИМЕРЫ

Соединение 1

[0039] Соединение 1 является малорастворимым в воде терапевтически активным агентом, предназначенным для местной доставки в глаз для лечения глаукомы. Эксципиенты, которые могут усиливать растворимость данной лекарственной молекулы в водных средах, должны быть использованы для составления данного вещества в композицию при концентрациях доз, достаточных для эффекта уменьшения внутриглазного давления (ЮР). Основным использованным солюбилизатором был Полисорбат 80, который в значительной степени усиливает растворимость Соединения 1 в водных средах. Другие солюбилизаторы, которые были оценены, включали гидрокси-бета-циклодекстрин, солютол и полиоксиэтилен 40 стеарат. Обе, содержащие и не содержащие консервант, композиции были разработаны для применения либо при упаковке в бутылки с капельницами для многократного введения, либо в виалы со стандартными дозами. Бензалконий хлорид (БАХ) использовали в качестве противомикробного консерванта для того, чтобы позволить конфигурации упаковок для многократного введения.

Пример 1

[0040] Композиции, содержащие консерванты, приведены в Таблице 1, в то время как композиции, не содержащие консерванты, приведены в Таблице 2.

[0041] Композиции, приведенные в Таблице 1, получали следующим образом. Очищенную воду (приблизительно 80% от размера партии) загружали в смеситель соответствующих размеров. Интенсивное смешивание начинали при помощи верхнего смесителя (Rotosolver) с образованием сильного завихрения (воронки). Следующие ингредиенты были добавлены в воронку в указанном порядке, позволяя каждому из них растворяться перед добавлением следующего: хлорид натрия, фосфат натрия, лимонная кислота и бензалконий хлорид. Значение рН проверяли и регулировали по мере необходимости разбавленной соляной кислотой или раствором гидроксида натрия до рН 7,3. Соединение 1 добавляли во время интенсивного перемешивания, и перемешивание продолжали в течение 30-35 минут таким образом, что раствор становился прозрачным. Для корректирования конечного объема добавляли очищенную воду. Раствор стерилизовали путем пропускания через аппарат стерильного фильтрования, оснащенный 0,2 мкм мембраной.

Таблица 1 Примеры композиций, содержащих консервант, для Соединения 1 Ингредиенты Единицы Степень чистоты Композиция А Композиция В Соединение 1 % масса/объем Диапазон 0,01-0,1 Диапазон 0,01-0,1 Фосфат натрия Двухосновный гептагидрат % масса/объем USP 0,268 0,268 Лимонная кислота Моногидрат % масса/объем USP/Ph Eur 0,014 0,014 Полисорбат 80 (Супер очищенный) % масса/объем NF/Ph Eur 1,0 1,0 Маннитол % масса/объем USP/Ph Eur 2,0 4,25 Глицерин % масса/объем USP/Ph Eur 1,2 ---- Бензалконий хлорид % масса/объем NF/Ph Eur 0,02 0,02 Динатрий эдетат % масса/объем USP/Ph Eur 0,01 0,01 NaOH/HCl рН NF/Ph Eur 7,4 7,4 Очищенная вода/WFI Q.S. USP/Ph Eur QS QS

Таблица 2 Примеры композиций, не содержащих консервант (стандартная доза), для Соединения 1 Ингредиенты Единицы Степень чистоты Композиция С Композиция D Соединение 1 % масса/объем Диапазон 0,01-0,1 Диапазон 0,01-0,1 Фосфат натрия Двухосновный гептагидрат % масса/объем USP 0,268 0,268 Лимонная кислота Моногидрат % масса/объем USP/Ph Eur 0,014 0,014 Полисорбат 80 (Супер очищенный) % массы/объем NF/Ph Eur 1,0 1,0 Маннитол % масса/объем USP/Ph Eur 2,0 4,25 Глицерин % масса/объем USP/Ph Eur 1,2 ---- NaOH/HCl рн NF/Ph Eur 7,4 7,4 Очищенная вода/WFI Q.S. USP/Ph Eur QS QS

Пример 2

[0042] Во время разработки композиции, содержащей консерванты, наблюдали, что в присутствии полисорбата 80 противомикробный эффект БАХ был значительно снижен. Этот эффект был пропорционален уровню солюбилизатора, присутствующего в композициях и при более низких уровнях полисорбата 80, наблюдали повышенную эффективность БАХ (Таблица 3). Однако, более низкий уровень полисорбата 80 не достаточен для солюбилизации Соединения 1 при концентрациях, необходимых для клинических и токсикологических исследований.

Таблица 3 Результаты анализа противомикробной эффективности консервантов (АРЕТ), показывающие действие Полисорбата 80 на противомикробную активность БАХ в присутствии хлорида натрия # Образцы буферов Агент тоничности PS80 EDTA (%масса/массу) БАХ конц. ppm PET критерии* PhEur A PhEur В USP 1 Cit-PO4 буфер рН 7,4 NaCl 0,2 - 200 Пройдено Пройдено Пройдено 2 NaCl 0,5 - 200 He пройдено Не пройдено Не пройдено 3 NaCl 0,5 0,1 200 He пройдено Не пройдено Пройдено 15 NaCl 1,0 - 200 He пройдено Не пройдено Не пройдено * Конечные результаты через 28 дней

Пример 4

[0043] Замещение хлорида натрия в композициях на маннитол или глицерин в качестве агента тоничности сильно повышает противомикробную эффективность БАХ. При использовании этих агентов в композиции было, таким образом, возможно соответствие нормативным критериям для анализа противомикробной эффективности консервантов (АРЕТ). Примеры АРЕТ результатов для некоторых из таких композиций представлены в Таблице 4. Добавление этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) дополнительно повышает противомикробную эффективность БАХ, в особенности в отношении организмов Pseudomonas.

Таблица 4 Результаты анализа противомикробной эффективности консервантов (АРЕТ), показывающие эффект Полисорбата 80 на противомикробную активность БАХ, если хлорид натрия заменен на глицерин и/или маннитол # Образцы буфера Конц. буфера (мМ) Агент тоничности ЭДТК (% масса/массу) БАХ ppm PET критерии* PhEur A PhEur В USP 25 Cit-PO4 буфер рН 7,4 с 1% PS80 10 Маннитол/глицерин 0,01 120 He пройден He пройден Пройдено 26 10 0,01 140 He пройден Пройдено Пройдено 27 10 0,01 160 Пройдено Пройдено Пройдено

28 10 0,01 180 Пройдено Пройдено Пройдено 29 10 0,01 200 Пройдено Пройдено Пройдено 30 10 0,01 240 Пройдено Пройдено Пройдено 40 Cit-PO4 буфер pH 7,4 с 1% PS80 10 Маннитол/глицерин -- 145 Не пройден Пройдено Пройдено 41 10 -- 157 Пройдено Пройдено Пройдено 42 10 -- 165 Пройдено Пройдено Пройдено 43 10 -- 186 Пройдено Пройдено Пройдено 44 10 -- 201 Пройдено Пройдено Пройдено * Конечные результаты через 28 дней

Пример 5

[0044] Иллюстративные композиции, в соответствии с данным изобретением, для Соединения 1, таким образом, составляли из терапевтически активного агента (Соединение 1), растворенного в водной основе, содержащей Полисорбат 80 в качестве солюбилизатора, буфера, содержащего фосфатные и нитратные продукты, концентрации буферов уменьшали до 10 мМ, глицерин и/или маннитол в качестве агентов тоничности и БАХ на уровнях более 170 ppm в качестве противомикробного консерванта. ЭДТК включали в композицию, поскольку она повышает противомикробную эффективность БАХ. Составы композиций, выбранные для применения в клинических и токсикологических исследованиях, приведены в Таблице 5.

Таблица 5 Композиции, содержащие консерванты Ингредиенты Единицы Степень чистоты Е F G H I Соединение 1 % масса/объем 0,025 0,05 0,075 0,1 0,12 Фосфат натрия
Двухосновный гептагидрат % масса/объем USP 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 Лимонная кислота Моногидрат % масса/объем USP/Ph Eur 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014

Полисорбат 80 (Супер очищенный) % масса/объем NF/Ph Eur 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Маннитол % масса/объем USP/Ph Eur 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Глицерин % масса/объем USP/Ph Eur 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 Бензалконий хлорид % масса/объем NF/Ph Eur 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Динатрий эдетат % масса/объем USP/Ph Eur 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 NaOH/HCl рН NF/Ph Eur 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 Очищенная вода/WFI Q.S. USP/Ph Eur QS QS QS QS QS

Пример 6

[0045] Составы композиций, не содержащих консерванты, предназначенных для применения в качестве продуктов стандартных доз, приведены в Таблице 6.

Таблица 6 Композиции, не содержащие консервантов, для применения в качестве композиций стандартных доз Ингредиенты Единицы Степень чистоты Пример J K Соединение 1 % масса/объем 0,01-0,12 0,025 0,1 Фосфат натрия Двухосновный гептагидрат % масса/объем USP 0,268 0,268 0,268 Лимонная кислота Моногидрат % масса/объем USP/Ph Eur 0,014 0,014 0,014 Полисорбат 80 (Супер очищенный) % масса/объем NF/Ph Eur 1,0 1,0 1,0 Маннитол % масса/объем USP/Ph Eur 2,0 2,0 2,0 Глицерин % масса/объем USP/Ph Eur 1,2 1,2 1,2 NaOH/HCl рН NF/Ph Eur 7,4 7,4 7,4 Очищенная вода/WFI Q.S. USP/Ph Eur QS QS QS

Пример 7

Данные in vivo

Влияние соединений в исследовании понижения внутриглазного давления у собак.

Таблица 7 Примеры составов композиций для исследования понижения внутриглазного давления у собак Ингредиенты L % (масса/объем) М % (масса/объем) Соединение 1 0,05 0,05 Бензалконий хлорид (БАХ) -- 0,02 Фосфат натрия Двухосновный гептагидрат 0,22 0,268 Фосфат натрия Моноосновный моногидрат 0,026 -- Лимонная кислота Моногидрат -- 0,014 Хлорид натрия 0,82 -- Маннитол -- 2,0 Глицерин -- 1,2 Полисорбат 80 1,0 1,0 1N NaOH/1N HCl 7,4 7,4 Очищенная вода QS QS

Наблюдали хороший понижающий эффект композиций для внутриглазного давления.

Таблица 8 Влияния Соединения 1 0,05%, композиций L по сравнению с М, которые давали один раз в день, на внутриглазное давление у собак Внутриглазное давление (mm Hg) в предварительно определенные моменты времени (HR) 0 2 4 6 24 26 28 30 48 50

Соединение 1 в L-обработанном глазу Ср.Х 13,7 10,9 10,2 8,4 10,9 9,5 9,0 8,4 10,7 10,2 ±SEM 0,7 0,6 0,8 0,8 0,6 0,4 0,7 0,5 0,4 0,6 Соединение 1 в М-обработанном глазу Ср.Х 13,2 10,3 8,7 8,3 10,4 9,4 9,1 8,7 10,4 9,9 ±SEM 0,4 0,7 0,9 1,0 0,6 0,6 0,7 0,6 0,4 0,7 Отличие от фонового значения внутриглазного давления (mm Hg) при времени (HR) 0 2 4 6 24 26 28 30 48 50 Соединение 1 в L-обработанном глазу Ср.Х 0 -2,9* -3,5* -5,4* -2,9* -4,2* -4,7* -5,4* -3,0* -3,5* ±SEM 0 0,8 1,0 0,9 0,3 0,5 0,7 0,7 0,3 0,7 Соединение 1 в М-обработанном глазу Ср.Х 0 -2,9* -4,5* -4,9* -2,9* -3,9* -4,1* -4,5* -2,8* -3,3* ±SEM 0 0,6 0,8 0,8 0,5 0,4 0,6 0,6 0,5 0,6 Внутриглазное давление (mm Hg) в предварительно определенные моменты времени (HR) 52 54 72 74 76 78 96 98 100 102 Соединение 1 в L-обработанном глазу Ср.Х 9,6 8,8 11,4 10,2 9,6 9,9 11,0 10,0 9,1 9,1 ±SEM 0,4 0,6 0,6 0,8 0,6 0,6 0,7 0,5 0,6 0,4 Соединение 1 в М-обработанном глазу Ср.Х 9,1 8,5 10,3 9,2 8,9 8,9 10,3 9,4 8,9 8,7 ±SEM 0,4 0,7 0,7 0,5 0,4 0,4 0,7 0,3 0,6 0,4 Отличие от фонового значения внутриглазного давления (mm Hg) при времени (HR) 52 54 72 74 76 78 96 98 100 102 Соединение 1 в L-обработанном глазу Ср.Х -4,1* -4,9* -2,4* -3,5* -4,1* -3,9* -2,7* -3,7* -4,6* -4,6* ±SEM 0,7 0,7 0,5 0,6 0,4 0,4 0,3 0,5 0,6 0,6 Соединение 1 в М-обработанном глазу Ср.Х -4,1* -4,7* -2,9* -4,0* -4,3* -4,4* -2,9* -3,8* -4,3* -4,5* ±SEM 0,3 0,5 0,6 0,4 0,3 0,4 0,6 0,4 0,6 0,2 *р<0,05 в соответствии со спаренным тестом с критерием Стюдента, где сравнивали ответы по сравнению с фоновым значением (данные при времени 0) n=7 (год исследования, 2009)

Пример 8

[0046] 44 летнему кавказскому мужчине, страдавшему от глаукомы, вводили Композицию F, приведенную в Таблице 5, в глаз раз в день в течение 45-дневного периода. Через часы после применения 0,05% композиции активного агента каждый день наблюдали 30% снижение внутриглазного давления (IOP).

Пример 9

[0047] 53-летнему афроамериканскому мужчине, страдавшему от глаукомы, вводили Композицию G, приведенную в Таблице 5, в глаз один раз в день в течение 30-дневного периода. Через часы после применения 0,075% композиции активного агента каждый день наблюдали 36% снижение внутриглазного давления (IOP).

Пример 10

[0048] 47-летней испанской женщине, страдавшей от глаукомы, вводили Композицию Н, приведенную в Таблице 5, в глаз один раз в день в течение 25-дневного периода. Через часы после применения 0,1% композиции активного агента каждый день наблюдали 42% снижение внутриглазного давления (IOP).

[0049] В то время как данное изобретение было описано в отношении данных конкретных примеров, понятно, что другие модификации и вариации возможны, не выходя за суть данного изобретения.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения глазного повышенного давления. Офтальмическая композиция для лечения глазного повышенного давления содержит по меньшей мере один терапевтически активный агент в концентрации от 0,01 до 0,12% (масса/объем), по меньшей мере один агент тоничности - глицерин или маннитол, солюбилизатор - полисорбат 80 и консервант - бензалкония хлорид. Терапевтически активный агент имеет структуру

где X¹ и X² независимо представляют собой СН₂, О или S, и R₁ представляет собой Н или C₁-С₆ алкил. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения глазного повышенного давления за счет новой комбинации ингредиентов композиции, в которой растворимость активного агента повышена. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 8 табл., 10 пр.

1. Офтальмическая композиция для лечения глазного повышенного давления, содержащая по меньшей мере один терапевтически активный агент в концентрации от 0,01 до 0,12% (масса/объем), по меньшей мере один агент тоничности, представляющий собой глицерин или маннитол, солюбилизатор, представляющий собой полисорбат 80, и консервант, представляющий собой бензалкония хлорид, в офтальмически приемлемой жидкой основе, где терапевтически активный агент имеет структуру

или его фармацевтически приемлемая соль,

где

X¹ и X² независимо представляют собой СН₂, О или S, и

R₁ представляет собой Н или C₁-С₆ алкил.

2. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит эффективное количество по меньшей мере одного буфера.

3. Офтальмическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что буфер содержит фосфат, цитрат или борат.

4. Офтальмическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что буфер содержит фосфат и цитрат.

5. Офтальмическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что буфер поддерживает рН композиции от 6,5 до 7,5.

6. Офтальмическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что буфер поддерживает рН композиции от 7,0 до 7,4.

7. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит от 0,01 до 0,05% (масса/объем) бензалконий хлорида.

8. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит от 0,015 до 0,025% (масса/объем) бензалконий хлорида.

9. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 0,02% (масса/объем) бензалконий хлорида.

10. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имеет общую концентрацию агента тоничности от 1,20 до 1,25% (масса/объем).

11. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что имеет общую концентрацию агента тоничности 1,22% (масса/объем).

12. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит терапевтически активный агент в концентрации от 0,05 до 0,1% (масса/объем).

13. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит терапевтически активный агент в концентрации 0,05% (масса/объем).

14. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит терапевтически активный агент в концентрации 0,075% (масса/объем).

15. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит терапевтически активный агент в концентрации 0,01% (масса/объем).

16. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что R₁ представляет собой С₃ алкил.

17. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что терапевтически активный агент имеет структуру:

или

18. Офтальмическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение имеет структуру:

или

19. Способ лечения глазного повышенного давления, включающий введение субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.